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ISSN 1465-6566 EXPERTOPIN.COM

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DesvenlafaxinaEvaluación del fármaco

Desvenlafaxina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor

Susan G Kornstein†, Roger S McIntyre, Michael E Thase y Matthieu Boucher†Departamento de Psiquiatría e Instituto de Salud de la Mujer, Universidad Virginia Commonwealth, Richmond, Virginia, Estados Unidos

Introducción: El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad crónica y debili-tante a menudo caracterizada por un tratamiento insuficiente. A pesar de la disponi-bilidad de más de una docena de fármacos de primera línea de distintas clases (p. ej., inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), la mayoría de los individuos que presentan TDM no alcanzan ni mantienen un estado de recuperación. Un porcentaje considerable de pacientes con TDM requiere de un cambio de tratamiento debido a escasa eficacia o tolerabilidad.Áreas cubiertas: Este análisis se centra en la literatura reciente (≤5 años) en la cual se describe la farmacocinética, la eficacia, y la tolerabilidad de la desvenlafaxina, uno de los fármacos antidepresivos aprobados más recientemente. Se incluyeron artículos publicados identificados vía una búsqueda en PubMed, y presentaciones de congresos. Se analizan los resultados de ensayos controlados con placebo, a corto plazo, sobre el TDM y de ensayos de suspensión aleatoria, al igual que de análisis retrospectivos de subgrupos de pacientes.Opinión de expertos: Se observó que la desvenlafaxina es un antidepresivo efectivo con un perfil de tolerabilidad y seguridad favorable, en la población TDM general y en subgrupos importantes de pacientes. Presenta diversas diferencias marcadas con respecto a otros inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina, y esas diferencias indican poblaciones en las cuales puede tener un mayor beneficio clínico.

Palabras clave: evento adverso farmacológico, desvenlafaxina, trastorno depresivo mayor, farmacodinamia, farmacocinética, eficacia del tratamiento

Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10):1449-1463

10.1517/14656566.2014.923403 © 2014 Informa UK Ltd ISSN 1465-6566, e-ISSN 1744-7666Todos los derechos reservados: No está permitida la reproducción total o parcial

1. Introducción

2. Desvenlafaxina

3. Conclusión

4. Opinión de expertos

1. Introducción

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad crónica y debilitante [1-3] con una prevalencia a los 12 meses del 1 – 11% en todo el mundo (7% en EEUU, 4% en Europa) y una prevalencia a lo largo de la vida del 3 – 17% (16 – 17% en EEUU, 13% en Europa) [4,5]. En las guías actuales para el tratamiento de la depresión, se recomienda la farmacoterapia para el TDM moderado a grave, con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) o antidepresivos atípicos como opciones de tratamiento de primera línea [6,7]. Aunque la mayoría de los pacientes diagnosticados con un nuevo episodio de depresión reciben recetas de fármacos antidepresivos [8], es poco común que la atención del TDM concuerde con las guías [9]. Con el fin de reducir el riesgo de recaídas, se recomienda un tratamiento continuo con antidepresivos durante al menos 4 – 9 meses luego de un tratamiento a corto plazo de un episodio depresivo [6,7,10]. Se recomienda un tratamiento a largo plazo (de continuación y de mantenimiento) de un año o más en algunos pacientes, como aquellos que presentaron tres o más episodios depresivos mayores previos o que presentan TDM crónico, para reducir el riesgo de recidivas [4,6].

1.1 Necesidades médicas no cumplidasEn un análisis de bases de datos retrospectivo de >134.000 pacientes que recibieron una receta de fármacos antidepresivos, casi un cuarto (23%) de los pacientes requirió de una modificación del tratamiento (cambio o aumento) durante los primeros 12 meses de tratamiento [11]. Las modificaciones del tratamiento con antidepresivos a menudo son necesarias debido a una escasa eficacia [12], cuando los porcentajes de respuesta y remisión con el tratamiento antidepresivo son

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bajos [13,14]. En el ensayo Alternativas de Tratamiento Secuen-cial para Aliviar la Depresión (STAR*D), >70% de los pacientes no alcanzó la remisión en el primer paso del tratamiento (según un puntaje total ≤7 en la Escala de Hamilton para la Evaluación de la Depresión de 17 ítems [HAM-D17]) [13]. El porcentaje de remisión acumulada registrado en el STAR*D luego de cuatro pasos de tratamiento secuencial fue del 67% [14]. En pacientes que alcanzan la remisión, los síntomas residuales a menudo persisten luego del tratamiento con antidepresivos. En una evaluación de pacientes del STAR*D, el 90% de los individuos que alcanzaron la remisión según los criterios MacArthur [15] notificaron síntomas residuales en curso, entre ellos alteraciones del sueño, cambios en el peso y el apetito, estado de ánimo triste, escasa concentración, y disminución de la energía [16]. Los síntomas residuales de depresión están relacionados con una reducción del funcionamiento y la calidad de vida, y con un aumento del riesgo de una recaída de la depresión [16-19]. En estudios de suspensión aleatoria, la probabilidad aproximada de una recaída en pacientes que recibieron una receta de ISRS e IRSN osciló entre el 20 y el 28% durante 6 – 12 meses de tratamiento doble ciego (34 – 52% con placebo) [20-24], y en un análisis sistemático sobre el riesgo de recidivas del TDM en estudios de cohorte naturalísticos, los porcentajes de recidiva oscilaron entre el 21 y el 37% durante el primer año de segui-miento, y entre el 42 – 75% durante 5 años [19].

1.2 Perspectiva general del mercadoLas opciones de tratamiento de primera línea para el TDM, los ISRS (p. ej., citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, ser-tralina), los IRSN (p. ej., venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina, levomilnacipran), y los antidepresivos atípicos (p. ej., bupropion, mirtazapina, nefazodona, trazodona) se recetan comúnmente en pacientes diagnosticados con depresión [6-8]. Aunque los perfi-les de tolerabilidad y seguridad de los fármacos antidepresivos difieren entre y dentro de las clases, existen diversas inquietudes comunes en pacientes que reciben recetas de antidepresivos, entre ellas el aumento de peso, los efectos sobre la función sexual, y el potencial de interacciones farmacológicas (IF) [25-27]. Además, el tratamiento con antidepresivos a menudo está relacionado con síntomas residuales de depresión luego del

tratamiento a corto plazo de un episodio depresivo. La mayoría de los pacientes que cumplen con los criterios MacArthur de remisión notifican uno o más síntomas residuales, entre ellos síntomas cognitivos, alteraciones del sueño, y falta de energía [28]. La escasa tolerabilidad y los síntomas residuales son factores que conllevan a un pobre cumplimiento [29]. Aunque los por-centajes de cumplimiento son considerablemente más elevados con los fármacos antidepresivos más nuevos (formulaciones de liberación prolongada de bupropion y de ISRS e IRSN), comparado con antidepresivos de primera generación (inhibi-dores de la monoamino oxidasa, antidepresivos tricíclicos) y de segunda generación (formulaciones de liberación inmediata de bupropion y de ISRS e IRSN), menos del 35% de los pacientes que reciben una receta de los medicamentos antidepresivos más nuevos cumplen con el tratamiento [30]. La desvenlafaxina está entre los diversos fármacos antidepresivos nuevos, entre ellos la vortioxetina [31], el levomilnacipran [32] y la agomelatina [33,34], recientemente aprobados para el tratamiento del TDM en los Estados Unidos [35,36] o Europa [37].

2. Desvenlafaxina

2.1 Química y farmacodinamiaLa desvenlafaxina es administrada clínicamente como succinato de sodio monohidrato de O-desmetilvenlafaxina (C16H25NO2; Cuadro 1), el metabolito activo principal de la venlafaxina [38,39]. La dosis oral produce una exposición equivalente a los enantiómeros R y S de la desvenlafaxina [40].

La desvenlafaxina es un IRSN con una actividad inhibidora selectiva de la captación de neurotransmisores en los transpor-tadores de las monoaminas serotonina humana (hSERT) y norepinefrina humana (hNET) [41]. No presenta interacciones significativas con los receptores muscarínicos, colinérgicos, histaminérgicos H

1, o adrenérgicos α

1 in vitro, y carece de una

afinidad significativa por cualquiera de los numerosos objetivos evaluados, entre ellos los péptidos cerebrales/intestinales, los esteroides, las prostaglandinas, los factores/las hormonas del cre-cimiento, los canales iónicos, y los segundos mensajeros [41]. La desvenlafaxina posee una actividad aproximadamente 10 veces mayor de la hSERT comparado con la hNET [41]. Si bien se

Cuadro 1. Resumen del fármaco.

Nombre del fármaco Desvenlafaxina (administrado como succinato de desvenlafaxina)Fase LanzadoIndicación Trastorno depresivo mayorFarmacología Inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrinaVía de administración Oral

Ensayos pivotales


Desvenlafaxina

registró que la venlafaxina presenta una actividad noradrenérgica con una dosis elevada (225 mg/d) pero no con una dosis baja (75 mg/d), utilizando una prueba de respuesta hipertensora a la tiramina sistémica [42], no se investigó la posibilidad de un efecto de la dosis sobre la actividad noradrenérgica con la desvenlafaxina.

2.2 Metabolismo y farmacocinéticaEl metabolismo y la farmacocinética (FC) de la desvenlafaxina se analizaron anteriormente [43], y aquí se resumen brevemente, centrándose en estudios FC más recientes.

La vía metabólica principal de la desvenlafaxina es por conjugación con O-glucurónido a través de múltiples uridina 5-difosfato glucuronosiltransferasas [44]. Aproximadamente el 19% de la dosis de desvenlafaxina es excretada en la orina como metabolito glucurónido, y el 46% es excretado sin modificacio-nes [44]. La desvenlafaxina tiene poca interacción con el sistema citocromo P450 (CYP) hepático; <5% del fármaco es elimina-do como el metabolito oxidativo N,O-didesmetilvenlafaxina [38-40,44]. El CYP3A4 interviene en la N-desmetilación de la desvenlafaxina [40,44]. El fármaco original, la venlafaxina, es metabolizado a desvenlafaxina mediante la vía CYP2D6 [45], pero el CYP2D6 no participa en el metabolismo de la desvenlafaxina [44].

El perfil FC de la desvenlafaxina se resume en la Tabla 1. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima es 7,5 h luego de la administración (comparado con 5,5 h con la venlafaxina [46]), y las concentraciones plasmáticas de desvenlafaxina en situación de equilibrio se alcanzan luego de ~4 días [38,39] (venlafaxina, 3 días [46]). Se observó que la FC de dosis única es lineal y proporcional a la dosis con dosis que oscilan entre 100 – 600 mg/d [47] (venlafaxina, lineal con un margen de dosis de 75 – 450 mg/d [46]), y la acumulación de dosis múltiples de desvenlafaxina puede pronosticarse por la FC de dosis única [47]. Se registraron diferencias de sexo pequeñas a moderadas en la FC, que parecen deberse al menos en parte a diferencias en el peso corporal, pero las diferencias no fueron significativas a nivel clínico y no se consideró necesario ajustar la dosis [48]. La exposición a la desvenlafaxina aumentó con el incremento de la edad, en concordancia con una disminución relacionada con la edad en la función renal [48]. Aunque no se recomienda específicamente un ajuste de la dosis en base a la edad únicamente [48], la reducción de la eliminación renal debe tenerse en cuenta para la dosis en mayores [49]. La exposición a la desvenlafaxina

aumentó con el incremento de la gravedad de la enfermedad en un estudio en el cual se incorporó a sujetos con insuficien-cia renal crónica o enfermedad renal terminal (ERT) [49]. Se recomienda ajustar la dosis a 50 mg día por medio en pacientes con insuficiencia renal grave o ERT [38,39,49].

La FC de la desvenlafaxina también se evaluó en sujetos con insuficiencia hepática y, en concordancia con el pequeño papel que cumplen las enzimas hepáticas en el metabolismo de la desvenlafaxina, no se observaron efectos significativos a nivel estadístico de la insuficiencia hepática (≥50% de diferencia en los valores FC vs. los sujetos sanos) [50]. Sin embargo, la exposición aumentó un 31 y un 35%, y la eliminación disminuyó un 20 y un 35%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática clase B y C según Child-Pugh [50]. Según esos resultados, se recomienda una dosis máxima de 100 mg/d en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave [38]. La exposición a la desvenlafaxina no se ve afectada por un estado de metabolizador escaso del CYP2D6, el cual se observó que reduce la exposición a la venlafaxina sustrato de CYP2D6 [51,52] y disminuye la eficacia antidepresiva de la venlafaxina [53]. No se advierte ningún efecto de la raza sobre la FC de la desvenlafaxina [38,39].

2.2.1 Potencial de interacciones farmacológicasEl potencial de la desvenlafaxina de actuar como la víctima o el autor de las IF a través del sistema CYP se evaluó en una serie de estudios FC (Tabla 2). Según los resultados de estudios en los que la desvenlafaxina se administró en forma simultánea con sustratos de CYP2D6 (desipramina), CYP3A4 (midazolam) o ambas isoenzimas (aripiprazol, tamoxifeno), la desvenlafaxina presenta un bajo potencial de interacciones significativas a nivel clínico con otros fármacos a través de cualquiera de las dos vías: la desvenlafaxina no presentó ninguna señal o interacción leve, según las definiciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) [54], con fármacos que son sustrato del CYP2D6 y/o del CYP3A4 o el inhibidor del CYP3A4, ketoconazol [55-60]. Además, se observaron pocas pruebas de una interacción de la desvenlafaxina con la proteína de transporte glucoproteína P (gp-P), ya sea como sustrato o como inhibidor, en estudios in vitro e in vivo [61-63].

2.3 Eficacia clínica2.3.1 Eficacia a corto plazoLa eficacia y la seguridad a corto plazo de la desvenlafaxina en el tratamiento del TDM se evaluaron con un margen de dosis de 10 – 400 mg/d [64-72]. Los primeros estudios a corto plazo en los cuales se evaluaron las dosis de 50 – 400 mg/d se analizaron anteriormente [73], y los resultados combinados de un análisis de eficacia integrado del conjunto completo de ensayos para el registro de la desvenlafaxina, entre ellos cinco ensayos de dosis fijas y cuatro de dosis flexibles, demostraron la eficacia con todas las dosis de 50 mg/d o más utilizando el criterio de valoración principal de modificación respecto de la situación inicial en el puntaje total de la HAM-D17 [74]. En ese análisis, no se observó un beneficio de eficacia adicional con dosis de desvenlafaxina superiores a 50 mg/d, según la media de los puntajes de la es-cala de depresión por grupos [74]. Los porcentajes de remisión según el puntaje total de la HAM-D17 oscilaron entre el 32% con la dosis de 400 mg/d de desvenlafaxina y el 36% con las

Tabla 1. Perfil farmacocinético de la desvenlafaxina.t1/2 11 htmáx 7,5 hBiodisponibilidad oral absoluta 80%Efecto de la comida No significativo a nivel clínicoRelación dosis vs. concentración

Lineal y proporcional a la dosis con 100 – 600 mg/d

Unión a proteínas 30%Vías metabólicas principales Conjugación UGT; CYP3A4 menorEnzimas metabólicas inhibidas CYP2D6 (ningún efecto

significativo)

CYP: citocromo P450; t1/2: semivida; tmáx: tiempo hasta la concentración plasmática máxima; UGT: uridina 5’-difosfato glucuronosiltransferasas.



dosis de 50 y 100 mg/d (placebo, 23 – 26%; todos p ≤0,012) [74]. De los ocho ensayos controlados con placebo, de dosis fijas, que incluyeron a un grupo de tratamiento con 50 mg/d de desvenlafaxina, que se completaron hasta la fecha, seis mostraron una mejoría significativa a nivel estadístico de los síntomas depresivos en el criterio de valoración principal de eficacia en el grupo de tratamiento con 50 mg/d versus placebo (porcentajes de remisión: desvenlafaxina 24 – 40%, placebo 17 – 32%) [66,67,69-71,75] y dos, no [68,72]. Es de suma importancia mencionar que el análisis integrado en el cual se compararon grupos de dosis se basó en datos de ensayos clínicos de dosis fijas donde los pacientes fueron asignados al azar a su grupo de dosis sin ningún ajuste de la dosis para alcanzar la eficacia o la tolerabilidad y, por lo tanto, pueden no generalizar el ámbito clínico real. No se realizaron estudios de optimización de la dosis de desvenlafaxina, y en las pautas de tratamiento se indica que los pacientes individuales con una respuesta parcial al tratamiento antidepresivo pueden responder más completamente a dosis más elevadas [6,7,73].

El presente análisis incluye todos los ensayos clínicos con desvenlafaxina controlados con placebo y patrocinados por Pfizer sobre el TDM en adultos, publicados desde 2008, y los análisis de subgrupo retrospectivos basados en sus datos. Se publicaron los resultados principales de todos los ensayos de seguridad y eficacia con desvenlafaxina completados, controla-dos con placebo, de Fase III y IV, excepto el ensayo completado más recientemente, que actualmente se encuentra en proceso de impresión [75], incluyendo los ensayos negativos o fallidos [68,72]. Estos ensayos clínicos más recientes con desvenlafaxina se centraron en dosis más bajas (10 – 100 mg/d), y analizaron el mantenimiento de la eficacia de fase aguda (Tabla 3). Con el fin de determinar si 50 mg/d era la dosis más baja efectiva de desvenlafaxina, se evaluó la eficacia a corto plazo (8 semanas) con dosis de 10 y 25 mg/d de desvenlafaxina en estudios respectivos [69,72]. En ambos estudios también se incluyeron grupos de tratamiento con placebo y con 50 mg/d de desvenlafaxina. En el estudio con 10 mg/d, ninguna de las dosis de desvenlafaxina se diferenció a nivel estadístico del placebo en el criterio de valoración principal de eficacia [72]. En el segundo estudio, se

observó la eficacia de la desvenlafaxina con la dosis de 50 mg/d, pero no con la dosis de 25 mg/d (los porcentajes de remisión no difirieron considerablemente del placebo [19%] en ninguno de los grupos de dosis de 50 mg/d [26%] o 25 mg/d [17%]) [69]. En conjunto, los resultados de esos estudios no brindan pruebas de una eficacia del tratamiento del TDM con dosis de desvenlafaxina inferiores a 50 mg/d. Se confirmó la eficacia a corto plazo de las dosis de 50 y 100 mg/d de desvenlafaxina en un ensayo reciente, controlado con placebo, doble ciego, de Fase IV (n = 909). La diferencia media ajustada (IC 95%) fue 1,57 (0,44, 2,69; p = 0,006) con la dosis de 50 mg de desvenlafaxina versus placebo, y 1,96 (0,84, 3,08; p <0,001) con la dosis de 100 mg de desvenlafaxina versus placebo [75].

2.3.2 Estudios de prevención de recaídas: abiertos y suspensión aleatoriaSe completaron cuatro estudios abiertos, a largo plazo (6 – 12 meses de duración) con desvenlafaxina (25 – 400 mg/d) en adultos con TDM [76-79]. En uno de los estudios se incor-poró a pacientes mayores (≥65 años), y en otro se incorporó a pacientes japoneses. El objetivo principal de cada estudio era la evaluación de la seguridad en el tratamiento de continuación, pero según los datos de eficacia recolectados en los estudios, la mejoría temprana en el puntaje total de la HAM-D17 respecto de la situación inicial se mantuvo durante 6 – 12 meses de tratamiento abierto.

Se observó un tiempo hasta la recaída considerablemente más prolongado con dosis de 200 – 400 mg/d y 50 mg/d de desvenlafaxina versus placebo en estudios de suspensión aleatoria diferentes [80,81]. En ambos estudios, los porcentajes de recaídas fueron aproximadamente dos veces más elevados en pacientes que recibían placebo (42 y 28%, respectivamente) comparado con pacientes que recibían desvenlafaxina (24 y 14%, respec-tivamente) [80,81]. Los porcentajes con la desvenlafaxina y el placebo fueron numéricamente más bajos en el estudio con 50 mg/d, en el cual se utilizó un período de tratamiento abierto más prolongado antes de la asignación aleatoria, y criterios de respuesta más estrictos para la incorporación en la fase doble ciego, comparado con el estudio de la dosis más elevada.

Tabla 2. Potencial de interacciones farmacológicas de la desvenlafaxina a través de las vías CYP2D6 y CYP3A4.Fármaco sustratoMetabolito

Dosis de desvenlafaxina (mg/d)

Interacción* (cociente entre las medias del ABC)

Ref.

CYP2D6Desipramina 100 Sin interacción (117%) [57]

100 Interacción leve (136%) [56] 400 Interacción leve (190%) [57]

CYP3A4Midazolam 50 Interacción leve (71%) [58]

400 Interacción leve (69%) [58]CYP2D6 y CYP3A4Tamoxifeno 100 Sin interacción (101%) [60] Endoxifeno‡ 100 Sin interacción (88%)Aripiprazol 100 Sin interacción (106%) [59]Inhibidor del CYP3A4Ketoconazol 400 Interacción leve (143%) [58]

*Según los criterios de la FDA: sin interacción, el cociente entre las medias del ABC se encuentra completamente dentro del 80 – 125%; interacción leve, cociente entre las medias del ABC ≥125% pero <200%.‡Metabolito activo producido por biotransformación mediada por CYP2D6 del tamoxifeno.ABC: área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo; Cmáx: concentración plasmática máxima.


Desvenlafaxina

Tabla 3. Ensayos clínicos con desvenlafaxina en adultos con trastorno depresivo mayor (2008 a la fecha).

Ref. Identificador ensayo clínico

Diseño del estudio Grupos de tratamiento Población de seguridad*

[66] NCT00277823 Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis fijas

Desvenlafaxina 50 mg/d Desvenlafaxina 100 mg/d Placebo

451



485

[68] NCT00384033 Aleatorio, DC, controlado con placebo y con comparador, dosis fijas

Desvenlafaxina 50 mg/d Desvenlafaxina 100 mg/d Duloxetina 60 mg/d Placebo

616



699



673

[71] NCT01121484 Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis fijas (mujeres peri/postmenopáusicas)

Desvenlafaxina 50 mg/d Placebo

434



427



909

[124] NCT00092911 Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis flexibles

Desvenlafaxina 200 – 400 mg/d Placebo

235

[95] NCT00406640 Aleatorio, DC, controlado con comparador, dosis flexibles (mujeres postmenopáusicas)

Desvenlafaxina 100 – 200 mg/d Escitalopram 10 – 20 mg/d

595

[94] NCT00369343 Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis flexibles (mujeres peri/postmenopáusicas)


381

[77] NCT01309542 10 meses, extensión abierta, dosis flexibles

Desvenlafaxina 200 – 400 mg/d 1395

[78] NCT00452595 12 meses, abierto, dosis flexibles Desvenlafaxina 200 – 400 mg/d 104[79] NCT00831415 10 meses, extensión abierta, dosis

flexibles (japoneses) Desvenlafaxina 25 – 100 mg/d 304

[76] NCT00242229 6 meses, abierto, dosis flexibles (pacientes mayores ≥65 años)


[95] NCT00406640 6 meses, fase de continuación DC (mujeres postmenopáusicas; con respuesta)

Desvenlafaxina 100 – 200 mg/d Escitalopram 10 – 20 mg/d

360

[96] NCT00406640 6 meses, extensión abierta/cambio (mujeres postmenopáusicas; sin respuesta)


[80] NCT00075257 DC, controlado con placebo, dosis flexibles, suspensión aleatoria


594 (A) 375 (DC)

[81] NCT00887224 DC, controlado con placebo, dosis fijas, suspensión aleatoria


874 (A) 548 (DC)

[102] NCT01056289 DC, controlado con placebo, dosis fijas, suspensión aleatoria


480 (A) 361 (DC)

*Todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio.DC: doble ciego; A: abierto.

Estudios con 50 mg/d, a corto plazo

Estudios aleatorios, DC, dosis flexibles

Estudios de prevención de recaídas: abiertos y suspensión aleatoria

Estudio de suspensión



2.3.3 Criterios de valoración secundarios de eficaciaLos criterios de valoración secundarios de eficacia recolectados en ensayos clínicos con desvenlafaxina, entre ellos los síntomas de depresión, y los resultados funcionales y de la calidad de vida (CV), se evaluaron en análisis combinados de datos de múltiples ensayos controlados con placebo (Tabla 4). En un análisis com-binado de nueve ensayos para el registro de la desvenlafaxina, de dosis fijas y flexibles, a corto plazo (n = 2913, intención de tra-tar), el tratamiento con 50 – 400 mg/d de desvenlafaxina estuvo relacionado con una mejoría significativa en 10 de 17 puntajes de ítem de la HAM-D17, y en 9 de 10 puntajes de ítem de la Es-cala de Montgomery-Åsberg para la Evaluación de la Depresión (MADRS), versus el placebo [82]. Los resultados fueron similares en todos los grupos de dosis de desvenlafaxina. Sin embargo, el tratamiento con una dosis de 50 mg/d (n = 314, intención de tratar) no mejoró considerablemente el ítem de suicidio en ninguna escala, aunque fue significativo a nivel global [82]. La dosis de 50 mg estuvo relacionada con una mejoría significativa en la ansiedad somática, que no mejoró a nivel global [82]. En un análisis diferente de los mismos ensayos, se observó una mejoría significativa comparado con el placebo en el factor de ansiedad/somatización de la HAM-D17 a nivel global y en cada grupo de dosis de desvenlafaxina [83]. Se observó una mejoría en la energía,

según la medición del retardo psicomotor en la HAM-D17 y del ítem de lasitud en la MADRS, en un análisis combinado de siete estudios de dosis fijas, controlado con placebo, doble ciego, sobre la dosis de 50 mg/d de desvenlafaxina en el TDM [84].

Los resultados funcionales y de la CV se evaluaron en ensa-yos sobre la desvenlafaxina utilizando la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS) [85], el Índice de Bienestar de 5 ítems de la Organización Mundial de la Salud (OMS-5) [86], la escala de Alteración de la Actividad y Productividad Laboral (WPAI) [87], y el Cuestionario sobre Calidad de Vida: Satisfacción y Placer (Q-LES-Q) [88]. En un análisis combinado de ocho de nueve ensayos de registro (con la exclusión de un ensayo de Fase II en el cual los criterios de valoración funcionales no fueron recolectados), la población combinada global alcanzó una mejoría significativa comparado con el placebo en los puntajes totales de la SDS y la OMS-5, y en todos los puntajes de ítem de cada escala [89]. En siete ensayos combinados sobre la dosis de 50 mg de desvenlafaxi-na, el tratamiento con desvenlafaxina estuvo relacionado con una mejoría considerablemente mayor en el puntaje total de la SDS comparado con el placebo (diferencia media ajustada [IC 95%], –1,71 [–2,29, –1,14]; p <0,0001), y los porcentajes de pacientes que alcanzaron una respuesta funcional (puntaje total de la SDS ≤12) y una remisión funcional (puntaje total de la SDS <7) fue-

Tabla 4. Análisis combinados con desvenlafaxina.Ref. Análisis Número de estudios

combinados Grupos de tratamiento Análisis

N

Eficacia

[74] Ensayos de registro, eficacia 9 estudios Desvenlafaxina 50 – 400 mg/dPlacebo

2913

[82] Ítems HAM-D17 9 estudios Desvenlafaxina 50 – 400 mg/dPlacebo

2913

[89] Resultados funcionales y de la CV 9 estudios Desvenlafaxina 50 – 400 mg/dPlacebo

2913

[97] Efecto de la edad y el sexo sobre la eficacia 9 estudios Desvenlafaxina 50 – 400 mg/dPlacebo

2913

[83] Eficacia en síntomas ansiosos 9 estudios Desvenlafaxina 50 – 400 mg/dPlacebo

2913

[125] Insuficiencia funcional y gravedad de la depresión

10 estudios Desvenlafaxina 50 – 400 mg/dPlacebo

3530

[98] Eficacia en TDM moderado vs. grave 6 estudios Desvenlafaxina 50 mg/dPlacebo

2189

[126] Factores pronóstico del éxito del tratamiento 6 estudios Desvenlafaxina 50 mg/dPlacebo

2274

[84] Mejoría funcional 7 estudios Desvenlafaxina 50 mg/dPlacebo

2706

[99] Eficacia en depresión ansiosa 7 estudios Desvenlafaxina 50 mg/dPlacebo

1873

[85] Mujeres peri vs. postmenopáusicas 2 estudios Desvenlafaxina 50 o 100 – 200 mg/dPlacebo

798

[100] Ensayos de registro, tolerabilidad y seguridad 9 estudios Desvenlafaxina 50 – 400 mg/dPlacebo

2950

[101] Síntomas de suspensión 10 estudios Desvenlafaxina 50 – 400 mg/dPlacebo

3544

[109] Pensamientos y comportamientos suicidas 9 estudios Desvenlafaxina 50 – 400 mg/dPlacebo

3194

[106] Modificación del peso 10 estudios Desvenlafaxina 50 – 400 mg/dPlacebo

3544

[107] Modificación del peso 9 estudios Desvenlafaxina 50 y 100 mg/dPlacebo

4273

HAM-D17: Escala de Hamilton para la Evaluación de la Depresión de 17 ítems; A: abierto; CV: calidad de vida.

Seguridad y tolerabilidad


Desvenlafaxina

ron considerablemente mayores en el grupo desvenlafaxina (49, 23%) comparado con el placebo (38, 17%) [84]. Los criterios de valoración funcionales y de la CV se analizaron en profundidad en un estudio de 12 semanas con pacientes TDM empleados que presentaban insuficiencia funcional en situación inicial (n = 427) [70]. En esa población, se observaron mejorías significativas en la alteración laboral en la WPAI, el ítem trabajo/actividades de la HAM-D

17, y el ítem trabajo/estudios de la SDS, con el tratamiento

con 50 mg/d de desvenlafaxina versus placebo [90,91]. También se observó una mejoría significativa con el tratamiento con desven-lafaxina versus placebo en el puntaje total del Q-LES-Q, y en 10 de 16 puntajes de ítem [92]. La función cognitiva se evaluó en un subgrupo de pacientes en el mismo estudio (n = 81) utilizando el Sistema de Investigación Cognitiva del Fármaco [93]. Se observó una mejoría significativa luego de 12 semanas de tratamiento con 50 mg/d de desvenlafaxina versus placebo en el puntaje compuesto de memoria (Calidad de la Memoria de Trabajo, p = 0,0008), y en diversas tareas de medición de la velocidad y precisión de la memoria. El tratamiento con desvenlafaxina también estuvo relacionado con una mejoría en una tarea de funcionamiento ejecutivo (Prueba del Trazo Parte B, p = 0,0398) [93].

2.3.4 Poblaciones especiales/subgruposSe observó la eficacia de la desvenlafaxina en el tratamiento del TDM en diversas poblaciones especiales y subgrupos de pacientes (Tabla 4). Las mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas con TDM alcanzaron una mejoría significativa en dos ensayos controlados con placebo, un ensayo de dosis fijas (50 mg/d) [71], y un ensayo de dosis flexibles (100 – 200 mg/d) [94], aunque los porcentajes de remisión fueron mucho más elevados en el grupo desvenlafaxina (38%) versus placebo (22%; p = 0,008) en el en-sayo de la dosis más elevada, pero no en el ensayo de la dosis más baja (24 vs. 17%). En los análisis de subgrupo en cada ensayo y en los ensayos combinados, se observó la eficacia de la desven-lafaxina en los subgrupos perimenopáusico y postmenopáusico por separado [61,84,85]; no se observó ningún efecto del estado perimenopáusico versus postmenopáusico en el análisis combi-nado [85]. Los datos sobre la eficacia a largo plazo se recolectaron en mujeres postmenopáusicas inicialmente incorporadas en un estudio controlado con comparador, doble ciego, aleatorio, de 8 semanas, sobre la desvenlafaxina (100 – 200 mg/d) versus el escitalopram (10 – 20 mg/d) [95,96]. Quienes respondían (≥50% de reducción respecto de la situación inicial en el puntaje total de la HAM-D17) a un tratamiento de fase aguda podían recibir un tratamiento adicional doble ciego de 6 meses; quienes no respondían a la desvenlafaxina o al escitalopram cumplían con los requisitos para un tratamiento abierto de 6 meses con 100 – 200 mg/d de desvenlafaxina. No se observaron diferencias significativas entre la desvenlafaxina y el escitalopram en el mantenimiento de la respuesta en quienes respondieron, y se observó una mejoría similar en los puntajes totales de la HAM-D17 en pacientes asig-nados a un tratamiento de fase aguda con desvenlafaxina (cambio medio [DE], –18,82 [5,51]) y escitalopram (–17,88 [4,96]) [95].

La eficacia de la desvenlafaxina también se observó en diversos subgrupos de pacientes en los ensayos combinados para el registro de la desvenlafaxina o en los ensayos combinados con 50 mg/d. No se observaron diferencias en la eficacia por sexo o por grupo etario (18 – 40 años; 41 – 54; 55 – 64; ≥65) en un análisis de subgrupo

de los ensayos de registro combinados [97]. El tratamiento con 50 mg/d de desvenlafaxina redujo de manera considerable los síntomas de depresión comparado con el placebo en subgrupos de pacientes moderadamente deprimidos (18< puntaje total de la HAM-D

17 en situación inicial <25) y gravemente deprimidos

(puntaje total de la HAM-D17

≥25) incorporados en seis ensa-yos con 50 mg/d de desvenlafaxina [98]. La eficacia también se observó en pacientes con insuficiencia funcional moderada (12≤ SDS <21) y grave (SDS ≥21) en los mismos ensayos combinados [98], y en pacientes con depresión ansiosa (factor de Ansiedad-Somatización de la HAM-D

17 ≥7) en siete ensayos combinados

con 50 mg/d [99].

2.4 Seguridad y tolerabilidad2.4.1 Perfil de eventos adversosLos eventos adversos surgidos del tratamiento (EAST) más comu-nes notificados por pacientes tratados con desvenlafaxina (≥5% y ≥2 veces los porcentajes con placebo) en los ensayos para el registro de la desvenlafaxina se enumeran por dosis en la Tabla 5 [100]. La tolerabilidad de la desvenlafaxina está relacionada con la dosis; los porcentajes de EAST más comunes y de suspensiones debido a eventos adversos (EA) aumentan con el aumento de la dosis de desvenlafaxina [100]. Los porcentajes de suspensión debido a EA fueron comparables en los grupos de tratamiento con 50 mg/d y con placebo, en un análisis combinado de ensayos de registro de dosis fijas sobre la suspensión debido a EA [100]. Las náuseas fueron el EAST más común en los nueve ensayos de registro, notificado por el 22% de los pacientes en el grupo de tratamiento con 50 mg/d (placebo, 10%) [100]. La incidencia de las náuseas es más elevada en la primera semana de tratamiento, y vuelve a los niveles placebo a partir de entonces [100].

2.4.2 Síntomas de suspensiónLa suspensión del tratamiento a corto plazo o de continuación con desvenlafaxina está relacionada con síntomas surgidos de la suspensión [101,102], lo cual concuerda con otros fármacos an-tidepresivos [103]. Los síntomas más comunes surgidos de la sus-pensión incluyen dolores de cabeza, náuseas, y mareos [101,102]. Con la dosis de 50 mg/d de desvenlafaxina, la suspensión abrupta es equivalente en tolerabilidad a una disminución a 25 mg/d en 1 semana [102].

2.4.3 Función sexualEn un análisis secundario de un ensayo de Fase IIIb de 12 se-manas con pacientes empleados que presentaban TDM [70], el funcionamiento sexual global, según la medición del puntaje total de la Escala de Experiencias Sexuales de Arizona (ASEX) [104], fue similar en pacientes que recibían 50 mg/d de desvenlafaxina comparado con pacientes que recibían placebo [105]. Los efectos de las dosis de 50 y 100 mg/d de desvenlafaxina sobre el puntaje total de la ASEX también fueron comparables al placebo en un estudio reciente de Fase IV de 8 semanas [75].

2.4.4 PesoLas modificaciones en el peso corporal durante el tratamiento a corto y largo plazo con desvenlafaxina se analizaron en dos análisis combinados de estudios controlados con placebo, doble ciego, a corto plazo (nueve estudios de dosis fijas y flexibles [50 – 400



mg/d]; ocho estudios de dosis fijas [50 y 100 mg/d]), y análisis de dos estudios de prevención de recaídas controlados con placebo (9 meses, 200 – 400 mg/d; 11 meses, 50 mg/d) [106,107]. El tratamiento a corto plazo con desvenlafaxina estuvo relacionado con una media de pérdida de peso a corto plazo pequeña (<1 kg) pero significativa comparado con el placebo en ambos análisis combinados [106,107]. La media de modificación del peso no difirió considerablemente entre la desvenlafaxina y el placebo en la evaluación final en ningún estudio a largo plazo [106,107].

2.4.5 Ideas y comportamientos suicidasSe realizó un análisis retrospectivo sobre los pensamientos y comportamientos suicidas según una búsqueda de informes de casos de cada EA en los nueve ensayos para el registro de la desvenlafaxina utilizando métodos principalmente basados en solicitudes de datos de la FDA para análisis sobre el suicidio [108,109]. No se detectaron pruebas de una señal de aumento de las ideas y comportamientos suicidas en pacientes adultos tratados con 50 – 400 mg/d de desvenlafaxina [109]. Los eventos suicidas son muy poco comunes; sin embargo, no puede des-cartarse un verdadero aumento del riesgo en pacientes adultos tratados con desvenlafaxina.

2.4.6 Intervalo QTEn un estudio QTc (n = 68), se evaluó el efecto de una dosis de desvenlafaxina 4 – 12 veces la dosis diaria recomendada (200 y 600 mg/d). La desvenlafaxina no afectó de manera considerable el QTc (el IC 90% bilateral para la desvenlafaxina comparado con el placebo excluyó 10 ms), según la medición con la correc-ción de Fridericia y la corrección basada en la población, a las 8 h posteriores a la dosis [datos en archivo, Pfizer].

2.5 Cuestiones de regulaciónLa desvenlafaxina está aprobada para el tratamiento del TDM en más de 30 países, entre ellos los Estados Unidos y Canadá [38, 39]. La dosis recomendada por la FDA de los Estados Unidos es 50 mg/d en adultos con TDM [38]. Se aprobaron las formula-

ciones de 50 y 100 mg/d [38, 39]; en las pautas de tratamiento, se recomienda aumentar la dosis en pacientes individuales que no responden a la dosis antidepresiva inicial [6,7].

3. Conclusión

Se observó la eficacia de la desvenlafaxina en el tratamiento del TDM con dosis de 50 – 400 mg/d [64-67,69-71]; no se registraron pruebas de eficacia con dosis inferiores a 50 mg/d [69,72]. Se observó la continuación de la eficacia y seguridad, y el aumento del tiempo hasta la recaída versus el placebo con la dosis de 50 mg/d [76-79,81]. La desvenlafaxina es efectiva para el tratamiento del TDM en pacientes mayores [97], muje-res perimenopáusicas y postmenopáusicas [71], pacientes con depresión moderada o grave o insuficiencia funcional [98], y pacientes con depresión ansiosa [99]. La desvenlafaxina redujo los síntomas ansiosos y mejoró los resultados funcionales y de la CV en análisis combinados [83,84,89,92].

La desvenlafaxina por lo general es segura y se tolera adecua-damente [100]. El perfil de EA concuerda con otros fármacos de su clase. La desvenlafaxina no está relacionada con una modifica-ción del peso significativa a nivel clínico durante el tratamiento a corto y largo plazo [106,107]. Los efectos de la desvenlafaxina sobre el funcionamiento sexual son comparables al placebo [105]. No se observó ninguna señal de aumento de los pensamientos o comportamientos suicidas con el tratamiento con desvenlafaxina [109]. La desvenlafaxina posee un bajo potencial de IF mediadas por el sistema CYP o la gp-P [55-58,60,61,84].

4. Opinión de expertos

Los IRSN como clase son opciones de tratamiento de primera línea para el TDM, al igual que los ISRS [6,7], con porcentajes similares de remisión, tolerabilidad, e interacciones farmacológi-cas entre las dos clases [27,110]. En un principio se esperaba que los IRSN otorgaran una eficacia mayor que los ISRS, reteniendo la ventaja en cuanto a los efectos secundarios sobre los primeros

Tabla 5. Eventos adversos surgidos del tratamiento más comunes (≥5% y al menos dos veces mayor con desvenlafaxina que con placebo) por dosis.

Evento adverso* DesvenlafaxinaPlacebo n = 636

50 mg/d n = 317

100 mg/d n = 424

200 mg/d n = 307

400 mg/d n = 317

Náuseas 66 (10) 69 (22) 112 (26) 110 (36) 129 (41)Sequedad en la boca 57 (9) 36 (11) 70 (17) 63 (21) 78 (25)Hiperhidrosis 28 (4) 30 (10) 47 (11) 56 (18) 66 (21)Mareos 33 (5) 42 (13) 41 (10) 47 (15) 50 (16)Insomnio 40 (6) 27 (9) 49 (12) 42 (14) 47 (15)Constipación 24 (4) 27 (9) 37 (9) 31 (10) 43 (14)Somnolencia 23 (4) 11 (4) 36 (9) 37 (12) 37 (12)Disminución del apetito 13 (2) 16 (5) 34 (8) 30 (10) 33 (10)Fatiga 22 (4) 21 (7) 28 (7) 30 (10) 35 (11)Disfunción eréctil‡ 3 (1) 3 (3) 9 (6) 10 (8) 17 (11)Vómitos 18 (3) 9 (3) 15 (4) 19 (6) 27 (9)Temblores 11 (2) 6 (2) 13 (3) 26 (9) 28 (9)Midriasis 1 (<1) 5 (2) 7 (2) 19 (6) 18 (6)Anorgasmia 0 1 (<1) 7 (2) 6 (2) 18 (6)

Adaptado con permiso de [100].*La clasificación de los eventos adversos se basó en el Diccionario Médico de Actividades Reguladoras.‡Porcentaje según el número de hombres.


Desvenlafaxina

antidepresivos [111]; sin embargo, no hay pruebas constantes de que, como clase, sean superiores a los ISRS [6,7].

De los IRSN, ¿la desvenlafaxina ofrece alguna ventaja o des-ventaja? Las ventajas de la desvenlafaxina incluyen la facilidad de administración versus la venlafaxina (50 o 100 mg [38]), un perfil de tolerabilidad y seguridad favorable [100,112], disfunción sexual no evidente respecto al placebo [105], no hubo aumento de peso clínicamente significativo [106,107], y porcentajes generalmente bajos de síntomas de suspensión con la dosis de 50 mg [102]. Ade-más, se observó un riesgo bajo de interacciones farmacológicas con la desvenlafaxina. La desvenlafaxina posee una vía de biotransfor-mación simple, en gran parte independiente del sistema enzimáti-co CYP de Fase I [44], mientras que la venlafaxina y la duloxetina son metabolizadas principalmente mediante las enzimas del CYP [46,113]. La reducción de la exposición al metabolito activo en metabolizadores escasos del CYP2D6 [51,52] puede conllevar a una eficacia más escasa de la venlafaxina (vs. metabolizadores extensos) [53], pero la exposición a la desvenlafaxina no se ve afectada por el estado de metabolizador del CYP2D6 [51], lo cual indica que los metabolizadores escasos del CYP2D6 pueden ser considerados para un tratamiento con desvenlafaxina [114]. No hubo estudios comparativos (con tratamiento activo) directos en los que se evaluara la eficacia, la seguridad y/o tolerabilidad de la desvenlafaxina con la venlafaxina. Sin embargo, en un metaanálisis indirecto basado en comparaciones con placebo, se indicó que la eficacia de la desvenlafaxina (50 – 200 mg/d) en el tratamiento del TDM no es inferior a la eficacia de la venlafaxina (75 – 225 mg/d) [112]. Las cuestiones respecto a la fijación de precios y a los reintegros continúan siendo una desventaja importante de la desvenlafaxina versus la venlafaxina o duloxetina, aunque en un análisis retrospectivo amplio de bases de datos de reclamos, se observó que el tratamiento con desvenlafaxina estaba relacionado con costos de la asistencia médica globales y relacionados con el TDM considerablemente más bajos, comparado con la venlafaxina y la duloxetina [115]. Las desventajas adicionales incluyen que hay pocos estudios comparativos directos en los que se evalúe la eficacia, la seguridad y/o tolerabilidad de la desvenlafaxina con otros antidepresivos, y una escasez de datos en lo que respecta a la eficacia de la desvenlafaxina (al igual que la mayoría de los otros antidepresivos) en el tratamiento de enfermedades concomitantes (p. ej., trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social). Con el desarrollo temprano de la desvenlafaxina, se intentó determinar la utilidad de este fármaco para distintas indicaciones, entre ellas el dolor (p. ej., neuropatía dolorosa diabética, fibro-mialgia) y los síntomas vasomotores (SVM). La eficacia para el dolor se observó con dosis más elevadas de desvenlafaxina (200 mg) [116], y la eficacia de la desvenlafaxina en el tratamiento de SVM moderados a graves se observó en cuatro de cinco ensayos clínicos de Fase III, según la medición de la reducción del número y la gravedad de los sofocos [117-121]. De hecho, la desvenlafaxina se aprobó para la indicación de SVM en diversos países, pero no está aprobada para los SVM en los Estados Unidos o Canadá.

La eficacia de la desvenlafaxina se estudió en poblaciones TDM generales y en diversas subpoblaciones específicas, y es en esas subpoblaciones donde probablemente la desvenlafaxina pueda tener el mayor efecto sobre las estrategias de tratamiento actuales. Se realizaron ensayos clínicos en mujeres perimenopáu-sicas y postmenopáusicas con depresión [71,94] y en pacientes

empleados que presentaban TDM, quienes debían trabajar al menos 20 h por semana para ser incorporados en el ensayo [70]. Previamente, no se llevaron a cabo ensayos controlados aleato-rios amplios sobre antidepresivos en estas subpoblaciones. Por consiguiente, la desvenlafaxina puede considerarse la primera opción entre los antidepresivos en mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas y en pacientes empleados. Aunque otros antidepresivos también pueden ser efectivos, la eficacia no puede suponerse en poblaciones que no se estudiaron específicamente. También se llevaron a cabo análisis de subgrupo de datos de ensayos clínicos con desvenlafaxina, y se observó la eficacia en mujeres perimenopáusicas únicamente y mujeres postmenopáu-sicas únicamente [85], y en pacientes agrupados por edad y sexo [97], por gravedad de la depresión en situación inicial [98], por insuficiencia funcional en situación inicial [98], y por depresión ansiosa versus no ansiosa [99].

Algunos estudios adicionales sobre la desvenlafaxina podrían brindar información útil. Específicamente, un estudio sobre la eficacia del aumento de la dosis en sujetos que no responden/no alcanzan la remisión con la dosis de 50 mg sería útil para guiar a los médicos. En estudios anteriores, se evaluaron los efectos de la dosis según la media de los puntajes por grupo únicamente y no se abordó este tema a nivel del paciente individual [74]. Otros estudios de tratamiento necesarios son ensayos amplios, controla-dos con placebo sobre el tratamiento de mantenimiento (duración >12 meses), comparaciones directas adicionales con otros IRSN, y estudios de cambio de ISRS o venlafaxina a desvenlafaxina. Asimismo, al igual que la mayoría de los otros antidepresivos, la desvenlafaxina no se estudió adecuadamente en individuos con una respuesta insuficiente a un fármaco antidepresivo de primera línea diferente. Además de esto, sería útil analizar el aporte de la inhibición del transportador de NE a la eficacia de la desvenla-faxina, y también comparar la tolerabilidad de la desvenlafaxina versus la venlafaxina en metabolizadores escasos del CYP2D6. La desvenlafaxina también se estudió en numerosos ensayos de seguridad y eficacia de continuación y a corto plazo, principal-mente en la población TDM general, y estos estudios adicionales propuestos brindarán datos para dilucidar aún más su lugar entre los otros fármacos antidepresivos del mercado.

En lo que respecta a las expectativas a futuro, la desvenlafaxina presenta ventajas respecto a algunos de los otros antidepresivos, entre ellas la sencillez de administración, la tolerabilidad, el bajo riesgo de interacciones farmacológicas, y la eficacia demostrada en subpoblaciones (mujeres perimenopáusicas y postmenopáu-sicas, pacientes empleados). Estas ventajas aún no conllevaron a un aumento considerable de las recetas desde su lanzamiento. Es probable que los factores no relacionados con la eficacia y la tolera-bilidad puedan haber conllevado a una restricción del número de recetas, p. ej., el acceso y los reintegros (costos para el paciente).

En términos generales, se observó que la desvenlafaxina es un antidepresivo efectivo con un perfil de tolerabilidad y seguridad favorable. Se observó la eficacia en la población TDM general y en subgrupos importantes de pacientes. Las áreas en las cuales se diferencia de otros fármacos de la clase IRSN –entre ellas la eficacia establecida en esos subgrupos de pacientes y su vía de biotransformación simple– indican poblaciones especiales de pacientes en las cuales puede tener el mayor beneficio clínico.



Declaration of interest

S Kornstein has received research grants from Forest, Roche,Allergan, BMS and has consulted for Takeda, Pfizer, Shire,Naurex, Lilly, Forest, Lundbeck. RS McIntyre has been onadvisory boards for AstraZeneca, BMS, France Foundation,GlaxoSmithKline, Janssen-Ortho, Eli Lilly, Organon, Lund-beck, Pfizer, Shire, Merck; speakers bureaus for Janssen-Ortho,AstraZeneca, Eli Lilly, Lundbeck, Merck, Pfizer; CME activi-ties for AstraZeneca, BMS, France Foundation, I3CME, Physi-cians’ Postgraduate Press, CME Outfitters, Optum Health,Merck, Eli Lilly, Pfizer; and has received research grants fromEli Lilly, Janssen-Ortho, Shire, Astra-Zeneca, Pfizer, Lund-beck. M Thase has been an advisor/consultant for Alkermes,AstraZeneca, BMS, Cerecor, Eli Lilly, Dey Pharma, Forest,Gerson Lehman, GlaxoSmithKline (ended 2008), GuidepointGlobal, Lundbeck, MedAvante, Merck, Neuronetics, Novartis(ended 2008), Otsuka, Ortho-McNeil, Pamlab, Pfizer, PGx,Shire, Sunovion, Supernus, Takeda, Transcept Pharmaceuti-cals; has received grant support from Agency for HealthcareResearch and Quality, Alkermes (ended 2013), Eli Lilly (ended2012), Forest, NIMH, Otsuka, PharmaNeuroboost (ended2013), Roche (ended 2013); and has received equity holdings

fromMedAvante; royalties from American Psychiatric Founda-tion, Guilford Publications, Herald House, WW Norton &Company; spouse employed by Peloton Advantage, whichdoes business with Pfizer. M Boucher is an employee of Pfizer.Manuscript development was funded by Pfizer. Editorial/medical writing support was provided by Kathleen Dorries,PhD, of Peloton Advantage, LLC, and was funded by Pfizer.The authors have no other relevant affiliations or financialinvolvement with any organization or entity with a financialinterest in or financial conflict with the subject matter ormaterials discussed in the manuscript apart from those dis-closed. In September 2011, Pfizer received a CompleteResponse Letter from the US Food and Drug Administrationon its application for approval to market desvenlafaxine forthe treatment of moderate to severe VMS associated with men-opause. The Complete Response Letter states that the dataincluded in the application are not sufficient to establish anacceptable risk/benefit profile for the treatment of VMS inthe general population of postmenopausal women, and there-fore desvenlafaxine is not approved for the treatment of VMSin the United States at this time. This decision does not impactthe approval of desvenlafaxine for the treatment of MDD inadults.

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se o

nly. Bibliografía

Se han destacado los artículos de especial importancia como de interés (•) o de considerable interés (••) para los lectores.

Declaración de intereses

S Kornstein recibió subvenciones para investigaciones de Forest, Roche, Allergan, BMS y fue asesora de Takeda, Pfizer, Shire, Naurex, Lilly, Forest, Lundbeck. RS McIntyre participó de los comités asesores de AstraZeneca, BMS, France Foundation, GlaxoSmithKline, Janssen-Ortho, Eli Lilly, Organon, Lun-dbeck, Pfizer, Shire, Merck; de los comités de conferenciantes de Janssen-Ortho, AstraZeneca, Eli Lilly, Lundbeck, Merck, Pfizer; de actividades CME para AstraZeneca, BMS, France Founda-tion, I3CME, Physicians’ Postgraduate Press, CME Outfitters, Optum Health, Merck, Eli Lilly, Pfizer; y recibió subvenciones para investigaciones de Eli Lilly, Janssen-Ortho, Shire, AstraZe-neca, Pfizer, Lundbeck. M Thase fue asesor de Alkermes, Astra-Zeneca, BMS, Cerecor, Eli Lilly, Dey Pharma, Forest, Gerson Lehman, GlaxoSmithKline (hasta 2008), Guidepoint Global, Lundbeck, MedAvante, Merck, Neuronetics, Novartis (hasta 2008), Otsuka, Ortho-McNeil, Pamlab, Pfizer, PGx, Shire, Sunovion, Supernus, Takeda, Transcept Pharmaceuticals; recibió subvenciones de Healthcare Research and Quality, Alkermes (hasta 2013), Eli Lilly (hasta 2012), Forest, NIMH, Otsuka, PharmaNeuroboost (hasta 2013), Roche (hasta 2013); y recibió participaciones accionarias corporativas de MedAvante; regalías

de American Psychiatric Foundation, Guilford Publications, Herald House, WW Norton & Company; cónyuge empleada por Peloton Advantage, que hace negocios con Pfizer. M Bou-cher es empleado de Pfizer. El desarrollo del manuscrito estuvo financiado por Pfizer. La asistencia para la redacción médica/editorial estuvo a cargo de Kathleen Dorries, PhD, de Peloton Advantage, LLC, y estuvo financiada por Pfizer. Los autores no presentan otras afiliaciones relevantes ni participación financiera con ninguna organización o entidad con un interés financiero o conflicto financiero con el tema o los materiales debatidos en el manuscrito, además de aquellas reveladas. En septiembre de 2011, Pfizer recibió una Carta de Respuesta Completa de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos sobre su solicitud de aprobación para comercializar la desvenlafaxina para el tratamiento de los SVM moderados a graves relacionados con la menopausia. La Carta de Respuesta Completa plantea que los datos incluidos en la solicitud no son suficientes para establecer un perfil de riesgo/beneficio aceptable del tratamiento de los SVM en la población general de mujeres postmenopáusicas, y por ende la desvenlafaxina no está aprobada para el tratamiento de los SVM en los Estados Unidos en este momento. Esta decisión no afecta la aprobación de la desvenla-faxina para el tratamiento del TDM en adultos.


Desvenlafaxina

15. Frank E, Prien RF, Jarrett RB, et al.

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vasomotor symptoms: a 12-week,

multicenter, parallel-group, randomized,

double-blind, placebo-controlled efficacy

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A randomized, double-blind, placebo-

controlled trial of desvenlafaxine

succinate in adult outpatients with major


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A placebo-controlled study evaluating the

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CNS Spectr 2009;14:41-50



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Desvenlafaxina

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Assessing the relationship between

functional impairment/recovery and

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Early improvement in depressive

symptoms with desvenlafaxine 50 mg/d

as a predictor of treatment success in

patients with major depressive disorder.


Susan G Kornstein†1 MD,

Roger S McIntyre2 MD FRCPC,

Michael E Thase3 MD &

Matthieu Boucher4 PhD†Author for correspondence1Department of Psychiatry and Institute for

Women’s Health, Virginia Commonwealth

University, PO Box 980319, Richmond,

VA 23298-0319, USA

Tel: +1 804 827 1200;

Fax: +1 804 827 0957;

E-mail: [email protected] of Toronto, Toronto, Ontario,

Canada3University of Pennsylvania, Philadelphia, PA,

USA4Pfizer Canada Inc, Kirkland, Quebec, Canada

Desvenlafaxine


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For p

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AfiliacionesSusan G Kornstein†1 MD,Roger S McIntyre2 MD FRCPC,Michael E Thase3 MD yMatthieu Boucher4 PhD†Autor para correspondencia1Department of Psychiatry and Institute forWomen’s Health, Virginia CommonwealthUniversity, PO Box 980319, Richmond, VA 23298-0319, USATel: +1 804 827 1200;Fax: +1 804 827 0957;E-mail: [email protected] de Toronto, Toronto, Ontario, Canadá3Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania, Estados Unidos4Pfizer Canada Inc, Kirkland, Quebec, Canadá

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Título y publicación originales:“Desvenlafaxine for the treatment of major depressive disorder” Susan G Kornstein et al. - Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10):1449-1463© 2014 Informa UK Ltd.

Responsable de la traducción al español © 2014 ContentÉd Net S.A. de ArgentinaContentÉd Net es el agente exclusivo en Latinoamérica para la comercialización de separatas del grupo Informa UK Ltd.

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