18.014 glomerulonefritis agudas y rápidamente progresivas

Medicine. 2007;9(80):5131-5138 5131

ACTUALIZACIÓN

Glomerulonefritis aguda

Concepto

La glomerulonefritis aguda (GNA) se debe a una inflama-ción del ovillo glomerular desarrollada en poco espacio detiempo. La manifestación clínica típica es el síndrome nefrí-tico agudo definido por la aparición casi simultánea de oli-guria, hematuria, hipertensión arterial, proteinuria, edemasy disminución de la filtración glomerular. En la mayoría delos casos este síndrome nefrítico suele estar precedido poruna infección provocada por bacterias, virus, hongos e inclu-so parásitos. A este grupo se las denomina GNA post-infec-ciosas. Entre las infecciones citadas destacan las originadaspor algunos tipos de estreptococo � hemolítico, localizadasen vías respiratorias altas o en piel. A continuación nos refe-riremos a la GNA post–estreptocócica como prototipo deesta enfermedad glomerular. En esta nefritis el diagnósticoes clínico, no precisa biopsia renal y la evolución es, en ge-neral, favorable1.

Características anatomopatológicas

El sustrato histológico es una proliferación celular en el ovi-llo glomerular denominada proliferación endocapilar. Labiopsia renal muestra proliferación de células mesangiales yendoteliales que rellena el espacio de Bowman. La afecta-ción es difusa (todo el ovillo) y generalizada (todos los ovi-llos glomerulares) y exudativa por el componente inflamato-rio asociado. La membrana basal está indemne. Además hayinfiltración glomerular e intersticial por neutrófilos, eosinó-filos y linfocitos (fig. 1). No suele haber proliferación de cé-lulas epiteliales ni lesiones de vasculitis. La detección por in-

PUNTOS CLAVE

Glomerulonefritis aguda. •• La GNA se debe a unainflamación del ovillo glomerular mediada por eldepósito de inmunocomplejos formados tras infecciones (estreptococo y otros). •• Características anatomopatológicas. Proliferaciónendocapilar, inmunofluorescencia con depósitos deIgG y C3, y en microscopia óptica y electrónica depósitos subepiteliales o jorobas. •• Manifestacio-nes clínicas. Síndrome nefrítico aparecido de formaaguda e insuficiencia renal y oliguria en un niño entre 2 y 10 años. Hipocomplementemia transitoria.•• Complicaciones. Pronóstico bueno en niños. Enadultos hay formas atípicas y graves. •• Diagnóstico.Se apoya en la clínica, identificación del agente infecciosos (estreptococo beta hemolítico del grupo A) y hallazgo de hipocomplementemia transitoria. La biopsia se reserva para casos atípicos o graves. •• Tratamiento. Penicilina en infección activa. Medidas sintomáticas: restricciónde sal y líquidos, diuréticos, antihipertensivos. Encasos complicados, inmunosupresores. Diálisisaguda en casos graves.

Glomerulonefritis rápidamente progresiva •• LasGNRP se definen por: insuficiencia renal subaguday proliferación extracapilar (semiluna). Pueden seridiopáticas o asociadas a enfermedades sistémicas. En ausencia de tratamiento inmunosupresor progresa hacia la insuficiencia renal. •• Características anatomopatológicas. Lainmunofluorescencia y los autoanticuerpos las clasifican en 4 grupos (tipo I: depósitos lineales conanticuerpos circulantes anti-membrana basal; tipoII: depósitos granulares con inmunocomplejos circulantes; tipo III: sin depósitos y presencia deANCA; y tipo IV: mezcla de tipo I y III. •• Manifestaciones clínicas. Aparición de insuficiencia renal aguda o subaguda con proteinuria, hematuria y síndrome nefrítico. La hemorragia pulmonar es más frecuente en eltipo I. Historia natural. Apenas hay remisión espontánea y la supervivencia renal sin tratamientoa los 6-12 meses es muy baja. •• Diagnósticodiferencial: con las GNA de evolución atípica, vasculitis necrotizantes, nefritis intersticial inmuno-alérgica, síndrome hemolítico-urémico, enfermedadateroembólica y riñón de mieloma. •• Tratamiento.En los casos potencialmente reversibles es precisoinstaurar tratamiento con esteroides y ciclofosfamida. La plasmaféresis es útil en el tipo I,y el resto en presencia de hemorragia pulmonar.

Glomerulonefritisagudas

y rápidamenteprogresivas

A. Carreño Parrilla y F. Rivera HernándezSección de Nefrología. Hospital General de Ciudad Real.

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munofluorescencia de depósitos mesangiales y en las pare-des capilares de C3 (100%), IgM (76%) e IgG (62%) sugie-re la participación de inmunocomplejos bien depositadosdesde la circulación o formados in situ2. Se han descrito trespatrones de inmunofluorescencia: mesangial, en cielo es-trellado y en guirnalda. Este último se asocia a mayor pro-teinuria y mayor riesgo de desarrollo de enfermedad renalcrónica3. El depósito de C1q también se ha asociado conpeor pronóstico4. Por último, el estudio ultraestructuralcon microscopio electrónico confirma la proliferación celu-lar comentada, así como la presencia de depósitos subendo-teliales, intramembranosos y subepiteliales. Estos últimos,denominados jorobas o humps son típicos de la GNA, yaparecen durante las dos primeras semanas y disminuyen apartir de la cuarta; también se pueden visualizar con el mi-croscopio óptico (fig. 2). La desaparición del exceso de cé-

lulas se produce por mecanismos de apoptosis estimuladapor las toxinas del estreptococo. En estudios de biopsiastardías se puede observar esclerosis focal, expansión mesan-gial y lesiones de nefroangiosclerosis5.

Manifestaciones clínicas

El cuadro clínico infeccioso que precede a la GN post-es-treptocócica es banal o puede pasar desapercibido. Suele seruna faringoamigdalitis o infección de la piel en for-ma de erisipela o impétigo. Tras esta infección hay un pe-ríodo de latencia comprendido entre 10 días en el caso de la amigdalitis y 20 días en las infecciones cutáneas. Este período de latencia es muy característico en la GNA post-es-treptocócica y si es más corto hay que pensar en otras glo-merulonefritis como la nefropatía IgA, donde este período de latencia es inferior a 5 días. En la localización faríngea, la presencia simultánea de lesiones pultáceas, fiebre y adenopatías cervicales son típicas de infección por Streptococcus sp. Es más frecuente en el sexo masculino.

La forma clásica de presentación clínica es el síndromenefrítico aparecido de forma aguda: un cuadro de edema fa-cial, hipertensión arterial, hematuria y oliguria en un niñoentre 2 y 10 años6. Estos cuatro signos aparecen juntos en un40% de los casos y al menos 2 de ellos en más del 95%5. Atodo lo anterior se suma palidez, astenia, náuseas, vómitos,dolor abdominal, cefalea, letargia y en casos especiales ob-nubilación y convulsiones. Raras veces hay fiebre en este pe-ríodo y es poco frecuente que aparezca exantema. En caso deexistir artralgias, púrpura u otra sintomatología es obligadosospechar vasculitis y otras enfermedades generalizadas quetambién comienzan con síndrome nefrítico. El edema de laGNA se limita a cara y piernas en adolescentes, mientras queen los niños es generalizado. La hipertensión arterial apare-ce en el 80% de los pacientes y requiere tratamiento, aunqueno suele haber repercusión en el electrocardiograma o en elfondo de ojo. Es volumen dependiente como demuestran es-tudios hemodinámicos, donde el volumen plasmático, el gas-to cardíaco y las resistencias periféricas están aumentadas.No es frecuente la aparición de encefalopatía hipertensiva,por lo que la presencia de síntomas neurológicos debe hacerdescartar lupus sistémico y síndrome hemolítico urémico. Sepuede desarrollar insuficiencia cardíaca por sobrecarga ven-tricular izquierda. En un tercio de los pacientes la hematuriaes macroscópica y adopta un color rojo vivo o pardo (comoCoca-cola) sin coágulos y con leves molestias miccionales; entodos los casos la hematuria es microscópica, es decir, la ori-na es de color normal, pero el sedimento contiene numero-sos hematíes. En esta hematuria los eritrocitos están defor-mados y de forma muy típica se añaden cilindros hemáticos.La microhematuria es un hallazgo universal y su ausenciaprácticamente descarta el diagnóstico de GNA. La mitad delos pacientes refieren oliguria al ingreso, con diuresis infe-rior a 400 ml/día.

En la analítica sanguínea hay elevación de urea y creati-nina, cuya magnitud depende de la intensidad de la lesiónglomerular. La velocidad de sedimentación globular (VSG)está elevada y las crioglobulinas son positivas y pueden de-

ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

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Fig. 1. Glomerulonefritis proliferativo-exudativa (post-infecciosa). Glomérulocon proliferación endocapilar e infiltración de polimorfonucleares. Hematoxili-na-eosina.Fuente: Dra. J. Blanco.

Fig. 2. Glomerulonefritis proliferativo-exudativa (post-infecciosa). Glomérulocon fuchinófilos sub-epiterales en forma de joroba (humps). Tricrómico de Mas-son.Fuente: Dr. Antonio Baret.

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tectarse complejos inmunes circulantes. El título de ASLO espositivo en un 80% de las infecciones faríngeas y los anticuer-pos antiDNAsa B o anti-hialuronidasa aparecen en el 75% delas infecciones cutáneas. Como veremos más adelante, es típi-ca la presencia de hipocomplementemia. Se ha descrito ten-dencia a hiperpotasemia desproporcionada a la disminuciónde la filtración glomerular por hipoaldosteronismo hiporeni-némico5. Puede haber anemia moderada e hipoalbuminemiaatribuidas a hemodilución por retención hidrosalina. En el es-tudio de la orina es típica la baja eliminación de sodio y la pre-sencia de proteinuria casi siempre inferior a 3,5 g cada 24 ho-ras, es decir en rango no nefrótico; la microhematuria y loscilindros hemáticos son muy frecuentes, como se ha comenta-do. El cultivo faríngeo suele ser positivo tras el episodio de fa-ringoamigdalitis, pero en los casos de impétigo el cultivo demuestra cutánea es frecuentemente negativo. En el estudio ra-diológico puede apreciarse cardiomegalia y signos de hiper-tensión venocapilar; los riñones en la radiografía simple y deabdomen y en la ecografía son normales o ligeramente au-mentados de tamaño.

Existen variedades atípicas, más frecuentemente en adul-tos y ancianos que cursan con sintomatología digestiva (náu-seas, dolor abdominal y vómitos), neurológica (coma, convul-siones) o cardiaca (edema pulmonar)7. En ocasiones estecuadro se añade a una enfermedad renal previa como nefropa-tía diabética o nefroangiosclerosis8. A veces hay GNA subclí-nicas caracterizadas sólo por microhematuria9. Lo habitual esasistir a una recuperación espontánea o con medidas sintomá-ticas al cabo de pocos días del inicio del síndrome nefrítico. Ladiuresis aumenta a partir de la primera semana y la creatininase normaliza en las siguientes 3-4 semanas en paralelo a la re-solución de las alteraciones histológicas10,11. La hematuria yproteinuria desaparecen al cabo de varios meses.

Patogenia

No se conoce del todo la patogenia, pero hay datos que apo-yan la participación de complejos inmunes circulantes. Perohay menos evidencia acerca del antígeno y tipos de anticuer-pos. Se ha especulado que el antígeno implicado es la IgGendógena modificada por la neuraminidasa procedente delestreptococo, lo que explica la presencia de crioglobulinascirculantes. Otros autores piensan que existen macromolécu-las de fibrinógeno que se fijan a la proteína M del estrepto-coco y activan el complemento en la vía alterna. Se han im-plicado asimismo otros antígenos del estreptococo comoestreptocinasa, exotoxina B pirogénica, endostreptosina, zy-mogen e histonas. Recientemente se ha descubierto que elreceptor de la plasmina que se une al plasminógeno está im-plicado en la etiología de la GNA post-estreptocócica12. Porotro lado, se ha descrito la participación de estreptococos delgrupo C (Streptococcus zooepidermicus)13.

Epidemiología e historia natural

La GNA es poco frecuente en los países desarrollados (Eu-ropa, Estados Unidos). En otras zonas menos desarrolladas

GLOMERULONEFRITIS AGUDAS Y RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS

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como Singapur y Venezuela representa más del 70% de losingresos por glomerulonefritis en la población infantil5. LaGNA post-esteptocócica está provocada por varias cepas ne-fritogénicas del estreptococo �-hemolítico. La afectación re-nal durante las infecciones faríngeas ocurre en un 5-10% (se-rotipos nefritógenos 1, 2, 4 y especialmente la cepa 12) y depiel en un 25% (serotipos 25, 45, 47, 55, 57, 60 y especial-mente la 49). Sigue siendo una forma común de presentaciónde la enfermedad renal; sin embargo, la epidemiología estácambiando como describen Montseny y sus colaboradores,quienes durante los años 1976-1993 reúnen 76 casos deGNA, la mayoría asociadas a infecciones por Stafilococcus ygérmenes gramnegativos14.

No obstante, el pronóstico a largo plazo no es siempre be-nigno15. La proteinuria puede estar presente en un 15% de lospacientes a los 3 años después del episodio y todavía en un 2%10 años después16. La posibilidad de desarrollar insuficienciarenal crónica se ha discutido. En algunas series la curación es lanorma10,16,17, mientras que en otras la evolución hacia la insufi-ciencia renal irreversible difiere según la edad: menos del 1%en niños y hasta un 20% en adultos18,19. Por otro lado, algunospacientes desarrollan hipertensión arterial y proteinuria (consedimento normal) al cabo de 10-40 años del episodio inicial.Estas complicaciones tardías se deben a lesiones de glomerulo-esclerosis aparecidas por mecanismos no inmunológicos, es de-cir, por hiperfiltración en los glomérulos menos dañados en elepisodio agudo20. Existen otros indicadores de mala evolucióncomo bajo peso al nacer o la existencia de enfermedad renalprevia21. En otros procesos de mala evolución se trata de casoscon glomerulonefritis membranoproliferativa que se presentande forma similar (síndrome nefrítico e hipocomplementemia) ala GNA post-estreptocócica20. Es muy raro que la GNA reci-dive, por lo que no entra en el diagnóstico diferencial de loscuadros de hematuria macroscópica recurrente como nefropa-tía IgA, enfermedad de Alport y glomerulonefritis membrano-proliferativa, entre otras.

Complicaciones

El pronóstico de la GNA es excelente, en general, particular-mente en niños, salvo cuando existe proliferación extracapilardifusa en más del 50% de los glomérulos22,23. En pacientesadultos, sobre todo ancianos, la situación es diferente, y losdatos publicados indican un peor pronóstico que está relacio-nado con la existencia de otras enfermedades asociadas: dia-betes, cirrosis o enfermedades cardiovasculares24,25.

Criterios de sospecha

La aparición repentina en un niño de hematuria (macro omicroscópica con cilindros hemáticos), edemas, hipertensiónarterial y oliguria, precedido en unas semanas de infecciónfaríngea o cutánea, junto con la demostración de estreptoco-co � hemolítico del grupo A, presencia de anticuerpos an-tiestreptolisina (ASLO) o antiDNAsa B e hipocomplemente-mia sugieren GNA. La curación espontánea confirma esasospecha diagnóstica.

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Diagnóstico

El diagnóstico de la GNA post-estreptocócica se basa en da-tos clínicos y analíticos: síndrome nefrítico agudo precedidode una infección e hipocomplementemia en el 90% de lospacientes. Esta disminución del complemento es transitoriay se normaliza a las 6 semanas, y en raras ocasiones persistemás tiempo26. Hay varias nefropatías glomerulares primariaso sistémicas que se manifiestan con un síndrome nefrítico,por lo que el diagnóstico diferencial debe tener en cuenta losdatos clínicos y la presencia o no de hipocomplementemia(tabla 1). La determinación de los componentes del comple-mento también ayuda al diagnóstico diferencial. El descensoacusado de C3 y la normalidad de C4 es propio de la GNA yde la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II. A lainversa, un C4 descendido con C3 normal se ve típicamenteen la crioglobulinemia. La disminución simultánea de C3 yC4 aparece en nefritis lúpica y endocarditis bacteriana. Labiopsia renal en los casos típicos no está indicada por el buenpronóstico. Se debe realizar ante la persistencia de insufi-ciencia renal, proteinuria masiva, aparición de anuria y sobretodo si hay síntomas sistémicos (cutáneos, neurológicos),complemento normal o descenso mantenido. En los casosmás graves puede aparecer proliferación extracapilar que jus-tifica tratamientos más agresivos con esteroides o inmunosu-presores5. Por otro lado, también hay que realizar el diag-nóstico diferencial con las enfermedades glomerulares que sepreceden de infecciones de vías respiratorias (tabla 2).

Tratamiento

El tratamiento incluye el de la infección activa con penicilinabenzatina vía intramuscular o cualquier penicilina oral. Lasmedidas generales una vez instaurado el síndrome nefríticoincluyen reposo, restricción de proteínas y de sodio en la die-


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ta y reducción de la ingesta de líquidos según balance me-diante control de peso y diuresis a diario. El uso de diuréticosde asa beneficia a la mayoría de los pacientes, provocando unadiuresis que disminuye la congestión cardiovascular y ayudaal control de la hipertensión arterial. El uso de fármacos an-tihipertensivos del tipo de las dihidropiridinas (nifedipino) eseficaz. En caso de encefalopatía hipertensiva puede ser nece-sario tratamiento con nitroprusiato, o en caso de edema pul-monar oxígeno, nitroglicerina, diuréticos y morfina. La nece-sidad de tratamiento sustitutivo renal oscila entre un 25-30%,lo que no implica necesariamente un mal pronóstico14. En ca-sos de proliferación extracapilar difusa el uso de esteroides einmunosupresores puede ser de utilidad23. La profilaxis anti-biótica en sujetos sanos cercanos está justificada en poblacio-nes de riesgo durante brotes epidémicos por cepas nefritogé-nicas asociadas a la GNA post-estreptocócica.

Glomerulonefritis rápidamenteprogresiva

Concepto

Las glomerulonefritis rápidamente progresivas (GNRP) sonun amplio grupo de enfermedades glomerulares caracterizadaspor un deterioro de la función renal, que sin tratamiento evo-lucionan hacia la insuficiencia renal irreversible en semanas omeses27. El sustrato morfológico está constituido por la proli-feración de células epiteliales de la cápsula de Bowman y de lainfiltración de monocitos circulantes, todo ello con una morfo-logía similar a las semilunas (crescents)28. Estas semilunas sonuna reacción inespecífica y en los casos de GNRP afecta al me-nos al 50% de los ovillos29. Esta proliferación celular tambiénes denominada extracapilar. Pueden aparecer de forma prima-ria (idiopáticas) o asociada a enfermedades sistémicas (secunda-rias). El diagnóstico requiere biopsia renal y en los casos noevolucionados el tratamiento inmunosupresor puede revertirtotal o parcialmente el deterioro de la función renal.

Características anatomopatológicas

Los hallazgos en el estudio con microscopia óptica, inmu-nofluorescencia y electrónica, permiten la clasificación his-tológica.

Microscopia ópticaLas semilunas son la expresión morfológica de la prolifera-ción de células parietales de la cápsula de Bowman, junto a

la infiltración de monocitos circu-lantes, que han atravesado la paredde los capilares glomerulares28. Aesta proliferación se la denominaextracapilar. Todas las células im-plicadas rodean y desplazan el ovi-llo capilar del glomérulo, concompresión de las estructuras glo-merulares (fig. 3). Estas semilunas

TABLA 1Principales causas de síndrome nefrítico agudo

Complemento disminuido Complemento normal

Primarias Primarias

Post-infecciosa Nefropatía IgA

Membranoproliferativa (mesangiocapilar) Glomerulonefritis rápidamente progresiva

Secundarias Secundarias

Lupus Vasculitis

Crioglobulinemia Goodpasture

Endocarditis

Nefritis de shuntSíndrome hemolítico-urémico

Enfermedad ateroembólica

TABLA 2Hematuria glomerular tras infección de vías respiratorias altas

Causas Período de latencia Edad Hematuria C3 disminuido Curso(días) (años)

Glomerulonefritis aguda 10-21 2-10 Limitada 4-8 semanas Agudo

Nefropatía IgA 1-3 10-30 Recurrente Normal Crónico

Glomerulonefritis membranoproliferativa < 5 Todas Recurrente Siempre Crónico

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son celulares en su inicio y al final acaban siendo fibrosas.En el intersticio se describen desde un infiltrado agudo demacrófagos y linfocitos, hasta una lesión crónica con fibro-sis y atrofia tubular. Este daño en el túbulo es isquémico, ylo produce la compresión de los capilares glomerulares y dela arteriola eferente por la semiluna. El hallazgo predomi-nante de eosinófilos en el intersticio sugiere el diagnósticode vasculitis de Churg-Strauss. En algunos casos hay lesio-nes de necrosis segmentaria o de vasculitis necrotizante.

Inmunofluorescencia

Los hallazgos de la inmunofluorescencia son esencialespara la clasificación morfológica y tienen implicacionesacerca de la patogenia y el tratamiento. Nos permite clasi-ficar las GNRP con proliferación extracapilar en 4 grupos:I, II, III y IV (tabla 3). La GNRP tipo I muestra depósitoslineales de IgG a lo largo de la membrana basal de todos los glomérulos (fig. 4); también se observan depósitos a lo lar-


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go de la cápsula de Bowman y dela membrana basal tubular. Estehallazgo se describe en otras en-fermedades (nefropatía diabética,glomerulonefritis fibrilar, nefri-tis lúpica, riñón de mieloma y eninjertos), pero sin presencia deanticuerpos circulantes anti-membrana basal. En la GNRPtipo II, los depósitos son granu-lares (fig. 5). Contienen inmuno-globulinas y complemento y sue-le asociarse a otras nefropatíascomo GNA post-infecciosa, lu-pus (donde hay depósitos de C3 y C1q), nefropatía IgA y glome-rulonefritis membrano-prolife-rativa. En la GNRP tipo III, opauciinmune no se observan de-pósitos, y suelen tener una vas-culitis renal como enfermedad de base. Algunos autores identifi-can la tipo IV que es una mez-cla de la tipo I (depósitos linea-les) y la tipo III (pauciinmune).En todas ellas hay depósitos defibrina en el espacio de Bow-man30.

Microscopia electrónicaEn la GNRP tipo I se aprecianauténticos agujeros (5-10 µm dediámetro) en la membrana basal,despegamiento de células endote-liales y presencia de material fibri-noso entre las células de las semi-lunas y en las luces capilares. En latipo II, las áreas electrondensas(que representan los inmunocom-plejos depositados) se distribuyenen el área subepitelial o mesan-gial. En la GNRP tipo III apenashay depósitos electrondensos31.Es típica la rotura de la membra-na basal glomerular y la presenciade monocitos con mayor o menorgrado de fibrosis30.

Manifestaciones clínicas

La GNRP tiene una forma de presentación subaguda, aun-que con variaciones según el tipo analizado. La velocidad deprogresión hacia la insuficiencia renal es variable, desde días(tipo I) a meses (tipo II). En cuanto al grupo de edad y sexo,la tipo I es más frecuente en hombres jóvenes y mujeres deedad avanzada, las tipos II y III aparecen en todas las edades,pero con predominio en varones adultos y ancianos. La tipoIV es más frecuente en mujeres de edad avanzada. Las for-

TABLA 3Clasificación de lasglomerulonefritisproliferativasextracapilares

Tipo I (por anticuerpos anti-membrana basal glomerular)

Sin hemorragia pulmonar

Con hemorragia pulmonar (enfermedad deGoodpasture)

Asociada a nefropatíamembranosa

De novo en trasplante renal

Tipo II (por depósito deinmunocomplejos)

Idiopática

Asociada a procesosinfecciosos (GNApostinfecciosa, endocarditis)

Añadida a otras nefritisprimarias:membranoproliferativa, IgA,fibrilar

Añadida a enfermedadessistémicas:

Nefropatía lúpica

Púrpura de SchönleinHenoch

Artritis reumatoide

Vasculitis

Crioglobulinemia mixta(IgG, IgM)

Tumores sólidos (pulmón,vejiga, próstata)

Linfoma

HTA acelerada

Déficit de alfa1 antitripsina

Tipo III (paucinmue, ausenciade depósitos inmunes)

Idiopática(sin autoanticuerpos)

Asociadas a ANCA

Panarteritis nodosamicroscópica (p-ANCA)

Granulomatosis de Wegener(c-ANCA)

Enfermedad de Churg- Strauss (p-ANCA)

Tipo IV (asociadas aanticuerpos anti-MBG y ANCA)

GNA: glomerulonefritis aguda;HTA: hipertensión arterial; Ig:inmunoglobulina; ANCA:anticuerpos anticitoplasma deneutrófilos; MBG: membrana basal glomerunal.

Fig. 3. Glomerulonefritis extracapilar. Semilunas epiteliales circunferencialesen todos los glomérulos. Tricrómico de Masson.Fuente: Dra. J. Blanco.

Fig. 4. Inmunofluorescencia directa. Fijación lineal del suero anti-IgG en las pa-redes capilares glomerulares.Fuente: Dra. J. Blanco.

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mas secundarias como por ejemplo el lupus sistémico es típi-co de mujeres jóvenes. El comienzo del cuadro clínico pue-de venir precedido de una infección viral, seguido de sinto-matología sistémica con artralgias, mialgias y febrícula.Algunos síntomas y signos sugestivos de enfermedad renalcomo astenia, pérdida de peso, edemas, proteinuria y hema-turia macro o microscópica son comunes a todas32. En oca-siones puede comenzar con un síndrome nefrítico agudo,como ocurre en la GNA. Los síntomas propios de la uremiapueden estar presentes en forma de náuseas, vómitos y aste-nia. La hipertensión arterial es poco frecuente. La hemopti-sis puede aparecer en todos los tipos, bien por edema secun-dario a retención hidrosalina, infección pulmonar o porafectación sistémica pulmón-riñón: enfermedad de Good-pasture, Wegener y otras vasculitis33. La hemorragia pulmo-nar subclínica se debe sospechar ante la aparición de anemiae infiltrados radiológicos, y se puede confirmar con la prue-ba de difusión de CO o bien la demostración en el esputo demacrófagos cargados con hemosiderina. En la GNRP tipo I,la hemorragia pulmonar tiene una prevalencia en torno al50% formando parte del síndrome de Goodpasture; en estecaso se ha señalado que la afectación pulmonar está favoreci-da por el consumo de tabaco u otros factores que pueden da-ñar la membrana alveolar como inhalación de hidrocarburos,infecciones o sobrecarga de volumen.

La función renal está alterada en el momento del diag-nóstico y suele empeorar rápidamente. En el análisis de ori-na es constante la presencia de hematíes dismórficos, leuco-citos y cilindros hemáticos, leucocitarios y granulares.Generalmente la proteinuria es moderada y no alcanza ran-go nefrótico, aunque hay excepciones. Aparecen datos de in-flamación aguda como anemia, leucocitosis, aumento de laVSG, fibrinógeno y de proteína C reactiva. El estudio de au-toanticuerpos, junto con los datos comentados anteriormen-te de la inmunofluorescencia, son esenciales para su clasifi-cación clínica, así como para comprender su patogenia ydeducir pronóstico y tratamiento. En la GNRP tipo I el 95%de los pacientes tienen niveles elevados de anticuerpos de


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tipo IgG anti-membrana basal glomerular (antiMBG) detec-tados por RIA o ELISA, dirigidos contra el primer dominioglobular del colágeno tipo IV. En la de tipo II se pueden de-tectar complejos inmunes circulantes, complemento dismi-nuido y crioglobulinas circulantes. En la GNRP tipo III, en-tre un 75 y un 90% tienen autoanticuerpos que reaccionancon proteínas del citoplasma de los neutrófilos y monocitosdenominados anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos(ANCA); se trata por tanto de una vasculitis limitada al riñóncuando no hay manifestaciones sistémicas. Los riñones sonde tamaño normal o ligeramente aumentados en la radiogra-fía simple de abdomen y en la ecografía30.

Patogenia

Las semilunas aparecen cuando hay una rotura de la pared ca-pilar y de la capa parietal de la cápsula de Bowman, que per-mite la entrada de proteínas plasmáticas, material inflamato-rio y de fibroblastos en el interior del espacio de Bowman34.Esta solución de continuidad de la pared de los capilares per-mite el paso de ciertos elementos del plasma al espacio deBowman y en concreto fibrinógeno, que es esencial para laformación de las semilunas35. En estadios iniciales, varias ci-tocinas (interleucina [IL-1]) y factores de crecimiento (factorde necrosis tumoral [TNF]) también atraviesan la membranabasal glomerular estimulando la proliferación celular y la in-flamación36. Por otro lado, se han implicado alteraciones de lainmunidad celular. Las semilunas evolucionan hacia la fibro-sis causando pérdida irreversible de la función renal.

Epidemiología

En el registro de glomerulonefritis de la Sociedad Españolade Nefrología que ha recogido 12.527 biopsias renales entrelos años 1994 y 2005 las GNRP constituyen el 11% de todasellas. El tipo III es la mas común (58%), seguida de la tipo II(23%) y tipo I (19%). La distribución por edades confirmaque son raras en menores de 15 años, pero en mayores de 65años alcanzan el 20% de todas las biopsias renales y son laprimera indicación de biopsia renal en este grupo de edad.Curiosamente, en pacientes de edad superior a 65 años, lasGNRP, junto a las vasculitis sistémicas, son la primera cau-sa, alrededor del 43%, de todos los fracasos renales agudosatípicos diagnosticados mediante biopsia renal. En todas lasedades predomina el sexo masculino37.

Historia natural

Aunque la información acerca de la historia natural es limita-da, la GNRP con semilunas circunferenciales, difusas y pre-sentes en más del 50% de los glomérulos raramente experi-mentan remisión espontánea. La supervivencia renal más alláde los 6-12 meses sin tratamiento es excepcional38. El retrasoen el diagnóstico y en el inicio del tratamiento aumentan elriesgo de enfermedad renal irreversible39. No obstante, cadatipo puede tener una evolución natural diferente. Así, la

Fig. 5. Inmunofluorecencia directa. Fijación granular en las paredes capila-res del glomérulo del suero anti-C3.Fuente: Dra. Julia Blanco.

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GNRP tipo I desarrolla insuficiencia renal irreversible en díaso semanas. En la tipo II el deterioro renal es parcialmente re-cuperable y puede mejorar en los casos juveniles y en los aso-ciados a infecciones con proliferación endocapilar, datos típicosde la GNA. En la tipo III el pronóstico es malo40. Los factorespronósticos son: tipo de semiluna (celular o fibrosa, circunfe-rencial o segmentaria), edad, oligoanuria, creatinina superior a6 mg/dl en el momento del diagnóstico, tamaño de los riñonespor ecografía y grado y cronicidad de lesiones tubulointersti-ciales30. Finalmente existe una clara relación entre el grado deextensión de éstas y el pronóstico renal (tabla 4).

Criterios de sospecha

Hay que sospechar una GNRP ante un cuadro de deterio-ro progresivo de la función renal, sin causa evidente, juntoa signos de afectación glomerular como proteinuria, hema-turia, leucocituria, cilindruria o síndrome nefrítico agudo.Si a este cuadro se añade hemorragia pulmonar más o me-nos evidente con anemia microcítica e infiltrados alveolareslas posibilidades de GNRP son muy elevadas.

Diagnóstico

Ante la sospecha de GNRP con proliferación extracapilar esobligada la realización de biopsia renal urgente. Dado que laproliferación extracapilar es inespecífica, es imprescindible elestudio combinado de inmunofluorescencia y autoanticuerpospara una correcta clasificación. Hay que evitar el retraso en eldiagnóstico por la trascendencia pronóstica que tiene41. Anteun cuadro de insuficiencia renal aguda acompañada de signossugerentes de afectación glomerular hay que hacer el diagnós-tico diferencial entre las GNRP y las siguientes entidades:GNA, vasculitis necrotizantes, algunas formas de necrosis tu-bular aguda, nefritis intersticial inmunoalérgica, síndrome he-molítico-urémico, enfermedad ateroembólica y riñón del mie-loma. Por estos motivos el estudio de la biopsia renal y losmarcadores inmunológicos aportan mucha información.

Tratamiento

El tratamiento de las GNRP depende del tipo y de ciertosmarcadores pronósticos como función renal en el momentodel diagnóstico y signos histológicos. En los casos de dañorenal irreversible (semilunas fibrocelulares o fibrosas) no hayque insistir en el tratamiento inmunosupresor por los riesgosque conlleva, especialmente infecciones y la ineficacia pararecuperar la función renal. La diálisis está indicada cuandoexiste marcada insuficiencia renal, retención hidrosalina o al-


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teraciones electrolíticas30. A conti-nuación, resumimos los tratamien-tos de las formas potencialmentereversibles que se han diagnostica-do pronto, y donde predominan laslesiones histológicas de actividad.

GNRP tipo IEl tratamiento de la GNRP tipo I se basa en el uso combina-do de plasmaféresis, esteroides y ciclofosfamida, con la doblefinalidad de eliminar de la circulación los anticuerpos nefrotóxicos anti-membrana basal glomerular y frenar su sín-tesis42. La plasmaféresis se realiza a diario o a días alternos, conun número total entre 7 y 14 sesiones, según la gravedad y has-ta la desaparición de los anticuerpos anti-membrana basal. Losesteroides se utilizan por vía intravenosa en dosis elevadas, 6metil-prednisolona (500-1.000 mg/día) durante 3-5 días con-secutivos, seguido de una pauta oral de prednisona en dosis de1 mg/kg/día durante 8 semanas para posteriormente ir redu-ciendo la dosis. La ciclofosfamida se puede administrar en for-ma de pulsos intravenosos (bolus) en dosis de 0,5-0,75 g/m2 su-perficie corporal durante al menos 6 meses, o bien oral endosis de 1-2 mg/kg/día según el grado de función renal43. A los6 meses algunos autores recomiendan sustituir la ciclofosfami-da por azatioprina o micofenolato mofetil44,45. La monitoriza-ción de los anticuerpos anti-membrana basal ayuda a conocerel grado de control de la enfermedad. Hay que prohibir el ta-baco y prevenir o tratar las infecciones respiratorias. Algunosautores recomiendan suspender todo tratamiento 3 meses des-pués de lograr la remisión por la estabilización de la funciónrenal y niveles indetectables de anticuerpos.

GNRP tipo IIEl tratamiento de la GNRP tipo II se basa en el uso de este-roides, y en ocasiones de inmunosupresores de forma similara la descrita en el grupo I, mientras que las indicaciones de laplasmaféresis son menos claras, excepto si hay hemorragiapulmonar.

GNRP tipo IIIEl tratamiento de la GNRP tipo III se basa, asimismo, en laasociación de esteroides y ciclofosfamida. Cuando el trata-miento se instaura de forma precoz, hasta un 76% de los pa-cientes pueden mejorar la función renal, incluso si ha sidonecesario diálisis. La monitorización de los títulos de losANCA es de gran utilidad, ya que son un marcador de acti-vidad inmunológica.

GNRP tipo IVEl tratamiento de la GNRP IV es similar al tipo I. Ante elmismo grado de pérdida de función renal, su evolución pa-rece ser más benigna que el tipo I aislado.

Otros tratamientosEn los casos refractarios o recidivantes se han ensayado conéxito otros tratamientos: inmunoglobulinas intravenosas enaltas dosis y rituximab, entre otros. A pesar de una buena res-puesta inicial puede quedar daño residual manifestado porproteinuria aislada e hipertensión arterial. A largo plazo pue-

TABLA 4Pronóstico de las glomerulonefritis rápidamente progresivas según la proporción de glomérulos afectados

Porcentaje de glomérulos con semilunas

100% 90-99% 80-89% 70-79% 60-69%

Mejoría de la función renal a los 6 meses del diagnóstico 15% 32% 50% 56% 55%

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de aparecer una progresión hacia la insuficiencia renal cróni-ca mediada por hiperfiltración glomerular. El tratamiento enesta situación es el habitual con reducción del aporte de pro-teínas en la dieta, control de la presión arterial preferente-mente con inhibidores de la enzima de conversión de la an-giotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de laangiotensina II (ARA-II). El trasplante, cuando no existencontraindicaciones mayores (edad, comorbilidad), se puederealizar con éxito, pero se debe esperar un tiempo para evi-tar recidivas, tras inducir remisión clínica y con marcadoresserológicos (anticuerpos anti-membrana basal, ANCA) ne-gativos al menos 6 meses30.

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