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TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

El presente artculo es una actualizacin al mes de enero del 2007 del Captulo de la Dra.MaraCristina Vzquez, del Liro Medicina !ntensi"a, Dr. Carlos Lo"esio, Editorial El #teneo, $uenos #ires

%200&'

INTRODUCCIN

El rechazo de los injertos contina siendo el mayor problema en el trasplante de rganos

slidos, debido a que dicho rechazo puede llevar a la prdida aguda o crnica de la funcin delinjerto. Se trata de un proceso inmunolgico resultante del reconocimiento de aloantgenos por las

clulas ! del receptor. "a respuesta aloreactiva puede ser dividida en tres estadios sucesivos#

primero, el reconocimiento de los aloantgenos por clulas ! del husped no e$puestas previamente

%nai"e ( cells&' segundo, la activacin y la e$pansin de clulas ! aloreactivas' y tercero, la fase

efectora, que consiste en el proceso de destruccin del aloinjerto. "a reduccin de la respuestainmunolgica es la meta de la inmunosupresin clnica y su objetivo principal es la prevencin del

rechazo.

En un intento para evitar el rechazo del injerto, en el a(o )*+ se utiliza por primera vez laradioterapia. En )*-, /alne utiliza la azatioprina para la inmunosupresin en el trasplante renal

e$perimental, y en )*-) la combinacin de azatioprina con esteroides. "a eficacia de esta

asociacin fue confirmada en )*-0 por 1errill en 2oston. En )*-3, Starzl utiliza por primera vez

la globulina antilinfocitaria. En )*3 /alne comienza a utilizar una droga nueva, la ciclosporina 4,la que producira una revolucin en el terreno del rechazo agudo, cambiando espectacularmente la

sobrevida del injerto en el primer a(o. En )*5 aparecen los anticuerpos monoclonales %67!5&,

siendo el primero en utilizarlo en humanos /osimi. En )** Starzl utiliza el 87+- en el trasplantehep9tico. En los ltimos a(os han aparecido mltiples drogas destinadas a contrarrestar el fenmeno

del rechazo.

4unque los nuevos agentes no han reflejado ningn beneficio claro en la sobrevida del

injerto o de los pacientes sobre la ciclosporina 4 o el tacrolimus, los mismos son tiles para reducir

la incidencia y severidad del rechazo, reducir el uso concomitante de esteroides, y disminuir lasdosis de ciclosporina o tacrolimus para minimizar sus efectos t$icos. En el futuro, el objetivo

estar9 dirigido a lograr combinaciones de estos agentes con una estrategia para inducir la tolerancia

al rgano implantado, que permita un efecto m9$imo con la menor to$icidad farmacolgica.

MECANISMO DEL RECHAZO DE ALOINJERTOS

"os injertos e$presan dos tipos de aloantgenos# mayores y menores. Esta jerarqua fue

derivada inicialmente de la velocidad con la cual los injertos de piel eran rechazados entre especies,antes de que fuera descubierta la naturaleza molecular de los aloantgenos. "os aloantgenos

mayores corresponden a las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad %1:/& clase ; y

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clase ;;. El gran polimorfismo de las molculas 1:/ es responsable de la alta posibilidad de

disparidad entre ellas cuando se realiza un trasplante entre individuos no relacionados.

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El escenario para la va indirecta de presentacin de aloantgenos es que clulas

circulantes inmaduras

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TIPOS DE RECHAZOS

El rechazo contina siendo la causa m9s frecuente del fracaso del trasplante. "os cuatro

tipos de episodios de rechazo clnico' hiperagudo, acelerado, agudo y crnico, se diferencian no

solamente por su tiempo de aparicin en relacin al trasplante, sino tambin por sus mecanismosfisiopatolgicos de produccin.

Rechazo hiperagudo

El rechazo hiperagudo ocurre casi inmediatamente despus de la reperfusin del injerto. Escausado por la pree$istencia de aloanticuerpos a los grupos sanguneos, antgenos de :"4, u otros

antgenos e$presados en el injerto, que se unen al endotelio vascular del rgano del donante, activan

el complemento, y producen injuria y trombosis vascular. Estos anticuerpos habitualmente resultande la e$posicin previa del receptor a los aloantgenos a travs de la transfusin de productos de la

sangre, trasplante previo o embarazo. :istolgicamente, el rechazo hiperagudo se caracteriza por

trombosis, necrosis fibrinoide de la vasculatura e infiltrado mononuclear y polimorfonuclear. Elrechazo hiperagudo ha sido en gran parte eliminado por la compatibilizacin 426 y la evaluacin

previa en el recipiente de anticuerpos preformados contra un panel est9ndar de clulas.

Rechazo aceerado

El rechazo acelerado es un evento intenso precoz que ocurre entre los das tres y cinco del

postrasplante, y refleja la presensibilizacin del husped al donante. El aloinjerto es atacado por

linfocitos ! citot$icos, o por clulas 2 que producen anticuerpos a un isotipo no unido alcomplemento que desencadenan una citoto$icidad mediada por clulas dependiente de anticuerpos

por va de los receptores de superficie 8c de las clulas natural +iller. "as clulas del endotelio

vascular son los blancos primarios de esta respuesta debido a que en forma constitutiva e$presanantgenos :"4 de clase ; y ;;, as como molculas de adhesin que activan a las clulas !. "aadherencia plaquetaria y la activacin subsecuente juegan un rol importante en el rechazo

acelerado, como se demuestra por la atenuacin de esta respuesta en modelos e$perimentales con el

uso de inhibidores del factor de activacin plaquetaria. El cuadro histolgico en algunos pacientesse caracteriza por un componente hemorr9gico. El tratamiento con preparaciones de anticuerpos

antilinfocticos es frecuentemente e$itoso, aunque la ocurrencia de un rechazo acelerado representa

un factor de riesgo para un fracaso ulterior del injerto, generalmente luego de ciclos recurrentes derechazo.

Rechazo agudo

El rechazo agudo es m9s prevalente durante los primeros tres meses que siguen altrasplante, siendo responsable del +G de todos los episodios de rechazo. Es raro luego del primer

a(o, e$cepto que el paciente no cumpla con la medicacin, o que el empleo de terapias concurrentes

reduzcan la concentracin de inmunosupresores.

El rechazo agudo se caracteriza por la infiltracin perivascular y parenquimatosa con

clulas !. "os macrfagos, las clulas 2 y clulas dendrticas derivadas de la mdula sea que

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e$presan antgenos mayor de histocompatibilidad %1:/&, normalmente circulan a travs de los

distintos tejidos proveyendo una respuesta inmune de proteccin. En el trasplante de rganos, estasclulas son transferidas en forma inevitable al recipiente con el rgano donado y se denominan

Cpassen*er lmp-octesC. El reconocimiento directo por clulas ! del recipiente de los 1:/ del

donante o de complejos 1:/Hantgenos del donante desempe(a un rol mayor en la iniciacin del

rechazo agudo. El da(o al rgano trasplantado es mediado a travs de clulas ! /

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CLASI#ICACIN DE LAS DRO$AS INMUNOSUPRESORAS

"as drogas inmunosupresoras incluyen sustancias de peque(as molculas, protenas de

deplecin y de no deplecin %anticuerpos policlonales y monoclonales&, protenas de fusin,

inmunoglobulina intravenosa, y glucocorticoides %!abla )&.

"a mayora de los agentes inmunosupresores de peque(a molcula son derivados deproductos bacterianos y protenas especficas que han sido altamente conservados en la evolucin.

Estas molculas, a concentraciones clnicamente tolerables, probablemente no saturen a sus

blancos. ?or ejemplo, la ciclosporina acta inhibiendo la calcineurina pero slo lo hace en formaparcial a las dosis clnicas. Sin saturacin de los blancos, los efectos de las drogas son

proporcionales a sus concentraciones, lo que hace que la dosificacin y el monitoraje de las

concentraciones sricas sean crticos.

"os agentes inmunosupresores de deplecin son anticuerpos que destruyen a las clulas

!, a las clulas 2, o a ambas. "a deplecin de clulas ! generalmente es acompa(ada por laliberacin de citoquinas, que producen severos sntomas sistmicos, en especial luego de la primera

dosis. El uso de anticuerpos de deplecin reduce el rechazo precoz pero aumenta el riesgo de

infeccin y enfermedad linfoproliferativa postrasplante, y puede ser seguido por rechazo tardo enla medida en que se recupera el sistema inmune. "a recuperacin de la deplecin inmune tarda

meses o a(os y puede no ser nunca completa en los sujetos adultos. "a deplecin de clulas

productas de anticuerpos es mejor tolerada que la deplecin de clulas !, debido a que no se

acompa(a habitualmente de la liberacin de citoquinas, y los niveles de inmunoglobulinashabitualmente se mantienen. Sin embargo, la deplecin de clulas 2 es incompleta debido a que

muchas clulas plasm9ticas son resistentes a los anticuerpos disponibles.

"as drogas no depletoras de protenas son anticuerpos monoclonales o protenas de fusinque reducen la respuesta sin comprometer a la poblacin de linfocitos. El blanco tpico es unmecanismo semiredundante tal como el /

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!abla ).= /lasificacin de las drogas inmunosupresoras en el trasplante de rganos.

lucocorticoides

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numerosos genes, incluyendo aquellos involucrados en la sntesis de factores de crecimiento,

citoquinas, ligandos /

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adenilsuccinato sintetasa, adenilsuccinato ligasa e inosina monofosfato dehidrogenasa. "os

ribonucletidos de las tiopurinas tambien actan como reguladores por inhibicin de las etapasiniciales en la va de sntesis de novo de las purinas, inhibiendo a la enzima glutamina

fosforibosilpirofosfato amidotransferasa. "a 4L4, a travs de la inhibicin de la sntesis de

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enterohep9tica, presentando aumentos plasm9ticos a las seis y )0 horas. "a concentracin m9$ima

%/ma$& y el 4D/ son un +G menores en el postrasplante inmediato %@+ das& que en los pacientesestables. Estos valores presentan una gran variabilidad interindividuos.

"a enzima glucuronil transferasa transforma al 418 en el glucurnido fenlico %1?4&que es inmunolgicamente inactivo. "a vida media del 418 es de )3,* horas, el clearancees de

)),- lHhoras.

El 418 se elimina en un )G por orina. "a hemodi9lisis no lo afecta. El 1?4 es

eliminado por orina y tambin por hemodi9lisis. "os pacientes con insuficiencia renal presentanaumento en los niveles plasm9ticos de 1?4, con un 4D/ dos a tres veces superior cuando la

funcin renal est9 alterada, lo que produce un aumento en la incidencia de efectos colaterales, por lo

que se debe disminuir la dosis. El acyclovir aumenta el 1?4 en sangre por competencia a nivel

del tbulo renal.

Mecanismo de accin."a droga inhibe selectivamente la proliferacin linfocitaria. Dna vezabsorbido, el micofenolato mofetil se transforma en 9cido micofenlico %418&, que es su

metabolito activo. El 418 inhibe la sntesis de no"o de las purinas al inhibir en forma no

competitiva e irreversible a la enzima inosina monofosfato dehidrogenasa %;K1

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%5G& y anemia %@,0G&. Estos efectos seran dosis dependiente. !ambin se ha descrito un aumento

en la incidencia de infecciones# viremia por /1I %) a 00G&, /1I invasivo %5G&, herpes simple$%)@,+G&, herpes zoster %-,3G&, Candida%*,3G&. ?or ltimo, se ha descripto un nmero levemente

mayor de enfermedad linfoproliferativa en pacientes que reciben micofenolato que en los que

reciben ciclosporina o tacrolimus.

CICLOSPORINA A

Estructura qumica. "a ciclosporina 4 %/s4& %Sandimun& es un polipptido cclico con)) amino9cidos y un peso molecular de ).00 aislado de un hongo %(olpocladium inlatum 1ams&.Se descubri en )*3 y su utilizacin en trasplantes comenz en )*3.

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1ecanismo de accin. "a /s4 acta por su unin a la ciclofilina 4, que es una protena

de )=F

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Vas de administracin dosis.En la actualidad se encuentran disponibles en el mercado

tanto el Sandimuncomo el Keoral, 4mbos tiene presentaciones inyectables, en solucin y enc9psulas. "as presentaciones incluyen# Sandimun c9psulas de 0+, + y ) mg, Sandimun solucin

para emulsin ) mgHml, Keoral c9psulas de 0+ y )mg, Keoral solucin para emulsin )mgHml, y ampollas para administracin intravenosa de + ml y concentracin de + mgHml.

Sandimun y Keoral no son bioequivalentes, por lo que en caso de usar Keoral se debe indicar un

)+G menos de la dosis total.

En el posoperatorio inmediato algunos equipos inician el tratamiento con /s4 endovenosa

en dosis de ),+=5 mgHFgHda en goteo de 0@ horas o en dos dosis repartidas en goteos de seis horascada uno. /uando se recupera el tr9nsito intestinal, se inicia la administracin oral en dosis de +=

)mgHFgHda, en dos dosis iguales divididas cada )0 horas.

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de las protenas plasm9ticas. :ay condiciones clnicas tales como la uremia que desplazan la unin

del tacrolimus de las protenas plasm9ticas.

El tacrolimus es metabolizado por el sistema de la enzima citocromo ?@+=54@. Se han

identificado ocho metabolitos de la droga, siendo el m9s importante el 1=ll. 1enos del 0G deltacrolimus se encuentra en orina en forma activa, el resto es casi totalmente metabolizado antes de

su eliminacin del organismo, siendo la bilis la principal ruta de eliminacin. "a va de eliminacin

renal es la de menor importancia. En voluntarios normales el tacrolimus es una droga de bajoclearance. "as alteraciones moderadas de la funcin hep9tica no lo afectan, pero las alteraciones

severas disminuyen el clearance de la droga.

Mecanismo de accin.El tacrolimus acta de manera semejante pero no idntica a la /s4.

El tacrolimus es m9s potente como inmunosupresor y m9s t$ico que la /s4. ;gual que la /s4, el

tacrolimus es una prodroga. Su efecto antilinfocitario es el resultado de la formacin de complejosactivos entre el tacrolimus y su protena de unin intracitoplasm9tica o inmunofilina %ciclofilina o

protena de unin 872?)0&. El complejo activo 87=87?2 bloquea la actividad de fosfatasa de lacalcineurina %/K&. "a /K es una molcula que es importante en la regulacin de la transcripcin delos genes de ;"=0. El tacrolimus inhibe la e$presin de genes de ;"=0 y la produccin de ;"=0, la

proliferacin de linfocitos ! en el cultivo mi$to de linfocitos, la aparicin de linfocitos !

citot$icos y la aparicin de receptores de ;"=0 en linfocitos humanos. El factor transformador de

crecimiento ) %!8=)& es la citoquina m9s importante relacionada a la fibrognesis. "os

receptores del tacrolimus y el !8=) compiten aparentemente por el mismo sitio de unin

%872?=)0&' de esta manera el tacrolimus puede interferir con la se(al del !8=). Esto e$plicarapor qu el tacrolimus revertira el rechazo crnico en trasplantados hep9ticos. En contraste la /s4

induce al !8=) e incrementa la e$presin de los receptores y los sitios de unin del !8=) conlo que se produce un efecto promotor de la fibrosis durante la teraputica con /s4.

Eectos ad"ersos. "a nefroto$icidad es mayor que la producida por /s4 y es producto dela disminucin del flujo sanguneo renal. 4 nivel del SK/ se han descripto parestesias, temblores,

insomnio, cefaleas, somnolencia, fatiga, alucinaciones, aquinesia, mutismo, ceguera cortical,

hemorragia intracerebral y edema. 4 nivel digestivo puede producir diarrea, dispepsia, nauseas,anore$ia, dolor abdominal, gastroparesia. Se han descrito efectos cardiovasculares# hipertensin,

cardiomiopata en ni(os %rara&' reacciones alrgicas# rash, prurito' efectos hematolgicos %raros

leucopenia, anemia, trombocitopenia, hemlisis' intolerancia glcida' fiebre, alopecia, artralgias,aumento del colesterol %menor que con /s4&, hipomagnesemia, hiperFalemia por disminucin de

renina y aldosterona, y en ni(os, sndrome urmico hemoltico, prdida de peso severa y progresiva.

En el trasplante hep9tico puede producir inflamacin y necrosis centrolobulillar, debiendo

establecerse el diagnstico diferencial con el rechazo agudo. "a to$icidad renal, neurolgica ygastrointestinal, as como la induccin de diabetes mellitus, es mayor con el tacrolimus que con la

ciclosporina 4, siendo dosis dependiente. :asta el )@G de los pacientes que reciben tacrolimus

deben suspender la droga, habitualmente por neuro o nefroto$icidad.

!nteracciones armacol*icas. Se debe investigar la coe$istencia de drogas que aumenteno disminuyan los niveles de tacrolimus, ya sea por induccin o inhibicin de la citocromo ?@+=54@.

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"as drogas que inhiben la citocromo ?@+=54@ disminuyen el metabolismo del tacrolimus y

aumentan su nivel en sangre. Se incluyen en este rubro el clotrimo$azol, fluconazol, Fetoconazol,itraconazol, ciproflo$acina, eritromicina, trioleandomicina, diltiazen, nicardipina, verapamilo,

cimetidina, danantizol, jugo de naranja.

"as drogas que inducen la produccin de la citocromo ?@+=54@ aumentan el metabolismo

del tacrolimus y disminuyen los niveles sanguineos, cit9ndose en este grupo la rifampicina,

fenobarbital, fenitoina, carbamacepina, barbitricos, glucocorticoides.

E$isten, por otra parte, drogas que potencian la nefroto$icidad# aminoglucsidos,anfotericina, cisplatino, /s4' y drogas que potencian la neuroto$icidad# ganciclovir. "os diurticos

ahorradores de potasio como el amiloride, espironolactonas y triamterene deben ser evitados por el

riesgo de hiperFalemia.

Vas de administracin dosis.El tacrolimus %?rograf& viene en c9psulas de ,+, ) y +

mg. "a solucin endovenosa viene en ampollas de + mgHml. Se recomienda iniciar el tratamientocon una dosis oral de ,+=,) mgHFgHda en dos dosis divididas. "a dosis se debe individualizar

adecuadamente, y para ello es necesario el monitoreo de los niveles sanguneos. El tacrolimus sepuede medir en plasma y en sangre total por mtodo de E";S4, que tiene alta sensibilidad pero que

demora entre ) y 5- horas para su realizacin, o en sangre total por el mtodo ;1J 1E;4

!acrolimus ;; %4bbott& con una sensibilidad de ),+ ngHml, el que demora solamente una hora. "osdos mtodos utilizan el mismo anticuerpo monoclonal no especfico. El anticuerpo monoclonal que

se utiliza en el dosaje tiene reaccin cruzada con metabolitos del tacrolimus. "a sangre se debe

guardar en tubos con E

a laboratorios alejados a temperatura ambiente. El valor de ! recomendable durante los primerostres meses est9 entre los + y 0 ngHml segn el rgano y centro de trasplante. El monitoreo se debe

realizar a partir del segundo o tercer da de comenzado el tratamiento, tres veces por semanadurante las primeras dos semanas.

ANTICUERPOS POLICLONALES

3reparacin."os anticuerpos policlonales son preparaciones de anticuerpos heterlogos

constituidos por inmunoglobulinas purificadas producidos comercialmente a partir del suerohiperinmune de caballos, conejos, corderos o cabras, despus de inmunizar a estos animales con

clulas linfoideas humanas# timocitos, linfoblastos, linfocitos del conducto tor9cico. "os timocitos

son los m9s usados, tienen una buena cantidad de clulas ! y pr9cticamente carecen decontaminacin con clulas sanguneas y tienen escaso estroma. "os linfoblastos est9n libres declulas sanguneas y estroma, pero tienen la desventaja de ser fundamentalmente linfocitos 2. "as

dos formulaciones disponibles de anticuerpos policlonales anti=linfocticos son producidas en

caballos %4!416& o en conejos %!imoglobulina&.

Mecanismo de accin. "os anticuerpos policlonales se ligan a la superficie de los linfocitos! circulantes, bloqueando a los receptores de superficie /

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proliferativa por interaccin o modulacin de las molculas de superficie. 4dem9s, pueden unirse al

linfocito y destruirlo' esta destruccin puede ser por lisis o por eliminacin a travs del sistemaretculo endotelial.Estos sueros reaccionan tambin con otros componentes de la sangre tales comolas plaquetas, eritrocitos, leucocitos, formando anticuerpos antiplaquetas, antieritrocitos y

antileucocitos.

Vas de administracin dosis. "a timoglobulina se administra en dosis de ),+ mgHFgHda,

y la linfoglobulina en dosis de )=0mgHFgHda. Se diluyen las ampollas en + ml de solucinfisiolgica. Ko se debe utilizar de$trosa ya que se produce la agregacin del producto. "a infusin

se hace por una va central en cuatro, seis u ocho horas. Ko se deben infundir rapidamente porque

producen hipotensin. "a infusin no debe durar m9s de 0@ horas a temperatura ambiente porque sedescompone. Se debe hacer un test cut9neo previo en pacientes con hipersensibilidad a

preparaciones de caballo. "os pacientes hipersensibles deben ser premedicados con un gramo de

hidrocortisona - minutos antes de la primera dosis, y difenilhidramina o acetaminofen, 5 minutos

antes de las dosis.

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de rechazo, como tcnica de induccin' en los rechazos corticorresistentes, y en pacientes sensibles

a los anticuerpos policlonales.

3reparacin. Se inyectan linfocitos humanos a ratones, cuatro a seis semanas despus se

aslan esplenocitos del animal inmunizado y se unen a clulas mielomatosas de ratn formando unhibridoma, el que se caracteriza por tener crecimiento permanente y por secretar anticuerpos con

especificidad predeterminada. Esta preparacin es inyectada intraperitonealmente en el ratn, el que

produce cantidades importantes de anticuerpos en la ascitis. Esta es e$trada y purificada.Mecanismo de accin. El 67!5 se une al receptor /

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ANTICUERPOS MONOCLONALES .UIM/RICOS 0 HUMANIZADOS

"os anticuerpos monoclonales murinos tienen la desventaja de producir $eno=anticuerposconocidos como :414 %anticuerpos humanos contra ratn&, lo que incrementa su clearance y

reduce su vida media. Esto hace que no sea posible repetir su utilizacin debido a la r9pidaproduccin de una respuesta secundaria.

"as secuencias murinas de los anticuerpos monoclonales pueden ser reducidas porhumanizacin o por quimerizacin, manteniendo la regin variable murina y agregando una regin

constante humana. !ericamente los anticuerpos humanizados seran menos inmunognicos que los

quimricos.

El receptor de la ;"=0 tiene tres subunidades# , y . "a subunidad est9 sobrerregulada

en los linfocitos ! activados, y se conoce como /

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clulas 2 refractaria pero no est9 aprobado para inmunosupresin en trasplante. "a droga ha sido

utilizada para induccin en algunos centros, a una dosis de ,5 mgHFg antes y al final del trasplantey en los das 5 y 3 del posoperatorio' pero se necesitan ensayos controlados para establecer la

seguridad y eficacia.

INHI1IDORES DE LA SE2AL DE PROLI#ERACION

"os inhibidores de la se(al de proliferacin %mammalian tar*et o rapamcin [m(56]

in-iitors& son una clase relativamente nueva de drogas inmunosupresoras con gran impacto en el

tratamiento de pacientes sometidos a trasplante de corazn.

Estructura qumica. El sirolimus %Bapamicina, Bapamune=Ryeth 4yerst=& es unantibitico macrlido derivado del treptomces -*roscopicus. "a droga disminuye la incidencia

de rechazo agudo, habiendo sido aprobada por la 8

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renal y la hipertensin, con un peque(o aumento en los episodios de rechazo, lo que sugiere que

esta sera una buena estrategia para evitar la to$icidad de los inhibidores de la calcineurina.

"a rapamicina tiene efectos antifnguicos y antivirales. "a droga fue inicialmente

desarrollada para uso como antifnguico, teniendo una muy potente actividad anticandidal.!ambin inhibe la replicacin viral, demostr9ndose que con su uso se produce una menor incidencia

de infeccin con citomegalovirus.

"a vasculopata del injerto cardiaco %/4I& es la causa principal de morbimortalidad en el

seguimiento a largo tiempo luego del trasplante cardiaco. "a /4I es una forma nica deateroesclerosis, observada en recipientes de trasplante cardiaco, que se caracteriza por una

proliferacin miointimal que resulta en el estrechamiento progresivo de la luz vascular con el

consecuente infarto de miocardio.

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dividido en dos dosis diarias, recomendandose niveles en sangre de 5 a ngHl. "os niveles por

encima de ngHl aumentan la to$icidad.

DRO$AS .UE A#ECTAN LA COESTIMULACION

En la ltima dcada ha surgido un gran inters en las vas de coestimulacin como

blancos de la manipulacin inmune. "os agentes que actan sobre esta va reducen la eficacia de la

presentacin antignica y aumentan el umbral de activacin de los linfocitos ! vrgenes %nai"e&.4lgunos tambin facilitan la eliminacin selectiva de clulas e$presando molculas de

coestimulacin inducibles.

4gentes que interfieren con dos vas mayores de coestimulacin alcanzaron ensayos

clnicos.

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el hecho que la respuesta anti=donante es caractersticamente m9s vigorosa inmediatamente despus

del trasplante, cuando estmulos tales como la muerte cerebral del donante, la isquemiaHreperfusin,y el trauma quirrgico aumentan la e$presin antignica en el donante, aumentando la respuesta

inmune en el recipiente. "os beneficios de la teraputica de induccin son una marcada reduccin

en el rechazo en el periodo postoperatorio precoz, cuando la disfuncin del injerto y la posible

disfuncin renal asociada son problem9ticos. Sin embargo, e$iste un aumento del rechazo tardoluego de que se completa la terapia de induccin. "a teraputica de induccin permite retardar la

introduccin de los inhibidores de la calcineurina, evitando la e$acerbacin de la disfuncin renal.

"as desventajas de la teraputica de induccin son el aumento del riesgo de infeccin,enfermedades malignas o ambas, y el elevado costo.

"as drogas de induccin est9ndar son los agentes linfolticos %timoglobulina&,

administradas generalmente por siete a )@ das en el postoperatorio. 19s reciente se han utilizado

los antagonistas ;"=0B %basili$imab, daclizumab& y el alemtuzumab %/ampath ):& para la

teraputica de induccin. "os anticuerpos ;"=0B parecen disminuir el riesgo de rechazo en el

periodo precoz postoperatorio sin aumentar la incidencia de infeccin. /on la introduccin dedrogas m9s potentes para la inmunosupresin de mantenimiento, la teraputica de induccin,

especialmente con agentes linfolticos, generalmente queda reservada para pacientes con alto riesgode rechazo o fallo renal.

"a teraputica de mantenimiento generalmente consiste en la combinacin de un

antimetabolito, un inhibidor de la calcineurina y esteroides. "os regmenes de mantenimiento han

evolucionado en un esfuerzo para disminuir la nefroto$icidad de los inhibidores de la calcineurina y

la to$icidad metablica de los esteroides. 4lgunos regmenes utilizan inhibidores !6B paradisminuir las dosis de inhibidores de calcineurina o para eliminar a estos o a los esteroides. "a

teraputica de combinacin intenta afectar varios pasos de la activacin de clulas !, permitiendo

utilizar dosis bajas de drogas individuales. "os regmenes de mantenimiento especifico varan segnlos centros de trasplante en base a la edad, presensibilizacin, raza y rechazos previos, debido a que

cada uno de estos factores determina el riesgo individual del paciente para el rechazo.

"a teraputica de mantenimiento inicial generalmente consiste en un esteroide, un

inhibidor de la calcineurina %ciclosporina a nivel srico de 5 a 5+ ngHm" o tacrolimus ) a )+

ngHm"& y micofenolato mofetil en dosis de )=0 gHda. "a teraputica se disminuye gradualmente conel tiempo, para obtener niveles de ciclosporina de 0 ngHm" o de tacrolimus de +=) ngHml. "a

prednisona se disminuye de dosis en forma progresiva. "os nuevos regmenes que incluyen

sirolimus o everolimus permitiran disminuir o reemplazar a las drogas anteriores.

"a teraputica de rescate hace referencia al empleo de drogas destinadas a revertir unepisodio de rechazo. "a intensidad y tipo de teraputica depende de la severidad y consecuencias

fisiolgicas del rechazo, si ste es de tipo humoral o mediado por clulas !, as como del protocolo

especfico del centro. El rechazo puede ser tratado con un aumento en la teraputica oral, pulsos

orales o intravenosos de corticoides, un cambio en la teraputica oral, o el empleo de anticuerposmonoclonales o policlonales.

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En la !abla 0, modificada de ?. :alloran, se describen ejemplos de protocolos de

inmunosupresin, corrientes y en e$perimentacin.

!abla 0.= Ejemplos de protocolos de inmunosupresin corrientes y e$perimentales.

Pro4ocoo I"ducci!" Ma"4e"i*ie"4opreadap4aci!"

Ma"4e"i*ie"4opo54adap4aci!"

Co*e"4ario

!ratamientoconvencional

4nticuerpos anti=/

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4rns R., /ibriF

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"aFe O., Boberts O., 4scher K.# 1aintenance immunosuppression after liver transplantation. Sem"iver