1

TRATAMIENTO DE VASCULITIS ANCA

+

Laura M. Rojas DíazUniversidad Nacional de Colombia

Reumavance

2

Inflamación pared de los vasos Diferentes mecanismos patogénicos

Vasculitis!

Complejos inmunes• Sistémicos• Locales

Daño inmune • Celular

3

ACR 1990

Consenso Chapel Hill 1994 Calibre vasos afectados

ClasificaciónVASCULITIS SEGÚN CONSENSO DE CHAPEL HILL 1994

Vasculitis de grandes vasos>10mm diámetro

- Arteritis temporal (células gigantes)

- Arteritis de Takayasu

Vasculitis de mediano calibre0,3 – 10mm diámetro aprox.

- Poliarteritis nodosa, clásica- Enfermedad de Kawasaki

Vasculitis pequeño calibre10 – 300 micras

- Enfermedad de Wegener- Síndrome de Churg-Strauss- Poliangeitis microscópica- Púpura de Henoch Shönlein - Vasculitis crioglobulinémica

esencial- Vasculitis leucocitoplástica

cutáneaZazuleta B, Flores LF. Reumatol Clin 2011;7(S3): S1-S6

4

ANCAS

Ac contra citoplasma del

neutrófilo

C-ANCA

Patrón citoplasmático

Proteinasa-3

P-ANCA

Patrón Perinuclear

Mieloperoxidasa

5

Granulomatos

is de Wegener

GW

Poliangeítis microscópica

PAM

Síndrome Chrug- Strauss

SCS

Vasculitis ANCA +

Características Clínicas

Evolución

Respuesta al tto

6

Clasificación..

Watts R, Scott D. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2009:23;429-443

7

No existe patrón evolutivo característico de

cada enfermedad Curso: Rápido o insidioso Presentación, número y extensión orgánica es

variable Síntomas inespecíficos: mialgias, artralgias,

artritis, fiebre prolongada de origen desconocido

Reto diagnóstico: Retraso tratamiento adecuado

Manifestaciones Clínicas

Zazuleta B, Flores LF. Reumatol Clin 2011;7(S3): S1-S6Flores LF. Vasculitis. En: Alarcón-Segovia D. Tratado Hispanamericano de

Reumatología. Bogotá: Schering-Plough; 2007: Vol 2.

Gaffo AL. Rheum Dis Clin N Am. 2010:36;491-506

9

Zazuleta B, Flores LF. Reumatol Clin 2011;7(S3): S1-S6

10

GW (%) PAM (%) SCS (%)

Manifestaciones generales 90 90 90

Fiebre 50 – 60 50 -60 50 – 60

Cutáneas 50 60 50

Oculares 50 <5 <5

ORL y vía aérea superior 80 -95 50 90 – 100

Pulmonares 50 30 60 – 80

Cardiacas 20 10 – 20 30 – 50

Gastrointestinales <5 30 30 - 50

Renales 75-80 80 - 85 30 – 50

SN Periférico 20 30 - 60 75

SNC 10 10 - 20 10

Hematológico 20 - 30 20 - 30 90 – 100

Flores LF. Vasculitis. En: Alarcón-Segovia D. Tratado Hispanamericano de Reumatología. Bogotá: Schering-Plough; 2007: Vol 2

11

Monitorización

Actividad enfermeda

d

Respuesta a la terapiaToxicidad

Tratamiento

12

TRATAMIENTO!!

13

• Centros de especialistas

1. Manejo 3D

• IFI para proteinasa 3 y MPO• Negativos no descarta el dx de

vasculitis asociadas a ANCAS

2. ANCAS1A

• Gold Standard dx de vasculitis• Utilidad especial en pacientes ANCA (-)• Ayuda descartar otros dx diferenciales

3. Biopsia3C

EULAR 2009

EULAR. Ann Rheum Dis 2009:68;310-317

14

• Compromiso multiorgánico /Detección temprana

• Uroanálisis: C/visita: infección, recaída o respuesta renal, complicaciones vesicales en pacientes con ciclofosfamida

• Marcadores de inflamación , hemograma, pruebas de funciión renal y hepática: 1 -3 meses.

• Glucocorticoides: glicemia

4. Valoración clínica

3C

• Respuesta diferente al tratamiento según el nivel de severidad

• Categorias EUVAS• Cambios en el tratamiento

5. Clasificación por niveles de

severidad2B

• CFM VO 2mg/kg/día (máx 200mg/día) + Prednisolona 1mg/kg/día (max 60mg/día).

• CFM IV: 15mg/kg (Máx 1,2g) c/2 semanas x 3 ciclos + Infusiones c/3 semanas por 3 – 6 ciclos

• Terapia antiemética con CFM IV• Profilaxis contra Pneumocystis jiroveci en todos los pacientes con CFM: Trimetropim/Sulfa: 800/160mg

6. Inducción: Ciclofosfamida (IV

o VO) + Glucocorticoides

1A

15

• MTX 20-25mg/semana IV/VO • Enfermedad menos severa con función renal normal

• Igual capacidad de remisión CFM• Suplemento con ácido fólico

7. Metotrexate +

Glucocorticoides alternativa a

CFM1B

• Prednisolona o Prednisona a 1mg/kg/día x 1 mes y no reducirse <15mg/día x primeros 3 meses

• Dosis de mantenimiento 10mg/día o menos durante remisión

• Metilprednisolona IV + prednisolona VO cuando se requere rápida remisión

8. Glucocorticoide

s dosis altas 3C

• Enferemedad renal severa rapidamente progresiva

• Creatinina >500mmol/L o 5,65mg/dL

9. Plasmaféresis1A

16

• Azatioprina: 2mg/kg/día, • MTX 20-25mg/kg/semana. Creatinina

<1,5mg/dL• Leflunomide 20-30mg/día. + efectiva q MTX

> efectos adversos • Mantenimiento por lo menos 18 meses• GC: 10mg/día o menos. Reducir

gradualmente 6-18 meses según la respuesta hasta descontinuar

10. Terapia de mantenimientoGC baja dosis +

Azatioprina/ leflunomide/MTX

• No alcancen remisión o recaigan con terapia estandar a dosis maxima

• Remitidos a centros especializados

11. Terapias inmunomoduldora

s alternativas3C

• Riesgo de CA vejiga • Uso de agentes uroprotectores :

Mesna• Cigarrillo

12. Evaluación hematuria en

pacientes con CFM2C

17

Clasificación severidad

Rua- Figueroa I, Eurasquin C. Reumatol Clin 2010:6(3); 161-172

18

Terapia clásica

CFM 1 año después de la remisión seguido reducción progresiva y suspensión

GC: 4 semanas a dosis plena luego reducción 6 – 12 meses después remisión. Primeros 3 meses no <15mg/día Durante mantenimiento: 10mg/día o menos

6. Terapia Inducción

CFM2mg/kg/día

Máx 200mg/día

Predisolona1mg/kg/día

Máx 60mg/día

Rua- Figueroa I, Eurasquin C. Reumatol Clin 2010:6(3); 161-172

19

CFM + GC: mejor control de la enfermedad

vs. GC:: sobrevida a largo plazo: igual Terapia combinada: remisión sostenida de 18

meses CFM en la inducción reduce la probabilidad de

daño orgánico irreversible Morbilidad importante:

Toxicidad Control subóptimo enfermedad

CFM

Rua- Figueroa I, Eurasquin C. Reumatol Clin 2010:6(3); 161-172

20

Duplica el riesgo de neoplasia Incrementa el RR, relación dosis - respuesta

CA vejiga 9-45 Linfoma 11

CFM.

Rua- Figueroa I, Eurasquin C. Reumatol Clin 2010:6(3); 161-172

21

Groot et al. 2001. Meta-análisis: CFMp

Mejores resultados remisión Menor toxicidad CFMo Más riesgo de recaida

CYCLOPS (EUVAS) 140 pacientes. CFMo vs CFMp inducción vasculitis sistémicas con afectación órgano vital Resultados preliminares no se encuentran

diferencias tiempo medio de remisión ni efectos adversos

Menor mortalidad grupo CFMp

CFMo vs. CFMp

Rua- Figueroa I, Eurasquin C. Reumatol Clin 2010:6(3); 161-172

22

EUVAS

CFMp

CFM15mg/kg (máx 1,2g)

c/2 semanas x 3 pulsos

Infusiones c/3 semanas x 3 – 6 pulsos

EULAR. Ann Rheum Dis 2009:68;310-317

23

Retirar torrente sanguineo ANCAS, citoquinas

pro-inflamatorias, complemento y proteasas lesivas para el endotelio

No aporta nada al tratamiento inmunosupresor convencional en presencia de glomerulonefritis, resulta eficaz en diálisis

Probabilidad de recuperación renal aún con lesiones glomerulares extensas excede el riesgo de muerte

Uso en glomerulonefritis rapidamente progresivas y capilaritis pulmonar secundaria a vasculitis

Plasmaféresis

Rua- Figueroa I, Eurasquin C. Reumatol Clin 2010:6(3); 161-172

24

Beneficio en vasculitis severas Glomerulonefritis rápidamente progresivas Jayne D et al. 2000. Demostró ser mejor que el

placebo aunque efectos fueron limitados en el tiempo.

Buen perfil de seguridad (Tufan F et al. 2007) EULAR: 2g/kg durante 5 días.

Inmunoglobulinas IV

Rua- Figueroa I, Eurasquin C. Reumatol Clin 2010:6(3); 161-172

25

Profilaxis

Rua- Figueroa I, Eurasquin C. Reumatol Clin 2010:6(3); 161-172

26

Mantener la remisión minimizando la toxicidad del tratamiento

Hasta el 50% vasculitis recaídas una vez suspendido el inmunosupresor

Recidivas renales RR 4,7 insuficiencia renal terminal

Mantenimiento

Dábague J, Pedroza J, Zúñiga J. Reumatol Clin 2011;7 (S3): S37-S40Rua- Figueroa I, Eurasquin C. Reumatol Clin 2010:6(3); 161-172

27

Estatus de la enfermedad

28

GLUCOCORTICOIDES

Empleo de dosis bajas en mantenimiento es controversial

Sin embargo meta-análisis en 2010 (Walsh M, et al) sugiere retiro temprano de GC asociado con más recaidas

Dosis bajas x 12 meses después de la remisión pueden modificar la actividad de la enfermedad

Se requiere mas evidencia

Mantenimiento

Dábague J, Pedroza J, Zúñiga J. Reumatol Clin 2011;7 (S3): S37-S40

29

AZATIOPRINA

Estudio retrospectivo CYCAZAREM : 12 meses CFM vs. AZA

Supervivencia, frecuencia de recaida, actividad enfermedad y funcion renal similares.

Mejor validado hasta el momento MTX

Inducción similar a CFM con menor toxicidad Grupo francés: comparó MTX vs AZA en

mantenimiento, no demostró beneficios adicionales pero se asoció con incremento de efectos adversos

Mantenimiento

Dábague J, Pedroza J, Zúñiga J. Reumatol Clin 2011;7 (S3): S37-S40

30

MICOFENOLATO MOFETILO

115 pacientes MMF vs AZA: resultado preliminar mayor incidencia acumulada de recaídas en MMF

LEFLUNOMIDA Mejor perfil de seguridad, aunque mayores

efectos adversos que MTX TRIMETROPIM SULFA

Prevención de recaídas por colonización de S. aureus en mucosa nasal

Profilaxis Pneumocystis jiroveci

Mantenimiento

Dábague J, Pedroza J, Zúñiga J. Reumatol Clin 2011;7 (S3): S37-S40

31

Durante 18-24 meses después de la remisión Seguimiento clínico y biológico Vigilar leucopenia

Mantenimiento

Dábague J, Pedroza J, Zúñiga J. Reumatol Clin 2011;7 (S3): S37-S40

32

En pacientes con vasculitis refractaria o

recurrente ha mostrado respuesta hasta el 90%

Recurrencias comunes Estudio retrospectivo como terapia de

mantenimiento logró éxito con el uso continuo a 1 y 2 años de seguimiento de 39 pacientes Recaida a los 20 meses en 3 pacientes Permitió la suspensión de GC 30% a los 12

meses

Rituximab

Dábague J, Pedroza J, Zúñiga J. Reumatol Clin 2011;7 (S3): S37-S40Rua- Figueroa I, Eurasquin C. Reumatol Clin 2010:6(3); 161-172

33

Estudio multicentrico, aleatorizado 197

pacientes con vasculitis ANCA +. 63 Rituximab vs. 52 CFM Remisión 6 meses 67% vs. 42% Igual efectividad en pacientes con enfermedad

renal o hemorragia alveolar No diferencias significativas en efectos

adversos

Rituximab vs CMF

Stone J, Merkel P, et al. N Engl J Med 2010:363(3)

34

GRACIAS!!