Tratamiento  An,coagulante    en  el  año  2012  

Andrés  Aizma  S.  Medicina  Interna  Hospitalaria  UC  

9  Julio  2012  

Cumarínicos:  Mecanismo  de  acción  

•  Factores  II,  VII,IX  y  X  son  biológicamente  inac6vos  a  menos  que  sean  carboxilados.  

•  La  carboxilación  se  acopla  a  la  oxidación  de  la  vitamina  K.  

•  La  vit  K  reducida  debe  ser  regenerada.  La  enzima  que  cataliza  este  proceso  (Vit  K  óxido-­‐reductasa)  es  inhibida  por  los  cumarínicos.  

Ansell  J,  Chest  2008;133;160S-­‐198S  

Cumarínicos  

•  Por  ende,  el  inicio  del  efecto  an6coagulante  depende  de  la  vida  media  de  cada  factor:  

– VII:  6  hrs.                                      Prot  C:  8  hrs.  –  IX:  24  hrs.                                    Prot  S:  30  hrs.  – X:  36  hrs.  –  II:  50  hrs.  

AHA  1999,  Management  of  Oral  An,coagulant  Therapy  

Coumarínicos  

•  Acenocumarol  (Neosintrom®)  Vida  media  10-­‐24  hrs,  efecto  dura  2  días.  

•  Warfarina  (Coumadin®)  Vida  media  aprox  40  hrs,  efecto  dura  2-­‐5  días.  

•  Phenprocoumon  (no  disponible  en  Chile).  

Acenocumarol  vs  Warfarina      

 

Alguna  diferencia  significa,va?  

•  OR  de  inestabilidad                      2.63  para  Acenocumarol  versus  Warfarina.  

•  INR  en  rango  antes  del  cambio  40.2  %                    60.4%.  

Bri,sh  J  Haemos  2005;  129:  72-­‐78.  

Pol  Arch  Med  Wewn.  2009;  119  (6):  360-­‐365    

Relación  entre  dosis  

•  Factor  de  transición  entre  Acenocumarol  y  Warfarina                      1.85  (dosis  de  warfarina  1.85  veces  mayor  que  la  de  acenocumarol).  

•  Factor  de  transición  Warfarina  a  Acenocumarol                        0.53.    

Thomb  Res  2008;  123:  225-­‐30.  

Mantención  ¿cómo  hacerlo  mejor?  

Holbrook  A,  CHEST  2012;  141:  e152S–e184S.  

Mantención  ¿cómo  hacerlo  mejor?  

 Ajuste  de  dosis  en  base  a  dosis  semanal  

Sistema  Computacional  

 Cambio  de  dosis  sólo  si  INR  <  1.8  ó  >  3.2.  

Mantención  ¿cómo  hacerlo  mejor?  

J  Thromb  Haemost  2009;  7:  94–101  

Holbrook  A,  CHEST  2012;  141:  e152S–e184S.  

 Intervalos  de  dosificación  dependen  de  la  

estabilidad  del  paciente    

No  existe  una  regla  fija…  

Mantención  ¿cómo  hacerlo  mejor?  

Schulman  S,  Ann  Intern  Med.  2011;155:653-­‐659.  

250  pacientes.  Sin  cambio  en  dosis  de  Warfarina  úl,mos  6  meses.  Grupos  asignados  a  ajuste  de  dosis  cada  4  vs  12  semanas.  Todos  los  pacientes  se  controlaron  INR  cada  4  semanas.  

Schulman  S,  Ann  Intern  Med.  2011;155:653-­‐659.  

Clin  Lab  Haem  2000;  22:  291-­‐293.  

Holbrook  A,  CHEST  2012;  141:  e152S–e184S.  

J  Thromb  Haemost  2010;  8:  101-­‐6.  

Holbrook  A,  CHEST  2012;  141:  e152S–e184S.  

J  Thromb  Haemost  2007;  5:  2043-­‐2048.  

Curr  Cardiol  Rep  2010;  12:  133–139.  

Válvulas  protésicas,  no  todo  es  3  a  4  

Riesgo  de  Hemorragia  

Qué  hacer  con  un  INR  elevado?  

CHEST 2008; 133:381S–453S

Ann  Intern  Med.  2009;150:293-­‐300  

Holbrook  A,  CHEST  2012;  141:  e152S–e184S.  

Holbrook  A,  CHEST  2012;  141:  e152S–e184S.  

AHA  1999,  Management  of  Oral  An,coagulant  Therapy  

Traslape  a  TACO  

Traslape  a  TACO  

•  Traslape  de  4-­‐5  días.  

•  Suspender  la  heparina  tras  2  días  de  INR  terapéu,co  (no  antes  del  4  -­‐  5°  día).  

 

Uso  combinado  desde  el  inicio  con  TACO.  

Kearon  C,  CHEST  2012;  141:  e419S–e494S  

Nuevos  An,coagulantes  

Andreos  F,  Rev  Esp  Cardiol,  2010;  63:  1223-­‐9.  

ESC  Working  Group,  J  Am  Coll  Cardiol  2012;  59:  1413–25.  

Dabigatrán  

•  Inhibidor  directo  de  la  trombina.  

•  Molécula  polar  y  lipofóbica  no  absorbible    prodroga  Dabigatrán  Etexilato.  

•  Rápidamente  conver,da  a  Dabigatrán  por  esterasas  presentes  en  plasma,  GR  y  hepatocitos.  

•  80  %  es  eliminado  vía  renal.  

•  20%  retorna  al  lumen  intes,nal  (glicoproteina  P).  

Schulman  S,  Semin  Thromb  Hemost  2012;  38:  7-­‐15.  

Dabigatrán  

•  Concentración  plasmá,ca  máxima  en  1.5  a  3  hrs.  

•  Vida  media  12-­‐17  hrs.  

•  35%  unión  a  proteínas  plasmá,cas.  

•  Independencia  de  metabolización  por  citocromos  y  la  escasa  unión  a  proteínas  reduce  el  riesgo  de  interacciones  farmacológicas.  

Dabigatrán  

•  Inhibidores  de  gp-­‐P  pueden  aumentar  su  efecto  an,coagulante  (Quinidina,  Ketokonazol,  Verapamilo,  Amiodarona).  

•  De  éstos,  sólo  la  Quinidina  y  el  Ketokonazol  son  clínicamente  relevantes.  

•  TTPa  se  prolonga  1.5  a  2  veces  con  dosis  terapéu,cas.  

Dabigatrán  

•  Coeficiente  de  variación  de  parámetros  farmacociné,cos  de  aprox  30%.  

•  Comparación  para  Warfarina  de  40  veces  (0.5  a  20  mg)  para  lograr  el  mismo  efecto.  

•  No  requiere  monitorización    principal  ventaja.  

Disminución  de  adherencia  y  sensación  de  inseguridad  

Dabigatrán  

•  Exposición  dependiente  de  la  edad  y  función  renal.  

•  Área  bajo  la  curva  3.2  veces  mayor  en  pacientes  con  Clearence  31-­‐50  ml  min  y  6.3  veces  mayor  si  Clearence  <  30  ml/min.  

•  Vida  media  aumenta  a  28  hrs  en  IR  severa.  

Ageno  W,  CHEST  2012;  141:  e44S–e88S.  

Connolly  SJ,  N  Engl  J  Med  2009;  361:  1139-­‐51.  

Connolly  SJ,  N  Engl  J  Med  2009;  361:  1139-­‐51.  

Connolly  SJ,  N  Engl  J  Med  2009;  361:  1139-­‐51.  

Connolly  SJ,  N  Engl  J  Med  2009;  361:  1139-­‐51.  

Connolly  SJ,  N  Engl  J  Med  2009;  361:  1139-­‐51.  

Connolly  SJ,  N  Engl  J  Med  2009;  361:  1139-­‐51.  

Connolly  SJ,  N  Engl  J  Med  2009;  361:  1139-­‐51.  

Schulman  S,  N  Engl  J  Med  2009;  361:  2342-­‐52.  

•  1274  y  1265  pacientes  randomizados  a  Dabigatrán    (150  mg  BID)  vs  Warfarina  (INR  2-­‐3).    

•  Tratamiento  inicial  con  Heparina  en  ambas  ramas  

por  un  promedio  de  9  días.  

Schulman  S,  N  Engl  J  Med  2009;  361:  2342-­‐52.  

Rivaroxabán  

•  Inhibidor  selec,vo  reversible  de  Factor  Xa.  

•  Inhibe  Factor  Xa  libre  y  unido  al  complejo  protombinasa  y  coágulo  de  fibrina.  

•  Unión  a  proteínas  plasmá,cas  95%  (Albúmina).  

•  66%  excreción  renal.  

•  CYP3A4  y  CYP2J2  responsables  del  metabolismo  oxida,vo.  

Rivaroxabán  

•  Inhibición  máxima  Factor  Xa  1  a  4  hrs.  

•  Vida  media  6-­‐7  hrs.  

•  Relación  lineal  entre  niveles  plasmá,cos  inhibición  F  Xa  y  TP.  

•  15  a  35%  mayor  exposición  con  Clearence  <  30  ml/min.  

Rivaroxabán  

•  Sólo  inhibidores  potentes  del  citocromo  CYO3A4  y  gp-­‐P  disminuyen  el  Clearence  del  fármaco  y  aumento  en  los  niveles  plasmá,cos.  

•  Azoles  (Ketoconazol,  Itraconazol,  Voriconazol  y  Posaconazol).  

•  Inhibidores  de  Proteasa  (Ritonavir).  

Rivaroxabán  

•  Inductores  potentes  del  citocromo  CYP3A4  reducen  los  niveles  plasmá,cos.  

•  Rifampicina,  Fenitoína,  Carbamazepina,  Fenobarbital  y  Yerba  de  San  Juan.  

Patel  MR,  N  Engl  J  Med  2011;  365:  883-­‐91.  

Patel  MR,  N  Engl  J  Med  2011;  365:  883-­‐91.  

Patel  MR,  N  Engl  J  Med  2011;  365:  883-­‐91.  

Patel  MR,  N  Engl  J  Med  2011;  365:  883-­‐91.  

Patel  MR,  N  Engl  J  Med  2011;  365:  883-­‐91.  

Patel  MR,  N  Engl  J  Med  2011;  365:  883-­‐91.  

Patel  MR,  N  Engl  J  Med  2011;  365:  883-­‐91.  

Patel  MR,  N  Engl  J  Med  2011;  365:  883-­‐91.  

EINSTEIN  Inves,gators,  N  Engl  J  Med  2010;363:2499-­‐510.  

EINSTEIN  Inves,gators,  N  Engl  J  Med  2010;363:2499-­‐510.  

EINSTEIN  Inves,gators,  N  Engl  J  Med  2012;  366:  1287-­‐97.  

EINSTEIN  Inves,gators,  N  Engl  J  Med  2012;  366:  1287-­‐97.  

EINSTEIN  Inves,gators,  N  Engl  J  Med  2012;  366:  1287-­‐97.  

ESC  Working  Group,  J  Am  Coll  Cardiol  2012;  59:  1413–25.  

ESC  Working  Group,  J  Am  Coll  Cardiol  2012;  59:  1413–25.  

Gracias  

andresaizman@gmail.com