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HEMOFILIAS

Las hemoflias son enermedades hereditarias. Se trata de trastornosgenéticos que implican defciencias en la coagulación sanguínea de estaspersonas. Existen diversos tipos de hemoflias:

- HEMOFILIA A: es la más recuente. El factor VIII no se produce o seproduce en mu poca cantidad. El gen humano que codifca esta proteínaestá en el cromosoma ! consta de "# exones que ocupan $%# &'. Sehereda con carácter recesivo ligado al sexo. El varón con ese gen en su(nico cromosoma ! a está enermo. La mu)er será portadora enheterocigosis o enerma en homocigosis.* HEMOFILIA B: es mu rara. Está causada por defciencia del factor IX+actor de ,hristmas- por descri'irse por primera ve en un paciente coneste apellido/. El gen para este actor tam'ién se encuentra en elcromosoma !- por lo que su herencia es que igual que en la hemoflia 0recesiva y ligada al sexo.

* HEMOFILIA C: es a(n más rara que la hemoflia 1. Está causada por unadefciencia en el factor XI de la coagulación no provoca hemorragiasarticulares- es menos grave. El gen que codifca el actor !2 se encuentra enel cromosoma 3- por lo cual la enermedad se transmite de padres a hi)osseg(n un patrón atos!"ico y do"i#a#te. Los síntomas puedenpresentarse tanto en los individuos homocigotos como en los heterocigotos.

4o en día se a'rican estos actores de coagulación por ingeniería genética se administran a los pacientes vía intravenosa.

Se ha descrito que individuos defcientes en el actor de 4ageman +!22/- enprecalicreína o en quininógeno de alto peso molecular +4567/ no suren

pro'lemas hemorrágicos pero si que estas defciencias parecen estarasociadas con un aumento en el tiempo parcial de trom'oplastina activada.

V$A COM%&: la activación del actor ! las siguientes reacciones encascada de activación constituen la vía com(n.

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El factor X 'ede activarse por dos vías:* 8ía extrínseca: una ve que la lesión tisular

se pone en contacto con el plasma puedeacomple)arse por el actor 822a*9 +tiene actividadseril*proteasa/.

* 8ía intrínseca: por el comple)o tenasa 8222a*2!a*,a;"*<L

=na ve que tenemos el actor $> activado porcualquiera de esas dos vías +su activación es similara la que ocurre con el actor ?/- se acomple)a conuna proteína que es el factor V +no tiene actividadproteolítica- no es enima- pero se necesita paraque el actor ! tenga completa actividad/ se ormael co"'le(o 'rotro")i#asa  la cual tiene unamáxima afnidad cuando están com'inados Xa* Va*

+L y Ca,.El comple)o protrom'inasa activa a laprotrom'ina +actor 22/ dando lugar a la trom'inaactiva +actor 22a/ so're la superfcie de lasplaquetas activadas. La trom'ina es una seril*proteasa esta trom'ina es clave en el mecanismode la coagulación porque:* La trom'ina va a activar actores de coagulaciónque están más arri'a en la cascada: la trom'inaestá implicada en la activación de actores 822- 8- !2 8222. <or tanto latrom'ina va a amplifcar la propia cascada de coagulación para que haatodavía más trom'ina.

* 0demás la unción principal de esta trom'ina es proteoliar el f'rinógenopara dar lugar a la f'rina- que tiene capacidad de ormar polímeros ormar así un coágulo de f'rina. Este coágulo se ormará por unioneselectrostáticas se esta'iliará por enlaces covalentes- los cuales estáncataliados por el actor !222a +transglutaminasa/- que a su ve tam'ién esactivado por la trom'ina.

FAC.O/ V

 El actor 8 es una proteínas de @@> &Aa. Bo tiene actividad proteasa- es uncofactor que va a permitir la máxima actividad del actor ! en el comple)oprotrom'inasa +es un coactor en la ormación del comple)o protrom'inasa/.La estructura de este actor está dividida en dominios estructurales +0-1 ,/.La activación del actor 8 por la trom'ina ocurre por la rotura proteolítica endos puntos de enlaces peptídicos que implican residuos de arginina +demanera similar a la activación de 8222/. Se elimina así el dominio 1 portanto el actor 8a está ormado por dos cadenas polipeptídicas de $>C D3&Aa unidas de orma no covalente mediante un puente de calcio.El actor 8a +como el 8222a/ resulta inactivado cuando los niveles de trom'inaaumentan- por el propio avance de la cascada de coagulación.

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./OMBI&A 0FAC.O/ IIa1

La trom'ina es una serin*proteasa ormada por dos cadenas polipeptídicasunidas por puente disuluro. En el ser humano la cadena 0 posee @#residuos la 1 "C?. La cadena 1 es la que tiene la actividad proteasa paraescindir ciertos enlaces 0rg*! Ls*!. El comple)o protreom'inasa es el queva activar a la trom'ina.

La protrom'ina +actor 22/ se sintetia como un imógeno +proenima/ de CD?residuos va a ser activada por " escisiones proteolíticas cataliadas por elcomple)o protrom'inasa +!a8a/.El imógeno contiene en su extre"o &-ter"i#al una serie de dominiosque act(an coordinadamente para mantener la protrom'ina en su ormainactiva:

- 2# do"i#io 3la: concentración de hasta $> residuos Fla. Sirvepara que la proteínas se orienten en el sentido de la lesión gracias a lospuentes de ,a;" que esta'lecen con las plaquetas. Los restos Fla acilitanla unión de la protrom'ina so're la superfcie de la mem'rana laproximidad de la protrom'ina al comple)o protrom'inasa +!a*8a/ en el lugarde la herida.

* 4os do"i#ios 5ri#gle: son estructuras que esta'ilian laestructura terciaria que está esta'iliada mediante puentes disuluro- loscuales encontramos de orma com(n en interacciones entre proteínas. Eneste caso los dominios &ringle van a interaccionar con el dominio que tienela actividad serin proteasa- 'loqueándola. <or tanto los dominios 7ringle

mantienen inactiva la serin proteasa.

La protrom'ina se encuentra silenciosainactiva mientras esté presente elimógeno.

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El actor ! tiene actividad va a cortar de nuevo entre dos argininas: uncorte entre G"D$*9"D" el otro corte entre la G@">*2@"$. Esta escisión li'erael péptido B*terminal separa las dos cadenas 0 1- que quedan unidaspor un puente disuluro:  El primer corte que ocurre es entre @">*@"$- pero como ha un puentedisuluro quedan dos cadenas polipeptídicas unidas *H esto se denominameotrom'ina- que tiene actividad parcial. La actividad completa seproduce cuando el comple)o realia el segundo corte.Es el (nico actor- de los que tienen dominios Fla- en el que ocurre esto- locual va a tener dos unciones:

* <ermite que la trom'ina diunda ligeramente donde se va a ormarel coágulo. <ara que pueda ir cortando.

* Esta racción de la proteína con dominios Fla tiene una unciónseIaliadora.

La estructura de la trom'ina activada al fnal es dos cadenas polipeptídicas:

una chiquitita 0 una cadena 1 con "C? residuos *H am'as quedan unidaspor un puente disuluro. En la 1 es donde se encuentra esta serin proteasa

La activación proteolítica de la trom'ina elimina el dominio Fla de unión alcalcio li'era a la trom'ina de la mem'rana de las plaquetas- de maneraque ahora puede diundir para escindir el f'rinógeno otras proteínasdiana.Los péptidos B*terminales que contienen Fla son captados por las célulashepáticas- es decir son eliminados de la circulación por el hígado. En elhígado estos péptidos estimulan la síntesis de novo de los actores 22- 822- 2!-! de la proteína ,.

La tro")i#a que se ha ormado interviene en:* La agregaci!# 'la6etaria: la activación de receptores de trom'inaavorece la agregación plaquetaria.* La activaci!# de los factores VII* XI* VIII y V- lo que auda a queprogrese la cascada.* La activación de los inhi'idores de la coagulación degradación deactores de coagulación para regular el proceso de coagulación.La principal unción de la trom'ina en la cascada de activación de losactores de coagulación es:$. ,onvertir el f'rinógeno en f'rina

". 0ctivar el actor !222 en transglutaminasa +!222a/- para que tenga lugar laormación del coágulo duro.

FIB/I&73E&O 0FAC.O/ I8 9-glo)li#a1 +@3> 7d/

El f'rinógeno es una proteína plasmática solu'le que se encuentra en granconcentración en el plasma. ,uanto más 'a)amos en la cascada- laconcentración de los actores es maor.

Estructura del f'rinógeno: está constituido por @ pares de cadenas

polipeptídicas o- lo que es lo mismo- # cadenas polipeptídicas: las tres soniguales dos a dos- tiene una estrctra si"trica8 <resenta un par de

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cadenas ala +"0J/- otro par de cadenas 'eta +"1K/ un par de cadenasgamma +"/.0 1 son los ;)ri#o''tidos  localiados en el extremo amino: 0 delpéptido J 1 del K.  Los extremos amino terminal de todas cadenas se encuentranconcentrados en la región central de la molécula los extremos car'oxiloterminal se encuentran en los extremos de la molécula además adoptanun aspecto glo'ular.

 9anto en los extremos car'oxilos terminal +unidades glo'ulares/ comoen los extremos aminos terminales- ha una gran concentración de cargas#egativas  +ha muchos aa ácidos concentrados en estas onas/. =narepulsión de cargas de estas onas es lo que impide la polimeriación.

La estructura oligomérica se esta'ilia por puentes disulurointercantenarios.

Su activación consiste en que la trom'ina reconoce las secuencias 0rg*Flen el f'rinógeno produciendo hidrólisis de los f'rinopéptidos 0 1 dandolugar a la f'rina.,uando la trom'ina corta el f'rinógeno- lo convierte en f'rina porqueproduce un ca")io e# la distri)ci!# de cargas. La trom'ina lo quehace es cortar las cadenas 1K 0J de orma que elimina los oligopéptidos+$%*"> residuos/ que es lo que se llama f'rinopéptidos 0 1. ,orta aquí porque ha unas secuencias de 0rg*Fl- se originan así los f'rinopéptidos.Esta hidrólisis causa modifcación en la distri'ución de cargas:

* El f'rinógeno en la ona central tiene cargas * en los extremosglo'ulares tiene cargas ** =n monómero de f'rina en la ona central tiene cargas ; en losextremos glo'ulares carga *

M,omo están unidas estas # cadenas polipeptídicas en el f'rinógeno- así semantienen en la f'rina- por interacciones electrostáticas de todo tipo semantiene de orma mu esta'le gracias a las presencia de puentes disuluroque se concentran en la ona central.

,uando cortamos se li'eran los f'rinopéptidos +son los extremos amino*terminal de las cadenas 0J o 1K/. 0hora estas cadenas ala o 'eta terminan

en secuencias del estilo de: Fl * 4is<ro * 0rg *H son aa 'ásicos que van aproporcionar una carga 'ositiva que antes no existía +los f'rinopéptidos

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esta'a proporcionando carga negativa/ esto va a permitir que tenganlugar interacciones electrostáticas entre los  )oto#es  +estos extremosamino*terminal/ con los <ecos +las regiones glo'ulares de los extremoscar'oxilo terminales/.<or tanto la modifcación en la distri'ución de carga permite que- mientrasque las moléculas de f'rinógeno se repelen unas a otras- en la f'rina losdierentes monómeros pueden interaccionar unos con otros agruparseormando el co=glo )la#do:

En la polimeriación de la f'rina- los monómeros de f'rina polimeriangracias a este cam'io en la distri'ución de cargas porque 'otones de lascadenas ala enca)an mu 'ien ahora en las onas glo'ulares +huecos/ delas cadenas gamma de otros monómeros de f'rina- dando una protof'rilla.Se van a ir ormando f'rillas de f'rina que pueden tener una estructuratridimensional- porque a la ve que interact(an 'otones huecos de lascadenas ala- los 'otones de las cadenas 'eta pueden interactuar conhuecos de cadenas 'eta de otras protof'rillas de f'rina.

Esta asociación de los monómeros de f'rina es una asociaciónespontánea. 0l eliminarse lo f'rinopéptidos desaparecen las ueras derepulsión intermoleculares con lo que los monómeros de f'rina tienden aagruparse de orma espontánea dando lugar a asociaciones altamenteordenadas.

0sí vemos como los monómero de f'rina se disponen uno a continuacióndel otro ormando largas he'ras que a su ve orman haces de f'rina-empare)ándose con otras he'ras de tal manera que la ona central de unmonómero de f'rina va a estar rodeada por onas glo'ulares +ca'eas/ deotros monómeros de f'rina. 9odo esto está manteniéndose porinteracciones no covalentes 'astante dé'iles: vemos interacciones de tipo

electrostático puentes de hidrógeno entre las regiones centrales de losmonómeros de una las regiones glo'ulares de otras.

<or

tanto los haces paralelos de f'rina polimeriada orman una asociación

laxa- que se encuentra en equili'rio con la orma monomérica de lamolécula. Este tipo de asociación no podría cumplir la unción de ormar uncoágulo esta'le.

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<ara que se orme el coágulo de f'rina esta'le +coaglo dro1 se precisade la ormación de enlaces covalentes entre los dierentes monómeros def'rina de he'ras vecinas. La ormación de estos entrecruamientoscovalentes intercatenarios es cataliada por el actor !222a que se denominatra#sglta"i#asa- el cual es tam'ién activado por la tro")i#a.

./A&S3L2.AMI&ASA 0FAC.O/ XIIIa1

La transglutaminasa catalia la ormación de enlaces amida entre restos

glutamina lisina de cadenas +entre J/ próximas entre sí. En la reacciónse li'era amonio.

<or tanto además de las interacciones electrostáticos- la esta'ilio de ormairreversi'le mediante estos entrecruamientos covalentes.

La transglutaminasa es activada tam'ién por la trom'ina +22a/.Existen dos ormas enimáticas dierentes:

* En plaquetas: ormada por dos unidades J *H J"* <lasmáticas

La trom'ina corta la su'unidad J en am'as enimas induciendo laactivación del actor !222 *H !222a. En el caso del enima plasmático seproduce- además del corte en las su'unidades J- la li'eración de lassu'unidades K +que no tienen actividad catalítica- sino que tienen unciónesta'iliadora/.

Se han detectado defciencias hereditarias +autosómicas recesivas/asociadas con la ausencia de cualquiera de las su'unidades J o K. Entre lasmaniestaciones clínicas de la defciencia del actor !222 pueden causar enrecién nacidos un cordón um'ilical sangrante- hemorragia intracraneal hematomas en te)idos.

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Modelo cellar de la coaglaci!#

Seg(n el modelo actual de la coagulación- ésta depende de la exposición de9 +su'endotelial/- que se pone en contacto en el lugar de la lesión con elactor 822a del ensam'la)e de las reacciones de coagulación a nivel desuperfcies celulares como las plaquetas- lo que avorece la ormación detrom'ina a nivel local la generación de un coágulo esta'le de f'rina. Estemodelo contempla una vía (nica la ocaliación del proceso en lassuperfcies celulares.

<or tanto lo que es importante para iniciar la coagulación es la presentacióndel actor tisular +9/- tras una lesión- al plasma. ,uando este actor tisularse presenta al plasma- el actor 822 orma un comple)o con él *H el actor 822se activa de orma que es capa de activar al actor 2! al actor !. Esto va

a permitir la ormación local donde se ha producido la lesión de una ciertacantidad de trom'ina *H esto permite activar actores de coagulación +8- 8222 !2/ que van a permitir que la coagulación progrese más activamente paraque en la ase de propagación se orme una gran cantidad de trom'ina queme permita convertir el f'rinógeno en f'rina.

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CO&./OL 4E LA COA32LACI7&

Aesde el momento que se inicia la progresión de la coagulación- tam'ién seinicia su control. La coagulación de'e estar regulada estrictamente- ha quelimitarla al sitio donde está el daIo. Los sistemas que se encargan de estoson:

* Age#tes a#ticoagla#tes: limitan la ormación de coágulo adonde tiene que ormarse- que no se extienda mas allá. Son: inhi'idor de lavía del actor tisular- antitrom'ina 222- heparina +potencia la acción de

antitrom'ina/- proteína ,- proteína S- tro'omodulina.* Age#tes ;)ri#ol>ticos: rompen el coagulo una ve fnaliada la

lesión. Son: plasminógeno- activador tisular del plasminógeno- activador delplasminógeno tipo uroquinasa.

Meca#is"o ;siol!gicos 6e li"ita# la for"aci!# del co=glo:* La dilci!# de los actores activos en el Nu)o sanguíneo mediante sueliminación por el hígado.* La i#esta)ilidad de algunos de los actores de coagulación +e). 8222a/* <resencia de i#<i)idores de seri#-'roteasas plasmáticos que impidenque el coágulo se disemine más allá de la lesión +e): antitrom'ina 222.../

A&.ICOA32LA&.ES

?8 I#<i)idor de la v>a del factor tislar 0.F+I1:El 9<2 es plasmático- producido- almacenado li'erado por las células delendotelio. 2nhi'e la vía extrínseca- que es donde act(a el actor tisular.

 9am'ién inhi'e al actor !- que act(a en la vía com(n.2nhi'e el actor ! gracias a ciertos dominios estructurales que tiene- losdo"i#ios de @#it: estructuras tridimensionales sostenidas por puentesdisuluro que están relacionados con la interacción proteína*proteína.El 9<2 se puede unir al actor ! activado *H cuando se inicia la cascada de

coagulación el actor tisular interacciona con el actor 822- que se activa permite la activación de actor 2! !. =na ve que el actor ! está activado-la 9<2 puede interaccionar con el actor ! a través del dominio $ de 7unit.

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Bo solamente lo inhi'e sino que permite que esta proteína inhi'idora tengauna conormación óptima para unirse al actor 822 *H se orma un comple)oque es reconocido eliminado por las células por un proceso de endocitosis-el cual es mediado por el ultimo dominio @ de 7unit.

8

A#titro")i#a III: es una serpina. Es mu importante en la inhi'ición de latrom'ina +se une a la trom'ina de orma irreversi'le ormando un comple)oantitrom'ina 222*trom'ina/ en actores como el !a. Su actuación inhi'idoraestá mu potenciada por la heparina.

8 He'ari#a: es un polisacárido con cargas negativas +glucosaminoglucano/que se encuentra en gránulos intracelulares en los mastocitos que recu'renlas paredes de los vasos sanguíneos. 0umenta la actividad de laantitrom'ina. La heparina tiene una gran cantidad de grupos sulato car'oxilato que le dan cargas negativas permiten su interacción condominios de la antitrom'ina. Estas interacciones modifcan la estructuraproteica de la antitrom'ina- potenciando su eecto inhi'idor.La heparina se li'era ante una lesión- potencia la acción de la antitrom'ina222 controla e inhi'e la ormación del coágulo.