Uso de antagonistas de aldosterona para detener la progresión de la enfermedad renal: De las bases fisiológicas a la aplicación clínica

Dra. Mara Medeiros

Laboratorio de Investigación en Nefrología

Hospital Infantil de México Federico Gómez, México D.F.

medeiro.mara@gmail.com

X Congreso Latinoamericano de Nefrología Pediátrica Cartagena, 2014

Objetivos • Revisar la importancia fisiopatológica del sistema renina-

Angiotensina-Aldosterona en la progresión de la enfermedad renal;

• Discutir el papel del hiperaldosteronismo en la enfermedad renal crónica;

• Revisar los antagonistas de aldosterona, incluyendo perfil de efectos adversos, farmacocinética y farmacodinamia;

• Revisar los argumentos para utilizar antagonistas de aldesterona en enfermedad renal crónica

• Mostrar los avances de un estudio sobre eplerenona y la modificación de la progresión de la enfermedad renal en niños con trasplante renal.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (RAAS)

• Preservación del estado hemodinámico

– Regulación del volumen extracelular

– Balance de sodio

– Función cardiovascular

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

Fournier D. et al. Emergence and evolution of renin-angiotensin-aldosterone system. J Mol Med 2012; 90:495:508

Propiedades de receptores AII

AT1 • Vasoconstricción

• Estimula aldosterona

• reabsorción renal de Na+

• Crecimiento de músculo liso Vascular

• Disfunción endotelial

• tejido conectivo y acúmulo de LDL en media vascular

• Activación de moléculas de adhesión y quimioatrayentes de monocitos

• Estrés oxidativo

• Expresión de metaloproteinasas

• Actividad de PAI1 (plasminogen activator inhibitor 1) /trombosis

AT2

• Vasodilatación

• Antiproliferación

• Reabsorción renal de Na

• Hipertrofia de miocitos

• Fibrosis cardíaca

Perspectivas filogenéticas de aldosterona/sistema receptor de mineralocorticoide

Nagase, M. Clinical Nephrology 2010;14:303-314

Aldosterona y el receptor mineralocorticoide

Síntesis de Aldosterona

• Adrenal

• Extra-adrenal – Céls. endoteliales

– Céls. Músculo liso vascular

– Cerebro

– Vasos sanguíneos

– Miocardio

Receptor mineralocorticoide

• Céls. Epiteliales en riñón, colon, glándulas salivales y sudoríparas

• Cerebro

• Corazón

• Vasos sanguíneos

• Linfocitos T y B

Brem AS. Kidney International (2009) 75, 137–139

Efectos fisiológicos (agudos) Mantenimiento de composición

de líquidos corporales Reabsorción de Sodio Secreción de Potasio

Secreción de ión Hidrógeno

Efectos fisiopatológicos (crónicos) Alcalosis hipocalémica

Hipertensión Estado Profibrótico

El efecto Janus: Las dos caras de aldosterona

ERC: Un estado de hiperaldosteronismo relativo

• Relación anormal de VEC-aldosterona subyacente en diversas enfermedades: – Aldosteronismo primario

– Síndrome Metabólico

– ERC

• A pesar de la expansión VEC, la secreción de aldosterona es inapropriadamente elevada.

• Pequeños grados de expansión del VEC magnifican los efectos prohipertensivos y proinflamatorios de la activación de MR

Relación entre la concentración sérica de aldosterona y el VEC en pacientes en hemodiálisis y controles sanos

Bomback A.S., Philipp J.K.Blood Purif 2012;33:119–124

Aldosterone and mineralocorticoid receptor in renal pathophysiology

Jean- Phillipe Bertocchio, David Warnock, Frederic Jaisser. Kidney Int 2011, 79:1051-1060.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

ANGOTENSINOGENO ANGIOTENSINA

I

ANGIOTENSINA

II ALDOSTERONA

Efectos en sistema

cardiovascular

Retención Na+ y H2O, pérdidas

K+, Mg+

RENINA ECA

Vías alternas

Estímulos no RAAS (Na, K, NO, Otros)

Inhibidores ECA Captopril Enalapril Lisinopril, Ramipril etc.

ARB Losartan Candesartan Telmisartan, etc

Bloqueadores de aldosterona Espironolactona Eplerenona

Inhibidor de Renina Aliskiren

Estructura química de la aldosterona y de los antagonistas mineralocorticoides

1960 1987

Bol Med Hosp Infant Mex 2014; 71(3):137-141

Estudios de antagonistas de aldosterona en ERC

Tipo de paciente n Intervención Δ proteinuria

Δ SBP/DBP (mm/Hg)

Ref

DM Tipo II 215 ACEI ACEI vs. Epl. vs. Epl+ACEI

-45 % -62% -74%

-20/-15 -20/-13 -22/-16

Am J Hypertens 15: A24, 2002

HTA no DM 494 ACEI vs. Epl

-13/-11 Am J Cardiol 93: 990–996, 2004

GMN crónica no DM

42 Existing ARB/ACEI+ Spiro

-50% NS Hypertension 41: 1021–1026, 2003

GMN crónica no DM

22 Existing ARB + Spiro

-13 -9/-7 Am J Med 117: 444–445, 2004

DM Tipo I 20 ACEI/ARB and diuretic + Spiro vs placebo

-30 NS Kidney Int 68: 2829–2836, 2005

DM Tipo II 59 ACE/ARB vs. Spiro

-40% -7 Am J Hypertens 24: 2285-2292, 2006

Manish P. Ponda and Thomas H. Hostetter. Clin J Am Soc Nephrol 1: 668–677, 2006.

Uso de bloqueo de mineralocorticoides en ERC

• Pacientes con VFG> 30ml/min 1.73m2 y proteinuria persistente a pesar de dosis máxima de iECA y/o ARB

• MB debe iniciarse a la dosis más baja

– Espironolactona 25mg

– Eplerenona 50mg

• Vigilancia estrecha de niveles de potasio

EFECTO DEL BLOQUEO DE LA ALDOSTERONA EN LA NEFROPATIA

CRÓNICA EN NIÑOS CON TRASPLANTE RENAL

Medeiros Mara1, Velazquez Luis2, Hernández Ana M1, Ramírez S2, Fuentes Y1, Valverde S2, Vargas Arindal1, Sanchez K3, Patiño M, Ramón-García G4, Bobadilla N3.

1Laboratorio de Investigación en Nefrología y Metabolismo Mineral, 2Departamento de Nefrología, HIMFG. 3Instituto de Investigaciones Biomédicas UNAM. D.F.,

4Departamento de Nefrología, HIMFG. México. http://www.controlled-trials.com/ISRCTN19419571

HIM/2008/057.

Los autores no tienen confilcto de interés

V Sp CsA CsA+Sp

Acute CsA Toxicity

GFR ml/min C

0

1

2

3

*

Renal Blood Flow

ml/min D

0

2

4

6

8

*

V Sp CsA CsA+Sp

Chronic CsA Toxicity

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

*

0

5

10

15

20

†

*

B

A CrCl ml/min

Tubulo-Interstitial Fibrosis

%

Am J Physiol Renal Physiol. 2007 Am J Physiol Renal Physiol. 2005 Kidney Int. 2003

*

Creatinine clearance ml/min

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

% Affected tubular area

0

20

40

60

80 *

Sham I/R Sp1 Sp2 Sp3 Sham I/R Sp1 Sp2 Sp3

*p<0.05 vs sham

Aldosterona en el daño por isquemia-reperfusión

OBJETIVO GENERAL:

Conocer el efecto que tiene el bloqueo de la aldosterona a

través de la eplerenona sobre la función renal, en pacientes

pediátricos receptores de trasplante con evidencia de daño

crónico del injerto

Diseño del estudio

Estudio experimental, prospectivo, aleatorizado y ciego

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. Niños entre 6 y 17 años de cualquier género, receptores

de un trasplante renal

2. Función renal del injerto estable en los 3 meses previos y

con al menos 6 meses de realizado el trasplante renal.

3. Evidencia de nefropatía crónica del injerto documentado

por biopsia renal.

4. Velocidad de filtración glomerular > 40 mL/min/1.73 SC.

5. Potasio sérico ≤ a 5 mEq/L.

6. Consentimiento informado de los padres firmado, en su

caso asentimiento del paciente

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

1. Evidencia de rechazo agudo o lesión limítrofe para rechazo agudo 3 meses previos del ingreso al estudio.

2. Variación en los niveles de creatinina sérica > 0.2 mg/dL por arriba de una determinación previa de hace al menos 3 meses.

3. Hipotensión arterial.

4. Uso concomitante de claritomicina, calcio-antagonistas, itraconazol, fluconazol, eritromicina.

5.- Uso del compuesto de investigación en las 4 semanas previas de su ingreso al estudio.

METODOLOGÍA

• Grupo I

Eplerenona (INSPRA)

– Inicio a 12.5 mg/día, se incrementó a 25 mg/día en dos semanas, vigilando potasio sérico.

• Grupo II

Placebo (carbonato de Ca 180mg).

Se redujo el inhibidor de calcineurina en 20% en todos los pacientes

Seguimiento: 0, 1, 3, 6, 9 , 12 y 24meses.

En cada visita: examen físico completo.

Muestra de sangre para: Biometría Hemática, creatinina, electrolitos séricos,

pruebas de función hepática, triglicéridos, TGFbeta, peróxido

Orina (recolección 24 hrs): proteinuria y depuración de creatinina. Basal, 6,

12 y 24 meses se midieron niveles séricos de Aldosterona.

Biopsia renal basal y 24 meses

Tabla 1. Demografía de los pacientes

PLACEBO n =10 EPLERENONA n =13 Total n = 23 Valor de P

Edad en años DS 14 2.2 14.7 3.0 14.4 2.6 0.57

Género (n, %)

Masculino

Femenino

5 (50 %)

5 (50 %)

10 (77 %)

3 (23 %)

15 (66%)

8 (34 %)

1.0

Fuente de injerto (n, %)

Donador vivo

Donador fallecido

8 (80 %)

2( 20%)

10 (77 %)

3 (23 %)

18 (78 %)

5 (22 %)

0.61

Causa de ERC

(n,%)

Desconocida

Estructural

Glomerulopatías

6 (60 %)

3 (30 %)

1 (10 %)

6 (46.1 %)

5 (38.5 %)

2(15.4 %)

12 (52%)

8 (35%)

3 (13 %)

0.44

Meses post-trasplante

(mediana,percentiil 25 y 75)

11

(7.5, 34)

10

(9, 23)

10

(9, 26)

0.93

PLACEBO n =10 EPLERENONA n =13 Total n = 23

Immunosupression

(n,%)

Ciclosporina

Tacrolimus

Micofenolato de mofetilo

Prednisona

Sirolimus

1 (10 %)

7 (70 %)

10 (100 %)

6 (60 %)

2 (20 %)

0 (0 %)

11 (100 %)

13 (85 %)

7 (54 %)

2 (15 .4%)

1 (4 %)

18 (78 %)

23 (100 %)

13 (56.5 %)

4 (17%)

Nefropatía crónica

Banff (n, %)

Grado I

Grado II

Grado III

6 (60 %)

3 (30 %)

1 (10.5%)

7 (54%)

6 (46 %)

0

13 (56.5 %)

7 (39.1 %)

1 (4.3 %)

Historia de rechazo agudo (n,%)

6 (60 %)

8 (61%)

14 (61 %)

Tabla 2. Regimen inmunosupresor, clasificación de nefropatía

crónica del injerto basal e historia de rechazo agudo

Blood pressure

0 6 12 18 243.5

4.0

4.5

5.0Placebo

Eplerenone

Time (months)

Se

rum

po

tas

siu

m (

mE

q/L

) RM Anova NS

0 6 12 18 240

100

200

300

400

RM Anova NS

Time (months)

Se

rum

Ald

os

tero

ne

(p

g/m

l)

Evolución de creatinina sérica

Velocidad de filtración glomerular según grupo de tratamiento

Fibrosis intersticial y atrofia tubular

Proteinuria según grupo de tratamiento

Conclusiones

1. La eplerenona es segura y bien tolerada en niños con nefropatía crónica del injerto

2. En ambos grupos hubo un aumento significativo de la creatinina sérica a 24 meses

3. La tasa de filtración glomerular por fórmula de Zapitelli permaneció similar en el grupo de eplerenona mientras que disminuyó en forma significativa en el placebo

4. La proteinuria empeoró a los 24 meses en el grupo placebo, se mantuvo igual en el de eplerenona

5. Hubo una mejoría en el estrés oxidativo en el grupo tratado con eplerenona a los 6 meses de tratamiento, sin embargo a los 12 y 24 meses no hay diferencia entre grupos

Gracias