Post on 16-Mar-2016
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Universidad Nacional de San LuisFacultad de Química Bioquímica y Farmacia
Departamento: Bioquímica y Cs. BiológicasÁrea: Química Biológica
Química Biológica Patológica 2011
Hiperbilirrubinemia Indirecta de Origen Genético:
“Informe de un Caso de Síndrome de Crigler-Najjar de
tipo II”
Ferreyra AlbertoGaitano Robertino
Transporte Hepatocelular de Bilirrubina• La bilirrubina unida a albúmina en la sangre sinusoidal pasa a
través de las células endoteliales fenestradas para alcanzar la superficie del hepatocito.
• Entra en la célula mediante procesos de difusión facilitada y simple. • Dentro de la célula se une a glutatión-S-transferasas y es conjugada
por la UDP- glucuronosiltransferasa de bilirrubina (UGT1A1) a monoglucurónidos y diglucurónidos, que son transportados activamente a través de la membrana canalicular hacia la bilis.
ALB: albúmina.UCB: bilirrubina no conjugada.UGT1A1: UDP- GT.BMG: monoglucurónido de BBGST: glutatión-S-transferasa.BDG: diglucurónido de BB.BT: transportador de BB.
El síndrome de Crigler-Najjar se debe a una un déficit total (Tipo I) o parcial (Tipo II) de la enzima Uridindifosfato-glucuronil transferasa (UDP-GT).
UDP-GT
2 UDP- glucurónico
Conjugación de la Bilirrubina
2UDPBilirrubina indirectaLiposoluble
Bilirrubina conjugadaHidrosoluble
• Es un trastorno hereditario poco frecuente, 170 casos registrados.• Se transmite de forma autosómica recesiva.
Estudio Genealógico
• El gen que codifica la UDP-GT es el UGT1A1 en el cromosoma 2q37
• Se han descripto 50 mutaciones: puntuales, deleciones e inserciones.
•Adolescente de 16 años.
Cuadro clínico:
• Marcada ictericia desde el nacimiento.
• Epilepsia.
•Hiperbilirrubinema no conjugada persistentemente aumentada
•GPT, GOT, FAL y GGT dentro de los parámetros normales.
•Hematocrito, Hemoglobina y frotis de sangre periférica normales.
•Biopsia hepática normal.
Caso Clínico
Total: 0,3 a 1,0 mg/100 ml
Directa: 0,1 a 0,3 mg/100 ml
Indirecta: menor de 1,0 mg/ml
Valores normales de
Bilirrubina !!!
• Desarrollo neuro-cognitivo intelectual y motriz aparentemente normal hasta los 10 años (edad hasta la que concurrió a la escuela).
• La paciente es internada en unidad de cuidados intensivos ya que presenta un cuadro con las siguientes características:
• Hipotonía generalizada.•Somnolencia.•Estrabismo.•Hipoacusia.•Convulsiones tónico-clónicas generalizadas (estatus epiléptico).•Leve aumento del tamaño de los ventrículos laterales (RMN).•Bradilalia.•Cuadriparecia.•Ataxia.•Hipotrofia muscular.•Sordera.
Caso Clínico
Se administro Tiopental Sódico para inducir coma terapéutico, en ese momento presentaba:
Bilirrubina total 23.4 mg/dlBilirrubina indirecta 23.1 mg/dl
Posteriormente se administro Fenobarbital y la paciente retorno su estado de conciencia:
Bilirrubina total 12.6 mg/dlBilirrubina indirecta 11.3 mg/dl
Dato Interesante
La hiperbilirrubinemia con predominio de la bilirrubina indirecta, puede deberse a diversas etiologías:
Cuadros hemolíticos congénitos o adquiridos.
Posthepatitis.
Reacciones alérgicas a fármacos.
Alteraciones enzimáticas hepáticas (síndrome de Gilbert, Crigler-Najjar I y II).
Causas de Hiperbilirrubinemia
Rara vez el aumento de bilirrubina excede los 4 mg/dl cuando se trata de hemólisis
Diagnostico Diferencial
En el Crigler-Najjar Tipo I la bilis duodenal prácticamente carece de conjugados bilirrubínicos.
En el Crigler-Najjar Tipo II existen conjugados monoglucurónidos y algunos diglucurónidos
En el síndrome de Gilbert el pigmento predominante es diglucurónido
Aspecto histológico
Crigler-Najjar II: al ME se detecta lesiones hepatocelulares, hipertrofia e hiperplasia del retículo endoplásmico liso, prominencia del Ap. de Golgi y modificaciones focales de la superficie de la membrana celular.
Diagnostico Diferencial
Hígado con abundante pigmento biliar pardo granular en hepatocitos
La principal complicación asociada a un aumento de bilirrubina indirecta es el Kernicterus:
Complicación
ictericia nuclear o encefalopatía neonatal bilirrubínica que es una complicación neurológica grave. Se debe a la acción directa de la bilirrubina indirecta libre sobre el sistema nervioso central, inhibiendo varios procesos bioquímicos muy importantes, como la fosforilación oxidativa de las mitocondrias y la síntesis proteica.
Fototerapia intensiva diaria.
Uso de Fenobarbital.
Plasmaféresis, en caso de elevación abrupta de bilirrubina indirecta.
Empleo de fibratos .
Transplante hepática.
Terapia Génica.
Es una patología manejable mediante tratamiento medico pueden evitarse complicaciones a tiempo si se llega aun diagnostico temprano evitando la encefalopatía bilirrubinémica.
Tratamiento
Se han determinado 2 grupos:
1) Transplante de hepatocitos genéticamente modificados ex-vivos.
2) Basada en transferencia de genes in-vivo mediante vectores de Adenovirus recombinantes y Virus del Simio 40 aún no implementados en forma general.
Terapia Génica
Muchas Gracias!!!