02.7 Toxicocin%C3%A9tica 1[1]

TOXICOCINETICA

TOXICOCINÉTICA

• Es el uso de conceptos fisiológicos dados en fórmulas matemáticas para determinar cómo un xenobiótico se comporta dentro de un organismo

• Hoy en día es algo ampliamente aceptado como predicción del riesgo por sustancias químicas

TOXICOCINÉTICA• Permite definir los términos toxicocinéticos y

sus parámetros correspondientes

• La Toxicocinética contempla el estudio cuantitativo de los procesos de absorción, distribución, biotranformación y excreción en función del tiempo, de un xenobiótico en un organismo vivo. Procesos, que son susceptibles de un tratamiento cinético o evaluación matemática con relación al tiempo.

• Pretende calcular la velocidad o la intensidad a que se desarrollan dichos procesos.

MODELOS COMPARTIMENTALES• Monocomparti

mental: Cuando una SQ no presenta afinidad especial, no es retenido por los tejidos y difunde instantáneamente a toda la masa corporal en forma homogénea REPETTO 2007

MODELOS COMPARTIMENTALES

• Bi o Multicompartimental: cuando el producto se distribuye lentamente y lo hace en forma no homogénea, concentrándose en unos tejidos más que en otros, se deben considerar dos o más compartimientos

• El número de compartimientos que pueden considerarse es muy grande


REPETTO 2007

Los órganos más importantes son los que ofrecen:

• Una unidad de volumen: Plasma, hematíes • Flujo

– Alta irrigación: riñón, corazón, hígado, pulmón – Poco irrigados: piel, músculos, tejido adiposo.– Irrigación mínima: huesos, dientes, pelos, uñas,

cartílagos.• Características de solubilidad: alta proporción de

lípidos; cerebro y medula espinal.


ANALISIS COMPARTIMENTAL

1 Lugar de absorción

6 Agua transcelular 7 Proteína plasmática

2 PLASMA

K12 K62 K26

3 Fluido intersticial

5 Agua intracelular profunda

K27 K72

K23

K32

K35

K53

9 Metabolitos en plasma

4 Agua intracelular asequible

8 Depósito intracelular

11 Metabolitos en orina

10 Medic.en orina

K2-10 K43 K34K85 K58

K84

K48

K49

K9 11

Toxicocinética

Consideraciones Generales

“Estudio cuantitativo de los procesos que experimenta, en función del

tiempo, un xenobiótico en un organismo vivo”

TOXICOCINETICA

Aplicaciones • Estimación de velocidades de:• Absorción – biotransformación – eliminación• El grado de unión a proteínas • Crear modelos:

– Fisiológicos– Patológicos– Ambientales

TOXICOCINETICA - Aplicaciones • Generar conocimientos para lograr disminuir la

biodisponibilidad de tóxicos absorbidos, para su aplicación terapéutica

• Favorecer la interpretación de las concentraciones de S.Q. en matrices biológicas

• Calcular la capacidad límite de biotransformación o eliminación

• Estudios de interacción de xenobióticos.• Detección y explicación de reacciones

indeseables • Predicción de acumulación y transferencia de

S.Q. entre seres vivos y ambiente

TOXICOCINETICA

Diferencias con FarmacocinéticaA. Saturación Procesos enzimáticosB. Producción de lesiones en órganos

absorción, biotransformación, excreción C. Fijación o almacenamiento en órganos sin

interés farmacológico, pero sí toxicológicoD. Los estudios toxicocinétifcos además de

plasma y orina se usa sangre, aire expirado y las vísceras, además de pelos, uñas, huesos

TOXICOCINETICA

Las principales diferencias está, en el método y los objetivos

• Los estudios farmacocinéticos se realizan de acuerdo a protocolos e indicadores establecidos; los toxicocinéticos no son predecibles.

• Los ensayos farmacocinéticos se realizan en animales para pasar al hombre; los toxicocinéticos sólo en animales

TOXICOCINETICA

En cuanto a los objetivos :

La farmacocinética apunta a contribuir a la óptima definición de la actividad de un medicamento: mientras que la toxicocinética busca definir los efectos de exposición y predecir la toxicidad y tolerancia de una S.Q.

Cálculos en toxicocinética

Criterios toxicocinéticos generales

• Hidrosolubilidad – liposolubilidad

• Unión a proteínas plasmáticas

• P.M.

• T1/2

• Volúmen aparente de distribución [Vd]

• Translocación intercompartimentos [T.I.]

Cálculos en Toxicocinética

Formulas : 1.dQ /dt = K Qo n2.dQ /dt = Ka3.dQ /dt = Ka Qo4.Qt = -Ka Qo5.Log Qt = log Qo – (Ka /2.303 ) x t6.dQ /dt = -D x A x dC /dx7.dQ / dt = - Kel x Qo8.Q = Qo x e – Kel x t

9.C = Co x e – Kel x t

10.Q = Ao Ka / (Ka-Kel) x e – kel x t – e – Ka x t


Formulas : 11. α + β = K12+ K12 + K21 + K10 12. α x β = K10 x K2113. C = Ao x e - α x t + Bo x e –βx t

14. F = Area b.c. problema / Area b.c. total 15. F = Abc adm. Oral / Abc adm. i.v.16. F = % en orina de dosis oral / % orina dosis i.v.17. B = D x ¿ (F/l) TU (biodisponibilidad)18. Vd = dosis / Co 19. Qt / Ct 20 dQ /dt = - Kel x Vd x C


Formulas :

21. Vd = Qo / Kel . Abc 22. t ½ = 0.693 / Kel = 0.693 / β23. T máx. = 1 / Kel

24. – dC / dt = Vm. C / Km (cinética de óden cero25. Cl = Cu x V / Cp (aclaramiento)26. Cl = Qe / Cp = Kel x Qo / Cp27. Cl = Kel x Vd = Qo / Abc28. Cl total = Kel x Vd x peso corporal29. Log C = -Ka x t / 2.303 + log Co

Importancia de la toxicocinética en el manejo del paciente intoxicado

• Criterios toxicocinéticos generales

• Volumen aparente de distribución Vd.

• S.Q.s con Vd. <1L/kg (teofilina, fenobarbital) tendrán un buen aclaramiento renal dentro de 6-8 hrs.

• S.Q.s con Vd. entre 1-8 l/kg (meprobamato, talio, metacualona) requieren DER> a 8 hrs.

• S.Q.s con Vd. >8 l/kg (digoxina ATC), la extracción es INFESTIVA

Cálculos en Toxicocinética(Concentración plasmática)

• En un paciente de 70 kg de peso y un volumen de distribución de 7 [L/kg] ¿Qué concentración plasmática se alcanza luego de la ingestión de una dosis de 0.4 mg de digoxina

A[mg/L] 0.4 /70 0.4Cp[mg/l] = ----------- = --------- = ----- Vd[L/kg] 7 490

= 0.0081 [mg/L] = 0.81 [ng/ml]

(rango terapéutico = 0.5 – 2 [ng/mL])


Una niña de 5 años y 30 kilos de peso ingresa a emergencia con nistagmus y ataxia, luego de haber ingerido 15 tab. de fenitoína de 100 mg. Asumiendo una absorción completa ¿cuál será el valor de la concentración plasmática de fenitoína?


Consideraciones: • La concentración máxima es útil para estimar los

efectos tóxicos, • El nistagmus y ataxia ocurren a [c]s entre 20 – 50

[ug/mL] lo que está en concordancia con lo encontrado en los cálculos y es probable llegar a un coma en una niña de 5 años.

Cp = A[mg]/Vd[L/kg] x peso corporal [kg]

= 1500/0.7 x 30 = 71.42 [mg/L] = 71.42 [ug/mL]


Una joven de 20 kg de peso ingiere una cantidad no determinada de ácido acetilsalicílico (ASA). La concentración plasmática de salicílico a las 4 hrs, luego de la ingestión era de 1.800 Ug/ml ¿Qué cantidad de ASA ingirió? Vd = 0.3 L/kg

A = Cp x Vd A = 1800[mg/l] x 0.3 [l/kg]

540 [mg/kg]

540 [mg/kg] x 20 [kg]

Ingirió 10 .8 gramos, esto es 21 tabletas de 0.5 g c/u


• Las concentraciones de un medicamento medidas en plasma luego de la ingestión de sustancia química fueron de: – Concentración plasmática a tiempo 0 = 5 mg/l y a las

8 horas = 2 mg/l– Cuál será el Kel?Respuesta: Cp1 = 5 mg/l t1 = 0 hrCp2 = 2 mg/l t2 = 8 hrs

In(Cp1/Cp2) In(5[mg/l]/2[mg/l]Kel = ---------------- = ----------------------- = 0.115 h

t2 – t1 8 horas


• Cálculo del Kel y Vd si se conoce la dosis y la concentración plasmática en por lo menos dos períodos de tiempo luego de una administración i.v. de una concentración de 800 mg

• Si Cp (2hr) = 45.5 mg/L y Cp (6Hr) = 35.7


In Cp = InCp(o) – Kel

- Kel = (In 35.7 – In 45.5) / (6-2) = (3.58 – 3.82) / 4

- Kel = -0.24 /4 = - 0.06 Kel = 0.06In Cp(2Hr) = In Cp(o) – Kel x tIn 45.5 = In Cp(o) – 0.06 x 2

In Cp(o) = 3.82 + 0.12 = 3.94; Cp(o) = 51.4 = dosis / V

Vd = dosis /Cp(o) = 800 & 51.4 = 156 [L]t ½ = 16.5


• Luego de una administración de una dosis de 600 mg determine Vd asumiendo una Co = 12.7 ug mL-1

• Respuesta:

• Vd = dosis inicial / Co

600 x 10-3 / 12.7

= 47.2 L

• Si en una intoxicación por ácido acetil salicílico, luego de 2 horas de la ingestión, se determina que su concentración plasmática es de 180mg/dl, si sabemos que la concentración terapéutica es de 10mg/dl y la vida media en caso de intoxicaciones es de 12 horas. Calcular el tiempo necesario de vigilancia del paciente hasta que la concentración plasmática baje al nivel de seguridad.

• C: 180mg/dl• Seguridad: 10mg/dl• Vm: 12 horas.• Tiempo: ?

180mg/dl 100%10mg/dl X= 5.55%Fracción % T ½ 1 100½ 50 1¼ 25 21/8 12,5 31/16 6,25 41/32 3,125 51/64 1,5625 61/128 0,78125 71/256 0,3953 8

• FRACCIÓN SUPERIOR:

• 6.25% 4 T ½

• 6.25% - 3.125% = 3.125 1 T ½

• 6.25% - 5.55% = 0.7 X = 0.224

• 4 T ½ + 0.224= 4.224 T ½ x 12 horas= 50.69 horas de vigilancia y tratamiento


Luego de administrar por v.i. 100 mg de una sustancia química y determinar en el tiempo que da como resultado una línea recta con una pendiente de -0.0751 y de su extrapolación un intercepto de 1.30. Del análisis del gráfico se deduce que corresponde a un modelo de un proceso monocompartimental. Con ésta información calcule t ½ y Vd

Respuesta Kel = -2.303 (-0.0751) = 0.173 [h -1]Co = 10.130( = antilog 1.30 ) = 20 [mg L -1 ]

t ½ = 0.693 / Kel = 0.693 / 0.173 = 4.0 hrVd = 100 / 20 = 5 L


• Calcule el aclaramiento renal de un xenobiótico con una vida media de 80 minutos y un Vd de 10 ml

Respuesta

Clr = velocidad de eliminación (ug min -1) / Cp (ug min -1)Kel x Vd

t ½ = 0.693 / KelKel = t ½ / 0.693 = 80 min / 0.693 = 115.4 min -1 = 1.92 hr -1

Clr = 1.92 hr -1 x 10 L = 32 [mL / min]

Cálculos en Toxicocinética• Luego de administrar lidocaína i.v. a una

velocidad de 3 [mg / min] se logra un estado de equilibrio de 4.5 [mg/L]. Calcular el aclaramiento de la lidocaína

Respuesta Cl = (S) (F) (dosis /t) / Cp promedio

Cl = aclaramiento S = fracción de dosisF = factor de biodisponibilidadt = intervalo de dosis

Para una administración i..v.; S y F = 1 Cl = 1.0 x 1.0 x 3 [mg / min] / 4.5 [mg / L]Cl = 0.665[L/min]


• Una paciente de 60 años, 50 kg de peso, ingresa al hospital por posible intoxicación por digoxina. Su tratamiento era de 0.25 mg diarios y al ingreso la concentración plasmática era de 4.0 mcg/l. El valor de creatinina fue de 3.0 mg %.

• ¿Cuánto tiempo necesitará este paciente para disminuir su concentración de digoxina a 2.0 ug/l?

Respuesta: Kel = Cl/Vdt ½ = 0.093 x Vd /Cl (140 – edad) x pesoClcr mujeres [ml/min] = 0.85 ------------------------------

72 x Cr séricaClCr = 0.85 (140 – 60 años) (50 kg) / (72) x 3 mg /mlMujeres = 15.74 ml / min

Cálculos en ToxicocinéticaMódulo de complemento a Módulo 13

• Después de una administración i.v. de 500 mg de una S.Q.. Grafique en un papel semilogaritmico los resultados de la tabla Nº1 y calcule Kel y Vd

Tiempo hr 1 2 3 4 6 8 10

Cp mg/ml 72 51 33 20 14 9 4

Kel = InCp1 – In Cp2 / t2 – t1 = In 87.1 – In 4.17 / 10 – 0 3.04 / 10 = 0.304 hr -1

Kel = 0.304 hr -1

Vd = Dtotal / Cpo = 500 / 87.1Vd = 5.74 L

0 2 4 6 8 10

100Cpmg/l

10

t 1

1

Cp1 = 87.1 mg/l

t hr

t2

Cp2=4.17mg/l


• Luego de la administración i.v. de un xenobiótico y medir las concentraciones plasmáticas (mg/l) en el tiempo. Se grafica el logaritmo de la concentración contra el tiempo. El resultado es una línea recta con una pendiente de – 0.0751 y luego de la extrapolación, un intercepto de 1.30. del resultado anterior se dedujo un proceso monocompartimental. El cálculo de la vida media de eliminación para este xenobiótico será de:

Pendiente = - Kel = -0.0751t ½ = 0,693 / Kel = 0,693 / 0.0751t ½ = 9.23 Respuesta:


• Calcular el Kel, Vd y el aclaramiento de una S.Q luego de la administración de una concentración de 500 mg i.v. cuya concentración a las 2 hrs es de 10 mg/l. La 6 hrs es de 5.15 y cuyo intercepto en la curva es de 15.2 mg/l

Resultado

-Kel = InCpo – In Cp2 /t2-t1 = In 15.2 – In 5.15 /6 – 0 = 0.180Kel = 0.180Vd = dosis /Cpo = 500 / 15.2 = 32.9 lAclaramiento = Kel x Vd = 0.180 x 32.9 = 5.92 l/hr = 99 ml/min.

OTRAS APLICACIONES

• Ejemplo de información: • Llamada : mi hijo a “ingerido” colonia• Tox.: ¿Qué edad tiene el niño y cuanto pesa?• Llamada: tiene 4 años y pesa 16 kilos• Tox.: ¿Cuánto tomó?• Llamada: menos de ¼ de frasco de 100 cc• Tox.: ¿Qué dice el frasco de colonia?• Llamada: En la etiqueta se lee que tiene 20 %

de alcohol

OTRAS APLICACIONES

• Niño de 4 años y 16 kilos de peso ingiere 25 ml de colonia con un 20 % de etanol.

• ¿Cuál será la concentración máxima que alcanzará en sangre?

Volumen de etanol en preparaciones que llevan a 50 mg / dl en n iños

Etanol en el producto % v/v

2 años12 kg

4 años16 kg

6 años21 kg

2.55.0

10.020.025.0

18492462318

244122603024

320160804032

Adaptado del Comité de Control de S.Q.De la Academia Americana de Pediatría,Pediatrics, 73.406 (1984=


A = dosis absorbida 25 ml x 20 ml/100 ml = 25 x 0.2 = 5 ml etanol absoluto Información: densidad de etanol 0.8 Vd = 0.7 = 5 ml x 0.8 g/ml = 4.0 g = 4000 mgCp = A /Vd x peso corporal = 4000 /0.7 x 16 = 357.14 mgCp = 35.71 mg %

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