Ana Romero LluchAna Romero Lluch

Miguel Miguel ÁÁngel Mangas Cruzngel Mangas Cruz

8 de mayo de 20128 de mayo de 2012

SESISESIÓÓN DE CASO N DE CASO CLCLÍÍNICONICO

• Alergia a Betalactámicos.

• Natural de Haití. Enfermera.

• HTA.

• Hipercolesterolemia.

• Fumadora de 10 cigarrillos/día.

• DM tipo 2 de 6 años de

evolución, sin complicaciones

micro/ macrovasculares.

• Colecistectomizada.

Mujer de 56 aMujer de 56 añños remitida al HDD por os remitida al HDD por descompensacidescompensacióón de DM tipo 2n de DM tipo 2

ANTENCEDENTES PERSONALESANTENCEDENTES PERSONALES TRATAMIENTO HABITUALTRATAMIENTO HABITUAL

• Irbesartán 300 mg/día.

• AAS 100 mg/día.

• Merformina 1000

mg/Sitagliptina 50 mg, 1-0-1.

• Pérdida de peso involuntaria de 10 Kg en los últimos 4 meses. Previamente ganancia ponderal (20 Kg).

• Polidipsia y poliuria.

• No se realiza autocontroles. Aporta uno aislado de 260 mg/dL.

Enfermedad actual

EXPLORACIEXPLORACIÓÓNN

• Peso: 56 Kg

• Talla 1,65 m

• IMC 20,56 Kg/m2

• Bocio difuso grado II de superficie abollonada

• Glucemia capilar: 362 mg/dL

• HbA1c (capilar): >14%

• Ecografía tiroidea (aporta)

Pruebas complementarias

Aumento difuso del tamaño de la glándula tiroidea.

• TAC abdominal (aporta) Realizado por Cirugía hace 5 meses por pérdida de peso ¿Síndrome constitucional?

Pruebas complementarias

• Tumoración adrenal derecha de 40 x 34 mm.

•Tumoración adrenal izquierda de 23 x 12 mm.

Atenuación heterogénea. No permite su caracterización

como adenomas

¿Qué tenemos?

Bocio difusoBocio difuso

DescompensaciDescompensacióón de DM, n de DM,

con datos de con datos de insulinopeniainsulinopenia

IncidentalomasIncidentalomas

Adrenales Adrenales

Función tiroidea

•Se inicia insulinización en régimen bolo-basal (0,5 UI/kg)

•Educación diabetológica.

•Se solicita autoinmunidad y péptido C

RMN suprarrenales

• Mal control a pesar de buen adiestramiento y requerimientos progresivamente mayores de insulina.

• TA elevada y edemas en MMII con fóvea

Se añade HCTZ + Beta bloqueantes (mala tolerancia).

• Ganancia ponderal progresiva.

• Analítica:– Péptido C 1,12 ng/mL, posteriormente de 0,69; autoinmunidad

pancreática negativa confirmada. HbA1c 10%.

– TSH normal; AbTPO negativos.

– GOT 48, GPT 151, FA 123, GGT 175. Confirmadas.

– LDL 111 mg/dL, HDL 82 mg/dL, TG 50 mg/dL, EUA 112 mcg/mg (+) x2

Evolución

RMN: T1RMN: T1

STIRSTIR

T2T2

• Catecolaminas y metanefrinas en orina 24 h: normales.

• ARP/Aldosterona: normales.

• Andrógenos normales.

• Cortisol plasmático: 1065 nmol/L (normal hasta 536)

• Cortisol plasmático tras supresión con 1mg de Dxm: 882 nmol/L ó 31,9 mcg/dL (no suprime).

Estudio de funcionalidad de los incidentalomas

Hipercortisolismo endHipercortisolismo endóógeno geno confirmadoconfirmado

• ACTH: 1 pg/mL (7,2-63,3), confirmada.• CLU orina 24 h: 3830 nmol/24h, confirmado (diuresis de

2200 mL).• Cortisol en saliva nocturno: 121,7 nmol/L (muy alto)• Densitometría ósea: sin datos de osteopenia/osteoporosis.

• FSH, LH normales. Calcio y Vitamina D normales.

Estudio complementario

SSííndrome de ndrome de CushingCushing ACTHACTH--independiente por Hiperplasia adrenal independiente por Hiperplasia adrenal

bilateral bilateral macronodularmacronodular

¿¿ Y ahora quY ahora quéé hacemos?hacemos?

CAUSAS DE S. CUSHING ENDCAUSAS DE S. CUSHING ENDÓÓGENOGENO

SÍNDROME DE

CUSHING

ACTHACTH--INDEPENDIENTEINDEPENDIENTE

15-20%

ACTHACTH--DEPENDIENTEDEPENDIENTE

-- ACTH ectópica 15%

- Enfermedad de Cushing 70%

- Patología adrenal unilateral (adenomas o carcinomas): 85-90%

-Patología adrenal bilateral 10-15%

- Hiperplasia micronodularpigmentada (PPNAD)- C. Carney

- AIMAH (< 1% de las causas de S.C)

-Adenomas/Carcinomas bilaterales

Incidencia: 4-10 casos /millón hab/

año

I: Adenomas: 0,6 Carcinomas 0,2

HIPERPLASIA ADRENAL HIPERPLASIA ADRENAL MACRONODULAR ACTHMACRONODULAR ACTH--

INDEPENDIENTEINDEPENDIENTE

INTRODUCCIINTRODUCCIÓÓNN

• La hiperplasia adrenal bilateral ACTH- independiente (AIMAH) es una de las causas más raras de Síndrome de Cushing. < 1% de las causas de S.C Endógeno. (<o,o5/millón/año)

• Puede presentarse como Síndrome de Cushing Clínico óSubclínico.

• Se han encontrado varios receptores de membrana aberrantes en las glándulas adrenales de pacientes con AIMAH, implicados en la regulación de la esteroidogénesis.

• EUTÓPICOS

•ECTÓPICOS

CARACTERCARACTERÍÍSTICASSTICAS

• Distribución de edad bimodal:– 1eraño de vida: asociado a S. Mc Cune Albrigth.

– 5ª y 6ª década (diferencia con PPNAD y causa unilateral)

• Distribución similar entre sexos.

• Generalmente esporádico, pero hay casos familiares (herencia AD).

• Proceso benigno, no se han descrito casos de malignización o metástasis.

PRESENTACIPRESENTACIÓÓN CLN CLÍÍNICANICA• Hallazgo radiológico incidental o descubierto en el estudio de un

síndrome de hipersecreción adrenal (lo habitual SC).

• Demora diagnóstica de años (hasta 7,8) a pesar de signos y síntomas presentes.

• Producción de cortisol y mineralcorticoides; cortisol y estrona y raramente andrógenos.

�� CLU 24 horas, Cortisol plasmático, Cortisol en saliva elevados

�ACTH suprimida (< 5 pg/mL)

� No frenación de la producción de cortisol a pesar de altas dosis de dexametasona.

� Subclínico: ausencia de signos de SC, pero elevación de cortisol plasmático nocturno o salival, supresión con 1mg de Dxm > 50 nmol/L, ACTH parcialmente suprimida y CLU 24 horas normal.

HALLAZGOS RADIOLHALLAZGOS RADIOLÓÓGICOSGICOS

• TAC: masas adrenales bilaterales hasta de 5cm que desestructuran la glándula adrenal normal

• RMN: T1: imagen hipointensa respecto a hígado.

T2: Hiperintensa respecto a hígado.

• Gammagrafía con I131-6β-Iodometil-19-norcolesterol: captación bilateral.

•Las glándulas puedenser asimétricas.

ANATOMANATOMÍÍA PATOLA PATOLÓÓGICAGICA

• Peso glandular medio 132 g, pero puede llegar hasta 500 g (lo normal es que ambas pesen menos de 60g).

• Nódulos amarillos por su alto contenido lipídico. Hipertrofia o atrofia internodal.

• Nódulos > 5mm

FISIOPATOLOGFISIOPATOLOGÍÍAA

• Esteroidogénesis: ineficiente en AIMAH (alteración vías enzimáticas). El hipercortisolismo es el resultado de un mayor número de células adrenocorticales, pero < cantidad de cortisol/g de glándula.

• La secreción de cortisol en AIMAH está regulada por hormonas diferentes a ACTH que actúan a través de receptores de membrana aberrantes expresados en las glándulas adrenales.

• La mayoría de estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores de proteína G, que de forma aberrante se ligan a la esteroidogénesis.

RECEPTORES ABERRANTESRECEPTORES ABERRANTES

GIP*

Vasopresina: V1, V2*, V3*

β-Adrenérgico����

LH/hCG

Serotonina

(5-HT4����/ 5-HT7*)

Angiotensina (AT1)

*Ectópicos

���� En CN estimula la producción de aldosterona

RECEPTORES ABERRANTES RECEPTORES ABERRANTES

PROTOCOLO DE DETECCIPROTOCOLO DE DETECCIÓÓN DE N DE RECEPTORES ABERRANTESRECEPTORES ABERRANTES

• Test de estímulo secretor del ligando o con el ligando del receptor que queremos potenciar.

• En ayunas. Posición decúbito durante 1 hora.• Medimos ACTH y cortisol plasmático basal y cada 30

minutos durante 2-3 horas.• Respuesta parcial: incremeto de cortisol de 25 al 50%

respecto al basal en ausencia de incremento de ACTH.• Respuesta positiva: incremeto de cortisol > 50% respecto

al basal en ausencia de incremento de ACTH.• Repetir aquellos test que sean positivos (comprobar

reproductibilidad)

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Quirúrgico

Médico

Elección

Alternativa

TRATAMIENTO QUIRTRATAMIENTO QUIRÚÚRGICORGICO

• Cushing clínico Suprarrenalectomía bilateral

• Posible suprarrenalectomía unilateal:– Formas subclínicas.

– Seguro y eficaz.

– Estudios a 10 años han demostrado no crecimiento de la glándula contralateral.

– Mejora/Normaliza los niveles plasmáticos de cortisol, pero su persistencia en límites superiores a la normalidad se asocia a incremento de morbilidad.

– Esteroidogénesis poco eficiente, necesaria gran cantidad de tejido patológico para producir hipercortisolismo.

TRATAMIENTO FARMACOLTRATAMIENTO FARMACOLÓÓGICOGICO

• En pacientes seleccionados con receptores aberrantes identificados. Cushing subclínico.

• Tratamientos probados:– Receptores GIP: Octreótide. Efectivo a corto plazo, pero

inefectivo posteriormente.

– Receptores B-adrenérgicos: Propanolol. Reducción de cortisol a la mitad (normalización completa al asociar suprarrenalectomía unilateral).

– Receptores LH: Leuprolide. Normalización cortisol.

– Receptor de vasopresina (V1a): OPC-21268.

TRATAMIENTO FARMACOLTRATAMIENTO FARMACOLÓÓGICOGICO

• No reducen el tamaño adrenal.

• Necesaria investigación sobre nuevos receptores aberrantes y sus posibles antagonistas.

• Posible arma terapéutica en el futuro.

• Ketokonazol: inhibidor de la esteroidogénesis. Útil en prepración preoperatoria.

• Mitotane (adrenolítico) y metirapona (inhibidor de la 11- β-hidroxilasa).

CUSHING SUBCLCUSHING SUBCLÍÍNICO POR AIMAHNICO POR AIMAH

• Decidir tratamiento según: edad, morbilidad asociada al hipercortisolismo.

• Seguimiento anual bioquímico y con TAC, ya que se desconoce la historia natural del AIMAH subclínico

• Plantear screening familiar de pacientes diagnosticados de AIMAH (en mayores de 30 años, Supresión de cortisol con 1 mg de dexametasona).

Volviendo a nuestro Volviendo a nuestro casocaso……

Test de estTest de estíímulo con ACTHmulo con ACTH• Patrón a comparar.• Synacthen 250 mcg iv.

0200400600800

1000120014001600180020002200

Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´

0

5

10

15 Cortisol(nmol/L)

ACTH(pg/mL)

Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´Cortisol (nmol/L) 983,2 1825 1985 2110 1908 1720ACTH (pg/mL) 1,09 1,21 1,33 1,27 1 1,49

Test de estTest de estíímulo con desmopresinamulo con desmopresina

• Minurin 10 mcg iv.

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Basal 15´ 30´ 45´ 60´ 90´ 120´ 150´

0

5

10

15 Cortisol(nmol/L)ACTH(pg/mL)

Basal 15´ 30´ 45´ 60´ 90´ 120´ 150´Cortisol (nmol/L) 834,1 816,5 772,6 813 793,7 752 709 703,3ACTH (pg/mL) 1,38 1,52 1,6 1,65 1,78 1,89 1,46 1,62

Test de estTest de estíímulo con mulo con metoclopramidametoclopramida

• Primperan 10 mg oral.

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´

0

5

10

15 Cortisol(nmol/L)

ACTH(pg/mL)

Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´Cortisol (nmol/L) 885,1 1559 1592 1588 1544 1413ACTH (pg/mL) 1,06 1 1,19 1 1,06 1

Test de Test de deambulacideambulacióónn• En reposo y tras caminar 1h

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´0

5

10

15 Cortisol(nmol/L)

ACTH(pg/mL)

Ba sa l 30´ 60´ 90´ 120´ 150´Cortiso l (nm o l/ 628 495,8 380,5 531,2 464,6 411,6ACTH (pg /m L) 1,56 1,63 2,07 2,44 2,44 1,95

Test de comida mixtaTest de comida mixta• 300 Kcal (60% HC, 15% Proteínas, 25% grasas)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´0

5

10

15 Cortisol(nmol/L)

ACTH(pg/mL)

Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´Cortisol (nmol/ 683,9 633,4 515,5 519,6 518,2 532,7ACTH (pg/mL) 1,58 1,68 1,3 1,14 1,14 1,46

DiagnDiagnóósticostico

1. DM en situación de insulinopeniadescompensada por hipercortisolismo endógeno.

2. Bocio difuso normofuncionante.

3. Síndrome de Cushing ACTH-independiente por hiperplasia adrenal macronodular (receptores anómalos para serotonina: 5-HT4).

Actitud terapActitud terapééuticautica

• No disponemos de antagonista para bloquear el receptor 5-HT4.

• Por el gran tamaño adrenal se decide suprarrenalectomía bilateral como única solución curativa.

• Se inicia tratamiento preoperatorio con Ketoconazol 200 mg cada 8 horas.

• Insulina Lantus 44 UI a las 23.00 horas, Novorapid 7-8-7 en D-A-C, Irbesartán 300 mg, Hctz 25 mg, Espirinolactona 50 mg, Manidipino 10 mg.

ConclusionesConclusiones

• El síndrome de Cushing por AIMAH es una causa extremadamente rara de hipercortisolismo endógeno.

• En su etiología, juegan un importante papel la presencia de receptores eutópicos/ectópicos para distintas hormonas que estimulan la producción de cortisol (Vasopresina y 5HT4: los más frecuentes)

• Se recomienda investigar la presencia de estos receptoresen los pacientes con AIMAH, pues puede implicar la existencia de alternativas terapéuticas a la cirugía, especialmente en los casos subclínicos.

ConclusionesConclusiones

• Tratamiento con Beta-Bloqueantes si se demuestranreceptores aberrantes beta-adrenérgicos (Grado 2C).

• Tratamiento con agonistas de GnRH (+ suplementaciónhormonal) en pacientes con AIMAH y receptores de LH/hCG (Grado 2C).

• Si no se identifican receptores aberrantes o no hay antagonista disponible:– Suprarrenalectomía bilateral en Cushing severo (Grado 1B).

– Suprarrenalectomía unilateral en pacientes con Cushing leve (< 2 veces valores de CLU (Grado 2C).

– Cushing subclínico:valorar comorbilidad

BibliografBibliografííaa

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• Christopoulos S et al. Clinical and Subclinical ACTH-IndependentMacronodular Adrenal Hyperplasia and Aberrant HormoneReceptors. Horm Res 2005;64:119–131.

• Cartier D et al. Overexpression of Serotonin4 Receptors in Cisapride-Responsive Adrenocorticotropin-Independent Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia Causing Cushing’s Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2003. 88(1):248–254.

• Cushing's syndrome due to ACTH-independent macronodularadrenal hyperplasia. UpTodate 2012.

• Aberrant Expression of Hormone Receptors in adrenal CushingSyndrome. Pituitari 7: 231-241, 2004.

• Evaluation and treatmente of Cushing´s syndrome. The americanJournal of medicine, 2005. 118, 1340-1346.