10 años de revolución sin conservantes Pruebas clínicas · 2019-02-19 · servarse una simple...
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Nº:32 Prof. Christophe Baudouin Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des XV-XX e Institut de la Vision, París Pruebas clínicas 10 años de revolución sin conservantes A pesar de las serias sospechas alimentadas por los estudios in vitro o en animales, y por la acumulación de observacio- nes clínicas, la responsabilidad del conservante en la toxi- cidad corneoconjuntival de los colirios no se ha podido establecer formalmente en humanos hasta hace poco. La ausencia de prepa- rados comerciales desprovistos de conservantes, aparte de los co- lirios monodosis, no había permitido evaluar comparativamente la tolerancia local de las dos formulaciones. En estos últimos años, la elaboración y comercialización de sistemas que permiten disponer de colirios multidosis sin conservantes libres de toda contamina- ción, gracias a membranas de muy baja porosidad, han permitido determinar la tolerancia de los colirios sin conservantes. En este volumen se presenta un resumen de los estudios clínicos cuyo objetivo es determinar la tolerancia ocular de los colirios sin conservantes en comparación con los colirios con conservantes. Veremos especialmente que el cambio a gotas sin conservantes por parte de los pacientes que no toleran sus gotas con conservantes mejora con- siderablemente los signos y los síntomas funcionales, así como la función lagrimal. Estudios clínicos controlados, aleatorizados y con doble ciego confirman los resultados de los estudios retrospectivos que demuestran la mejor tolerancia corneoconjuntival de los colirios sin conservantes. Parte 1. Superficie Ocular nº 12: “Elementos de presunción” Parte 2. Superficie Ocular nº 15: “Pruebas experimentales” Parte 3
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Nº:32
Prof. Christophe BaudouinCentre Hospitalier National d’Ophtalmologie des XV-XX e Institut de la Vision, París
Pruebas clínicas10 años de revolución sin conservantes
A pesar de las serias sospechas alimentadas por los estudios in vitro o en animales, y por la acumulación de observacio-nes clínicas, la responsabilidad del conservante en la toxi-
cidad corneoconjuntival de los colirios no se ha podido establecer formalmente en humanos hasta hace poco. La ausencia de prepa-rados comerciales desprovistos de conservantes, aparte de los co-lirios monodosis, no había permitido evaluar comparativamente la tolerancia local de las dos formulaciones. En estos últimos años, la elaboración y comercialización de sistemas que permiten disponer de colirios multidosis sin conservantes libres de toda contamina-ción, gracias a membranas de muy baja porosidad, han permitido determinar la tolerancia de los colirios sin conservantes.
En este volumen se presenta un resumen de los estudios clínicos cuyo objetivo es determinar la tolerancia ocular de los colirios sin conservantes en comparación con los colirios con conservantes. Veremos especialmente que el cambio a gotas sin conservantes por parte de los pacientes que no toleran sus gotas con conservantes mejora con-siderablemente los signos y los síntomas funcionales, así como la función lagrimal. Estudios clínicos controlados, aleatorizados y con doble ciego confirman los resultados de los estudios retrospectivos que demuestran la mejor tolerancia corneoconjuntival de los colirios sin conservantes.
Parte 1. Superficie Ocular nº 12: “Elementos de presunción”Parte 2. Superficie Ocular nº 15: “Pruebas experimentales”
Parte 3
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Edita: Domènec Pujades. ISSN: 1887-8342.© Artículo: Pr. Christophe Baudouin.
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Las pruebas clínicas
1. Estudios retrospectivos
Diversos estudios epidemiológicos transversales han permitido deter-minar la prevalencia de los signos y síntomas funcionales en grandes poblaciones de pacientes tratados con colirios con o sin conservantes5,
23, 32. Estos estudios muestran una elevada prevalencia de las alteraciones oculares en estos pacientes, siendo las alteraciones de la superficie ocular menos frecuentes en los pacientes que utilizan un colirio sin conservantes.
1.1. Síntomas subjetivos y signos clínicos
Estos estudios han sido realizados por oftalmólogos privados y han aportado resultados simi-lares23, 32. Los pacientes que participaron en estos estudios debían presentar hipertonía ocular y/o glaucoma crónico de ángulo abierto tratados con uno o más colirios con o sin conservan-tes. De los 4.107 pacientes incluidos en el segundo estudio32, el 84 % recibieron uno o más colirios con conservantes, el 13 % recibieron tratamiento sin conservantes en monoterapia y el 3 % recibieron una combinación de colirios con y sin conservantes. La mediana de duración de los tratamientos fue de 3,9 años. Los pacientes tratados con colirios con conservantes refi-rieron con más frecuencia molestias durante la instilación (43 % frente al 17 %), en concreto: picores o sensación de quemazón (40 % frente al 22 %) y sensación de arenilla (31 % frente al 14 %) (Figura 1).
Glaucoma: ¿una enfermedad de la superficie ocular?
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Prurito palpebral
Lagrimeo
Sensación de sequedad
Picores y sensación de quemazón
Sensación de cuerpo extraño
* p < 0,001
0 10 20 30 40 50
Colirios con conservantes
Colirios sin conservantes
Frecuencia de los síntomas (%)
FIGURA 1. Frecuencia de los síntomas notificados por los pacientesglaucomatosos tratados con colirios con y sin conservantes.
Asimismo, el grupo de pacientes tratados con uno o más colirios que contenían conservantes notificaron experimentar molestias entre instilaciones con el doble de frecuencia (61 % frente al 36 %, p < 0,001). Lo mismo ocurrió con los signos clínicos de origen conjuntival (49 % frente al 26 %, p < 0,001), las queratitis punteadas superficiales (19 % frente al 9 %, p < 0,001) y el prurito palpebral (22 % frente al 9 %, p < 0,001) (Figura 2). También se observó que la frecuen-cia de los signos y síntomas aumenta con el número de productos con conservantes instilados por los pacientes (Figura 3).
Otro estudio epidemiológico, llevado a cabo en el contexto de la medicina general, confirmó recientemente estos resultados. Este estudio pretendía determinar los efectos adversos ex-perimentados por pacientes tratados durante 7 días por conjuntivitis alérgica. Anteriormente, 2.712 pacientes habían sido tratados con un colirio sin conservantes y 121 con un colirio con conservantes. Los signos oculares adversos fueron significativamente mayores en los pacientes tratados con un colirio con conservantes (89,3%) respecto a los pacientes trata-dos con un colirio sin conservantes (23,8 %). Los efectos oculares adversos referidos con más frecuencia en el grupo con conservantes fueron: quemazón o picor (47,1 %), sensación de cuerpo extraño (31,4 %) y lagrimeo (26,4 %). En comparación, estos efectos fueron notificados por sólo el 10,4 %, el 3,7 % y el 9,3 % de los pacientes tratados con colirios sin conservantes. El análisis de los datos observacionales mostró que los pacientes tratados con un colirio con conservantes registraban un menor cumplimiento terapéutico (disminución significativa del número medio de instilaciones al día y aumento significativo de la frecuencia de omisiones), probablemente debido a la mayor sensación de molestias durante la instila-ción o entre instilaciones.
Prurito palpebral
Lagrimeo
Sensación de sequedad
Picores y sensación de quemazón
Sensación de cuerpo extraño
* p < 0,001
0 10 20 30 40 50
Colirios con conservantes
Colirios sin conservantes
Frecuencia de los síntomas (%)
FIGURA 1. Frecuencia de los síntomas notificados por los pacientesglaucomatosos tratados con colirios con y sin conservantes.
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Enrojecimiento
Folículos
Coloración de la conjuntivabulbar nasal
Queratitis punteada superficial
Presencia de un signo palpebral
0 10 20 30 40 50
Colirios con conservantes
Colirios sin conservantes
* p < 0,001
Frecuencia de signos funcionales (%)
FIGURA 2. Frecuencia de los signos funcionales en los pacientesglaucomatosos tratados con colirios con y sin conservantes.
Síntomas
100
80
60
40
20
0
Porc
enta
jes
Signosconjuntivales
Signospalpebrales
Queratitis punteadasuperficial
Producto sin conservantes
1 producto con conservantes
2 productos con conservantes
3 productos con conservantes
FIGURA 3. Prevalencia de los signos y síntomas en función delnúmero de colirios con conservantes recibidos por los pacientes.
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Recordatorio
Los estudios retrospectivos a gran escala han mostrado que los colirios con conservantes pueden provocar una altera-ción de la superficie ocular (sensación de molestias durante la instilación y entre instilaciones, signos conjuntivales, cor-neales o palpebrales). Peor aún, las molestias ocasionadas, incluso cuando son leves, pueden hacer que los pacientes no sigan correctamente su tratamiento.Estos efectos adversos se reducen al mínimo en los pacien-tes tratados con colirios sin conservantes, lo que permite su-poner que el conservante constituye un factor importante en la aparición de estos signos y síntomas funcionales.
1.2. Citología e inflamación conjuntival
Pisella et al.31 mostraron que los colirios sin conservantes eran mucho mejor tolerados por la conjuntiva a nivel citológico. En pacientes tratados por glaucoma crónico de ángulo abierto durante al menos un año, la expresión de marcadores inflamatorios (antígenos de membrana HLA-DR e ICAM-1) fue significativamente mayor en los pacientes tratados con timolol con con-servantes que en los que recibieron timolol sin conservantes (Tabla 1).
Paralelamente, la expresión de marcadores de células mucosas (MUC5AC) fue menor en los pacientes que recibieron el colirio con conservantes, lo que sugirió una pérdida importante de células mucosas en este grupo.
En el síndrome seco, Albietz et al.1 demostraron un aumento significativo de la relación citoplasma/núcleo (p= 0,011) y de la expresión de los antígenos de membrana HLA-DR y CD23 (p= 0,0001 y p= 0,0001, respectivamente), acom-pañado de una disminución significa-tiva (p= 0,0001) de las células muco-sas, en 57 pacientes que no recibieron tratamiento durante al menos tres me-ses, respecto a los sujetos de control sanos (n= 21). En otros 30 pacientes que recibieron tratamiento sin conser-vantes la expresión de los antígenos HLA-DR y CD23 fue significativamen-te menos acentuada (p= 0,0026 y p= 0,0001, respectivamente) y la den-sidad de las células mucosas aumentó (p= 0,0003) respecto a los pacientes que recibieron tratamiento con con-servantes (n= 47).El grado de inflamación del epitelio conjuntival es, por lo tanto, menor en Blefaritis alérgica.
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Recordatorio
HLA-DR% de células positivasABC (media ± desviaciónestándar)
ICAM-1% de células positivasABC (media ± desviaciónestándar)
MUC5AC% de células positivasABC (media ± desviaciónestándar)
Timolol con conservantes(n= 15)
35,7 ± 24,662,541 ± 75,720
23,9 ± 18,833,524 ± 37,676
2,8 ± 1,476,620 ± 4,1049
Timolol sin conservantes(n= 17)
7,4 ± 6,4* 6,788 ± 12,542*
5,8 ± 4,2*5,559 ± 8,236*
11,9 ± 12* 289,908 ± 183,759*
ABC: capacidad de unión a anticuerpos (unidad de intensidad de fluorescencia);* p < 0,02.Según Pisella et al.31
TABLA 1. Expresión de los marcadores de células inflamatoriasy de células mucosas en la conjuntiva de pacientes glaucomatosostratados con timolol con o sin conservantes (análisis por citometríade flujo).
los pacientes tratados con colirios sin conservantes que en los pacientes que reciben colirios con conservantes. Además, la integridad de la superficie ocular, y en particular de las células mucosas, se preserva mejor.
A nivel histopatológico, los colirios con conservantes pueden provocar o prolongar una inflamación subclínica de la conjun-tiva caracterizada por la infiltración de células inflamatorias, una hiperplasia epitelial y la pérdida de células mucosas.Los colirios sin conservantes permiten preservar la integri-dad de la superficie ocular.
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1.3. Manifestaciones alérgicas
Los síntomas de alergia conjuntival (hiperemia, lagrimeo, fotofobia, sensaciones de quemazón y de picor) producidos por la instilación de colirios con conservantes son variables. Puede ob-servarse una simple hiperemia conjuntival o una conjuntivitis papilar con o sin eccema y, como máximo, una conjuntivitis papilar gigante manifiesta. En algunos casos puede aparecer una re-acción alérgica grave de tipo IV. El cambio a colirios sin conservantes suele ser curativo, lo que evoca la implicación de los conservantes7.
Entre los conservantes, los derivados mercuriales son los más alergénicos y pueden provocar con bastante frecuencia hipersensibilidad retardada de tipo IV que limita su uso. Mondino et al.28 describieron tres casos de hipersensibilidad a los derivados mercuriales, responsables de hiperemia conjuntival y de infiltrado corneal, en usuarios de lentes de contacto que utilizaban una solución que contenía tiomersal como desinfectante. La presencia de un infiltrado celu-lar, formado por neutrófilos, algunas células mononucleares y, más raramente, eosinófilos, se estableció por raspado corneal. Las pruebas cutáneas mostraron claramente reacciones de hi-persensibilidad retardada al tiomersal. Los síntomas se resolvieron con la retirada de las lentes de contacto durante varios días, guardándolas en una solución salina y aplicando un método de desinfección térmica.
También se notificaron tres casos de hipersensibilidad al cloruro de benzalconio (BAK) confir-mados mediante exploraciones alergológicas. Entre los casos descritos se encuentra el de una mujer con antecedentes familiares de alergia a los amonios cuaternarios y que presentó hiper-sensibilidad inmediata asociada a un riesgo vital: quemosis y edema angioneurótico11. También puede experimentarse un estado de alergia crónica en los usuarios de lentes de contacto que presentan conjuntivitis tratada con colirios que contienen cloruro de benzalconio20. La aparición de queratitis superficiales pronunciadas provoca una disminución de la agudeza visual.
En ciertas circunstancias, una neovascularización de la córnea acompaña a la aparición de la con-juntivitis papilar gigante. La interrupción del uso de lentes de contacto conlleva la desaparición de los síntomas.
Roth35 notificó los resultados de un estudio retrospectivo realizado en 320 pacientes afectados de conjuntivitis papilar gigante después de haber utilizado lentes de contacto rígidas o blandas. La mayor parte de estos pacientes presentaban antecedentes alérgicos o alteraciones inmunitarias, además de ojo seco. Los trastornos subjetivos se iniciaron en los dos ojos con quemazón, sensa-ción de cuerpo extraño, escozor y sensación de sequedad. La agudeza visual disminuyó a lo largo del día y apareció fotofobia. Al despertar por la mañana, las conjuntivas presentaban hiperemia y los párpados estaban pegados por las secreciones. Los síntomas desaparecieron totalmente tras interrumpir el uso de lentes de contacto e instilar gotas de cromoglicato sin conservantes.
Conjuntivitis crónica no específica.
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Recordatorio
En todos los casos, se recomendó evitar las complicaciones de los tratamientos y combatir las patologías asociadas (sobre todo la sequedad ocular) y los factores irritantes utilizando colirios sin conservantes17.
Los conservantes pueden ser alergénicos y, en ocasiones, son la causa de conjuntivitis graves, especialmente en usuarios de lentes de contacto. También pueden prolongar las reac-ciones inflamatorias y la sequedad ocular debidas a la ines-tabilidad de la película lagrimal durante el tratamiento de conjuntivitis alérgicas o queratoconjuntivitis.Para tratar estas patologías es preferible el uso de colirios sin conservantes.
2. Estudios de sustitución
Las observaciones de los estudios transversales fueron confirmadas por estudios de sustitución: en pacientes tratados con colirios con conservantes mal tolerados, que presentan una alteración de la su-
perficie ocular (síntomas funcionales, alteraciones conjuntivales, cornea-les o palpebrales) o sequedad ocular, el cambio a un colirio sin conser-vantes conlleva una rápida mejoría de las alteraciones oculares8, 9, 13, 23, 32 y/o de la película lagrimal6, 9, 22, 24. Además, esta mejoría no se produce en detrimento de la eficacia8.
2.1. Mejoría de los signos y síntomas clínicos
El cambio a un colirio sin conservantes ha permitido disminuir los signos y síntomas de un factor 3 a 423, 32.
En el estudio de Pisella et al.32, llevado a cabo en centros privados en pacientes tratados por glaucoma crónico de ángulo abierto, los oftalmólogos prescribieron un colirio sin conservantes a 349 pacientes que presentaban signos y síntomas de alteración ocular y que hasta entonces habían sido tratados con colirios con conservantes. Después de un seguimiento de cuatro me-ses, se observó una disminución importante y significativa (p < 0,001) de todos los signos y síntomas funcionales (Figura 4). También se registró una mejoría menos pronunciada en una cincuentena de pacientes que habían disminuido el número de colirios con conservantes res-pecto a la primera visita (Figura 5). En cambio, los pacientes que continuaron con su anterior tratamiento, ya fuera con (374 pacientes) o sin conservantes (176 pacientes), no mostraron ni mejoría ni empeoramiento de los signos y síntomas funcionales.
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Molestias durante la instilación
Al menos un síntomaentre instilaciones
Signos palpebrales
Signos conjuntivales
Queratitis punteada superficial
0 20 40 60 80 100
Visita 1
Visita 2
* p < 0,001
Frecuencia de los signos y síntomas funcionales (%)
FIGURA 4. Frecuencia de los signos y síntomas funcionales en elmomento de la inclusión (visita 1) y 3 meses después del cambioa colirios sin conservantes (visita 2) en pacientes glaucomatosos32.
FIGURA 5. Frecuencia de los signos y síntomas funcionales enel momento de la inclusión (visita 1) y 3 meses después dela disminución del número de colirios con conservantes(visita 2) en pacientes glaucomatosos32.
Molestias durante la instilación
Al menos un síntomaentre instilaciones
Signos palpebrales
Signos conjuntivales
Queratitis punteada superficial
0 20 40 60 80 100
Visita 1
Visita 2
* p < 0,001Frecuencia de los signos y síntomas funcionales (%)
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Bron et al.8 notificaron resultados similares en otro estudio multicéntrico, prospectivo y de diseño abierto, realizado en 435 pacientes que presentaban glaucoma de ángulo abierto o hipertonía ocular, en el que se sustituyó un colirio con conservantes por otro sin conservantes de la misma naturaleza (timolol).
Después de tres meses, el cambio al colirio sin conservantes condujo a una mejora notable de la tolerancia local, conservando a la vez un buen equilibrio tensional. Disminuyeron las sensaciones de irritación, sequedad o cuerpo extraño, de visión borrosa o de pestañas pegadas durante la instilación. Entre instilaciones, las sensaciones de sequedad o de cuerpo extraño disminuyeron a la mitad (15,4 % frente al 8 %). La proporción de hiperemia conjuntival descendió del 24,4 % al 14,6 % (p= 0,0002). Las tasas de reacciones foliculopapilares y de queratitis punteadas super-ficiales también se redujeron a la mitad.
Las mejorías descritas anteriormente están relacionadas con una disminución significativa de las alteraciones citológicas e inflamatorias de la conjuntiva y de la córnea. En este sentido, Campagna et al.9 analizaron con simple ciego las improntas citológicas de 20 pacientes glau-comatosos antes de la sustitución de timolol con conservantes por timolol sin conservantes y al cabo de tres meses. El cambio al colirio sin conservantes provocó un aumento significativo de las células mucosas y una mejoría significativa de la alteración de las células epiteliales conjuntivales (tinción con rosa bengala). También se redujeron los síntomas subjetivos (picor, sensación de cuerpo extraño) presentes en el momento de la inclusión.
Estas mejorías fueron significativas a partir del segundo mes de tratamiento. Además, el control de la presión intraocular se mantuvo desde el cambio de tratamiento.
En otro estudio realizado en 21 pacientes tratados con timolol con conservantes (cloruro de benzalconio), un tratamiento de dos semanas con timolol sin conservantes se tradujo en una normalización parcial de la permeabilidad corneal medida por fluorofotometría (au-mento de +27 %, p= 0,025)13. Paralelamente, pudo obtenerse una mejoría o desaparición de los síntomas en ocho de diez pacientes que sufrían sensación de quemazón o sequedad ocular.
Un estudio multicéntrico, internacional (Francia, Portugal, Italia y Bélgica), epidemiológico y cruzado19, realizado recientemente por oftalmólogos privados, incluyó a 9.658 pacientes que presentaban glaucoma de ángulo abierto o hipertonía ocular y que fueron tratados con betablo-queantes con o sin conservantes entre diciembre de 2003 y junio de 2007.
Entre los pacientes incluidos, el 74 % utilizaban colirios con conservantes; el 12 %, colirios sin conservantes; el 10 %, una combinación de colirios con y sin conservantes, y del 4 % restante se desconocía la naturaleza del tratamiento.
El análisis de los signos y síntomas reveló que éstos son significativamente más frecuentes en los pacientes tratados con colirios con conservantes (p < 0,0001) que en aquellos tratados con colirios sin conservantes: en estos dos grupos se registró, respectivamente, dolor o molestias durante la instilación (42 % frente al 19 %), sensación de cuerpo extraño (48 % frente al 15 %), sensación de picor o de quemazón (48 % frente al 20 %) y sensación de sequedad ocular (35 % frente al 16 %).
En una segunda visita programada realizada en 6.088 pacientes, quienes redujeron el número de colirios con conservantes o bien cambiaron a un colirio sin conservantes, los autores observa-ron una disminución significativa de todos los signos y síntomas (Figuras 4, 5 y 6).
12
Recordatorio
0 10 20 30 40 50 60 70
Visita 1
Visita 2
Dolor o molestias durante la instilación
Sensación de cuerpo extraño
Picor o quemazón
Sensación de sequedad ocular
Lagrimeo
Prurito palpebral
Blefaritis anterior
Blefaritis posterior
Eccema
Hiperemia
Folículos
Positivo para fluoresceína
Queratitis punteada superficial
* p < 0,0001
Porcentaje de signos y síntomas (%)
FIGURA 6. Frecuencia de los signos y síntomas funcionales enla visita 1 y la visita 2 tras la disminución del número de colirioscon conservantes o el cambio a un colirio sin conservantes.
La sustitución de un colirio con conservantes mal tolerado por un colirio sin conservantes permite una mejoría rápida de todos los signos y síntomas oculares.Esto se traduce a nivel citológico a un aumento de las células mucosas y en la normalización de la alteración de las células epiteliales conjuntivales.
13
Recordatorio
2.2. Mejora de la función lacrimal
La sustitución de los colirios con conservantes por colirios sin conservantes permite una mejora notable de la función lacrimal. Esto se ha demostrado en pacientes tratados con colirios con conservantes por glaucoma de ángulo abierto o hipertonía ocular.
El cambio a un colirio sin conservantes durante dos semanas conllevó una mejora significativa de la secreción lagrimal, confirmada por un aumento del recambio de la película lagrimal evaluado por fluorofotometría (aumento medio de +28 %, p= 0,04)21. Campagna et al.9 notificaron una mejora significativa (p < 0,01) del tiempo de ruptura de la película lagrimal (BUT), que pasó de 7,9 segundos antes de la sustitución a 9,1 y 9,3 segundos después de dos y tres meses, respectivamente.
En el síndrome seco no controlado o con mala tolerancia a los sustitutos lagrimales con conser-vantes, el cambio a sustitutos lagrimales sin conservantes durante algunas semanas permitió una mejoría de los síntomas, especialmente una disminución significativa de las sensaciones de que-mazón e irritación, una disminución del grado de queratitis, una mejora de la calidad del moco y una mejor aceptación por parte de los pacientes22, 24. Brewitt6 notificó una mejora significativa del BUT a partir de la 2.ª semana (9,5 segundos), y posteriormente a la 4.ª (12,3 segundos) y 12.ª semana (13,3 segundos), en los pacientes que presentaban una reducción significativa del BUT antes de la sustitución.
La sustitución de un colirio con conservantes por otro sin conservantes permite una mejora notable de la función lacri-mal: aumento del número de células mucosas y restableci-miento del tiempo de ruptura lagrimal.
14
3. Estudios controlados
Varios estudios controlados realizados en voluntarios sanos y pacien-tes han demostrado que los colirios sin conservantes son mejor tole-rados por la superficie corneoconjuntival que los colirios con conser-
vantes. Los colirios sin conservantes son menos citotóxicos con respecto al epitelio corneal, son menos deletéreos con respecto a la película lagrimal y, además, reducen de forma significativa los síntomas referidos por los pacientes, y les proporcionan una mayor comodidad de uso.
3.1. Voluntarios sanos
La tolerancia de los colirios sin conservantes fue evaluada a corto plazo (instilaciones únicas o repetidas durante algunos días) y a largo plazo (instilación crónica durante varias semanas) en voluntarios. Estos estudios confirmaron que los colirios sin conservantes son, en general, mejor tolerados por la superficie ocular29, 33 y permiten preservar mejor la película lagrimal2, 3, 39 en comparación con los colirios con conservantes.
Instilaciones únicas o repetidas a corto plazo
En un estudio controlado, aleatorizado, intraindividual y con doble ciego se evaluó la tolerancia de dos lubricantes oculares utilizados durante una gonioscopia: la hidroximetilcelulosa (HMC) con conservantes (cloruro de benzalconio al 0,01 %) y la carboximetilcelulosa (CMC) sin conservan-tes30. Se instilaron ambos productos a 55 voluntarios sanos (un producto por ojo, de forma alea-toria). El epitelio corneal se vio menos afectado por el lubricante sin conservantes (p < 0,00005). En total, el 36,4 % de los ojos que recibieron el lubricante sin conservantes presentaron una pun-tuación epitelial ≥1 (al menos un punteado diferenciado en una sola zona del epitelio) frente al 92,7 % de los ojos que recibieron el lubricante con conservantes.
Por otra parte, el lubricante sin conservantes proporcionó una mayor comodidad, y los pacientes se quejaron con menos frecuencia de picor o sensación de quemazón en comparación con el lubricante con conservantes.
Se obtuvieron resultados similares en 12 voluntarios sanos sin antecedentes oculares. Ramselaar et al.33 compararon los efectos de la instilación de dos anestésicos locales (oxibuprocaína, tetra-caína) con o sin conservantes (clorhexidina, cloruro de benzalconio) sobre la córnea.
Disminución del tiempo de ruptura (BUT).
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Tras la instilación de los anestésicos (cinco veces una gota cada 2 minutos en el fondo del saco conjuntival de uno de los dos ojos, mientras que el ojo opuesto recibió una solución de control) se determinó la permeabilidad corneal mediante fluorofotometría durante una hora. Los ojos que habían recibido los anestésicos con conservantes registraron un aumento de la permeabi-lidad corneal (p < 0,05); el efecto más tóxico se observó con los anestésicos que contenían el conservante cloruro de benzalconio (p < 0,005). Por el contrario, los anestésicos sin conservan-tes interfirieron menos en la permeabilidad corneal.
En otro estudio realizado en 240 voluntarios sanos (480 ojos) sin anomalías de la superficie ocular, Avisar et al.2 analizaron los efectos de la instilación de ocho sustitutos lagrimales sobre la estabilidad de la película precorneal (siete sustitutos con conservantes y un sustituto sin con-servantes). Los resultados, que se presentan en la Figura 7, mostraron que el sustituto lagrimal sin conservantes produce una menor disminución del BUT respecto al valor basal medido antes de la instilación.
En un ensayo clínico de fase I, aleatorizado, cruzado y con doble ciego, en el que participaron 30 voluntarios sanos sin anomalías ni tratamiento ocular, Baudouin et al.3, 4 compararon la tolerancia a corto plazo de la instilación de dos formulaciones de carteolol al 2 % con o sin conservantes (dos gotas al día durante tres días). La instilación de la primera gota fue muy bien tolerada por los dos grupos de tratamiento. Sin embargo, se observó hiperemia conjuntival moderada significativamen-te más pronunciada en el grupo de benzalconio que en el grupo sin conservante (p < 0,001). Además, los sujetos del grupo de benzalconio presentaron una disminución de -4,6 segundos del BUT a las tres horas, es decir, una diferencia estadísticamente significativa respecto al grupo sin conservantes (-1,15 segundos, p= 0,04) (Figura 8).
30
25
20
15
10
5
0
BU
T (s
egun
dos)
Valorbasal
1–
2+
3+
4+
5+
6+
7+
8+
Lubricantes con (+) o sin (-) conservantes
FIGURA 7. Valor medio (± desviación estándar) del tiempode ruptura de la película lagrimal (BUT) 20 minutos después dela instilación de lubricantes con (+) o sin (–) conservantes encomparación con el valor basal en voluntarios sanos.
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Después de la instilación repetida durante tres días, se registró una tendencia (p= 0,068) a una disminución más acusada del BUT en el grupo de carteolol con conservantes (-2,69 segundos) respecto al grupo de carteolol sin conservantes (-0,73 segundos).
En un estudio prospectivo, con doble ciego y de tres grupos paralelos34, la administración (ocho veces al día durante siete días) de un gel lagrimal que contenía diferentes concentraciones de cloruro de benzalconio (0,1 %, 0,01 %, 0,001 %) produjo un aumento significativo del grado de metaplasia celular (Figura 9) y una disminución significativa de la densidad de células mucosas (Figura 10), en especial con la concentración más alta (0,1 %), respecto a la administración de un gel lagrimal sin conservantes en el ojo adelfo. Este estudio controlado realizado en voluntarios sanos confirmó la toxicidad del cloruro de benzalconio en el aspecto citológico.
Con el fin de evaluar los efectos del timolol al 0,5 % con o sin conservantes sobre la estabilidad de la película lagrimal, se realizó un estudio clínico aleatorizado y comparativo en 20 voluntarios sanos18. El timolol sin conservantes se instiló en el ojo derecho y el timolol con conservantes en el ojo izquierdo. El índice de estabilidad de la película lagrimal se evaluó antes de la instilación y 30 minutos después. Los resultados mostraron una disminución significativa del BUT en el ojo tratado con el timolol con conservantes. La permeabilidad de la barrera del epitelio corneal evaluada por fluorofotometría aumentó significativamente después de la instilación de ambos productos, aunque de forma más pronunciada en el grupo tratado con timolol con conservan-tes (Figura 11).
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Carteololcon conservantes
Carteololsin conservantes
T= 0
T= 0h 30
T= 1 h
T= 3 h
FIGURA 8. Tiempo de ruptura de la película lagrimal antes y despuésde una única instilación de carteolol con conservantes (cloruro debenzalconio) o sin conservantes en 30 voluntarios sanos.
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Rel
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(C/
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0,001% 0,01% 0,1%Concentración de cloruro de benzalconio
P < 0,05
P < 0,01Reclutamiento
Después de la instiliación
* Diferencia no significativa
*
FIGURA 9. Metaplasia epitelial de la conjuntiva temporalen el momento de la inclusión y después de la instilaciónde diferentes concentraciones de cloruro de benzalconiodurante 8 días en 21 voluntarios sanos.
100
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%)
0,001% 0,01% 0,1%Concentración de cloruro de benzalconio
4 días
8 días
* p < 0,05 respecto a los ojos controladosque recibieron el gel lagrimal sin conservantes.
* *
* *
*
FIGURA 10. Disminución de la densidad de las células mucosas enla conjuntiva temporal producida por la instilación de diferentesconcentraciones de cloruro de benzalconio durante 4 y 8 días en21 voluntarios sanos.
18
Recordatorio
Los estudios clínicos controlados de tolerancia realizados en voluntarios sanos sin anomalías oculares demostraron que los colirios sin conservantes son mejor tolerados y aceptados que los colirios con conservantes.Los colirios sin conservantes permiten sobre todo preservar mejor la película lagrimal y la permeabilidad corneal.
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l)
P < 0,001
P < 0,001
Timololcon conservantes
Timololsin conservantes
B
FIGURA 11. Tiempo de ruptura de la película lagrimal (A) y permeabilidadcorneal (B) antes (T0) y 30 minutos después (T30) de la instilaciónde timolol con o sin conservantes en 20 voluntarios sanos
19
Instilaciones repetidas durante varias semanas
La buena tolerancia de los colirios sin conservantes también se demostró en estudios pros-pectivos de varias semanas de duración. En un ensayo clínico de fase I37, aleatorizado, con simple ciego e intraindividual, realizado en voluntarios sanos, se comparó la tolerancia ocular clínica de un colirio de vitamina B12 sin conservantes con la de un colirio de vitamina B12 con conservantes (bromuro de benzododecinio). La tolerancia del colirio sin conservantes fue ligeramente mejor (Tabla 2): en concreto, la evolución de las molestias durante la instilación entre D0 y D28, la aparición de síntomas funcionales (irritación, quemazón y/o picor) y las anomalías observadas con la lámpara de hendidura fueron más favorables en el grupo sin conservantes. Además, se observó una disminución de la puntuación total de la prueba con verde de lisamina en el grupo de vitamina B12 sin conservantes y un ligero aumento en el grupo de vitamina B12 con conservantes.
En un estudio12 realizado en 40 voluntarios sanos se comparó la tolerancia ocular del diclofe-naco sin conservantes frente al diclofenaco con conservantes (tiomersal). Los tratamientos se instilaron de forma idéntica durante 28 días (5 gotas al día durante 7 días y después 3 gotas al día durante 20 días). Los resultados mostraron una mejor tolerancia del diclofenaco sin conser-vantes. En concreto, la puntuación sintomática global por sujeto fue estadísticamente mejor en el día 7 (D7) en el grupo de diclofenaco sin conservantes (Tabla 3). Esta diferencia fue asimismo clínicamente pertinente después de 4 semanas de tratamiento. El examen biomicroscópico mostró una mejor tolerancia de la superficie ocular en el grupo de diclofenaco sin conservantes. De hecho, las conjuntivitis foliculopapilares fueron más numerosas y de mayor intensidad en el grupo de diclofenaco con conservantes (p= 0,031 en el D14). La tolerancia en la superficie ocular, según la prueba con verde de lisamina, fue mejor en el grupo de diclofenaco sin conser-vantes. Por otra parte, a nivel corneal, después de la dosis de carga en el D7, un solo sujeto del
TABLA 2. Tolerancia de un colirio de vitamina B12 sin conservantesrespecto a un colirio de vitamina B12 con conservantes en 30voluntarios sanos.
Evolución de las molestias durantela instilación utilizando la escalavisual (EVA) (mm)
Número de ojos que presentaronal menos un síntoma funcionalentre D0 y D28
Número de ojos que presentaronal menos un síntoma funcionalentre D0 y D14
Número de sujetos quepresentaron al menos unaanomalía ocular entre D0 y D28
Evolución de la puntuación dela prueba con verde de lisaminaentre D0 y D28
Vitamina B12con conservantes
+3,0 ± 13,1
9/60 (15%)
9/60 (15%)
18/30 (60%)
+0,1 ± 0,9
*prueba de Student para datos emparejados ** prueba de Cochran-Mantel-Haenzel,*** prueba de Student, según37.
Vitamina B12sin conservantes
-1,1 ± 5,9
3/60 (5%)
2/60 (3%)
10/30 (20%)
-0,4 ± 0,9
p
0,047*
0,054**
0,020**
0,048**
0,051***
20
Recordatorio
grupo de diclofenaco sin conservantes presentó una queratitis punteada superficial moderada frente a 5 sujetos del grupo de diclofenaco con conservantes. Los resultados revelan una fuerte implicación del conservante en el caso de las queratoconjuntivitis tóxicas observadas.
En voluntarios sanos sin anomalía ocular, la instilación repe-tida durante varias semanas de colirios sin conservantes es mejor aceptada y tolerada que los colirios con conservantes que provocan con más frecuencia alteraciones de la conjun-tiva y de la córnea.
Alergia medicamentosa.
TABLA 3. Tolerancia de un colirio de diclofenaco sin conservantesrespecto a un colirio de diclofenaco con conservantes en 40voluntarios sanos.
Puntuación sintomática globalen el D7
Puntuación sintomática globalen el D28
Evolución de la puntuación dela prueba con verde de lisaminaentre D0 y D28
diclofenaco conconservantes
0,85 ± 1,14
0,35 ± 0,07
+1,88
*prueba de Wilcoxon, según12
diclofenaco sinconservantes
0,45 ± 0,71
0,20 ± 0,46
+1,00
p*
0,022
0,063
0,001*
21
3.2. Pacientes
El éxito del tratamiento de las patologías oculares o de las intervenciones quirúrgicas está condicionado por la buena tolerancia corneoconjuntival y por la integridad del epitelio y de su permeabilidad. Estudios controlados han permitido demostrar que los colirios sin conservantes son menos citotóxicos para el epitelio corneoconjuntival y preservan mejor la calidad de la película lagrimal.
Hipertonía ocular y/o glaucoma
En pacientes que presentan glaucoma de ángulo abierto38, la instilación durante 30 días de dife-rentes preparados de timolol al 0,5% sin conservantes (timolol en solución en ácido hialurónico o solución acuosa) o con conservantes (solución de carbopol) produjo un aumento significativo del BUT en los tres grupos de tratamiento, con un aumento más importante en los grupos sin conservantes (Figura 12a). Se observó una disminución significativa de la tinción con rosa ben-gala (Figura 12b) en los pacientes que recibieron colirios sin conservantes (p < 0,001), pero no en los pacientes que recibieron colirios con conservantes, lo que sugiere un menor sufrimiento epitelial en los grupos sin conservantes.
Los estudios clínicos controlados realizados en pacientes glaucomatosos han demostrado que los colirios sin conser-vantes permiten preservar la película lagrimal y el epitelio corneal, contrariamente a los colirios con conservantes.
Síndrome seco
En el síndrome seco, los colirios sin conservantes también permiten preservar una mejor integri-dad de un epitelio corneal ya afectado.
En un estudio controlado y aleatorizado14 se incluyó a 40 pacientes con al menos dos síntomas graves (quemazón, prurito o sensación de cuerpo extraño). En el momento de la inclusión, los pacientes presentaban metaplasia moderada del epitelio conjuntival y recibieron durante seis semanas una solución de polivinilpirrolidona al 2 % (PVP) con conservantes (cloruro de benzal-conio al 0,005 %) o una solución de PVP sin conservantes, a razón de seis a nueve instilaciones al día en los dos ojos. Las mediciones de fluorofotometría mostraron una mejora significativa de la permeabilidad epitelial después del tratamiento (disminución del 37 %, p < 0,001). En com-paración, los pacientes que habían recibido las lágrimas artificiales con conservantes mostraron un deterioro de la permeabilidad corneal (aumento de +21 %, p= 0,05) (Figura 13). Estos resultados indican que las lágrimas artificiales sin conservantes permiten una mejora objetiva de la superficie corneal en los pacientes que padecen síndrome seco.
Recordatorio
22
* Diferencia intragrupo, p < 0,05 respecto a D0
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Punt
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D0 D7 D30
B
Timolol/ácido hialurónico sin conservantes
Timolol sin conservantes
Timolol/carbopol con conservantes
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D0 D7 D30
A
FIGURA 12. Efecto de la administración de diferentes colirios detimolol con o sin conservantes sobre el tiempo de ruptura de lapelícula lagrimal (A) y la prueba de tinción con rosa bengala (B)en pacientes glaucomatosos. Estudio clínico aleatorizado, consimple ciego, controlado y de tres grupos paralelos (16 pacientespor grupo).
* Diferencia intragrupo, p < 0,05 respecto a D0
6
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Punt
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ón m
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D0 D7 D30
B
Timolol/ácido hialurónico sin conservantes
Timolol sin conservantes
Timolol/carbopol con conservantes
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D0 D7 D30
A
FIGURA 12. Efecto de la administración de diferentes colirios detimolol con o sin conservantes sobre el tiempo de ruptura de lapelícula lagrimal (A) y la prueba de tinción con rosa bengala (B)en pacientes glaucomatosos. Estudio clínico aleatorizado, consimple ciego, controlado y de tres grupos paralelos (16 pacientespor grupo).
23
Estos resultados confirmaron las primeras observaciones realizadas por Göbbels et al.15 en otro estudio controlado. Los pacientes tratados con lágrimas artificiales sin conservantes habían mos-trado una disminución significativa (-43,4 %) de la permeabilidad corneal, al contrario de los pacientes tratados con lágrimas artificiales con conservantes (clorobutanol o cloruro de benzal-conio al 0,005 %).
En 56 pacientes que presentaban queratoconjuntivitis seca16, la instilación de lágrimas artificiales a base de carboximetilcelulosa (CMC) sin conservantes (ocho instilaciones al día durante ocho semanas) proporcionó una mejoría significativa de los síntomas funcionales, de la queratitis punteada superficial y de la metaplasia escamosa respecto a los pacientes tratados con lágrimas artificiales con conservantes (Figura 14).
Estos resultados también fueron confirmados por Smith et al.36 en un estudio controlado, de diseño abierto, aleatorizado e intraindividual. Treinta pacientes que presentaban síndrome de ojo seco mal controlado con lágrimas artificiales con conservantes debían instilarse gotas de hidroximetilcelulosa sin conservantes en uno de los dos ojos, mientras que el ojo adelfo seguía recibiendo las gotas con conservantes. Después de dos semanas de tratamiento, el 63 % de los pacientes declararon preferir las lágrimas artificiales sin conservantes. El ojo tratado con las lágri-mas sin conservantes mostró una disminución significativa de la sensación de arenilla (p= 0,007), de la sequedad ocular (p < 0,0001) y de la tinción con rosa bengala (p= 0,004). No se observó ninguna diferencia significativa respecto a la visita de inclusión en el caso de los ojos tratados con las lágrimas con conservantes.
PVPsin conservantes
PVPcon conservantes
P= 0,05P < 0,001
2
1,6
1,2
0,8
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0,0
Ke
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-5/m
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Después del tratamiento
Antes del tratamiento
FIGURA 13. Permeabilidad corneal media (± DE) antes y despuésde 6 semanas de tratamiento con lágrimas artificiales de PVPcon (40 ojos) o sin (40 ojos) conservantes.
24
* Diferencia estadísticamente significativa (CMC frente a HMC)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Punt
uaci
ón s
into
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Inclusión Semana 1 Semana 4 Semana 8
Puntuación sintomáticaescala variable de 0 a 15 (sin síntomas)
5
4
3
2
1
0
Gra
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e qu
erat
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perf
icia
l
Inclusión Semana 1 Semana 4 Semana 8
Grado de queratitis punteada superficialescala variable de 0 a 20 (sin síntomas)
200
175
150
125
100
75
Gra
do d
e m
etap
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a
Inclusión Semana 4 Semana 8
Grado de metaplasia epitelialescala variable de 0 a 300 (sin síntomas)
CMC sin conservantesHMC con conservantes
FIGURA 14. Efectos de un lubricante con conservantes (HMS)y de un lubricante sin conservantes (CMS) sobre los síntomasfuncionales, la queratitis punteada superficial y la metaplasiaepitelial en pacientes que presentan queratoconjuntivitis seca.Estudio clínico aleatorizado con doble ciego.
25
En los pacientes tratados por síndrome seco, los estudios clí-nicos controlados mostraron que la tolerancia a las lágrimas artificiales que contienen conservantes es menor que a los colirios sin conservantes.Los colirios sin conservantes proporcionan una mejoría sig-nificativa de los síntomas oculares, de la queratitis superfi-cial punteada y de la metaplasia epitelial.
Conservantes y cirugía de la catarata
La aparición de un edema macular cistoide tras la facoemulsificación siempre es posible. Una re-acción inflamatoria, posiblemente favorecida por la presencia de conservantes en los tratamien-tos postoperatorios, aumenta la ruptura de la barrera hematoacuosa inducida por la cirugía25.
Se llevaron a cabo dos estudios clínicos aleatorizados, con doble ciego y controlados con pla-cebo en pacientes que presentaban hipertonía ocular o glaucoma y que habían sido sometidos a cirugía de catarata. El objetivo de estos estudios fue determinar el papel del colirio (timolol o latanoprost) y del conservante (benzalconio, BAK) en la ruptura de la barrera hematoacuosa de-terminada por láser flare meter (sistema de medición láser del flare) y en la aparición de edema macular cistoide (EMC) mediante angiografía. Tres semanas antes de la cirugía de la catarata se interrumpió cualquier tratamiento antiglaucomatoso existente. Después de la intervención, los pacientes recibieron uno de los siguientes agentes: colirio antiglaucomatoso, placebo con cloruro de benzalconio o placebo sin conservantes. Además, los pacientes también recibieron un tratamiento antiinflamatorio a base de gotas de diclofenaco (con clorobutanol como conser-vante) o de fluorometolona (con cloruro de benzalconio como conservante). Los tratamientos se administraron durante cinco semanas.
En el primer estudio27, en los pacientes que recibieron diclofenaco no se observó ninguna diferen-cia entre los grupos de timolol/BAK, placebo/BAK y placebo sin conservantes (Figura 15a). En los pacientes que recibieron fluorometolona, se evidenció un aumento significativo de la puntuación angiográfica de edema macular cistoide entre los grupos de timolol/BAK y placebo sin conservan-tes, así como entre los grupos de placebo/BAK y placebo sin conservantes (Figura 15b). En los grupos de timolol/BAK y placebo/BAK, se observó un aumento significativo de la ruptura de la barrera hematoacuosa en el día 3, la semana 1 y la semana 2 tras la cirugía de la catarata respecto al grupo de placebo sin conservantes (Figura 16).
Estos resultados indican que las complicaciones de la cirugía de la catarata son más importan-tes si el colirio antiglaucomatoso contiene cloruro de benzalconio. La presencia de benzalconio favorece la ruptura de la barrera hematoacuosa tras la cirugía y aumenta el riesgo de edema macular cistoide a las cinco semanas. El uso de un antiinflamatorio no esteroideo (diclofenaco) que no contenga cloruro de benzalconio podría evitar estas complicaciones. La fluorometolona con cloruro de benzalconio no tiene este efecto protector.
Recordatorio
26
FIGURA 15. Comparación de la incidencia de edema macularcistoide (EMC) cinco semanas después de la cirugía de la catarataen pacientes tratados con timolol o placebo en presencia/ausenciade conservantes, en combinación con diclofenaco (A) ofluorometolona (B).
Timolol/BAK
Placebo/BAK
Placebo sinconservantes
A30
25
20
15
10
5
0
Inci
denc
ia d
e EM
C (n
úmer
o de
ojo
s)
Grado 0= sin fuga de fluoresceína.
Grado I= ligera fuga en el espacio cístico pero sin llenar toda la fóvea central.
Grado II= acumulación circular total de fluoresceína en el espacio cístico pero con un diámetro < 2 mm.
Grado III= acumulación circular de diámetro > 2 mm.
B30
25
20
15
10
5
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Inci
denc
ia d
e EM
C (n
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o de
ojo
s)
Timolol/BAK
Placebo conconservantes/
BAKPlacebo sin
conservantes
Diferencia significativa (p < 0,01) entre los grupos de timolol/BAKy placebo sin conservantes y entre los grupos de placebo/BAK y placebosin conservantes.
27
Se obtuvieron resultados parecidos con latanoprost25. En los pacientes que recibieron gotas de diclofenaco, las puntuaciones angiográficas de edema macular cistoide fueron similares en el grupo de latanoprost y en el grupo de placebo sin conservantes (Figura 17a). En los pacientes que recibieron fluorometolona se observó un aumento significativo de la incidencia de edema macular cistoide en el grupo de latanoprost/BAK en comparación con el grupo de placebo sin conservantes (Figura 17b). Se registró un aumento significativo del flare en el día 3, la semana 1 y la semana 2 en el grupo de latanoprost/BAK en comparación con el grupo de placebo sin conservantes (Figura 18).
(a)
Pre-operación Día 1 Día 2 Semana 1 Semana 2 Semana 5
p <0,01 timolol frente a placebo sin conservantes
Timolol Placebo/Bak Placebo sin conservantes100
90
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70
60
50
40
30
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10
0
Flar
e m
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(fo
tón/
ms)
(b) p <0,01 placebo con conservantes frente a placebo sin conservantes
(a)
(a, b)
(a, b)
(a)
(a)(a)
FIGURA 16. Evolución del flare en pacientes tratadoscon timolol o placebo con o sin conservantes en combinacióncon la fluorometolona.
28
FIGURA 17. Comparación de la incidencia de edema macularcistoide (EMC) cinco semanas después de la cirugía de la catarataen pacientes tratados con un colirio que contiene latanoprosten presencia/ausencia de BAK, en combinación con diclofenaco(A) o fluorometolona (B).
Latanoprost/BAK
Placebosin conservantes
B40
35
30
25
20
15
10
5
0
Combinadocon fluorometolona
Latanoprost/BAK
Placebosin conservantes
A40
35
30
25
20
15
10
5
0
Inci
denc
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e EM
C (n
úmer
o de
ojo
s)
Combinadocon diclofenaco
Diferencia significativa (p < 0,01) entre los dos grupos
Grado 0 Grado I Grado II Grado III
Inci
denc
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e EM
C (n
úmer
o de
ojo
s)
FIGURA 18. Evolución del flare en pacientes tratadoscon latanoprost o placebo sin conservantes en combinacióncon fluorometolona.
Pre-operación Día 1 Día 3 Semana 1 Semana 2 Semana 5
70
60
50
40
30
20
10
0
Flar
e m
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(fo
tón/
ms)
(a) p <0,01 latanoprost frente a placebo sin conservantes
Latanoprost/Bak
Placebo sin conservantes
(a)
(a)
(a)
29
Los conservantes, al producir la liberación de mediadores proinflamatorios, son los responsables de la incidencia de edema macular cistoide en pacientes pseudofáquicos. El efecto es significativamente más importante en los pacientes tratados con colirios antiglaucomatosos con conservantes a largo plazo y puede evitarse si se opta por un tratamiento antiglaucomatoso sin conservantes.
Más que la naturaleza del agente antiglaucomatoso (timolol o latanoprost), los resultados de estos dos estudios respaldan el papel significativo del cloruro de benzalconio en el aumento de la ruptura hematoacuosa y del edema macular cistoide.
En un informe especial publicado en 2003, Miyake et al. analizaron (en cuatro estudios clínicos y de laboratorios) la incidencia de la aparición de edema macular cistoide inmediatamente después de la extracción de la catarata26. Según se desprende de este análisis, parece que los conservantes, y en concreto el cloruro de benzalconio, conllevan un aumento de la síntesis de prostaglandinas y otras sustancias e intensifican la inflamación postoperatoria: de ahí la denomi-nación “maculopatía pseudofáquica por conservantes”.
Recordatorio
30
Conclusión
En el pasado, un cierto número de observaciones habían permitido sospechar la implicación de los conservantes en el origen del fracaso de las trabeculectomías y de ciertas afecciones oculares graves (que-
ratitis superficiales prolongadas, úlceras corneales, cicatrización conjuntival, pseudopenfigoide), lo que corroboraba los primeros estudios preclínicos realizados in vitro y en animales.
La serie de ensayos que se presentan en este volumen y que fueron reali-zados en voluntarios sanos, pacientes glaucomatosos, pacientes alérgicos o con sequedad ocular, demuestran que a muy corto plazo los conservantes producen modificaciones importantes en las estructuras de la superficie ocular, e incluso de los tejidos profundos, y provocan también una disminu-ción de la tolerancia y un aumento de la frecuencia de efectos adversos.Los conservantes, y en especial el BAK, no son un componente indispensa-ble en la formulación para aportar beneficios terapéuticos a los pacientes. Los colirios sin conservantes han demostrado ser igual de eficaces que las formulaciones con conservantes.
Las nuevas técnicas de diagnóstico por la imagen y los estudios futuros tienen como objetivo centrarse en la evaluación a largo plazo de los efectos de los conservantes en el ojo.
Pero el desarrollo de colirios sin conservantes representa un progreso real. Por lo tanto, se preferirán las formas sin conservantes a partir del momento en que estén disponibles.
32
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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO: Hidrathea. 2. COMPOSICIÓNCUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada ml de solución contiene 9 mgde cloruro sódico. Excipientes: ver punto 6.1. 3. FORMA FARMA-CÉUTICA: Colirio en solución. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1. Indicacionesterapéuticas: Hidrathea está indicado para aliviar los síntomas de lairritación provocados por la sequedad ocular. 4.2. Posología y formade administración: Vía oftálmica. La dosis es una gota de la soluciónen el saco conjuntival del ojo afectado de 3 a 4 veces al día y hasta8 veces al día si es necesario. La aplicación debe realizarse a intervalosregulares a lo largo del día de acuerdo con las necesidades del paciente.4.3. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a alguno de los componentesde la fórmula. 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo: Exclusivamente para vía oftálmica. No ingerir. No utilizar elproducto por vía inyectable. El uso de un envase por más de unapersona puede dar lugar a contagios. Para evitar una posible conta-minación, evitar el contacto entre el ojo o el párpado y el extremodel frasco. Esta especialidad farmacéutica es compatible con todaslas lentes de contacto dado que no contiene ningún agente conservante.Si aparece dolor, enrojecimiento o irritación ocular deberá evaluarsela situación clínica. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otrasformas de interacción: La eficacia del colirio puede alterarse por una instilación simultáneacon otro colirio. En este caso, esperar 10 minutos antes de realizar la segunda instilación. 4.6.Embarazo y lactancia: No tiene restricciones de uso en estos casos. 4.7. Efectos sobre lacapacidad para conducir y utilizar maquinaria: No se han descrito. 4.8. Reacciones adversas:Puede aparecer ocasionalmente sensación de picor que suele ser de carácter transitorio. Nose han observado reacciones adversas sistémicas asociadas al uso de cloruro sódico eninstilaciones oftálmicas. 4.9. Sobredosificación: No existe peligro de toxicidad por vía oftálmica.En caso de ingestión accidental en cantidades importantes pueden aparecer alteracionesgástricas, incluyendo náuseas y vómitos que desaparecen al cesar dicha ingestión. 5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1. Propiedades farmaco-dinámicas: Sistema de clasificación ATC: S01XA (Otros oftalmo-lógicos): Este colirio es una solución isotónica con los líquidos delorganismo que aplicada por vía oftálmica actúa como humectantesobre la superficie ocular mediante un efecto mecánico que lubrificae hidrata. 5.2. Propiedades farmacocinéticas: Este preparado seadministra por vía oftálmica, donde ejerce una acción local pasandouna mínima cantidad a la circulación sistémica. 5.3. Datos preclínicossobre seguridad: A la concentración de la fórmula, por vía oftálmica,
se considera seguro y eficaz. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1. Listade excipientes: Hidrógeno fosfato de sodio dodecahidrato, dihidro-genofosfato de sodio dihidrato, agua para inyectables. 6.2. Incom-patibilidades: Sales de plata por vía oftálmica. 6.3. Período de validez:2 años. Después de la primera apertura del envase: 8 semanas.6.4. Precauciones especiales de conservación: No se requierenprecauciones especiales de conservación. 6.5. Naturaleza y contenidodel recipiente: El envase de Hidrathea incorpora una nueva tecnología,que se denomina sistema ABAK®, para el suministro estéril delproducto sin conservantes como mercuriales, cloruro de benzalconio,clorhexidina, clorobutanol, etc… El envase flexible de Hidratheacontiene 10 ml de la solución y está fabricado en polietileno debaja densidad. El gotero es de polietileno de alta densidad y estáprovisto de una membrana filtrante de 0,2 micras con un tapónde polietileno de alta densidad. 6.6. Instrucciones de uso y mani-pulación: Como precaución general en todo envase de colirios, laaplicación del colirio deberá realizarse con el máximo de pulcritudevitando cualquier contacto del gotero con los dedos y la superficiedel ojo o cualquier otra. Lavarse cuidadosamente las manos antesde proceder a la aplicación. Verificar que el precinto del envase
esté intacto. • Abrir el envase desenroscando el tapón. • Instilar una gota en el ojo mirandohacia arriba y tirando del párpado hacia abajo. El tiempo de aparición de la gota es superioral de un envase clásico de colirio. Volver a tapar el frasco después de cada utilización. 7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN: LABORATORIOS THEA S.A.Pg. Sant Joan, 91 - 08009 Barcelona. 8. NÚMERO DE REGISTRO: 66.367. 9. FECHA DE LAPRIMERA AUTORIZACIÓN: 23 de septiembre de 2004. 10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL)DEL TEXTO: Diciembre de 2004. 11. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN: Sin receta médica.Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. 12. PRESENTACIÓN Y PRECIO: Caja conun envase de 10 ml. PVP IVA: 4,46 .
De nuevo en el mercadoen las condiciones siguientes:
EXCLUIDO DE LA SEGURIDAD SOCIALPVP + IVA TIMABAK 0,25% 7,37 E TIMABAK 0,50% 7,95 E
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: TIMABAK 0,25% colirio en solución. TIMABAK 0,50% colirio en solución. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada ml de TIMABAK 0,25% contiene: Timolol (D.O.E.) 2,5 mg (como maleato de timolol). Cada ml de TIMABAK 0,50% contiene: Timolol (D.O.E.) 5 mg (como maleato de timolol). Para excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Colirio en solución. Solución incolora y transparente sin conservantes. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1. Indicaciones terapéuticas. Reducción de la presión intraocular elevada en: hipertensión ocular. Glaucoma de ángulo abierto crónico (incluidos pacientes afáquicos). 4.2. Posología y forma de administración. Se recomienda iniciar el tratamiento con la instilación de una gota de Timabak 0,25% en el/los ojo/s afectado/s, dos veces al día. En el caso de que la respuesta no sea satisfactoria se cambiará a Ti-mabak 0,50% con la instilación de una gota en el/los ojo/s afectado/s, dos veces al día. En general, el empleo de posologías superiores a una gota de la solución al 0,5% dos veces al día no produce una mayor reducción de la presión intraocular. Si con esta dosis todavía no se controla adecuadamente la presión intraocular, puede instau-rarse un tratamiento concomitante con fármacos mióticos, adrenalina y/o inhibidores de la anhidrasa carbónica. Para evitar que el principio activo sea eliminado del ojo, es necesario un intervalo de al menos 5 minutos entre las aplicaciones de diferentes medicamentos. En algunos pacientes el descenso de la presión intraocular, en respues-ta al tratamiento con timolol, requiere un periodo para estabilizarse, por ello la evaluación de la eficacia del trata-miento debe incluir una determinación de la presión intraocular aproximadamente a las 4 semanas. Si la presión intraocular se mantiene controlada, puede reducirse la posología a una dosis de mantenimiento de una gota diaria en el/los ojo/s afectados. Sustitución de un tratamiento anterior. En el caso de que Timabak sustituya a otro beta-bloqueante administrado por vía oftálmica, finalizar la administración de este último e iniciar el tratamiento al día siguiente con una gota de la solución oftálmica de Timabak 0,25% en el/los ojos afectados, dos veces al día. Si la respuesta clínica no es adecuada cambiar a una gota de Timabak 0,5% dos veces al día. Si se requiere sustituir un solo agente antiglaucomatoso no betabloqueante por Timabak, el primer día se debe continuar con el tratamiento anterior y, además, instilar una gota de Timabak 0,25% en el ojo dos veces al día. Al día siguiente suprimir el agente antiglaucomatoso utilizado previamente, y continuar sólo con Timabak a la dosis habitual. Si la respuesta clínica no es adecuada cambiar a una gota de Timabak 0,5 % dos veces al día. Cuando el paciente esté siendo tratado con varios agentes antiglaucomatosos simultáneamente, se deberá individualizar la dosificación, teniendo siempre presente la posibilidad de suspender alguno de ellos manteniendo un control adecuado de la presión in-traocular. Ancianos: No es necesario el ajuste de dosis. Niños: La dosis inicial habitual es una gota de Timabak 0,25% en el ojo u ojos afectados cada 12 horas, además de otra terapia antiglaucomatosa. La dosis puede aumen-tarse a una gota de la solución al 0,50% en el ojo u ojos afectados cada 12 horas, en caso necesario. No se reco-mienda el uso de Timabak en niños prematuros o neonatos. Forma de administración. Para la administración co-locar la cabeza inclinada hacia atrás, separar el párpado inferior e instilar la gota en el saco conjuntival mientras se dirige la mirada hacia arriba. Cerrar suavemente los ojos y mantenerlos cerrados durante algunos segundos. La absorción sistémica se puede reducir mediante oclusión nasolacrimal, lo que puede dar lugar a un descenso de los efectos secundarios sistémicos y un aumento de la acción local. Para una correcta dosificación, el frasco debe mantenerse en posición vertical durante la aplicación. 4.3. Contraindicaciones: Timolol está contraindicado en pacientes con: hipersensibilidad a timolol, a otros betabloqueantes o a cualquiera de los excipientes del medica-mento; asma bronquial; antecedentes de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva grave; bradicardia sinusal; bloqueo aurículo-ventricular de segundo o tercer grado; insuficiencia cardíaca manifiesta; shock cardio-génico; distrofia corneal; rinitis alérgica grave e hiperreactividad bronquial. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Al igual que otros medicamentos oftálmicos tópicos, este medicamento puede absorberse de forma sistémica y producir el mismo tipo de reacciones adversas que los betabloqueantes orales. Por tanto, debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad del seno, angina Prinzmetal, feocromocitoma no tratado, acidosis metabólica, trastornos circulatorios periféricos graves (enfermedad de Raynaud) e hipotensión. En algunos pacientes, después del tratamiento con betabloqueantes sistémicos, se ha observado hipotensión prolon-gada grave durante la anestesia. Por lo tanto, se recomienda una discontinuación progresiva antes de la cirugía prevista. Como con los betabloqueantes sistémicos, si es necesaria la retirada de la terapia con timolol oftálmico en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria, ésta debe realizarse de forma gradual. La terapia con betablo-queantes puede enmascarar algunos síntomas de hipertiroidismo, como taquicardia. Una retirada brusca de la terapia betabloqueante puede precipitar un empeoramiento de los síntomas. Se debe evitar la administración junto a IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa). La insuficiencia cardíaca debe estar adecuadamente contro-lada antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con historia de enfermedad cardíaca grave deben ser controla-dos periódicamente, vigilando el pulso y los posibles signos de insuficiencia cardiaca. Se han comunicado reaccio-nes respiratorias y cardiacas, incluida la muerte por broncoespasmo en pacientes con asma y raramente muerte asociada a insuficiencia cardiaca. En los pacientes en tratamiento con un betabloqueante sistémico a los que se administre un betabloqueante tópico, debe vigilarse la posible aparición de un efecto aditivo sobre la presión in-traocular o sobre los efectos sistémicos conocidos de los betabloqueantes. No se recomienda el uso de dos agentes betabloqueantes tópicos. Los agentes betabloqueantes deben administrarse con precaución en pacientes susceptibles de padecer hipoglucemia o pacientes diabéticos que estén en tratamiento con antidiabéticos orales o con insulina. El efecto del bloqueo b puede enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia aguda. En pa-cientes con glaucoma de ángulo cerrado el objetivo inmediato del tratamiento es la reapertura del ángulo de la cámara anterior para asegurar la secreción del humor acuoso, se requiere la constricción de la pupila con un miótico. Como timolol tiene poco o ningún efecto sobre la pupila, cuando se utiliza para reducir la presión intrao-cular en glaucoma de ángulo cerrado debe emplearse conjuntamente con un miótico. Se ha comunicado la apari-ción de desprendimiento coroideo con la administración de tratamiento supresor acuoso (p.ej, timolol, acetazola-mida) tras procedimientos de filtración. Riesgo de reacciones anafilácticas: durante la administración de betabloqueantes, los pacientes con historia clínica de atopia o de reacciones anafilácticas graves frente a diferen-tes alergenos pueden ser más sensibles a la exposición repetida a dichos alergenos. La exposición puede ser ac-cidental, diagnóstica o terapéutica. Estos pacientes pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina uti-lizadas en el tratamiento de reacciones anafilácticas. Timabak está desaconsejado en pacientes que utilicen lentes de contacto por el riesgo de intolerancia a las mismas por disminución de la secreción lagrimal ligada de una manera general a los betabloqueantes. Como con cualquier tratamiento del glaucoma, se recomienda controlar regularmente la presión intraocular y el estado de la córnea. Deportistas: este medicamento, por contener timolol, puede dar lugar a un resultado analítico positivo en las pruebas de control de dopaje. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: El tratamiento con timolol no suele tener repercusión en el tama-ño de la pupila, sin embargo cuando se emplea con adrenalina, en algunos casos puede producir midriasis. El ti-molol puede potenciar el efecto de los antagonistas del calcio como el verapamilo y en menor medida el diltiazem, los alcaloides de la rauwolfia o los betabloqueantes e inducir hipotensión y/o marcada bradicardia. Cuando se administra timolol a pacientes en tratamiento con betabloqueantes orales, debe controlarse estrechamente su respuesta porque puede potenciarse el efecto sobre la presión intraocular o los efectos sistémicos de los betablo-queantes. El timolol puede absorberse a nivel sistémico y provocar las mismas interacciones que los betablo-queantes orales: Antagonistas del calcio: verapamilo y en menor medida diltiazem: efecto negativo sobre la con-tractilidad y la conducción aurículo-ventricular. Glucósidos digitálicos parasimpaticomiméticos: la asociación con betabloqueantes puede aumentar el tiempo de conducción aurículo-ventricular. Clonidina: los betabloqueantes aumentan el riesgo de hipertensión de rebote. Fármacos antiarrítmicos de clase I (p.ej. disopiramida, quinidina) y
amiodarona: pueden tener un efecto de potenciación sobre el tiempo de conducción atrial e inducir un efecto inotrópico negativo. En el caso de tratamiento con quinidina y timolol, la potenciación del bloqueo b sistémico es debido posiblemente a que la quinidina inhibe el metabolismo del timolol a través de la enzima P-450, CYP2D6. Insulina y antidiabéticos orales: timolol puede aumentar el efecto hipoglucemiante y el bloqueo beta adrenérgico puede enmascarar la aparición de signos de hipogluce-mia (taquicardia). Anestésicos: atenuación de la taquicardia refleja y aumento del riesgo de hipotensión. Debe informarse al anestesista de que el paciente está en
tratamiento con timolol. Cimetidina, hidralazina y alcohol: pueden inducir un aumento del nivel plasmático de timo-lol. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). 4.6. Embarazo y lactancia: Embarazo: No se ha estudiado timo-lol en mujeres embarazadas. Pueden producirse reacciones adversas (especialmente hipoglucemia y bradicardia) en fetos y recién nacidos. El empleo de timolol durante el embarazo se restringirá a los casos donde el beneficio justifique los posibles riesgos. Lactancia: El timolol se excreta en la leche humana. Por la posibilidad de reacciones adversas graves debidas a timolol en madres lactantes se debe decidir si se suspende la lactancia o el tratamien-to, teniendo en cuenta la importancia de este fármaco para la madre. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: Este medicamento puede producir reacciones adversas tales como mareo, fatiga y visión borrosa (ver sección 4.8) que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. 4.8. Re-acciones adversas: Se han comunicado las siguientes reacciones adversas con la administración ocular de esta u otras formulaciones de maleato de timolol. Oculares: signos y síntomas de irritación ocular que incluyen ardor y picor, conjuntivitis, blefaritis, queratitis, disminución de la sensibilidad corneal, edema macular cistoide afáquico y ojo seco. Alteraciones visuales como cambios en la refracción (que pueden estar relacionadas con la supresión de un tratamiento previo con mióticos), diplopía ptosis y tinnitus. Cardiovasculares: bradicardia, enlentecimiento de la conducción aurículo-ventricular o intensificación de bloqueo aurículo-ventricular preexistente, hipotensión, hiper-tensión, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia, síncope, edema, edema pulmonar, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral y palpitaciones, fenómeno de Raynaud, claudicación, frialdad de manos y pies. Respiratorias: broncoespasmo (predominantemente en pacientes con antecedentes del mismo), insuficiencia respiratoria, disnea y tos, congestión nasal. Generales: fatiga, cefalea, astenia, dolor torácico. Piel: reacciones de hipersensibilidad in-cluyendo rash y urticaria locales o generalizados, angioedema, alopecia, lesiones psoriasiformes o exacerbación de la psoriasis. La incidencia de estas reacciones es pequeña, y en la mayoría de los casos los síntomas remiten cuando se retira el tratamiento. Si la reacción no puede explicarse por otras causas, debe considerarse la interrup-ción del tratamiento, que debe realizarse de forma gradual. Sistema nervioso/psiquiátricas: mareos, depresión, insomnio, pesadillas, pérdida de memoria, parestesias e intensificación de los signos y síntomas de la miastenia gravis. Gastrointestinales: náuseas, diarrea, dispepsia y sequedad de boca. Inmunológicas: lupus eritematoso sis-témico. Urogenitales: disminución de la libido, impotencia, síndrome de Peyronie, fibrosis retroperitoneal. Reaccio-nes adversas potenciales: En la experiencia clínica con maleato de timolol sistémico se han comunicado reaccio-nes adversas que pueden considerarse potenciales del maleato de timolol oftálmico. Estas reacciones son: Generales: dolor en las extremidades, disminución de la tolerancia al ejercicio. Cardiovasculares: bloqueo AV de 2º o 3er grado, bloqueo sinoauricular, empeoramiento de la insuficiencia arterial, empeoramiento de la angina de pecho, vasodilatación. Gastrointestinales: vómitos. Endocrinas: hiperglucemia, hipoglucemia. Piel: Prurito, sudora-ción, dermatitis exfoliativa. Musculoesqueléticas: artralgia. Sistema nervioso/psiquiátricas: vértigo, debilidad local, disminución de la concentración, somnolencia, desorientación, nerviosismo, confusión, ansiedad, anorexia, aluci-naciones. Hematológicas: púrpura no trombocitopénica. Respiratorias: estertores. Urogenitales: dificultades para la micción. Hallazgos en pruebas de laboratorio clínicas: rara vez se asociaron cambios clínicamente importantes en parámetros de laboratorio estándar a la administración de maleato de timolol sistémico. Se observaron aumentos leves del nitrógeno ureico sanguíneo, del potasio, ácido úrico y triglicéridos séricos, y disminuciones leves de la hemoglobina, del hematócrito y del colesterol-HDL, pero no fueron progresivos ni se asociaron a manifestaciones clínicas. 4.9. Sobredosificación: Los signos y síntomas más comunes por sobredosificación con betabloqueantes son: mareo, cefalea, respiración entrecortada, bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, insuficiencia cardíaca aguda y/o paro cardíaco. Si se produce una sobredosificación, debe realizarse un lavado gástrico. Los estudios han demostrado que el timolol no se dializa fácilmente. Se instaurará el tratamiento adecuado. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1. Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: antiglaucomatoso tópico. Código ATC: S01ED01. El timolol es un fármaco betabloqueante no selectivo (beta1 y beta2) que prácticamente carece de actividad simpaticomimética intrínseca, actividad depresora del miocardio y actividad anestésica local. El maleato de timolol, administrado en forma de colirio, reduce eficazmente la presión intraocular (PIO) normal o elevada. Según se ha observado en estudios realizados con fluorometría, el maleato de timolol disminuye la forma-ción de humor acuoso, sin afectar de forma significativa el flujo de salida (drenaje). El mecanismo celular en virtud del cual reduce a nivel de los procesos ciliares la producción de humor acuoso sigue siendo desconocido. A dife-rencia del tratamiento con fármacos mióticos, la reducción de la presión intraocular inducida por timolol no va acompañada de cambios en el tamaño de la pupila ni en la agudeza visual y en consecuencia no se presenta visión borrosa u oscura ni hemeralopía. Además, en pacientes con cataratas no induce incapacidad para ver alrededor de las opacidades del cristalino cuando la pupila está contraída. El inicio de acción del timolol es rápido, en general la reducción de la presión intraocular se detecta durante la primera media hora después de la instilación. La máxima reducción tiene lugar al cabo de 1-2 horas. El descenso de la presión intraocular puede mantenerse incluso duran-te 24 horas después de una dosis única. 5.2. Propiedades farmacocinéticas. Tras la administración local, timolol se absorbe a través de la córnea al humor acuoso. La absorción sistémica se produce a través de las venas de la conjuntiva y también a través de la mucosa nasal tras fluir fuera del conducto nasolacrimal. En un estudio de las concentraciones plasmáticas del medicamento se determinó la exposición sistémica al timolol tras administrar maleato de timolol solución oftálmica 0,50% dos veces al día. El promedio de la concentración plasmática máxima fue de 0,46 ng/ml tras la dosis matutina, y de 0,35 ng/ml después de la dosis vespertina. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad. Los datos preclínicos obtenidos en los estudios de seguridad convencionales, farmacología, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinógeno y toxicidad sobre la reproducción no han indi-cado que exista un riesgo para los seres humanos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1. Relación de excipientes. Hidrógenofosfato de sodio dodecahidratado. Didrógenofosfato de sodio dihidratado. Agua purificada. 6.2. Incom-patibilidades. No se han descrito. 6.3. Periodo de validez. 24 meses. La validez del producto una vez abierto el envase es de 8 semanas. 6.4. Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 25 °C. 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente. Timabak se presenta en envases multidosis ABAK®. El en-vase flexible de Timabak contiene 5 ml de solución y está fabricado de polietileno de baja densidad. El gotero es de polietileno de alta densidad y está provisto de una membrana filtrante de 0,2 micras que actúa de barrera antimi-crobiana con un tapón de polietileno de alta densidad. 6.6. Instrucciones de uso y/o manipulación. Como pre-caución general en todo envase de colirios, la aplicación del colirio deberá realizarse con el máximo de pulcritud evitando cualquier contacto del gotero con los dedos y la superficie del ojo o cualquier otra superficie. Lavarse cuidadosamente las manos antes de proceder a la aplicación. Verificar que el precinto del envase esté intacto. Abrir el envase desenroscando el tapón. Instilar una gota en el ojo mirando hacia arriba y tirando del párpado hacia abajo. El tiempo de aparición de la gota es superior al de un envase clásico de colirio. Volver a tapar el frasco después de cada utilización. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Laboratorios Thea S.A. Pg. Sant Joan 91, 08009 Barcelona. 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Timabak 0,25% 65.150. Timabak 0,50% 65.151. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZA-CIÓN: Enero 2003. 10. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN: Con receta médica. Para tratamientos de larga duración (TLD). 11. PRESENTACIÓN Y PRECIO: Envase con 5 ml. PVP IVA: Timabak 0,25% 7,37 €, Timabak 0,50% 7,95 €.
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO DICLOABAK 1mg/ml, colirio en solución 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Diclofenaco de sodio / 1mg/ml. Para la lista completa de excipientes: ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Colirio en solución 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas: Inhibición de la miosis durante la cirugía de la catarata. Prevención de la inflamación en la cirugía de la catarata y del segmento anterior del ojo. Tratamiento del dolor ocular en la cirugía de queratotomía fotorrefractiva durante las 24 primeras horas postoperatorias. 4.2. Posología y forma de administración. Posología: Adultos: Inhibición de la miosis durante la cirugía de la catarata y prevención de la inflamación en la cirugía de la catarata y del segmento anterior del ojo: Preoperatorio: una gota hasta cinco veces durante las tres horas antes de la cirugía. Postoperatorio: una gota tres veces inmediatamente después de la cirugía y después una gota de tres a cinco veces al día, durante el tiempo que sea necesario. Tratamiento del dolor ocular en la cirugía de queratotomía fotorrefractiva durante las 24 horas postoperatorias: Preoperatorio: dos gotas durante la hora anterior a la cirugía. Postoperatorio: dos gotas durante la hora después de la cirugía y después cuatro gotas durante las veinticuatro horas postoperatorias. Niños: No se han realizado estudios específicos. Método de administración: Uso oftálmico. Para un buen manejo del envase, es importante seguir las instrucciones siguientes: Antes del primer uso: Compruebe que el envoltorio de plástico transparente no esté abierto o deteriorado. Tirar para abrir y sacar el envase. No tocar el ojo con la punta del gote-ro durante la instilación. Instilación: 1. Mantener el envase en posición vertical.Enroscar totalmente el tapón para empujar al gotero hasta su completo alojamiento. 2. Desenroscar el tapón para abrir el envase. Comprobar que el gotero está alojado completamente. El envase está preparado para su uso. 3. Retirar el tapón de la parte inferior para dejar libre el depósito fuelle. 4. Girar el envase boca abajo, sujetándolo entre el pulgar y el dedo medio. Instilar una gota en el ojo (mientras se mira hacia arriba y tirando del párpado hacia abajo suavemente), presionando lige-ramente con el dedo índice sobre la base del depósito fuelle y continuar presionando hasta la aparición de la gota. 5. Volver a colocar los tapones después del uso. 4.3. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al diclofenaco de sodio o a cualquiera de los componentes. Antecedentes de alergia o asma provocados por la administración de diclofe-naco de sodio o de medicamentos con actividad similar como la aspirina u otros agentes antiinflamatorios no este-roideos (AINES). Este medicamento está contraindicado después de completarse el quinto mes de embarazo (des-pués de 24 semanas de amenorrea) (ver sección 4.6). 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo: No inyectar, no ingerir. Los colirios no deben administrarse por inyección peri- o intraocular. Las reacciones de sensibilidad cruzada con ácido acetilsalicílico y otros AINES son posibles. La administración de estos colirios puede provocar una crisis de asma especialmente en algunos pacientes alérgicos a la aspirina o a los AINES (ver sección 4.3). En caso de reacciones de hipersensibilidad como picazón, y enrojecimiento o signos sugerentes de alergia al medicamento, especialmente crisis de asma o sudoración súbita en cara y cuello, el tratamiento debe discontinuar-se. Los pacientes con asma asociada a rinitis crónica, sinusitis crónica y/o poliposis nasal tienen una mayor inci-dencia de manifestaciones alérgicas, con la toma de aspirina y/o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, que el resto de la población. Una infección ocular aguda puede enmascararse con el uso tópico de medicamentos antiinflamatorios. Los AINES no tienen propiedades antimicrobianas. En caso de infección ocular, su uso con uno/o varios medicamentos antiinfecciosos debe hacerse cuidadosamente. Los AINES, incluyendo el diclofenaco tópico, retrasan la repitelización de la córnea incluso si se han administrado poco tiempo. Las consecuencias de esto en la calidad de la córnea y el riesgo de infecciones debido al retraso en el cierre de la herida son poco claras. Los AINES pueden inducir un aumento en la disposición a la sangría de los tejidos oculares durante la cirugía: es aconsejado utilizar estos colirios con precaución en pacientes que tienen una predisposición a sangrar o tratados con medica-mentos con probabilidad de aumentar el tiempo de sangría. Cuando los pacientes son tratados con dosis altas y durante un largo periodo de tiempo, el uso de AINES tópicos puede provocar queratitis. En algunos pacientes sen-sibles el uso continuado puede producir una degradación del epitelio, adelgazamiento corneal, infiltraciones cor-neales, erosiones corneales, ulceraciones corneales y perforaciones corneales. Estos sucesos pueden ser una amenaza para la visión. Para evitar la dilución de las sustancias activas, en caso de uso concomitante con otros colirios, esperar 15 minutos entre las instilaciones. DICLOABAK contiene ricinoleato de macrogolglicerol (ver sec-ción 4.8). 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: La eficacia del colirio puede ser afectada por la instilación simultánea de otros colirios (ver sección 4.4). 4.6. Embarazo y lactancia: Embarazo: Riesgos de malformaciones: Primer trimestre. La clínica y los datos en animales son insuficientes para la evalua-ción del potencial efecto de malformaciones del diclofenaco de sodio cuando se ha administrado durante el primer trimestre. Fetotoxicidad y riesgo neonatal: Segundo y tercer trimestre. Esta es una clase de toxicidad que concierne a todos los inhibidores de la prostaglandin sintetasa. La administración durante el segundo y tercer trimestre expo-
ne a: Alteraciones funcionales del riñón: en útero: puede observarse desde las 12 semanas de amenorrea (inicio de diuresis fetal): oligoamonios (la mayoría de las veces reversibles cuando se discontinua el tratamiento), también anamnios espe-cialmente en caso de exposición prolongada. En el nacimiento: una deterioro renal (reversible o no) que puede persistir en caso de una exposición tardía prolongada (con riesgo de una hiperpotasemia grave retardada) Un riesgo de alteraciones car-diopulmonares: En útero cierre parcial o completo del ductus arteriosus que puede producirse después de completar los cinco meses y puede conducir a una insufi-ciencia cardíaca derecha fetal o neonatal con posible muerte del feto en el útero.
Este riesgo es especialmente importante cuando la administración está cerca del término (menos reversibilidad). Este efecto existe incluso con una sola administración. Un riesgo de tiempo de sangría prolongado para la madre y el niño. Consecuentemente: Hasta las 12 semanas de amenorrea, como precaución, es aconsejable no utilizar di-clofenaco de sodio. Entre las 12 y las 24 semanas de amenorrea (entre el inicio de la diuresis fetal y 5 meses completos): una administración corta debe ser prescrita solamente si es necesario. Una administración prolongada debe evitarse. Después de las 24 semanas de amenorrea (cinco meses completos): cualquier administración corta incluso excepcional está contraindicada (ver sección 4.3). Una administración accidental después de las 24 sema-nas de amenorrea (cinco meses completos) justifica un control cardiaco y renal del feto y/o del neonato dependien-do del tiempo de exposición. La duración del control debe adaptarse a la vida media de eliminación del medica-mento. Lactancia: No se esperan efectos en el bebé ya que la exposición sistémica de la madre lactante al diclofe-naco de sodio es limitada. DICLOABAK puede utilizarse durante la lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: Molestias visuales pasajeras pueden producirse después de la instilación de DI-CLOABAK, colirio en solución. Si sucedieran, el paciente debe ser advertido de no conducir o utilizar maquinaria peligrosa hasta que recupere la visión normal. 4.8. Reacciones adversas: Ocasionalmente: una leve sensación de quemazón y (o) alteraciones visuales pueden aparecer después de la instilación. Muy poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad con picazón y enrojecimiento, fotosensibilidad, queratitis punteada. Adelgazamiento de la córnea y ulceraciones corneales han sido notificadas en casos excepcionales, especialmente en pacientes de riesgo cuando usan corticosteroides o cuando presentan artritis reumatoide concomitante. La mayoría de estos pacientes han sido tratados durante un periodo de tiempo prolongado. La experiencia de post comercialización in-dica que los pacientes que experimentan cirugías oculares complicadas, defectos del epitelio corneal, diabetes mellitus, enfermedad de la superficie ocular (ej: síndrome de ojo seco), artritis reumatoide y cirugías oculares re-petidas en un periodo corto de tiempo pueden tener un mayor riesgo de reacciones corneales adversas. Debido a la presencia de ricinoleato de macrogolglicerol, riesgo de eczema de contacto. 4.9. Sobredosis: No aplicable. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: agentes antiinflamatorios no esteroideos de uso tópico, código ATC: S01BC03. El diclofenaco de sodio es un inhibidor de la prostaglandin sintetasa. Posee propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Este colirio es una solución sin conser-vantes. Se presenta en un envase multidosis provisto de un sistema que contiene una membrana filtrante (0,2 micras) para proteger la solución del colirio de la contaminación microbiana durante el periodo de uso. 5.2. Propie-dades farmacocinéticas: En conejos la concentración máxima declarada del diclofenaco se encuentra en la cór-nea y la conjuntiva 30 minutos después de la aplicación; la eliminación es rápida y casi completa después de 6 horas. La penetración del diclofenaco en la cámara anterior ha sido demostrada en humanos. No se han encontra-do niveles plasmáticos detectables de diclofenaco después de la aplicación ocular. 5.3. Datos de seguridad pre-clínicos: En la toxicidad, tras dosis repetidas, la principal reacción adversa del diclofenaco es en el tracto gastro-intestinal con ulceraciones que aparecen –según las especies– a dosis orales de más de 0,5 a 2,0 mg/kg (aproxi-madamente de 300 a 1200 veces la dosis oftálmica tópica diaria en humanos). Los estudios de toxicidad en la reproducción en animales mostraron fetotoxicidad embrionaria, gestación prolongada y distocia. Muerte fetal y retardo en el crecimiento fueron observadas con dosis tóxicas en la madre. El diclofenaco no mostró potencial mutagénico ni carcinogénico. No se observaron reacciones después de la instilación repetida de diclofenaco 1mg/ml en el ojo del conejo durante 3 meses. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes: Ricinoleato de macrogolglicerol, trometamol, ácido bórico, agua para inyección. 6.2. Incompatibilidades No aplicable. 6.3. Perio-do de validez: Periodo de validez del medicamento tal como está presentado para la venta: 2 años. Periodo de validez después de la primera apertura del envase: 8 semanas. 6.4. Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25ºC. 6.5. Naturaleza y contenido del envase: 10 ml en un envase (PE) con un gotero provisto de un filtro antimicrobiano (poliamida) y un soporte (LDPE). 6.6. Precauciones especiales de eliminación: No hay requerimientos especiales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Laboratoires Théa. 12, rue Louis Blériot. 63017 Clermont-Ferrand Cedex 2. Francia. 8. NÚMERO DE LA AUTORIZA-CIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 69.475. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / REVALIDACIÓN DE LA AU-TORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Diciembre 2007. 10. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN: Con receta médi-ca. Incluido en el Sistema Nacional de Salud. 11. PRESENTACIÓN Y PVP: Envase con 10ml; PVP (IVA): 9,37 E.
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