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Volumen 33, Número 2, 2014ISSN 0798-0264

Depósito Legal pp. 198202DF62www.revistaavft.com

e-mail: revista.avft@gmail.com

Acné conglobata: A propósito de un caso

Acne conglobata: a case report

Cecilia Gutiérrez, Raquel Ávila, Milagros Rojas, Luis Carlos Olivar, José Carlos Mejías, Mervin Chávez-Castillo, Bsc4, Basilio Bucete, Ismael Contreras, Valmore Bermúdez, Joselyn Rojas.

Bioequivalencia de dosis única, de dos comprimidos de Acetato de Clormadinona 2 mg + Etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma (Test), y Belara® de Laboratorios Grünenthal t1/2, (Referencia)

Bioequivalence of single dose, of two tablets of 2 mg chlormadinone acetate + 0.03 mg ethinyl estradiol León Farma Laboratories (Test) and the Belara® Grünental Laboratories (Reference).

Vasile Parasca,Tamara Staris.

NEVUS epidérmico verrugoso inflamatorio lineal (NEVIL) de presentación en la edad adulta. Reporte de un caso

Inflammatory linear verrucous epidermal NEVUS (NILVEN) presenting in adulthood. Case report

Silvia Rincón, José Carlos Mejías, Mervin Chávez-Castillo, Wheeler Torres, Jessenia Morillo, Jesús Romero, Robys González, Joselyn Rojas, Valmore Bermúdez.

Sarcoma de Kaposi diseminado asociado al uso de corticosteroides en paciente con SIDA Disseminated Kaposi's sarcoma associated with use of corticosteroids in a patient with AIDS

Martha Rodríguez, Ismael Contreras, Joselyn Rojas, Valmore Bermúdez.

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Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas, Cátedra de Farmacología, piso 3, Esquina Pirineos, San José. Caracas - Venezuela. Telfs.:(0212)5619871 - (0414)1361811 (0414) 3805405 Fax: (0212)3214385 www.revistaavft.com e-mail: revista.avft@gmail.com

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Acné conglobata:

Recibido: 20/10/2013 Aceptado: 21/11/2013

A propósito de un caso

Resumen

Cecilia Gutiérrez, MD1,2*, Raquel Ávila, MD, MSc3, Milagros Rojas, BSc4, Luis Carlos Olivar, BSc4, José Carlos Mejías, BSc4, Mervin Chávez-Castillo, Bsc4, Basilio Bucete, MD5, Ismael Contreras, MD6, Valmore Bermúdez, MD, MSc, MPH, PHD4, Joselyn Rojas, MD, MSc4

1Cursante Máster en Dermatología, Universidad Alcalá de Henares, Madrid – España. Director: Dr. Melchor Álvarez de Món Soto, MD, PHD. 2Secretaría de Salud del Estado Zulia, Hospital I San José de Perijá, Servicio de Dermatología Machiques de Perijá, Estado Zulia. 3Departamento de farmacología. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Venezuela4Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Venezuela5Hospital de Especialidades Pediátricas. Servicio de Dermatología Pediátrica. Maracaibo, Venezuela.6Hospital Militar de Maracaibo. Servicio de Dermatología. Maracaibo, Venezuela.

Acne conglobata: a case report

Abstract

Introducción: El acné conglobata (AC) es una forma infre-cuente de acné, caracterizada por desarrollo de un foco in-feccioso crónico, con manifestaciones inflamatorias locales severas, y pérdida de la estructura funcional de la piel, con abscesos confluentes y tejido cicatricial extenso.

Descripción del Caso: Paciente masculino de 18 años de edad quien consulta por presentar lesiones cutáneas en cara y tórax de 6 meses de evolución, de carácter nodular, con sig-nos de flogosis y fistulizadas con secreción purulenta fétida, que dejan cicatriz. Previo a la consulta, las lesiones fueron tratadas con trimetropim/sulfametoxazol e ibuprofeno vía oral, y amikacina tópica, sin resultados satisfactorios. El cultivo bacteriológico de la secreción resultó positivo para Staphylo-coccus epidermidis y Streptococcus pyogenes; mientras que el estudio histopatológico confirmó el diagnóstico de AC con hallazgos de infiltrado inflamatorio crónico de la pared folicu-lar, y neutrófilos perifoliculares, en dermis superficial y pro-funda. Se inició el tratamiento con administración sistémica de moxifloxacina durante 2 semanas; y posteriormente se ini-cia uso tópico de eritromicina, clindamicina, y ácido azelaico, acompañados de isotretinoína vía oral. De manera paralela, se inicia manejo nutricional y psicológico de apoyo. Tras 2 meses de tratamiento se observa mejoría significativa de las lesiones, que se resuelven en su totalidad tras 6 meses.

Discusión: El AC es una enfermedad que acarrea conse-cuencias física y psicosociales para el individuo que la pa-dece, especialmente en casos refractarios al tratamiento, el manejo apropiado de esta condición, incluye el correcto diagnóstico, y posteriormente el uso de antibioticoterapia y retinoides, así como terapia psicosocial.

Palabras clave: acné conglobata, Staphilococcus ssp, iso-tretinoína, macrólidos, psicoterapia.

Introduction: Acne conglobata (AC) is a rare form of acne and it is characterized by the development of a chronic infec-tious focus with severe local signs and the loss of the func-tional structure of the skin with confluent abscess and exten-sive scar tissue.

Case description: A 18 year old male patient attended a medical consult due to skin lesions in face and thorax of 6 months of evolution, which were nodular with signs of inflam-mation and fistula accompanied by a purulent and fetid secre-tion, with important scaring tissue once resolved. Previously, the lesions were treated with thrimetropim/sulfametoxazol, ibuprofen and topic amikacin without satisfactory results. Bacteria cultures of the secretions were positive for Staphy-lococcus epidermidis and Streptococcus pyogenes. Mean-while, hystopathologic studies confirmed the diagnosis of AC with findings corresponding with chronic inflammatory infiltra-tion in the follicular wall in deep and superficial dermis. Treat-ment began with administration of systemic moxifloxacine for 2 weeks, and afterwards, topic erythromycin, clindamycin and azelaic acid, accompanied by orally administrated iso-tetrinoin. Nutritional and psychological support was also pro-vided. After 2 months of treatment, significant improvement of the lesions could be seen and after 6 months they were completely resolved.

Discussion: AC is a disease that has got physical and psy-chological consequences for the patient, especially in cases that show resistance to treatment. Proper care of this condi-tion includes correct diagnosis and the use of antibiotics and retinoids as well as psychosocial therapy.

Key words: Acne conglobata, Staphilococcus ssp, isotreti-noin, macrolides, psychotherapy.

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Introducción

El acné conglobata (AC) es una forma de acné severa e inusual caracterizada por abscesos interconectados y ci-catrices irregulares con un foco inflamatorio crónico severo acompañado de un componente infeccioso en las regiones foliculares y perifoliculares del cuerpo1. En conjunto con la hi-dradenitis supurativa (HS), la celulitis disecante del cuero ca-belludo (o perifolicullitis capitis abscedens et suffodiens) y el quiste pilonidal forman la “tétrada de oclusión folicular”2, sín-drome que agrupa estas afecciones a través de rasgos clíni-cos comunes y procesos patogénicos que se desempeñan en la unidad pilosebácea, principalmente los folículos termina-les3. Desde el punto de vista epidemiológico, el acné severo afecta principalmente a la población comprendida en edades de 15-44 años4, afectando a ambos sexos si bien con cierta predilección por los hombres, en una relación 1,6:1 5. Aunque la epidemiología del AC per se es poco conocida, se estima una prevalencia <1% a nivel mundial, y tan baja como 0,3% en regiones industrializadas, usualmente asociada a HS6.

El desarrollo de AC se considera multifactorial, con partici-pación de componentes ambientales, hormonales, nutricio-nales, inmunológicos, infecciosos y genéticos7. Este último parece ser especialmente importante, y está presente tanto en los casos esporádicos como en patrones familiares3,8. En este sentido, los reportes de familias con generaciones con-secutivas con individuos que desarrollan AC asociada a HS sugiere la presencia de un posible patrón de herencia men-deliano autosómico dominante9. De manera paralela, la pro-liferación de bacterias como Staphylococcus, Pseudomonas y Proteus es fundamental en la etiología del AC, a menudo exhibiendo grados preocupantes de multirresistencia antimi-crobiana10. Por último, otros factores ambientales –particu-larmente, la presencia de estresores psicosociales– suele actuar como detonantes del AC, subrayando un papel clave para la esfera psiconeuroinmunoendocrinológica11.

En esta enfermedad, el folículo piloso terminal es la princi-pal estructura afectada12. A diferencia del acné vulgar, el AC no se limita a las áreas ricas en glándulas sebáceas –cara, cuello, pecho y espalda–, sino que puede extenderse a otras regiones, incluyendo miembros superiores, axilas, abdomen, glúteos, ingle y periné13. Clínicamente, se caracteriza por múltiples pústulas y comedones, pápulas, nódulos y quistes muy dolorosos, con secreción sebopurulenta maloliente. La confluencia de esta constelación de lesiones conlleva a la formación de abscesos de contenido purulento y serohemá-tico, que finalmente se fistulizan para formar sinus drenan-tes13. Las lesiones tienden a cicatrizar pobremente, favore-ciendo la perpetuación del cuadro clínico14.

El AC es una entidad que afecta la salud global del pacien-te, acarreando consecuencias psicosociales severas en vir-tud de la carga económica que representan los gastos de su manejo, y los efectos severos que determina sobre la imagen corporal y autoestima de los pacientes, por lo cual amerita intervención terapéutica precoz15. Este reporte con-

cierne la descripción de un caso de AC en un paciente que mostró resistencia a diversos tratamientos y su evolución a lo largo del mismo.

PRESENTACIÓN DEL CASOSe trata de paciente masculino de 18 años de edad, quien consulta por presentar lesiones cutáneas en cara, tórax y espalda de 6 meses de evolución. Como antecedentes per-tinentes, el paciente refiere que ambos padres tuvieron de acné. El padre padeció acné pápulo pustuloso leve a los 16 años para el cual le fue indicada tetraciclina de 500mg vía oral, una dosis diaria por 1 mes y clindamicina en gel tópico todas las noches por 1 mes en el área afectada. La madre sufrió acné comedogénico a los 13 años y recuerda haber utilizado ácido azelaico al 20% tópico en crema todas las no-ches de lunes a sábado con descanso los domingos. Previo a la consulta, el paciente fue tratado no satisfactoriamente con trimetropin/sulfametoxazol (80/400 mg) por 3 meses, amikacina tópica aplicada en horario nocturno por 2 meses, e ibuprofeno (400mg) 8 horas por 15 días.

La exploración dermatológica se realizó utilizando una lám-para de de Wood, observándose fototipo cutáneo III e hiper-secreción seborreica en piel de frente, nariz y mejillas acom-pañado de nódulos de tamaño variable fistulizados, doloro-sos y profundos con secreción purulenta en mejilla derecha y cuello. En el tórax el paciente presenta nódulos y quistes con signos de flogosis con fluidos que forman un absceso y cicatrices rojas recientes que se extienden por el esternón y ambas clavículas (ver Figura 1).

Los análisis de laboratorio solicitados evidenciaron niveles elevados de testosterona total (100 ng/ml) los cuales se nor-malizaron en exámenes subsiguientes, mientras que el resto de parámetros evaluados se encontraron dentro de los lími-tes normales (Tabla 1). Se realizó un cultivo bacteriológico de la secreción purulenta del absceso de la mejilla derecha, que resultó positivo para Staphylococcus epidermidis y Strepto-coccus pyogenes. Se realizó una biopsia del nódulo de la hemicara derecha en la región malar, que reveló un proceso inflamatorio crónico supurativo que compromete la porción superior e inferior de la pared folicular, e infiltrados inflamato-rios perifoliculares con cúmulos de neutrófilos que involucran la dermis superficial y profunda, estableciendo el diagnóstico de Acné Conglobata (ver Figura 2).

Para el tratamiento de este paciente se trabajó con un equipo multidisciplinario que incluyó manejo dermatológico, nutricio-nal y psicológico. El enfoque del tratamiento dermatológico fue la eliminación de las obstrucciones de los folículos pi-losos, disminución de la producción de sebo, y control de la colonización bacteriana. Para ello, en primera instancia (07-01-13) se indicó moxifloxacina 1 ampolla de 250 mg EV cada 12 horas por 7 días. Al término de este esquema y tras evidenciarse ausencia de secreción en las lesiones, se indi-ca moxifloxacina en tabletas 500 mg cada 12 horas por una semana. Quince días después (23-01-13) el paciente acude

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nuevamente a la consulta, sin hallazgos clínicos de edema, dolor ni secreción, por lo que se decide implementar isotre-tinoina 30 mg cada 12 horas, adapaleno más peróxido de benzoilo en horario nocturno de lunes a viernes en las áreas afectadas, y antibióticos tópicos: Eritromicina gel al 4% du-rante horario nocturno en los fines de semana, y clindamicina gel durante horario diurno dos veces a la semana evitando exposición solar. Asimismo, se indica ácido azelaico dos ve-ces a la semana durante horario diurno en el fin de semana, y uso diario de protector solar (Umbrella®) y labial. Un mes después, se realiza limpieza de cutis, con extracción de co-medones y corrección de nódulos y quistes.

Dos meses más tarde (23-03-13) el paciente acude nueva-mente a la consulta evidenciándose disminución de los sig-nos de flogosis, así como desaparición de pápulas y pústulas en frente, mejilla, mentón, región dorsal del tórax y escápu-las. Para Abril-2013 el paciente no presenta signos de flo-

gosis, y se observa disminución del tamaño de los quistes y desaparición total de los nódulos. Dicha mejoría clínica se mantiene en Mayo y para Junio del mismo año no se ob-servan lesiones en ninguna área del cuerpo, por lo que se suspende el tratamiento (ver Figura 3).

En cuanto al manejo nutricional, la orientación dietética con-sistió en evitar alimentos ricos en grasas, lácteos, huevos, refrescos, jugos pasteurizados, cítricos o con colorantes y chocolate de cualquier tipo lo cual conllevó a mejoría en el control del peso y su perfil lipídico se mantuvo normal. Por otro lado, con respecto al abordaje psicológico, se estable-cieron visitas de carácter mensual al psicólogo debido a que el paciente presentaba un cuadro clínico depresivo, ansiedad social, y síntomas psicosomáticos como hiperalgesia y alodi-nia. Los aspectos psicológicos mejoraron de manera paralela a la evolución médica ya que al tratamiento del paciente se agregó psicoterapia.

Tabla 1: Exámenes de laboratorio en paciente al inicio del tratamiento

Parámetro Valores

Hemoglobina 12 g/dL

Hematocrito 36%

Triacilglicéridos 120 mg/dL

Colesterol 170 mg/dL

Glicemia Post-Prandial 110 mg/dL

Insulina 13 uI/mL

TGO 25 u/l

TGP 28 u/l

Testosterona total 100 ng/ml

Tabla 2: Clasificación de los tipos de acné y sus características

Tipo de acné Características

Acné vulgaris

Enfermedad cutánea crónica e inflamatoria más común. De origen multifactorial y con mayor prevalencia en adolescentes. Presenta comedones, pápulas, pústulas, nódulos, quistes y cicatrices principalmente en la cara, cuello, brazos y espalda.

Acné rosáceaDesorden cutáneo de mayor prevalencia en adultos con predilección por mejillas, nariz, barbilla y frente

Acné conglobata

Es severo y poco común, caracterizado por abscesos profundos e interconectados entre sí y por cicatrices irregulares (tanto queloidales como atróficas) produciendo a menudo desfiguramiento. Los quistes que se forman son de contenido seropurulento que retorna después de ser drenado.

Acné fulminans

De presentación aguda, es una forma poco común del acné. Afecta usualmente a adolescentes masculinos y se asocia a dolor músculoesquelético y fiebre séptica. Puede estar acompañado por lesiones óseas.

Pyroderma faciale

Es un enfermedad rara de etiología desconocida que tiene mayor prevalencia en mujeres postadolescentes. Se presenta en forma de pústulas, pústulas y nódulos confluentes típicamente acompañado de eritema facial cianótico y edema facial.

Figura 1. Lesiones observadas en este paciente con Acné Con-globata (07-01-13). Obsérvese lesiones papulares y pustulares, nódulos y quistes en el área de la mejilla, con presencia de edema y eritema en toda la cara.

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Discusión

El acné es una enfermedad crónica inflamatoria que en su presentación típica se presenta en la cara, el cuello, el torso, los hombros y espalda, y está caracterizado por comedones, pápulas, e hipersecreción sebácea16. Este incluye un amplio espectro de presentaciones clínicas (Tabla 2), entre las cua-les una de las más severas es el AC, caracterizada por abun-dantes lesiones quísticas de contenido purulento, confluentes con tendencia a la fistulización. En los casos en los cuales hay compromiso sistémico se le denomina acné fulminans y puede incluir fiebre, artralgia y leucocitosis17. El AC forma parte de la “tétrada de oclusión folicular”, que incluye quistes pilonidales, HS y celulitis disecante18.

También ha sido asociado con artritis piogénica y pioderma gangrenoso, desorden agrupado como síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA)19. Este es un síndrome hereditario de tipo autosómico domi-nante, siendo el gen afectado el de la proteína de unión 1 al CD2 (CD2BP1). La CD2BP1 interactúa con la pirina, proteína encargada de regular la apoptosis y el procesamiento de la IL-1β, modulando así la respuesta inflamatoria20-22. Una mu-tación del CD2BP1 puede aumentar su capacidad de unión a la pirina, reduciendo el efecto inhibitorio de esta última, la pirina activa la producción de IL-1β vía un complejo conoci-do como inflamasoma23-25, por otro lado se ha propuesto un mecanismo alternativo en el cual la interacción entre la PST-PIP1, pirina y ASC se encuentra alterada en los monocitos por variantes E250Q y A230T de la PSTPIP1, conllevando a la activación del piroptosoma, que termina en muerte celular y liberación de citocinas como la IL-1β 26,27.

Los andrógenos y receptores de andrógenos han sido im-plicados en el desarrollo de enfermedades de la piel, esto basado en la expresión en la piel de múltiples enzimas andro-génicas involucradas en la esteroidogénesis, y la presencia de un dimorfismo sexual en la arquitectura y enfermedades de la piel28. Estas hormonas son claves en el desarrollo de AC, ya que promueven el crecimiento y diferenciación de las glándulas sebáceas, así como también crecimiento del pelo, homeostasis de la barrera epidermal y curación de heridas29. En este sentido, la hipertrofia y producción de sebo son an-drógenos dependientes, durante la pubertad la producción de sebo predomina moderadamente en el sexo masculino30, de manera que la transición a altos niveles de andrógenos en la pubertad hace de esta etapa vital, un escenario óptimo para el desarrollo de acné28. Durante la pubertad, el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) –hormona clave en el crecimiento durante esta etapa- induce la síntesis de andró-genos y aumenta la actividad de la 5α-reductasa en la piel (31), igualmente la actividad de la IGF-1/PI3K/AKT estimula la fosforilación de FOXO1, un co-represor del receptor de an-drógenos, de esta manera, el FOXO1 es translocado del nú-cleo al citosol, dejando libre al receptor de andrógenos para su transactivación ulterior32.

Figura 2. Hallazgos histopatólogicos de nódulo de hemicara dere-cha de la región malar. (a) Acné pustular, infundíbulo pilosebáceo dilatado con cúmulos de leucocitos polimorfonucleares, (b) Acné nodular , proceso inflamatorio supurativo que compromete la por-ción superior e inferior del folículo pilosebáceo, en profundidad se observa destrucción de la pared folícular e infiltrados inflama-torios perifoliculares, con cúmulos de neutrófilos.

Figura 2. Mejoría observada en este paciente tras cinco meses de tratamiento (26-06-13). Obsérvese ausencia de lesiones papulares y pustulares, así como de nódulos y cicatrices.

Figura 3. Componentes fisiopatológicos que ocurren en el folí-culo piloso, implicados en la formación de las lesiones carac-terísticas en el Acné Conglobata, y que constituyen el sitio de acción de fármacos utilizados para su manejo terapéutico.

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Por otro lado, bacterias oportunistas pertenecientes a la flo-ra normal como Propionibacterium acnes, Propionibacterium granulosum y Propionibacterium avidis son agentes infeccio-sos típicos del acné33,34, las cuales al multiplicarse causan inflamación cutánea así como lesiones inflamatorias posible-mente a través de la inducción de la expresión de IL-17 en células mononucleares sanguíneas periféricas y en el infiltra-do perifolicular de los comedones35. Estas bacterias junto con el sebo y las células muertas forman las lesiones del acné. Específicamente, el Propionibacterium acnes se encuentra usualmente en el folículo pilosebáceo normal así como cuan-do hay presencia de acné y, si bien no es patogénico por sí solo y es considerado una bacteria comensal, al haber in-cremento en la producción de sebo, P. acnés metaboliza los triacilglicéridos del mismo36 e inicia la secreción de hialuro-nidasa, proteasa, lipasa y factores quimiotácticos para neu-trófilos, linfocitos, y macrófagos y, por su interacción con los anticuerpos y sistema de complemento, ha sido asociado a la inflamación observada en el acné37. Esta activación del siste-ma de complemento puede ser responsable de la producción de los comedones38. Existen otras bacterias que agravan las condiciones de acné como es el caso de Staphylococcus au-reus, Pseudomonas aeruginosa y Eschericia coli,39 sí como Staphylococcus epidermidis, el cual fue encontrado en el cul-tivo realizado al paciente del presente caso, sin embargo, la acción de esta última bacteria en la patogénesis del acné no ha sido aún del todo esclarecida40.

Otros factores de menor importancia son el uso de cosméticos y drogas con ingredientes comedogénicos, como lanolina y sus derivados, isopropil mistrato y sus análogos como isopal-mitato, butil estearato, isopropil isostearato, entre otros, pig-mentos rojos D y C (xanthene, monoazonilinas e indigoides)41 que causan una obstrucción del flujo normal del sebo hacia la superficie, principalmente por la inducción de hiperqueratosis folicular42,43. Aunque la lista de condiciones asociadas al AC es larga, su etiología no está totalmente definida, convergiendo de esta manera en un modelo multifactorial.

Primer objetivo: Delimitar el problema-Diagnóstico diferencial del Acné conglobata En este caso se describe a un paciente masculino joven que acude a la consulta con 6 meses de evolución de acné con sintomatología clásica de alta sos-pecha de acné conglobata. El AC ocurre principalmente en jóvenes adolescentes, sin embargo, en ocasiones puede ser confundido con Hidradenitis Supurativa44, aunque difícilmen-te los 4 componentes de la tétrada de oclusión folicular se presenten de forma simultánea45. Diversos factores ambien-tales potenciadores, inducción de la enfermedad por litio y típica asociación con la depresión son similares tanto en AC como en HS, lo que demarca cierta similitud46-48. Asimismo, se ha observado la coexistencia de ambas patologías jun-to con celulitis en el cuero cabelludo formando así la triada de oclusión folicular. Diferenciar entre ambas patologías y determinar si ambas se encuentran presentes en la tríada es de suma importancia ya que ésta ha sido asociada con carcinoma de células escamosas49. La diferencia en el diag-

nóstico es preponderantemente clínica ya que se observan los característicos comedones en las regiones del cuello, los miembros superiores, el abdomen, los glúteos, las axilas, la ingle, y el periné en el caso de AC mientras que en el caso de HS se observan las lesiones principalmente en axila y en menor cantidad en la región perianal, labia, escroto y alrede-dor de los senos50.

Existen otras patologías altamente miméticas, uno de los diagnósticos diferenciales más importantes es el acné ful-minans el cual es un trastorno raro, severo y de aparición muy similar al AC51. Sin embargo los puntos a diferenciar son críticos para la debida demarcación de los trastornos52: 1) el acné fulminans es de inicio súbito; 2) las lesiones son primor-dialmente ulcerosas con costras; y 3) Mayor frecuencia de síntomas sistémicos, indicios no encontrados a pleno en el paciente reportado. El diagnóstico es confirmado a través de la biopsia. En el caso de acné fulminans, los hallazgos de la misma son infiltración vascular linfocitaria, inflamación de los lóbulos sebáceos y en ciertos casos espongiosis53. A diferen-cia de esto, en el paciente del presente caso, por ejemplo, se puede observar en una biopsia de AC inflamación supurati-va con infiltración perifolicular con cúmulos de neutrófilos en dermis superficial y profunda.

Segundo objetivo: Inicio del manejo farmacológico – Antibio-ticoterapia y retinoides como manejo de primera línea

La Asociación Americana de Dermatología recomienda el uso de retinoides en conjunto al peróxido de benzoilo y an-timicrobianos como terapia de primaria línea para el acné, combinación que disminuye el riesgo de resistencia bacteria-na53. Los dos principales –retinoides y antimicrobianos- de-ben a su vez ser administrados sistémicamente en el acné severo por su máxima efectividad54. Con respecto a la anti-bióticoterapia, uno de los medicamentos utilizados en este caso fue moxifloxacina, la cual es un antibiótico de amplio espectro que actúa inhibiendo la enzima ADN girasa y ADN topoisomerasa IV formando un complejo fármaco-bacteria y teniendo un efecto bactericida55. Por otra parte, la clindami-cina y la eritromicina fueron utilizadas como antibióticos por su efectividad en la inhibición de la proliferación de P. acnes y su función antiinflamatoria ampliamente demostrada (56). El último componente del armamento bactericida fue el pe-róxido de benzoílo que, al igual que los anteriores, reduce la población de P. acnes al generar especies reactivas de oxí-geno (ROS) en el folículo sebáceo, mejorando rápidamente las lesiones inflamatorias y no inflamatorias57.

Otro de los fármacos ampliamente indicados para el manejo del acné y utilizado con éxito en el presente caso es la isotre-tinoina; que constituye la única terapia que ejerce un impacto en todos los principales factores etiológicos del acné obte-niéndose como resultado la reducción de la producción de sebo, influencia en la comedogénesis, aumento en el grado de separación de los corneocitos dentro del ducto pilosebá-ceo, disminuye la población de P. acnes y actúa de forma antiinflamatoria58. La isotretinoina es un fármaco que posee

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la misma estructura química de la forma transcripcional del Acido retinocio –el all-trans acido retinoico- pero modificado isomericamente al 13-cis ácido retinoico, metabolito que es farmacocinéticamente más estable que su isómero59. Aun-que no se sabe con certeza como lo hace, la isotretinoina modula la progresión del ciclo celular, la diferenciación celu-lar, su sobrevivencia y finalmente la apoptosis60, generando en el foco comedogenico el aumento de los esteroides libres y ceramidas, disminución de glicéridos y ácidos grasos libres y disminución del tamaño de la glándula sebácea61. Otro re-tinoide utilizado es el adapaleno el cual modula también la diferenciación celular, queratinización y procesos inflamato-rios, con un mecanismo de acción similar a los demás reti-doides aunque a diferencia de éstos, posee a su vez efectos antiinflamatorios57. Otro de los fármacos empleados fue el ácido azelaico el cual es un ácido no fenol, saturado, de uso tópico, que utilizado al 20% inhibe la síntesis de enzimas mitocondriales y síntesis de ADN lo cual tiene como conse-cuencia citotoxicidad62.

El uso de estos fármacos en combinación, parece ser más adecuado en pacientes con lesiones inflamatorios papulo-pustulares típicas del acné severo, ya que posee un alto perfil de seguridad y tolerabilidad63,64, con un menor riesgo de resistencia bacteriana al tratamiento,65 y con una efica-cia mayor comparada a la monoterapia (66). Uno de estos, fue el realizado por Wolf y cols.67 de metodología prospectiva con una duración de 12 semanas en el cual participaron 249 pacientes en los cuales se indició como esquema terapéuti-co el uso combinado de adapaleno y peróxido de benzoílo, obteniendo mayor efectividad que el de peróxido de benzoílo solo67,68. Asimismo, en un meta análisis de 3 estudios que involucraron a 1259 pacientes en el cual se demostró que la combinación de clindamicina con peróxido de benzoílo fue más efectivo que el uso de cualquiera de estas drogas inde-pendientemente69. Además la terapia combinada con el uso de fármacos vía oral parece ser una de las más efectivas70,71, demostrado en el estudio comandado por Cunliffe72 y cols, en el cual el uso de limeciclina oral más adapaleno tópico exhibió una mejoría marcada del 75.5 % de los pacientes, a comparación de un 51.18 % en aquellos que se les indicó solo limeciclina con un gél vehiculo (p<0.001).

En la consulta final, luego del tratamiento con isotretinoina oral y antibioticoterapia sistémica y tópica, la mejoría fue sig-nificativa. Resultados similares han sido reportados con el uso de isotretinoina como es el caso del estudio de 4 casos realizado por Mehra y cols.73 en los cuales el tratamiento con isotetrinoina en bajas dosis combinado con prednisolona oral dio como resultado una mejoría dramática tanto en casos de acné conglobata como de acné fulminans. La isotretinoina ha sido considerada desde su aprobación por parte de la FDA en 1982, como la terapia anti-acné más efectiva clínicamente ya que tiene efectos positivos en la producción de sebo, co-medogénesis, en la disminución de P. acnés tanto superficial como ductal y tiene propiedades antiinflamatorias58, e igual-mente tiene la capacidad de disminuir los niveles de recep-

tores de andrógenos en piel así como de suprimir la produc-ción de 5-α-dihidrotestosterona74. Sin embargo, es de suma importancia que se tengan presentes los efectos secundarios de la misma tales como su teratogenicidad por lo cual no se debe indicar durante el embarazo y se ha recomendado la utilización de anticonceptivos durante el tratamiento y has-ta un mes después de suspendido el mismo75. A su vez, el uso de isotretinoina ha sido asociado en ocasiones a depre-sión y suicidio, sin embargo, no se encuentra contraindicado en caso de depresión preexistente, por el contrario, se re-comienda que al indicarse dicha terapia, apoyo psicológico adicional sea proveído tal como fue manejado en el caso de este paciente76.

Tercer objetivo: Inclusión a la vida social-Manejo de la dieta y rehabilitación psicológica

El acné es una de las condiciones patológicas que más se relacionan con problemas psicosociales como estrés, depre-sión e ideas suicidas durante la adolescencia, por lo que su manejo debe ser considerado como pilar fundamental para un tratamiento integral del paciente y una adecuada inclusión a la sociedad77. La consulta con un psicólogo o psiquiatra es esencial en los casos donde esté presente hallazgos positi-vos de depresión, bien sea antes o durante el tratamiento53.

Además la isotretinoina, uno de los fármacos con mayor efectividad en el tratamiento del acne ha sido asociada es-tadísticamente a depresión78. La FDA recibió entre 1982 y 2000, 431 reportes de pacientes con tratamiento actual de isotretinoina que presentaron depresión e ideas suicidas en Estados Unidos, de los cuales 37 cometieron suicidio, hecho que la consagró en el puesto 10 del ranking de los 10 fárma-cos con este tipo de reportes79. En un estudio realizado en Canadá, el 25% de las reacciones adversas en individuos con el uso de isotrotinoina fueron de causa psiquiátrica80, sugiriendo otros estudios a su vez, una asociación causal en individuos de alto riesgo81. Por estas razones se ha reco-mendado que en casos donde la isotretinoina esté presente dentro del manejo farmacológico, el paciente sea advertido de que la depresión es uno de los posibles efectos secun-darios para poder resolver cualquier eventualidad futura82,83.

Con respecto a la dieta, la academia americana de dermato-logía indica que la restricción de ciertos alimentos no genera algún beneficioso en el manejo del acné53. Sin embargo esta recomendación fue hecha con a una reducida base de estu-dios que evaluaran el efecto directo de la restricción dietaria de ciertos grupos alimentarios cobre la patogénesis del acné, además de poseer diversas limitaciones entre ellas, tamaño muestrales bajos, por lo que nuevos estudios debían reali-zarse para clarificar esta asociación53,84,85.

En cambio, otros estudios asocian buenos hábitos nutricio-nales con mejorías en las lesiones relacionadas al acné86. Un estudio realizado en 43 individuos masculinos con acné du-rante 12 semanas comparó a un grupo control con un grupo que fue sometido a una dieta baja en glucosa. El grupo que

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realizó la dieta presentó una mayor disminución en la canti-dad de lesiones que el grupo control lo cual podría deberse a una asociación entre el estilo de vida y la nutrición con la patogénesis del acné.87. Estudios epidemiológicos de tipo observacional han reportado una asociación positiva entre la incidencia de acné y la ingesta de lecha tanto completa como descremada88. Esto se debe a que la leche contiene hormonas, como la betacelulina en altas cantidades. La be-tacelulina sobrevive el proceso de pasteurización y es capaz de llegar a la circulación por medio de su unión al recep-tor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) presente en el tracto gastrointestinal. En la circulación la betacelulina se puede unir a los EGFR de los keratinocitos induciendo la proliferación celular de los mismos y disminuyendo a su vez la apoptosis de estos89. Otra de las características de la leche es que tiene propiedades insulinotrópicas así como la papa, la azúcar refinada y los granos. La combinación de leche y otros productos con potencial hiperglicémico puede ocasionar respuestas hiperinsulínicas y se ha comprobado que la leche eleva la insulina postprandial así como los ni-veles basales de IGF-1 en plasma lo cual juega un rol en la patogénesis del acné90.

Por último, uno de los factores más importantes en la etio-patogenia del AC son las fluctuaciones y desbalances hor-monales, es por ello que la mayor parte de las personas co-mienzan a padecer de acné al iniciar la pubertad ya que la producción de andrógenos iniciada en esta etapa conduce al crecimiento de las glándulas sebáceas y aumenta la can-tidad de sebo producida que al relacionarse con las células muertes y bacterias presentes en la superficie de la piel oca-sionan el bloqueo de los poros iniciándose así el proceso inflamatorio91. Esto se puede ver empeorado cuando existe deficiencia de vitamina A, B, C, E y zinc ya que estas tienen función antioxidante y participan en la eliminación de toxinas y radicales libres en la piel por lo cual su ausencia aumente la vulnerabilidad de la piel a las bacterias que contribuyen al desarrollo del acné92.

Conclusiones

El acné en todas sus formas y especialmente el acné conglo-bata, trae consigo una serie de consecuencias que afecta la vida de los pacientes que la padecen en todas sus esferas, desde su salud física así como interacciones psicosociales. El uso de derivados retinoides y terapia antibiótica combi-nada ha demostrado amplia eficacia, tal como es el caso de nuestro paciente el cual presentó una mejoría significativa a sólo semanas desde el inicio del tratamiento, no obstante los efectos secundarios tales como exacerbación del acné u otras manifestaciones cutáneas o sistémicas, deben ser tomados en consideración durante el tratamiento para evitar mayores complicaciones; además de la terapéutica medica es necesario complementar con el uso de terapia emocional, debido a las alteraciones psicológicas que esta enfermedad podría ejercer sobre estos pacientes.

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Bioequivalencia de dosis única,

Recibido: 20/10/2013 Aceptado: 21/11/2013

de dos comprimidos de Acetato de Clormadinona 2 mg + Etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma (Test), y Belara® de Laboratorios Grünenthalt1/2, (Referencia).

Resumen

Vasile Parasca,1 Tamara Staris,11 Hospital Clínico del Ministerio de Sanidad de la República de MoldaviaChisinau, República de Moldavia. *Comercializado en Venezuela bajo la marca Caricel®

Bioequivalence of single dose, of two tablets of 2 mg chlormadinone acetate + 0.03 mg ethinyl estradiol León Farma Laboratories (Test) and the Belara® Grünental Laboratories (Reference).

Summary

Objetivo: El propósito del estudio fue analizar la bioequiva-lencia de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg producto de Laboratorios León Farma después de la ad-ministración de dos comprimidos de 2 mg+0,03 mg como una sola dosis por vía oral para alcanzar niveles detectables de etinilestradiol en comparación con una dosis igual del pro-ducto de referencia, siendo administradas las dosis en todos los casos a voluntarias sanas en ayunas.

Métodos: Estudio de bioequivalencia de dos períodos, dos secuencias, intercambio, y bloques aleatorios. Las volunta-rias se retuvieron en el hospital durante 24 horas después de la administración del fármaco. Luego continuaron asistiendo al centro experimental después del intervalo de tiempo pro-gramado para la toma de las últimas muestras. La adminis-tración de los fármacos se limitó a una única dosis por vía oral de dos comprimidos de clormadinona 2 mg + etinilestra-diol de 0,03 mg. Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco (0,0) y a 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,25; 1,5; 1,75; 2,0; 2,5; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 16,0; 24,0; 36,0; 48,0; 72,0; 96,0; 120,0; 144,0 y 168,0 horas después de dicha administración en cada caso.Período de eliminación: 30 días.Método analítico: HPLC-MS/MS.Parámetros farmacocinéticos relevantes: AUC0-t; Cmax; AUC0-∞; Tmax; AUC%-extra; t1/2 ; MRT; Kel.Resultados: Las medias y sus intervalos de confianza para la Cmax y el AUC0-24 y AUC0-∞ se mantuvieron en los rangos aceptados para la demostración de bioequivalencia.

Conclusiones: Ambos productos son bioequivalentes y por lo tanto intercambiables.

Palabras claves: Clormadinona, etinilestradiol, bioequiva-lencia, farmacocinética.

Objective: The purpose of the study was to assess the bio-equivalence of chlormadinone acetate 2 mg + ethinyl es-tradiol 0,03 mg León Farma laboratories following admin-istration of two tablets of 2 mg + 0.03 mg as a single oral dose two tablets of the product under test to reach levels detectable ethinyl estradiol compared with an equal dose of the reference product, the dose being administered in all cases to healthy volunteers under fasting conditions. Methods: Bioequivalence study of two periods, two sequenc-es, exchange, and random blocks. The volunteers were re-tained in the hospital for 24 hours after drug administration. Then they continued the study attending the center after the programmed time interval for making the last samples. The drug administration was limited to a single oral dose of two tablets chlormadinone 2 mg + 0,03 mg ethinylestradiol blood samples were collected before drug administration (0.0) and 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 16.0, 24.0, 36.0, 48.0, 72.0, 96.0, 120, 144.0 and 168.0 hours after dosing in each case.

Elimination Period: 30 days.

Analytical Method: HPLC-MS/MS.

Relevant pharmacokinetic parameters: AUC0 - t, Cmax, AUC0-∞, Tmax, AUC%-extra, t1/2, MRT, Kel.

Results: Mean and confidence intervals for Cmax and AUC0-

24 and AUC0-∞ were maintained in the ranges accepted for demonstrating bioequivalence.

Conclusions: Both products are bioequivalent and therefore interchangeable.

Keywords: Chlormadinone, ethinylestradiol, bioequivalence, pharmacokinetics.

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Introducción

Existen dos formas posibles de demostrar que la eficacia y la seguridad de un es similar a otro: demostrando su bioequi-valencia por la comparación de su biodisponibilidad relativa o demostrando su equivalencia terapéutica. La segunda op-ción necesita un número relativamente elevado de pacientes y un período largo de administración de la preparación bajo prueba y de la de referencia. Al tener en cuenta que cualquier ensayo terapéutico trae consigo el riesgo potencial de tratar a algunos pacientes con un producto inefectivo o incluso pe-ligroso. Un ensayo de bioequivalencia basado en la biodispo-nibilidad relativa es por lo tanto la mejor alternativa.

En este ensayo, el producto de REFERENCIA es uno ya au-torizado y disponible en el mercado bajo el nombre de compri-midos BELARA® (acetato de clormadinona 2 mg + etinilestra-diol 0,03 mg) de Laboratorios Grünenthal de Alemania; el cual al recibir su autorización de comercialización había demostra-do su eficacia y seguridad mediante ensayos clínicos. Por lo tanto, este fármaco ha podido servir como referencia y como base de comparación del producto bajo PRUEBA (comprimi-do de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma de España).

Se efectuó este ensayo con el propósito de investigar si existían diferencias entre el producto prueba y el producto de referencia en cuanto a la velocidad y la cantidad de absorción de ACETA-TO DE CLORMADINONA y de ETINILESTRADIOL cuando se tomaban dichos productos en ayunas en voluntarias sanas.

El riesgo de que ocurriera una reacción adversa bajo las con-diciones de estudio presentadas era bajo.

Se puede concluir por ende, que no existió ningún riesgo in-aceptablemente alto para las voluntarias participantes en el presente estudio en el que una única dosis de dos o tabletas de ACETATO DE CLORMADINONA 2 mg + ETINILESTRA-DIOL 0,03 mg durante cada período.

Objetivo: El propósito del estudio fue analizar la bioequiva-lencia de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg después de la administración de dos comprimidos como una sola dosis por vía oral (dos comprimidos del producto bajo prueba para alcanzar niveles detectables de etinilestra-diol) en comparación con una dosis igual del producto de re-ferencia, siendo administradas las dosis en todos los casos a voluntarias sanas en ayunas.

El análisis de bioequivalencia se basó en los niveles en plas-ma sanguínea o de ACETATO DE CLORMADINONA y de ETINILESTRADIOL.

El protocolo del ensayo fue aprobado por el Comité Nacional de Ética Institucional para los Ensayos Clínicos, el Comité de Ética del Hospital Clínico del Ministerio de Sanidad de la República de Moldavia y de la Agencia Médica.

El estudio se realizó en conformidad con la Declaración de Helsinki (1.964 y enmiendas subsiguientes), con ICH-GCP (1.996), con el reglamento de la CEE sobre la experimentación

con humanos (N° 91/507/EEC) y con el directivo 2001/20/EC del Parlamento Europeo y del Consejo del 4 de abril de 2.001 sobre la aproximación de las leyes, reglamentos y provisio-nes administrativas de los estados miembros con relación a la buena práctica clínica en la realización de ensayos clínicos de productos medicinales para el uso humano.

Métodos: Se realizó un estudio de bioequivalencia de dos pe-ríodos, dos secuencias, de intercambio, y en bloques aleatorios.

Se ingresaron 28 Voluntarias sanas con edades compren-didas entre 18 y 45 años y cuyo índice de masa corporal estuviese dentro de 19 hasta 27,5.

Dentro de los diez días anteriores a su entrada en el ensayo, cada voluntaria fue sometida a una observación médica de control que incluyó: Datos demográficos (edad, sexo, raza, índice de masa corporal); historial médico; examen físico completo; examen ginecológico; ECG. Exámenes de labo-ratorio: hematología, plaquetas, tiempos de protrombina y protrombina parcial (PT y PTT); química clínica: ácido úri-co, nitrógeno total, glucosa, creatinina, bilirrubina total, AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasa alcalina, gama-GT, coles-terol total, triglicéridos, LDH; Análisis de orina; Pruebas de hepatitis B, hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana; Prueba de embarazo.

Las voluntarias se retuvieron en el hospital durante 24 ho-ras después de la administración del fármaco. Luego conti-nuaron el estudio asistiendo al centro experimental después del intervalo de tiempo programado para la toma de las úl-timas muestras.

La administración de los fármacos se limitó a una única dosis por vía oral de dos comprimidos o tabletas de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg durante el período del estu-dio. En el estudio se ingresaron exclusivamente voluntarias sanas y adultas, y para minimizar aún más el riesgo de re-acciones adversas no se permitió que participara nadie que estuviese recibiendo tratamiento médico alguno, no se acep-taron voluntarias que presentaron un resultado positivo en una prueba de embarazo o que estaban amamantando.

El investigador comprobó el buen estado de salud de cada voluntaria antes del inicio del estudio y a la salida de la clínica.

Horario de toma de muestras: Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco (0,0) y a 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,25; 1,5; 1,75; 2,0; 2,5; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 16,0; 24,0; 36,0; 48,0; 72,0; 96,0; 120,0; 144,0 y 168,0 horas después de dicha administración en cada caso.

Período de eliminación (lavado): 30 días.

Método analítico: Determinación de acetato de clormadinona y de etinilestradiol por HPLC-MS.

Parámetros farmacocinéticos relevantes: AUC0-t, Cmax, AUC0-inf, Tmax, AUC%-extra, t1/2, MRT, KeI.

Se determinó que un mínimo de 24 personas completasen el estudio y fuesen susceptibles de evaluación para el análisis

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farmacocinético. Se reclutaron 28 personas; completaron el estudio 28 y fueron analizadas 27.

Producto de referencia: Tabletas BELARA® de 2 mg/0,03 mg de Laboratorios Grünenthal, Alemania—Lote N° 424L01. Fecha de caducidad: 11-2.010. Administración: por vía oral, dos tabletas de 2 mg/0,03 mg con 240 ml de agua levemente carbonatada.

Producto test: Comprimidos de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma, S.A. Ad-ministración: vía oral, dos comprimidos de 2 mg/0,03 mg con 240 ml de agua levemente carbonatada.Duración del tratamiento: Un día por período, dos periodos.Criterios de evaluación: Farmacocinética de acetato de clor-madinona y de etinilestradiol - Cmax, AUC0-t (criterios prima-rios); Tmax, AUC0-inf (criterios secundarios); AUC%-extra, MRT, t1/2 y Kel (criterios adicionales). Métodos estadísticos: Para cada compuesto activo (acetato de clormadinona y etinilestradiol) se emplearon los siguien-

tes procedimientos: Cmax, AUC0-inf y AUC0-t, ANOVA (análi-sis de varianza) después de una transformación logarítmica (modelo: tratamientos, secuencias, sujetos por secuencia, y períodos de administración), con intervalos de confianza clá-sicos de 90% para los ratios de la media de la población y una prueba doble paramétrica unilateral de Schuirmann para la hipótesis nula de la bioequivalencia.

Tmax, la prueba de los rangos de Wilcoxon.

t1/2, MRT y Kel, prueba ANOVA.

Se establecieron estadísticas descriptivas para todos los parámetros farmacocinéticos: media aritmética, media armó-nica, media geométrica, SEM, desviación típica, mediana, gama. Parámetros clínicos de laboratorio y signos vitales en la primera observación en contraste con la de seguimiento, prueba ANOVA.

Signos vitales antes de la administración de la dosis, estadís-ticas descriptivas (media, desviación típica, gama)

Resultados

Parámetros farmacocinéticos primarios

Tabla N° 1: Acetato de clormadinona (referencia)

Cmax (pg/mL)

Tmax (h)

AUC 0-tPg/mL*h

AUC 0-∞Pg/mL*h

AUC %extra

T 1/2 MRT p(h) -1

Media 7216.811 1.157 47678.293 51404.387 7.724 28.361 32.654 0.030

SD 2936.164 0.334 23569.728 24905.097 2.391 12.548 16.201 0.017

CV 40.685 28.823 49.460 48.449 30.949 144.244 49.61 54.450

Tabla N° 2: Acetato de clormadinona (Test)

Cmax (pg/mL)

Tmax (h)

AUC 0-tPg/mL*h

AUC 0-∞Pg/mL*h

AUC %extra

T 1/2 MRT p(h) -1

Media 7544.110 1.213 45573.959 49710.741 8.825 28.789 32.885 0.029

SD 3109.828 0.706 22541.001 24146.737 3.836 13.552 17.862 1.012

CV 41.222 58.213 49.460 48.449 43.466 47.073 54.318 43.184

Tabla N° 3: Etinilestradiol (Referencia)

Cmax (pg/mL)

Tmax (h)

AUC 0-tPg/mL*h

AUC 0-∞Pg/mL*h

AUC %extra

T 1/2 MRT p(h) -1

Media 139.333 1.222 1162.603 1298.510 11.107 15.007 17.674 0.052

SD 50.951 0.335 520.211 575.405 4.533 4.984 5.554 0.020

CV 36.568 27.404 44.745 44.313 40.810 33.211 31.424 38.846

Tabla N° 4: Etinilestradiol (Test)

Cmax (pg/mL)

Tmax (h)

AUC 0-tPg/mL*h

AUC 0-∞Pg/mL*h

AUC %extra

T 1/2 MRT p(h) -1

Media 141.558 1.222 1162.361 1317.658 10.200 14.948 17.518 0.050

SD 53.992 0.233 506.625 542.855 3.833 4.405 4.674 0.013

CV 38.141 19.098 42.849 41.198 37.577 29.469 26.683 25.323

Gráfico N° 1: Niveles plasmáticos de Etinilestradiol Grafico N° 2: Niveles plasmáticos de Clormadinona

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Comparación de bioequivalencia parámetros primarios

No hubo diferencia entre los grupos en ninguna de las varia-bles secundarias Tmax, t1/2, MRT y p.

Seguridad: Durante el estudio ocurrieron cuatro reacciones adversas en dos sujetos, uno intermitente (náuseas), otros tres continuos (náuseas y vómitos). Uno fue de intensidad moderada, otros tres de intensidad suave. De estos inci-dentes, uno ocurrió durante el tratamiento con el producto Referencia (náuseas) y tres (náuseas y vómitos) durante el tratamiento con el producto test. De las voluntarias afectadas por estas reacciones adversas, dos se recuperaron comple-tamente antes de finalizar el estudio.

El análisis ANOVA de los parámetros clínicos de laboratorio entre la primera observación y la de visita de seguimiento en-contró cinco descensos estadísticamente significativos (he-moglobina, eritrocitos, leucocitos, hematocrito, y LDH [lactato deshidrogenasa]) y dos aumentos estadísticamente signifi-cativos (basófilos y monocitos). Los resultados de la compa-ración ANOVA de signos vitales entre la primera observación y la de seguimiento mostraron tres descensos estadística-mente significativos en PAS [presión arterial sistólica], PAD [presión arterial diastólica], y Pulso. Estas diferencias esta-dísticas carecieron de significado clínico.

Conclusiones

1. El análisis estadístico de los datos farmacocinéticos obte-nidos en este estudio demuestra que los dos preparados de ACETATO DE CLORMADINONA + ETINILESTRADIOL, es decir las tabletas BELARA® de Laboratorios Grünenthal de Alemania (producto REFERENCIA) y los comprimidos de ace-tato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg de Labora-torios León Farma, S.A. (producto TEST) son bioequivalentes.

2. Los dos tratamientos con ACETATO DE CLORMADINONA + ETINILESTRADIOL (productos PRUEBA y REFERENCIA), administrados como dosis única por vía oral a voluntarias sa-nas son intercambiables.

3. Ambos productos fueron muy bien tolerados por las perso-nas que participaron en el estudio.

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Tabla N° 5: Acetato de clormadinona

Cocientes medias %

CI 95 Inferior %

CI 95 Superior %

p

Cmax 105.311 92.126 120.384 n.s

AUC 0-t Pg/mL*h 95.520 87.618 104.135 n.s

AUC 0-∞ Pg/mL*h 96.736 88.691 105.511 n.s

Tabla N° 6: Etinilestradiol

Cocientes medias %

CI 95 Inferior % CI 95 Superior %

p

Cmax 102.535 96.845 108.560 n.s

AUC 0-t Pg/mL*h 105.689 99.222 112.578 n.s

AUC 0-∞ Pg/mL*h 104.627 98.392 111.268 n.s

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NEVUS epidérmico verrugoso

Recibido: 20/10/2013 Aceptado: 21/11/2013

inflamatorio lineal (NEVIL) de presentación en la edad adulta. Reporte de un caso

Resumen

Silvia Rincón, MD1,2, José Carlos Mejías, BSc3, Mervin Chávez-Castillo, BSc3, Wheeler Torres, BSc3, Jessenia Morillo, BSc3, Jesús Romero, BSc3, Robys González, BSc3, Joselyn Rojas, MD, MSc3*, Valmore Bermúdez, MD, MSc, MPH, PhD3

1Cursante del Máster en Dermatología. Universidad de Alcalá de Henares, España. Director: Dn. Melchor Álvarez de Mon Soto, MD, PhD2Ambulatorio “Francisco Gómez Padrón”. Maracaibo, Venezuela.3Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Venezuela.

Inflammatory linear verrucous epidermal NEVUS (NILVEN) presenting in adulthood. Case report

Abstract

El Nevus Epidérmico Verrugoso Inflamatorio Lineal (NEVIL) es una variante clínica e histopatológica infrecuente del nevo epidérmico, caracterizada por lesiones papuloverrugo-sas de aspecto psoriasiforme, descamativas e intensamente pruriginosas que tienden a coalescer para formar placas que se distribuyen siguiendo las líneas de Blaschko. Se reporta un caso de paciente masculino de 35 años de edad quien presenta desde hace aproximadamente 12 meses lesiones verrugosas y papulares confluentes asemejando placas, con base eritematosa, descamativas y pruriginosas que se ex-tienden sobre el dorso de la mano izquierda hasta la región escapular ipsilateral, acompañadas de múltiples excoriacio-nes por rascado. El reporte de la biopsia describe epidermis con hiperplasia psoriasiforme, áreas de paraqueratosis, or-toqueratosis e hipergranulosis, dermis superficial con denso infiltrado linfocitario liquenoide y perivascular, que confirman el diagnóstico de NEVIL. Tras iniciar el tratamiento con re-tinoides tópicos, el paciente exhibió varias remisiones y re-crudescencias de las lesiones, que fueron manejadas con tratamiento sintomático de manera secuencial incluyendo uso de cremas hidratantes y relipidizantes, espironolactona y mupirocina tópicas, antagonistas H2 vía oral, y electro-cauterio; a lo largo de un período de 22 meses, cuando se logró la remisión total. Es fundamental el diagnóstico histo-patológico en la caracterización y distinción del NEVIL con respecto a otras entidades de presentación clínica similar, especialmente la psoriasis lineal, y particularmente ante pre-sentaciones atípicas, lo que incluye la aparición en la edad adulta, pacientes del sexo masculino, afectación del miem-bro superior –como la descrita en este caso– y afectación del hemicuerpo derecho.

Palabras Clave: Nevus Epidérmico Verrugoso Inflamatorio Lineal, psoriasis, queratosis, histopatología.

Inflammatory Linear Verrucous Epidermal Nevus (ILVEN) is an infrequent histopathologic variant of epidermal ne-vus, characterized by papular-verrucous, descamative pso-riasis-like lesions which tend to coalesce in plaques along Blaschko’s lines, with intense pruritus. This is a case report of a 35-year-old male patient who –over the course of 12 months–verrucous and papular coalescent lesions, over an erythematous foundation with severe descamation and pru-ritus, extending from the back of the left hand up to the ipsi-lateral scapular region, accompanied by several scratching excoriations. The biopsy report describes psoriasis-like epi-dermic hyperplasia, parakeratosis, orthokeratosis and hyper-granulosis, as well as superficial dermis with liquenoid and perivascular lymphocyte infiltration, confirming the diagnosis of ILVEN. After starting treatment with topical retinoids, the patient exhibited several remissions and relapses of the le-sions, which were sequentially managed with symptomatic treatment, including hydrating and relipidizing creams, topical spironolactone and mupirocin, oral H2 antagonists, and elec-trocauterization; over the course of 22 months, when total remission was achieved. Histopathologic diagnosis is funda-mental in the characterization and distinction of ILVEN from other entities of similar clinical presentation, particularly linear psoriasis; and especially in atypical presentations, including adult age onset, male patients, localization in upper limbs –as described in this report– and affectation of the right hemibody.

Keywords: Inflammatory Linear Verrucous Epidermal Ne-vus, psoriasis, keratosis, histopathology.

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Introducción

El Nevus Epidérmico Verrugoso Inflamatorio Lineal (NEVIL) fue descrito por primera vez en el año 1894 por Unna1, quien señala las características histológicas psoriasiformes de al-gunos nevus epidérmicos lineales; no obstante, es en el año 1971 cuando Altman y Mehregan2 otorgan a este trastorno su nombre actual en su publicación de una serie de 25 casos de esta entidad. Finalmente, es Cribier3 quien publicó la defi-nición actual de NEVIL, descrito como una variante clínica in-frecuente del nevo epidérmico, caracterizada por la presen-tación de lesiones eritematosas de aspecto psoriasiforme, descamativas y pruriginosas que tienden a coalescer para formar placas de distribución lineal. Esta disposición sigue el trayecto de las líneas de Blaschko, si bien ocasionalmente pueden presentarse de manera aislada3. Adicionalmente, la superficie de las lesiones suele exhibir escamas finas, adhe-rentes, blanquecinas y a menudo se agregan ulceraciones por rascado, así como cierto grado de infiltración linfocítica4. La incidencia de los nevos verrugosos epidérmicos se esti-ma en 1 por cada 1000 nacidos vivos, manifestándose en el 60% de los casos al momento del nacimiento, 80% durante el primer año de vida y en raras ocasiones en la edad adul-ta5, tal como el caso presentado en este reporte; siendo su frecuencia mayor en el sexo femenino en una proporción de 4:1. Usualmente se localizan en miembros inferiores, típi-camente de manera unilateral afectando principalmente el hemicuerpo izquierdo6.

Aunque no se han descrito hipótesis concluyentes en rela-ción a su etiopatogenia, se proponen diversos mecanismos que intentan explicar su origen, incluyendo: factores gené-ticos como mutaciones en el brazo largo del cromosoma 15 y mutaciones de células pluripotenciales durante la embrio-génesis epidérmica que se manifiestan como mosaicismos cutáneos7. De igual manera, se han propuesto factores in-munometabólicos relacionados con la aparición de éstas le-siones, incluyendo un incremento en la señalización por IL-1, IL-6 y TNF8,9, mutaciones de la fosfatidilinositol-3-kinasa y del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico10. Las similitudes histopatológicas entre el NEVIL y la psoriasis po-drían sugerir aspectos fisiopatológicos en común11, donde el aumento en la actividad de IL-1, IL-6, TNF y las moléculas de adhesión celular –componente presente en ambas enti-

dades– jugaría un papel preponderante12. No obstante, las poblaciones de linfocitos T son sustancialmente distintas en estas patologías, y la expresión de queratina es significati-vamente mayor en el NEVIL13, características que son útiles para la distinción mediante inmunohistoquímica cuando el diagnóstico diferencial resulta particularmente complicado14.

Su presentación en individuos de edad adulta y sexo mas-culino –como en este caso– ha sido escasamente reportada, por lo cual es ente artículo se describe la evolución clínica del caso y se discuten aspectos diagnósticos y terapéuticos de esta entidad.

Presentación del casoSe trata de un paciente masculino de 35 años de edad, quien consulta por presentar desde hace aproximadamente 12 me-ses lesiones papulares sobre el dorso de la mano izquierda que se extienden hasta la región escapular izquierda, de ca-rácter confluente sobre una base eritematosa asemejando placas descamativas intensamente pruriginosas, acompa-ñadas de múltiples excoriaciones por rascado (Figura 1). El paciente niega la presencia de antecedentes personales y familiares de relevancia. Los análisis de laboratorio solicita-dos se hallaron dentro de límites normales, al igual que los estudios radiológicos de miembro superior izquierdo. Se rea-liza un diagnóstico clínico presuntivo de NEVIL, y una biop-sia para confirmación anatomopatológica, con resultado de biopsia incisional del brazo afectado que reportó los siguien-tes hallazgos histológicos: piel con epidermis que presenta hiperplasia psoriasiforme, áreas de paraqueratosis, ortoque-ratosis e hipergranulosis; dermis superficial con denso infil-trado linfocitario liquenoide y perivascular en planos más pro-fundos. Estos hallazgos confirman el diagnóstico de NEVIL. Se inicia el tratamiento el 13-07-2011 con retinoides tópicos (Tretinoína 0,050%) OD en horario nocturno, acompañado de lavados con jabón hidratante (Emolan®) previo a la aplica-ción de los retinoides, con consulta de control en 1 mes. A lo largo de 22 meses, el paciente exhibió remisión y recaída de las lesiones, que fueron manejadas con tratamiento sintomá-tico de manera secuencial (Tabla 1). Para su consulta el 06-05-2013, se evidencia remisión total de las lesiones en toda la superficie del miembro superior izquierdo (Figura 2), ante lo cual se agrega Urea tópica al 10% OD en horario nocturno y nueva valoración en 3 meses.

Figura 1. Lesiones evidenciadas al momento del inicio del tratamiento (13-07-2011): Pápulas redondeadas confluentes sobre base er-itematosa, descamativas, altamente pruriginosas, con excoriaciones por rascado.

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Tabla 1. Evolución clínica y manejo terapéutico de paciente con Nevus Epidérmico Verrugoso Inflamatorio Lineal.

Fecha Evolución ClínicaManejo Terapéutico

Añade Omite

13/07/2011 Diagnóstico confirmado de NEVIL. Inicio de tratamiento.

• Tretinoína 0,050% tópica OD nocturna.

• Jabón hidratante (Emolan®) previo a Tretinoína.

08/08/2011

Disminución del tamaño de las lesiones en hombro y tercio superior del brazo izquierdo. Persistencia de lesiones en dorso de la mano, codo y antebrazo izquierdos sin modificaciones. Persistencia de prurito intenso.

• Crema hidratante (H2®) tópica OD diurna.

• Espironolactona 5% tópica OD nocturna.

14/11/2011Desaparición de lesiones en brazo y hombro. Persistencia sólo en codo y dorso de la mano . Disminución de intensidad del prurito.

• Crema relipidizante Lipikar Baume AP® tópica cada 12 horas.

• Crema hidratante (H2®).• Espironolactona 5%.

26/01/2012 Reaparición de lesiones en brazo. Persistencia en codo. Persistencia de prurito moderado.

• Electrocauterio aplicado a todas las lesiones.

• Fexofenadina OD VO cada 12 horas por 2 semanas.

• Tretinoína 0,050%.• Crema relipidizante Lipikar

Baume AP® .

16/02/2012 Reaparición de lesiones escasas en codo. Persistencia de prurito leve.

• Tretinoína 0,025% tópica OD nocturna.

26/06/2012Reaparición de lesiones escasas en dorso de la mano. Persistencia en codo. Persistencia de prurito leve.

• Crema hidratante (H2®) tópica OD diurna.

• Espironolactona 5% tópica OD nocturna.

26/11/2012 Desaparición parcial de las lesiones. Niega prurito. • Espironolactona 5%.

21/01/2013Reaparición de lesiones en dorso de la mano y codo. Se observan excoriaciones por rascado escasas. Reaparición de prurito moderado.

• Espironolactona 5% tópica OD nocturna.

• Mupirocina 2% OD tópica nocturna.

• Crema con óxido de zinc 25% tópica cada 8 horas por 1 semana.

• Cetirizina 10 mg OD VO por 3 semanas.

21/02/2013 Persistencia de lesiones sólo en codo. Persistencia de prurito leve.

• Levocetirizina 5 mg OD VO por 2 semanas. • Mupirocina 2%.

06/05/2013 Desaparición total de todas las lesiones. Niega prurito. • Urea 10% OD tópica nocturna, • Crema hidratante (H2®).

• Espironolactona 5%.

OD: Orden Diaria; VO: Vía Oral.

Figura 2. Lesiones evidenciadas tras 21 meses y 23 días de tratamiento (06-05-2013): Pápulas redondeadas persistentes sólo en áreas de codo y dorso de la mano izquierda, menos pruriginosas.

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Discusión

Los nevos epidérmicos verrugosos son desórdenes hamarto-matosos del desarrollo, que derivan de células ectodérmicas embrionarias que han sufrido mutaciones post-cigóticas en células pluripotenciales15 caracterizados por hiperplasia be-nigna de la epidermis superficial y los anexos; en este sen-tido, los NEVIL constituyen variantes inflamatorias del nevo epidérmico verrugoso5,16, constituyendo aproximadamente el 23,1% de estas lesiones17. Su incidencia y prevalencia es difí-cil de definir, tanto por lo infrecuente de su presentación como por su parecido clínico-histológico con la psoriasis lineal, lo cual podría conllevar a un diagnóstico erróneo18. El diagnósti-co diferencial del NEVIL siempre estará orientado a aquellas dermatosis con un patrón de presentación lineal, lo que inclu-ye a la incontinencia pigmentaria (estadio verrugoso), liquen estriado, lineal y nitidus, psoriasis lineal, entre otros.20

La psoriasis lineal es un trastorno histológicamente similar al NEVIL, ya que en ambas es posible encontrar hiperplasia psoriasiforme de la epidermis, paraqueratosis alternante sin capa de células granulosas, y ortoqueratosis con una capa gruesa de células granulosas23. La inmuhistoquímica evi-dencia mayor expresión de HLA-DR y positividad celular a keratin-10 y mayor número de subconjuntos de células T en muestras de NEVIL con respecto a aquellas de psoriasis13. Otro marcador de gran ayuda es la Involucrina, un precur-sor de la envoltura queratinizada24. En el caso del NEVIL la expresión de la Involucrina está aumentada en las regiones ortoqueratóticas pero es deficiente en las paraqueratóticas, mientras que en las áreas paraqueratóticas de la psoriasis la mayoría de los queratinocitos expresan involucrina24. El refle-jo clínico en estas diferencias es que las lesiones suelen ser menos pruriginosas. Adicionalmente, pueden existir lesiones en otras áreas corporales distantes, presentando el llamado fenómeno de Köebner25, caracterizado por la aparición de le-siones isomórficas en áreas de piel sana, desencadenadas tras injuria o traumatismo4,26.

Otra dermatosis importante en el diagnóstico diferencial es el liquen estriado27, entidad que aparece predominantemen-te en niños. Al examen físico, se hallan pápulas aplanadas, eritematosas, en algunos casos hiperqueratósicas y ocasio-nalmente pueden aparecer vesículas. Las lesiones pueden seguir las líneas de Blaschko, o aparecer en cualquier región corporal siendo frecuentemente auto-resolutivas28. De mane-ra similar, el liquen plano lineal29 ocurre principalmente en niños, pero las lesiones típicas son pápulas pequeñas que aparecen en las superficies flexoras del cuerpo, de colora-ción violácea y aspecto poligonal, brillantes y de superficie aplanada. Su correlación histopatológica revela hiperquera-tosis, acantosis irregular, engrosamiento de la capa de la gra-nulosa, degeneración de células basales y de la membrana basal, junto con infiltrado linfohistiocítico en la región superior de la dermis29.

El tratamiento del NEVIL se basa en 3 pilares fundamentales dirigidos al manejo de los tres componentes fisiopatológicos

clave en la progresión de esta patología18: Queratolíticos, humectantes y medicamentos dirigidos al control del prurito. Cada elemento debe administrarse según las necesidades de cada paciente, se debe remarcar la importancia de una anamnesis y examen físico adecuados, particularmente de-bido a la tendencia a refractariedad, lo cual puede condicio-nar la necesidad de manejo quirúrgico30.

El tratamiento del NEVIL ha mostrado pobres resultados en sus distintas modalidades terapéuticas31, por lo que el trata-miento de elección para esta patología sigue siendo la esci-sión quirúrgica; sin embargo, cuando las lesiones abarcan grandes extensiones esta medida no es aplicable. Los tra-tamientos tópicos como corticoides, calcipotriol, 5-fluoracilo, podofilino, retinoides, combinaciones de 5-fluoracilo al 5% con tretinoína al 1% y peelings químicos, suelen ser inefica-ces7. De igual forma, el uso de crioterapia, dermoabrasión, la electrocirugía que es una técnica útil en los casos de lesio-nes de pequeño tamaño31, sin embargo se pueden presentar recidivas32 como fue en el caso nuestro paciente.

La crioterapia33 resultó ser la alternativa con mejores resulta-dos cosméticos sin lograr una cura dramática. Por otro lado en el estudio realizado por Razt et al.34 los pacientes con ne-vos epidérmicos, fueron tratados mediante láser de CO2 de onda continua, obteniendo buenos resultados. Hohenleutner et al.35 en otro estudio usando la misma técnica en 43 pacien-tes con nevos epidérmicos verrugosos o hiperqueratosicos evidenció una mayor eficacía del láser de CO2 con respecto al láser de argón. Recientemente Thual et al.36 obtuvo resul-tados similares con el uso del láser de CO2 en 21 pacientes con NEVIL, con solo un 38% de recurrencia, en un segui-miento clínico a largo plazo. La evidencia acumulada hasta la fecha sugiere que la erradicación exitosa parece depender de las características clínicas de los nevos: las formas más leves suelen ser sensibles al láser de argón mientas que las formas más queratósicas responden mejor al láser de CO2.

En este caso el paciente fue tratado con retinoides similar a lo expuesto Nelson et al37. Quienes describieron el mane-jo exitoso de un paciente usando un tratamiento de combi-nación de tretinoína al 0,1% y fluoracilo al 5%. La recaída en estos pacientes se observó de 3 a 4 semanas después del cese del tratamiento. Pero la terapia tópica de manteni-miento resulto eficaz, lo que resulta similar a lo observado en nuestro paciente. El uso de queratolíticos y humectantes si bien han mostrado resultados variables en la terapéutica de esta enfermedad30, en nuestro paciente el uso de S5® y H2® junto a otros medicamentos ha propiciado resultados satisfactorios, al punto que se ha observado resolución de las lesiones recidivantes y renovación del tejido, así como disminución en el prurito.

En conclusión, es importante resaltar el papel central del diagnóstico histopatológico en la caracterización y distinción del NEVIL con respecto a varias otras entidades de presen-tación clínica similar, particularmente en casos atípicos como

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en adultos, miembros superiores –como en este reporte– en hemicuerpo derecho, para determinar dentro de la variedad terapéutica, aquella con mayor resolución de las lesiones y renovación del tejido.

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Sarcoma de Kaposi

Recibido: 20/10/2013 Aceptado: 21/11/2013

diseminado asociado al uso de corticosteroides en paciente con SIDA

Resumen

Martha Rodríguez, MD12*, Ismael Contreras, MD3, Joselyn Rojas, MD, MSc4, Valmore Bermúdez, MD, MPH, PhD4 1Cursante del Master en Dermatología. Universidad de Alcalá de Henares. Madrid, España. Director: Dn. Melchor Álvarez de Mon Soto, MD, PhD.2Hospital Adolfo D’Empaire .Servicio ITS/SIDA, Cabimas - Estado Zulia. Venezuela.3Hospital Militar de Maracaibo. Servicio de Dermatología. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela4Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

Disseminated Kaposi's sarcoma associated with use of corticosteroids in a patient with AIDS

Abstract

El sarcoma de Kaposi es una neoplasia frecuente en los pacientes infectados por el VIH. Se considera una enferme-dad oportunista, ya que la inmunodepresión es el factor de riesgo independiente más importante para la inducción de la replicación del Herpesvirus-Asociado a Sarcoma de Kaposi. Esta enfermedad se caracteriza por la aparición de lesiones violáceas de tamaño variado en piel, las cuales pueden com-prometer órganos extra-cutáneos como lo es sistema diges-tivo, aparato respiratorio y genitourinario. El presente caso se trata de paciente masculino de 37 años de edad, el cual es enviado a la consulta de ITS/SIDA por lesiones violáceas las cuales se diseminaron durante tratamiento con prednisona (30 mg/día) por 3 meses. El paciente refiere tos, cansancio, y debilidad generalizada, asociado con derrame pleural bilate-ral, conteo de CD4+ de 245 células xmm3, y ELISA de 4th ge-neración positivo, por lo que se inicia HAART con Lopinavir/Ritonavir y Abacavir/Lamivudina, en paralelo con toma de biopsia de lesión en piel, y se agrega tratamiento para en-fermedades oportunistas con Trimetropin Sulfametoxazol y Pravamicina por 2 meses. Dos meses después, se recibe resultado de la biopsia de piel confirmando diagnóstico de sarcoma de Kaposi, y se agrega al tratamiento quimioterapia con Adriamicina, Vincristina y Bleomicina. Siete meses des-pués, el paciente refiere mejoría de las lesiones en un 40%, lo cual ha permitido reinsertarse a sus actividades laborales.

Palabras Claves: Sarcoma de Kaposi, KSHV, VIH/SIDA, Inmunosupresión, esteroides, HAART, quimioterapia.

Kaposi´s sarcoma is a frequently observed neoplasia in AIDS patients. It has been considered an opportunistic disease, due to the need for immunosupression as the main indepen-dent factor for Kaposi´s Sarcoma-Associated Herpesvirus (KSHV) replication and lytic cicle. This disease is character-ized for deep purple lesions, of various shapes and sizes, which could also comprime extra-cutaneous organs such as digestive system, respiratory and urinary track. The present case concerns a 37 year old, homosexual male, which is sent to the STD/AIDS consult for skin lesions that worsened after treatment with prednisone for (30 mg/day) 3 months. The pa-tient refers cough, tiredness, and weakness, associated with bilateral pleural effusion , CD4+ count of 245 cells xmm3, and a 4th generation ELISA positive for HIV. HAART was initiated with Lopinavir/Ritonavir and Abacavir/Lamivudina, accompa-nied skin biopsy, and initiation of Trimetropin Sulfametoxazol and Pravamycin for 2 months for opportunistic infections. Two months later, skin biopsy confirms Kaposi´s sarcoma, and chemotherapy with Adriamicine, Vincristine, and Bleomycin was added. Seven months later, the patient has evolved sat-isfactorily, with 40% improvement of the lesions, which has allowed him to return to his work-related activities.

Key worda: Kaposi´s Sarcoma, KSHV, HIV/AIDS, immuno-supression, steroids, HAART, chemotherapy.

Introducción

El Sarcoma de Kaposi (SK) es una neoplasia linfangiogéni-ca, caracterizado por la proliferación multifocal de endotelio vascular1, el cual involucra tejidos vascularizados y excluye a aquellos con pobre circulación como cerebro (1). El SK es una tumoración la cual tiene etiología viral, siendo asociada a la

infección por el Herpesvirus-Asociado a Sarcoma de Kaposi (KSHV), el cual fue identificado por el equipo del Dr. Chang en 19942, y desde entonces, ha sido identificado en todas las formas clínicas del SK3: a) Clásica o Esporádica, la cual se encuentra en países del Mediterráneo; b) Endémica, en pobla-

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ción Africana; c) Epidémica relacionado con infección por VIH/SIDA; y d) Iatrogénica asociado a terapia inmunosupresora.

La patogenia del SK asociado a VIH/SIDA se relaciona con la pérdida de la inmunocompetencia del paciente infectado, en donde se pierden los sistemas de control sobre el KSHV, permitiendo su reproducción e inducción oncogénica gracias a la acción de la proteína TAT del VIH4. El mecanismo de in-fección del herpesvirus se asemeja a todos los pertenecien-tes a su grupo taxonómico, donde se han identificado 6 fases dinámicas que se superponen5 para permitir: la unión de las glicoprotreínas de la envoltura con superficies de receptor, entrada del virus, traslado utilizando el citoesqueleto, entrada a núcleo e inclusión al genoma del huésped. La inclusión del genoma viral es fundamental para la reprogramación de las células endoteliales, induciendo su transdiferenciación hacia un tipo de arterialización venosa1.

La correlación de SK Epidémico y la infección con VIH/SIDA se realizó durante el brote epidémico en San Francisco, California – Estados Unidos de Norteamérica durante la dé-cada de los 80, donde se evidenció SK fulminantes en apro-ximadamente 40% de hombres homosexuales y bisexua-les6 de la localidad. Sobre éste tema, el Estudio Clínico de la Ciudad de San Francisco7 reportó las siguientes cifras de prevalencia en relación a KSHV e infección por HIV: a) para 1978 la prevalencia de KSHV era de 24,9% y la de VIH de 1,8%; b) para 1978-1980, la prevalencia de VIH aumentó a 24%, mientras que la de KSHV aumentó a 33,4%; y c) la prevalencia de KSHV en pacientes infectados con VIH fue de 48,2% para 1980. Estas cifras demuestran que el incremento en la incidencia de pacientes con VIH/SIDA estuvo relaciona-do con el incremento en la coinfección y reactivación del her-pesvirus en este grupo. De manera categórica, se concluye que actualmente, la prevalencia de SK en sujetos con SIDA es de 15-60%, lo cual depende principalmente de la instaura-ción de terapia antirretroviral8.

La presentación clásica de SK, es una lesión tipo parche o placas que se asemeja a tejido de granulación, los cuales tienden a confluir a medida que evoluciona la enfermedad. Las placas tienen una coloración característica tipo violácea o marrón-rojizo, las cuales pueden erosionarse, sangrar e inclusive ulcerarse (9). Paralelo, hay lesiones “angiomato-sas” las cuales se asemejan a lesiones vasculares venosas, suaves y esponjosas al tacto9. Taylor y col.10 clasificaron la formas clínicas de SK en: parches, placas, nodulares, linfa-denopáticas, infiltrativas y floridas. En 1996, se añadieron 3 variantes más, como lo son el linfedema generalizado, SK equimótico, y SK queloideo11. Cabe destacar que pueden observarse varios tipos de lesiones de SK en un mismo pa-ciente, e inclusive ver su evolución a través de las diferentes etapas de tratamiento12. En la biopsia, es característico ob-servar células fusiformes (spindle cells) las cuales son tienen un origen biológico definido1, sin embargo se presume que derivan de los cambios de transactivación en células endote-liales linfáticas y células endoteliales de vasos sanguíneos.

El perfil clínico del SK en pacientes con HIV/SIDA es una forma altamente agresiva, de progresión rápida hacia una forma sistémica con involucramiento de sistema digestivo, pulmonar y ganglionar abdominopélvico13. Las lesiones apa-recen más comúnmente en áreas corporales que se exponen al son, y las lesiones orales están presentes en 22% de los pacientes afectados, donde de éste grupo dos tercios de los pacientes ya tendrán lesiones paralelas entre piel y vísce-ras9. Dentro de las lesiones extra-cutáneas más importantes del SK está la presencia de lesiones tumorales en el aparato respiratorio14, caracterizado por tos, disnea, hemoptosis, y derrame pleural bilateral con infiltrado bibasal que llega a borrar el borde costodiafragmático en la radiografía de tó-rax15,16. La tomografía axial es una de las herramientas más importantes en imágenes para la evaluación de lesiones pul-monares y pleurales, asistiendo en el estadiaje del SK (Tabla 1) en más del 90% de los casos17. La infiltración ganglionar es de suma importancia porque se asocia a linfedema se-vero en el área afectada, especialmente en escroto, cara y miembros inferiores18.

Con el advenimiento de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART), el tratamiento del SK ha sido posible debido a la mejoría del estado inmunológico del paciente19,20, la in-ducción de anticuerpos anti-KSHV (19,20), inhibición de fac-tores inductores de tumor como la proteína TAT de VIH19,20, disminución de la carga viral de KSHV21, y modificación ab-soluta de la historia natural de este tumor, por lo que se con-sidera tratamiento de primera línea22.

El motivo del presente caso, es el de analizar la diseminación de las lesiones de SK en un paciente que recibió terapia oral con corticosteroides por diagnóstico errado de liquen plano, y falta de protocolo diagnóstico en individuos de alto riesgo para infección por HIV.

Caso clínicoSe trata de paciente masculino de 37 años de edad, homo-sexual, procedente de la ciudad de El Tigre, Estado Monagas, el cual acude a la consulta de ITS/SIDA en Hospital General del Sur por presentar lesiones violáceas, de múltiples tamaños, di-seminadas en todo el cuerpo, acompañado de linfedema facial, cansancio, disnea a pequeños esfuerzos y pérdida de peso no cuantificada. Al momento del ingreso se reinterroga al paciente y se obtiene la siguiente evolución de la enfermedad.

El paciente refiere inicio de la enfermedad en Agosto de 2012, acudiendo a consulta de dermatología en la ciudad de Maracaibo, por 3 lesiones planas, maculares, no dolorosas, de pequeño tamaño, ubicadas en el hombro derecho. Estas lesiones tenían aproximadamente 5 semanas de evolución al momento de la evaluación del facultativo. Se hace diagnósti-co preliminar de liquen plano, y se indica tratamiento con cor-ticoesteroides, tipo Prednisona a dosis de 30 mg diarios por 3 meses continuos. Para principios de Diciembre de 2012, el paciente observa que las lesiones se han multiplicado y es-parcido por todo el cuerpo, abarcando gran porción de cara, cuello, torso, y piernas, acompañándose de linfedema facial

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severo, pérdida de peso no cuantificada, dificultad respiratoria, y cansancio. Regresa a la consulta de dermatología, donde se le indica bajar las dosis de prednisona en 15 días, hasta omitir-se por completo. Para Enero de 2013, el paciente persiste con las lesiones y el linfedema facial, asistiendo entonces a múl-tiples centros médicos de la localidad de El Tigre (Monagas), donde se indica un primer de laboratorios (Tabla 2), incluyendo 2 pruebas rápidas de HIV resultando negativas. Para Marzo de 2013, en vista de los antecedentes epidemiológicos de ries-go (relaciones sexuales anales con hombres sin protección), persistencia de las lesiones violáceas, mantenerse la pérdida de peso y acentuarse la dificultad respiratoria, es referido a la consulta de ITS/SIDA para valoración y manejo.

Al llegar a nuestra consulta, se examina de nuevo al pa-ciente evidenciando que hay lesiones violáceas en todo el cuerpo (Figura 1 y 2), incluyendo en el paladar (Figura 3). Las lesiones faciales se acompañan de linfedema perior-bitario severo tipo cushingoide. En miembros inferiores se detectaron lesiones angiomatosas, de tipo eritematosas y color violáceas que confluían formando placas de bordes irregulares, muy dolorosas acompañadas de linfedema mo-derado (Figura 4). Se ordena hematología completa, per-fil lipídico, glicemia basal, pruebas de funcionalismo renal, Prueba HIV de 4ta Generación, contaje de células CD4+ y CD8+, Serología para Toxoplasmosis, Hepatitis B y C vira-les, Citomegalovirus, Baciloscopia, Radiografía de Tórax y Tomografía Axial de Abdomino-Pélvica. No se realiza labora-torio hormonal para evaluar supresión adrenal. El laboratorio reporta anemia leve, conteo de CD4+ de 245 células xmm3 (Clasificación CDC para Infección por HIV: C2 [23]), CD8+ 820 células xmm3, Baciloscopia negativa, Serología positi-va para Toxoplasmosis, Glicemia Alterada en Ayuno, HDL-C Baja Aislada, PCR (látex) positivo y ELISA 4ta Generación positiva. La Radiografía de tórax muestra infiltrado bilateral parahiliar con granulomas residuales. La Tomografía reporta derrame pleural bilateral, con adenopatías inguinales para-aórticas abdominales e inguinales bilaterales. Peso 82.60 kg, Talla 1.80 mt, Índice de masa corporal 25.49 kg/m2.

Se inicia HAART con Lopinavir 200 mg/Ritonavir 50 mg (Kaletra®) y Abacavir 600 mg/Lamivudina 300 mg (Kivexa®), en paralelo con tratamiento para enfermedades oportunistas con Trimetropin Sulfametoxazol (10mg/kg lunes, miércoles y viernes) y Pravamicina (1.500.000 unidades) por 3 meses. Además, se realiza biopsia de lesión en tórax posterior repor-

tando informe (Mayo 2013): “Fragmento de piel con epider-mis acantósica, queratosis leve y pigmentación melánica de células basales, en dermis neoplasia maligna de origen vas-cular formada por grupos de vasos sanguíneos de pequeño diámetro, hiperémicos con células endoteliales cubicas con núcleos voluminosos e hipercromáticos y atípicos. Eritrocitos extravasados en áreas, rodeados de fibrocolágeno denso”, diagnosticándose Sarcoma de Kaposi, confirmando diagnós-tico de HIV Estadio Clínico 4 (Interim WHO-2005 [24]).

En vista de la extensión de las lesiones neoplásicas se deci-de interconsultar con Hematooncólogo para el inicio de qui-mioterapia. Se realiza nueva valoración de linfocitos CD4+ y CD8+ previo a la quimioterapia (Tabla 2), reportando: CD4+ 464 células xmm3 y CD8+ >2000 células xmm3, con carga viral indetectable. Se decide comenzar quimioterapia con Adriamicina, Vincristina y Bleomicina desde Mayo de 2013. Se estatifica al paciente en estadio T1/S1 (Tabla 1), calificán-dose como SK sistémico con probable compromiso pulmo-nar. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha podido realizar broncoscopia confirmatoria.

Para Agosto de 2013, el paciente persiste con la dificultad respiratoria y persistencia de derrame pleural bilateral por TAC de Tórax control. Se realiza panel de evaluación cardio-vascular, con ecocardiograma normal (fracción de eyección de 65%). Se realiza toracocentesis y se obtiene muestra de líquido para cultivo resultando negativo a las 48 y 96 horas; citoquímica de líquido reporta líquido seroso inflamatorio con escasas células. La bioquímica sanguínea muestra Glicemia Alterada en Ayuno y persistencia de HDL-C baja aislada (Tabla 2). Para el mes de Septiembre 2013, el paciente refie-re mejoría significativa de las lesiones de SK, especialmente las lesiones faciales y en miembros; más no hay evidencia de remisión de las lesiones bucales. Se mantiene en control nutricional con dieta hipercalórica y en control trimestral con Neumonología para manejo del derrame pleural bilateral cali-ficado como Quilotórax (Agosto 2013). Está pendiente nueva valoración de contaje linfocitario, carga viral y perfil metabó-lico completo para decidir cambio del esquema HAART de-bido a diagnóstico de Síndrome Metabólico (probablemente asociado al uso de inhibidores de proteasas y al síndrome de desgaste) (25): Glicemia Alterada en Ayuno (≥ 100 mg/dL), Triacilglicéridos (>150 mg/dL) y HDL-C baja (<40 mg/dL en hombres). Peso 71.20 kg, Talla 1.80 mt, Índice de masa corporal 21.97 kg/m2.

Tabla 1. Clasificación de los estadios para el Sarcoma de Kaposi de acuerdo al Grupo de Ensayos Clínicos para SIDA (AIDS Clinical Trials Group) (28).Buen PronósticoTumor (T0) Limitado a Piel y/o nódulos linfáticos. Las lesiones en boca son planas.

Sistema inmune (I0) Linfocitos CD4 ≥ 150 xmm3

Enfermedad sistémica (S0) Sin antecedentes de infecciones oportunistas o Muguet. Sin síntomas “B” (fiebre y/o sudoración nocturna y/o pérdida de peso y/o diarrea por más de 2 semanas). Score de Karnofsky> 70%.

Mal Pronóstico

Tumor (T1) Presencia de edema o ulceración, afectación extensa de la mucosa oral. Afectación digestiva, afectación visceral distinta de la ganglionar.

Sistema inmune (I1) Linfocitos CD4 <150 xmm3.

Enfermedad sistémica (S1) Historia previa de infección oportunista o Muguet, Síntomas “B”, Score de Karnofsky< 70%.

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Tabla 2. Valores de Laboratorio a través de la evolución de la historia clínica del paciente.

Diciembre 2012 Enero 2013 Marzo 2013 Mayo 2013 Agosto 2013 Octubre 2013

Cuenta Blanca xmm3 (Fórmula %: S, L, M, Eos)

5.800(S 60.9, L 28.5, M 10.6)

7.500(S 69, L 28, Eos 3)

46905500(S 74.1, L 17.7,M 8.2)

Hb gr/L /Hto % 11.5/37.6 10.9/35 11.5/38

Plaquetas xmm3 234.000 210.000 341.000

Urea mg/dL 23 12 18

Creatinina mg/dL 0.84 1 0.8 0.8

Dep creatinina 45.76

Proteinuria 24h 46.07

Creatinina 24 658.90

TGP/TGO U/L 30/39 14/15 19/17 11/12 8/10

Bilirrubina total mg/dL 1.4 0.63

Bilirrubina Indirecta mg/dL 0.82 0.39

Bilirrubina Directa mg/dL 0.6 0.24

Ácido Úrico mg/dL 4.68 8.8

Glicemia Basal mg/dL 96 108 114 117

Colesterol total mg/dL 105 175 224

TAG mg/dL 118 113 153

VLDL mg/dL 23.56 23 31

LDL mg/dL 56.61 123 166

HDL mg/dL 25 29 27

Proteínas totales gr/dL 8.01 8 7.3

Albúmina 4.49 4.2 1.02

Globulina 3.52 3.83 3.63

Fosfatasa Alcalina mg/dL 68.9 198

HIV prueba rápida Negativa(dos veces)

ELISA HIV 4ta Generación Positivo

Carga Viral (copias por mL) No tomado Indetectable

CD4+ xmm3 245 464

CD8+ xmm3 820 >2000

PCR latex Positivo

IgG mg/dL 3279.0

IgA mg/dL 427.0

IgM mg/dL 556

IgE mg/dL 28.7

Toxo IgG 1/8192

Toxo IgM 1/4096

HBV Ags Negativo

HCV Negativo

CMV IgG 1.0 débil positivo

CMV IgM Negativo

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Figura 1 . En esta fotografía, se observa dermatosis caracteriza-da por pápulas eritemato-violáceas, de bordes definidos, aun-que se observan algunas lesiones de tipo puntiformes aisladas. Observese linfedema periorbitario.

Figura 2. En esta fotografía, se observa dermatosis caracterizada por múltiples pápulas eritemato-violáceas que conforman placas redondeadas algunas aisladas otras confluentes de formas policí-clicas localizadas en región posterior de tórax .

Figura 3 . Dermatosis maculo- eritematosa erosionadas de 10 mm con zonas hemorrágicas en su superficie, localizadas en paladar blando.

Figura 4. En esta fotografía, se observa dermatosis caracteriza-da por numerosas pápulas eritemato violáceas hiperqueratosis algunas aisladas y otras que formas placas de bordes irregula-res localizados en tercio distal de miembros inferiores.

Figura 5. Fotografía 7 meses después de inicio del HAART, se evi-dencia persistencia de las lesiones eritemo-violáceas tipo mácu-las pigmentarias residuales, aunque aplanadas sin reborte sobre-saliente. Obsérvese la acentuada pérdida de peso y pérdida del panículo adiposo facial.

Figura 6. Fotografía 7 meses después de inicio del HAART, se evi-dencia franca emanciación, y persistencia de las lesiones macula-res pigmentarias residuales.

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Discusión

El SK es una neoplasia linfoangiogénica1, la cual es causada por el Herpesvirus-Asociado a Sarcoma de Kaposi2, asociado a todas las formas clínicas de la misma3. La causa epidémica se asocia a la infección por VIH6, y al fenómeno de inmuno-supresión generado en estos pacientes8. El diagnóstico dife-rencial para el SK26,27 incluye acroangiodermatitis, granuloma piógeno, cicatrices queloidales complejas, dermatofibroma, tumores vasculares fibrosos, angiomatosis bacilar, tumor de músculo liso asociado a Epstein Barr Virus, y otros sarcomas con compromiso de vasos linfático y/o venosos.

El Grupo de Ensayos Clínicos para SIDA (AIDS Clinical Trials Group)28 publicaron el sistema de estadiaje para el SK en base a localización del tumor (T), perfil inmunológico (I) y presencia de enfermedad sistémica (S) (Tabla 1). Se clasifica como aquel de buen pronóstico a aquel sujeto que obten-ga T0/S0, T1/S0, T0/S1; mientras que se considera de mal pronóstico a aquellos con T1/S128. El paciente del presente caso se clasificó como T1/S1, lo cual lo califica como mal pronóstico; sobre todo en conjunto con la persistencia de los derrames pleurales bilaterales.

Una terapia HAART óptima con máxima supresión de la car-ga viral y el manejo de las infecciones oportunistas son los pilares básicos sobre los que se debe asentar el tratamiento de Sarcoma de Kaposi19-22. Dependiendo de la extensión y gravedad del tumor, el tratamiento se divide en local y sis-témico. Cuando el Sarcoma de Kaposi afecta únicamente a la piel y de forma limitada a una sola región anatómica, el paciente debe recibir inicialmente HAART, adoptándose una actitud expectante. Además, se puede optar por tratamientos tópicos farmacológicos como (alitetrinoina como quimiotera-pia intralesional) y no farmacológicos (exéresis, radioterapia, laser, crioterapia)29,30. La aparición o el agravamiento de las lesiones tras el inicio de la HAART es excepcional, pero la enfermedad visceral o edema asociado a tumor así como en-fermedad cutánea extensa son considerados como indicación para quimioterapia sistémica31. Dentro de las alternativas qui-mioterapéuticas (29,30) se encuentran: antraciclinas liposo-males (doxorubicina y daurobucina), paclitaxel, interferón alfa, quimioterapia convencional combinada como Adriamicina/Vincristina/Bleomicina (ABV) o Vincristina/Bleomicina (BV), rapamycina, sirolimus, e inhibidores de receptores tirosin ki-nasa (imanitib). La terapia HAART y la quimioterapia han sido muy bien toleradas mejorando las lesiones cutáneas en un 40%, lo cual ha permitido incluso la reinserción del paciente a sus actividades laborales (Figura 5 y 6).

Quizá el punto más importante a discutir en esta presenta-ción de caso clínico es la dispersión abrupta de las lesiones durante la terapéutica con prednisona. Dentro de las formas clínicas el SK está la forma Iatrógenica3, asociada a trata-miento inmunosupresor. Existen varios casos en la literatura describiendo la aparición de SK en personas HIV negativas utilizando terapia corticosteroide sistémica, como por ejem-plo, en un paciente con púrpura trombocitopénica idiopática

manejado con prednisona 80mg/día por 1 mes32, otro pacien-te postrasplantado con púrpura trombocitopénica inmune a la cual se le indica metilprednisolona 2mg/kg/día por más de 6 meses33, dos pacientes con fibromialgia reumática tratados con prednisolona 10-20 mg/día por 3 meses34, y un paciente con rectocolitis ulcerativa maneja con dosis baja de predniso-na por largos períodos de tiempo (más de 5 años)35.

Si bien los ejemplos comentados en el párrafo anterior ocu-rrieron en sujetos HIV seronegativos, en la literatura médica existen 12 casos publicados que relación la progresión del SK con el uso de esteroides en pacientes seropositivos. Los primeros 5 fueron reportados por Gill y col.36 en su estudio clínico-experimental sobre el efecto de terapia con gluco-corticoides como terapia en enfermedades oportunistas en sujetos con VIH/SIDA y SK, observándose un incremento el número y dispersión de las lesiones de SK. Luego, Elliot y col.37 publican su estudio sobre el uso de prednisolona por 8 semanas en pacientes HIV positivo con TBC pleural, repor-tando que 6 pacientes del grupo experimental presentaron brotes de lesiones SK, por lo cual concluyen que no es reco-mendable el uso de ésta droga en pacientes seropositivos, ya que los beneficios de la terapia no sobrepasan el riesgo de SK y, paralelamente, de hiperglicemia. Finalmente, Jinno y Goshima38 publican un caso sobre un paciente HIV positivo tratado con fluticasona por cuadro de asma por 11 meses, presentando cuadro de Cushing iatrogénico caracterizado por fatiga, debilidad, sarcopenia en extremidades, aumento de la circunferencia abdominal y edema facial, asociado a resultados de laboratorio compatibles con supresión adrenal. Además, el paciente refiere lesiones violáceas nodulares en rodilla derecha, ambas pantorrillas y brazos, resultando posi-tivo para SK por biopsia.

La relación entre los esteroides y la expansión de las lesio-nes de SK es muy estrecha, y se relaciona con inducción di-recta de ciclo lítico del virus5, a través de la inducción de pro-teínas virales como v-IRF-1, v-Bcl-2 y la proteína tegumental viral, como lo demostró Hudnall y col. (39) en su ensayo con hidrocortisona y su efecto sobre KSHV en células BCBL-1. Más aún, la hidrocortisona induce la expresión de receptores para glucocorticoides, lo cual facilita la movilización de la ma-quinaria de expresión génica relacionada con Elementos de Respuesta a Glucocorticoides localizados dentro del genoma del KSHV39.

En resumen, en el presente caso se observa una crisis de multiplicación y diseminación de lesiones tipo SK en un pa-ciente HIV positivo no recocido al someterse a tratamiento con prednisona a dosis de 30 mg/día por 3 meses. Es evidente la falta de atención a los antecedentes epidemiológicos, carac-terísticas de las lesiones iniciales, y a los signos de síndrome de desgaste relacionados con este paciente. El diagnóstico temprano y la instauración de HAART acompañada de quimio-terapia oportuna permiten el control de la progresión y mejoría del linfedema facial, el cual se ha considerado como uno de los signos de peor pronóstico y muerte en el SK40. Hasta el

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momento de la redacción de este manuscrito, el paciente se encuentra en mejores condiciones clínicas, con disminución de las lesiones faciales, torácicas y en miembros inferiores, manteniendo HAART y quimioterapia paralela.

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