RAZONAMIENTO CLÍNICO

ICTERICIA

Mª José García Montañés. C.S. Fuentes Norte

Ricardo Herrejón Silvestre. C.S. San Pablo

27 de Marzo de 2014

CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de una mujer de 25 años que acude a Urgencias hospitalarias porque desde el día anterior se encuentra nauseosa, cansada y al levantarse hoy por la mañana se ve «amarilla». No vómitos. No dolor abdominal. No alteración del ritmo deposicional. No sintomatología urinaria asociada. Afebril.

ANAMNESIS:

La paciente refiere no alergias medicamentosas conocidas, sin antecedentes personales

médicos ni familiares de interés

Antecedentes quirúrgicos: Amigdalectomía y adenoidectomía

Refiere no tomar anticonceptivos orales, fumadora de 10 cigarrillos al día,

bebedora de 1- 2 cervezas al día y el fin de semana de 1-2 vasos de licores,

no tener prácticas de riesgo, no haber realizado viajes recientes,

ningún tratamiento de forma crónica. Niega ingesta de fármacos los días previos

EXPLORACIÓN FÍSICA:

Tensión Arterial: 110/55. Frecuencia cardíaca: 76 latidos por minuto

Saturación de Oxígeno:99%

Temperatura corporal axilar: 36,1ºC

Paciente consciente, orientada, receptiva y perceptiva. Bien hidratada y con ictericia cutánea

y conjuntival. Eupnéica

Orofaringe y otoscopia: Normales. No adenopatías latero-cervicales

Auscultación cardíaca: Ruidos cardíacos rítmicos, a 70 latidos por minuto. No se auscultan

soplos ni extratonos

Auscultación pulmonar: Normoventilación en todos los campos pulmonares

Abdomen blando, depresible, no doloroso a la palpación, sin defensa abdominal

No se palpan masas ni visceromegalias. Peristaltismo conservado. Aumento de timpanismo

No signos de irritación peritoneal. No se auscultan soplos abdominales

Puñopercusión renal bilateral: Negativa

Extremidades inferiores: No edemas maleolares. No signos de trombosis venosa profunda

Pulsos femoral, poplíteos y distales presentes y simétricos

QUÉ

PRUEBAS

COMPLEMENTARIAS

SOLICITAMOS

Se solicita analítica en la que destaca:

Hemograma: hematíes: 3,91 10^6/μl (3,88-4,99), hemoglobina (Hb): 11,2 g/dl (12,2-

16,5), hematocrito (Hto): 36,1% (36,0-48,0), VCM: 92,0 fl (80,00-98,00)

Leucocitos: 7500/mcL (3,9-11,1), neutrófilos: 3000/mcL (1,8-7,4), linfocitos: 2000/mcL

(1,1-3,5), plaquetas: 225000 (125-450)

Estudio de coagulación normal

Bioquímica en suero/plasma: glucosa: 79 mg/dl (74-106), urea: 20 mg/dl (17-43),

creatinina: 0,70 mg/dl (0,51-0,95), iones dentro de la normalidad, proteínas totales

8,1g/dl (6,6-8,3), bilirrubina indirecta (no conjugada): 8,4mg/dl (0,30-1,20), bilirrubina

directa (conjugada): 0,0 mg/dl (0,1-0,5), LDH: 581 U/l (0,0-246,0), GPT (ALT): 12 U/L

(0,0-35,0),GOT (AST): 60 U/l (0,0-35,0), GGT: 9 U/l (0,0-55,0), fosfatasa alcalina:66

(30-120), amilasa en suero: 78 U/l (28,0-100,0), lipasa: 20 U/L (0-67)

Analítica de orina: Dentro de la normalidad

Amilasa en orina: 339 UI/L (0-450)

Se solicita:

Serologías de hepatitis A, B y C , pendientes de resultado

Se realiza ecografía abdominal : Hígado, vesícula y vías biliares sin alteraciones

A la vista de la exploración física, sin dolor abdominal,

ni visceromegalias, ni adenopatías y a la vista de los resultados

analíticos, se plantea el diagnóstico diferencial de la

hiperbilirrubinemia que es el dato que en este momento parece más llamativo

Se piensa que puede tratarse de una hepatitis vírica de inicio o

un proceso de colestasis

Dado el resultado de las pruebas complementarias realizadas se decide

observación domiciliaria con control por su médico de cabecera al día siguiente

Al acudir a la consulta de atención primaria la paciente aqueja

astenia y fiebre el día anterior termometrada de hasta 38°C, la

ictericia es más llamativa y refiere coluria, junto con molestias abdominales, por lo que es

derivada nuevamente a Urgencias del Hospital

En la analítica de sangre de Urgencias :

se objetiva descenso de 2 puntos en la hemoglobina (9,2 g/dl),

las transaminasas siguen levemente aumentadas pero no en ascenso, y

persiste el aumento de LDH. PCR y procalcitonina normales

Dada la sintomatología, el aumento de LDH y el descenso de hemoglobina, se decide el

ingreso hospitalario de la paciente para estudio

En la analítica de sangre del ingreso se obtienen las siguientes cifras:

la Hb desciende hasta 7,2 gr/dl

Hematíes 3,51 10E6/mcL. Hematocrito 34% . VCM 89,80

Metabolismo del hierro dentro de la normalidad Reticulocitos 198.000/mcL (18000-158000 /mcL)

Reticulocitos % 3,8 % (0,80-2,50 %)

Bilirrubina indirecta (total) aumentando hasta 9,8 mg/dl (0,30-1,20)

Bilirrubina directa (conjugada) 0,0 mg/dl (0,1-0,5)

Amilasa en suero: 88 U/L (28-100)

LDH en ascenso hasta 863 U/L (120-246)

GOT (AST) se mantiene en 56 U/L (0,0-35). GPT (ALT) 13 U/L (0,0-35). GGT: 15 U/l

(0,0-55) Haptoglobina 9,2 (12-15)

PEROOOOO

QUÉÉÉ ME

PASSAAA ????

ICTERICIA

La ictericia es la coloración amarillenta de piel y mucosas por depósito de bilirrubina La concentración normal de bilirrubina en plasma es menor de 1 mg/dl.

La ictericia ocurre generalmente con cifras de bilirrubina en plasma superiores

a 2 mg/dl

La bilirrubina es el principal metabolito resultante del catabolismo del grupo hemo de

la hemoglobina: procede en un 85% de la destrucción de hematíes y el 15% restante

de la eritropoyesis ineficaz y del catabolismo de hemoproteínas tisulares

Existen dos tipos de hiperbilirrubinemia:

- Bilirrubina conjugada o directa ( bilirrubina conjugada en el hígado, excretada por la

vía biliar y que forma parte de la circulación enterohepática)

- Bilirrubina indirecta o no conjugada (su aumento puede dar lugar a la formación

de cálculos pigmentarios de bilirrubina)

El 96% de la bilirrubina plasmática en condiciones normales es

bilirrubina no conjugada

La bilirrubina directa o conjugada es hidrosoluble, por tanto, se elimina por vía renal,

por lo que su aumento produce una coloración oscura de la orina (coluria) e

hiperpigmentación de las heces (pleiocromía)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL de ICTERICIA

En el diagnóstico diferencial de los cuadros de ictericia la clave que nos ha de orientar en

primer término son siempre los hallazgos analíticos ( Ver figura )

Si solo se observa hiperbilirrubinemia, debemos pensar en trastornos hemolíticos o

hiperbilirrubinemia hereditaria

Si predomina la citólisis con pruebas de imagen normales: sospechar lesión hepatocitaria de

origen vírico, tóxico, autoinmune o isquémico

Si predomina la colestasis es prioritario conocer el estado (dilatación o no) de la vía biliar

intra y extrahepática

A la vista de los resultados analíticos

de nuestro caso,con serología de hepatitis A, B y C

negativas y según la figura diagnóstica

vista anteriormente

se descarta causa hepática de la ictericia

Debido al aumento de LDH y descenso de hemoglobina,

y ante la sospecha de anemia hemolítica hay que constatar

la existencia de hemólisis y después

esclarecer la naturaleza de la misma

En la práctica clínica nos guiamos por signos indirectos para

deducir que la anemia es de patogenia hemolítica

En la anemia hemolítica hay un conjunto de parámetros bioquímicos que

son muy indicativos de hemólisis:

- recuento reticulocitario, que está habitualmente elevado

- elevación de la LDH

- haptoglobina descendida y

- aumento de la bilirrubina a expensas de la bilirrubina indirecta

Reinterrogada

la paciente

refiere que

dos días antes

del inicio de

la ictericia

había comido

habas

El desencadenante de este proceso de anemia aguda podría ser

la ingesta de habas orientando hacia un proceso constitucional subyacente:

el déficit de Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD)

Se solicitó analítica específica en la que se detecta

una cifra baja de G6PD: 112 (normalidad: 252-648)

En el ingreso la paciente evolucionó favorablemente con suplementos

de ácido fólico y ferroterapia oral, no precisando ser transfundida

y al alta hospitalaria se aconseja estudiar a su familia

Dentro de los trastornos hemolíticos que producen

hiperbilirrubinemia el déficit de la enzima glucosa-6-fosfato

deshidrogenasa (G6PD) da lugar al favismo

Éste se caracteriza por la aparición de forma brusca de episodios de

hemólisis provocados por medicamentos, infecciones o alimentos (estrés

oxidativo)

Las manifestaciones clínicas más habituales en adultos son las

ocasionadas por la anemia hemolítica

CONCEPTO de ANEMIA

Se denomina anemia al descenso de la masa eritrocitaria y de la cifra de hemoglobina

(Hb) que ocasiona una disminución de la capacidad de transporte de oxígeno a las

células. La anemia es la patología hematológica más frecuente en atención primaria

En la práctica, y según la OMS, se acepta que existe anemia cuando:

- Hb < de 13 gr/dl en el varón adulto,

- Hb < de 12 gr/dl en la mujer adulta y

- Hb < de 11 gr/dl en la embarazada

CLASIFICACIÓN de las ANEMIAS

Existen dos tipos de clasificación de las anemias:

Clasificación fisiopatológica:

Clasifica las anemias según la capacidad eritropoyética, en función del índice de reticulocitos (IR) o índice de producción reticulocitaria (IPR):

- Regenerativas o periféricas (reticulocitos altos, IPR >2,50) : anemias hemolíticas posthemorrágica aguda

- Arregenerativas o centrales ( reticulocitos disminuídos): déficit de eritropoyetina alteración de la síntesis de la Hb afectación de stem-cell aplasia neoplasias sindromes mielodisplásicos

La clasificación morfológica, la más difundida, basada en el tamaño de los hematíes: volumen corpuscular medio (VCM):

- Anemias microcíticas, con volumen corpuscular bajo (< 80 fl): Anemia ferropénica Talasemias (alfa y beta) y hemoglobinopatías Anemia sideroblástica

- Anemias normocíticas, con volumen corpuscular normaL (80 - 100 fl): Anemia de trastornos crónicos (excepcionalmente puede ser microcítica) Anemia aplásica Anemia hemolítica Anemias carenciales Anemia por hemorragia aguda

- Anemia macrocítica, con volumen corpuscular elevado (>100 fl): Anemia por déficit de ácido fólico Anemia por déficit de vitamina B12 (cianocobalamina) Anemia secundaria a fármacos Anemia secundaria a alcohol Anemia secundaria a hepatopatía Anemia inducida por drogas (quimioterápicos) Anemia por síndromes mielodisplásicos Anemia por EPOC, tabaquismo

Destrucción prematura de los hematíes circulantes →

→ Disminución de la vida media de los hematíes

(< 110- 120 días )

La médula responde con un aumento de la eritropoyesis

(→ aumento de reticulocitos)

ANEMIAS HEMOLÍTICAS

CLÍNICA DE LA ANEMIA HEMOLÍTICA

HEMÓLISIS AGUDA (CRISIS HEMOLÍTICA AGUDA):

- Fiebre - Escalofríos- Dolor lumbar y/o abdominal- Ictericia- Coluria- Shock

HEMÓLISIS CRÓNICA:

- Ictericia- Esplenomegalia- Hepatomegalia

DATOS HEMOLISI

S

LDH BILIRRUBINA INDIRECTA

HAPTOGLOBINA

DIAGNÓSTICO de ANEMIA HEMOLÍTICA

La anemia hemolítica se identifica por la presencia de anemia y reticulocitosis

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO DE ANEMIA HEMOLÍTICA

Anamnesis detallada , con la edad de aparición de la hemólisis y

los antecedentes familiares (anemias congénitas),

el origen del enfermo (así en individuos de raza negra es más

frecuente la anemia falciforme y el déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y en

pacientes del área mediterránea la talasemia y la esferocitosis hereditaria),

el consumo previo de fármacos o determinados alimentos (habas) que pueden

desencadenar la hemólisis,

el antecedente de infecciones bacterianas o virales,

las transfusiones previas,

la presencia de prótesis valvulares metálicas

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DIAGNÓSTICAS

Se realizarán una serie de pruebas que permitirán orientar el origen de la anemia hemolítica:

- examen morfológico de los hematíes en la extensión de sangre periférica (característicos

cuepos de Heinz, esquistocitos aislados , policromasia)

- electroforesis de hemoglobina

- test enzimáticos en caso de sospechar hemoglobinopatías o enzimopatías

- citometría de flujo para identificar defectos proteicos en la membrana del eritrocito ante la

sospecha de hemoglobinuria paroxística nocturna

- test de Coombs directo, que demuestra la presencia de anticuerpos o complemento en la

membrana de los hematíes y es positivo en las anemias hemolíticas de origen autoinmune

- biopsia de médula ósea, si existe sospecha de enfermedad hematológica asociada

(leucemia, linfoma) o en crisis aplásicas en pacientes con hemólisis crónicas

DIAGNOSTICO ETIOLOGICO

Paciente con anemia y datos de hemólisis

TEST DE COOMBS

- DIRECTO o PAD ( prueba de antiglobina directa):

Antiglobina demuestra la presencia del anticuerpo unido al hematíe

- INDIRECTO o PAI ( prueba de antiglobina indirecta):

detecta la parte de anticuerpo disuelto en plasma

Cuanta mas cantidad de anticuerpo tiene un paciente y menos afinidad por

el hematíe > es la Probabilidad de encontrar PAI positiva

CLASIFICACIÓN de la ANEMIA HEMOLÍTICA

EXTRACORPUSCULARES

ADQUIRIDAS

INMUNES (Anticuerpos calientes, fríos)

NO INMUNES Hiperesplenismo Factores mecánicos Infecciones: paludismo

Agentes tóxicos

CORPUSCULARES

CONGÉNITAS Extravasculares (excepto déficit de G6PD

que es intravascular)Hemoglobinopatías (talasemia)Enzimopatías (déficit de G6PD)Membranopatías (esferocitosis hereditaria,acantocitosis hereditaria, …)

ADQUIRIDAS

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

ANEMIA HEMOLÍTICA SEGÚN MECANISMO DE PRODUCCIÓN

DÉFICIT DE GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA ( G6PD )

La glucosa 6 fosfato deshidrogenasa ( G6PD) es una enzima presente en los

góbulos rojos

La deficiencia de G6PD es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X

Así el varón que presente esta alteración genética siempre se verá afecto

La mujer puede ser portadora o verse afectada

El 90% de los afectados son varones Es importante el consejo genético

El déficit de G6PD

constituye la enzimopatía congénita más frecuente,

afectando a más de 400 millones de

personas en el mundo, hasta un tercio de los niños que

nacen con ictericia tendrán una deficiencia de G6PD

EPIDEMIOLOGÍA

Se estima que el 7,5% de la población mundial porta un gen deficiente de G6PD

Gran variabilidad en la prevalencia:

Japón y Europa del norte 0,1%

Población afroamericana 10%

Del 5% hasta el 30% se encuentra en Africa, Asia, Oriente Medio,

Mediterráneo ( en nuestro entorno más cercano en las islas de Menorca y de

Cerdeña, y en las poblaciones italianas y francesas del sur), y Nueva Guinea

Judíos kurdos el 62%

La prevalencia en España es del 1%

Su distribución geográfica es similar a la de la malaria, debido a la protección que

ofrece el déficit de G6PD frente a la infección por Plasmodium falciparum

Algunos trastornos genéticos como defectos de la hemoglobina, anemia

falciforme, talasemia alfa, talasemia beta, hemoglobina homocigota C,

hemoglobina E, ovalocitosis del sudeste asiático y deficiencia de la glucosa 6

fosfato deshidrogenasa (G6PD) tienen un efecto protector contra la malaria;

P. falciparum y P. vivax prefieren invadir eritrocitos más jóvenes con mayor

actividad de G6PD

P. falciparum crece de manera alterada en eritrocitos deficientes de G6PD

Los parásitos de la malaria se desarrollan preferentemente en células normales

Generalmente, estos pacientes permanecen asintomáticos

durante años, hasta la exposición a algún

factor desencadenante (Tabla 1)

fundamentalmente fármacos oxidantes (Tabla 2)

e infecciones, con aparición de hemólisis aguda

intravascular con hemoglobinuria.

Tabla I. Factores desencadenantes de hemólisis

Fármacos oxidantes Producen hemólisis al interaccionar con la hemoglobina

Habas, berros y otros alimentosContienen divicina, isouramilo o convencina

Cetoacidosis diabética (acidosis metabólica)

Contienen divicina, isouramilo o convencinaProducen estrés oxidativo, acidosis metabólicaPor acidosis metabólca

Fuente: Iborra J et al.

Las personas portadoras de la deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa (G6PD)

pueden no presentar manifestaciones clínicas nunca o presentar una anemia hemolítica aguda

como resultado de posibles factores desencadenantes:

- Ingesta de habas ( Vicia fava )

- Infecciones

- Medicamentos: antipalúdicos, sulfonamidas ( Sulfametoxazol), antibióticos

(nitrofurantoína, niridazol, cotrimoxazol, ciprofloxacino, norfloxacino), analgésicos

(acetanilida, AAS en dosis superiores a 3 gramos al día)

- Ingestión de diversas sustencias: naftaleno ( típicas bolitas de naftalina), azul de metileno,

ácido ascórbico en cantidad superior a 1 gramo, análogos de la vitamina K, etc.

Tabla II. Fármacos con efecto oxidante (1)

  Asociación definida

Asociación posible Asociación dudosa

Antimaláricos

Primaquina Pamaquina

Cloroquina Mepacrina Quinina

Sulfonamidas

SulfanilamidaSulfacetamida SulfapiridinaSulfametoxazol

Sulfamidina Aldesulfona Sulfasalazina Sulfadiazina Glibenclamida Sulfafurazol

Sulfonas Dapsona  

Nitrofurantoína

Nitrofurantoína  

Tabla II. Fármacos con efecto oxidante (y 2)

Asociación definida Asociación posible Asociación dudosa

Antipiréticos o analgésicos Acetanilida Ácido acetilsalicílico Paracetamol FenacetinaOtros fármacos Ácido nalidíxico Ciprofloxacino Ácido aminosalicílico Niridazol Cloranfenicol Doxorrubicina Metiltionino Análogos de Probenecid vitamina K Fenazopirina Cotrimoxazol Ácido ascórbico Dimercaprol Mesalazina

Otros químicos Naftalina  

La hemólisis inducida por habas ( semillas de la planta

de haba Vicia fava) constituye un síndrome especial,

conocido como favismo,

que fue descrito ya por Pitágoras en el siglo v antes de Cristo

También se relaciona con la ingesta de otros alimentos que

contengan divicina, isouramilo o convencina, como los berros.

La Organización Mundial de la salud (OMS) describe 3 variantes de

la deficiencia de G6PD:

• Tipo 1: síndrome hemolítico crónico de intensidad variable con

0% de actividad enzimática

• Tipo 2: asintomático hasta exposición a agente oxidante,

con una actividad enzimática del 5-15%

• Tipo 3: asintomático con actividad enzimática normal

DIAGNÓSTICO DE HEMÓLISIS POR DÉFICIT DE G6PD

El diagnóstico se basa en la clínica y en la demostración de

exposición a un factor desencadenante

Se observarán datos analíticos de hemólisis y en

frotis de sangre periférica los característicos

cuerpos de Heinz junto con anisopoiquilocitosis

El grado de actividad enzimática puede determinarse, de forma

indirecta, mediante la medición por espectrofotometría de la

síntesis de NADPH o de la cantidad de glutatión reducido

El diagnóstico definitivo requiere el estudio mutacional con

análisis molecular

CLÍNICA DE DÉFICIT DE G6PD

La mayor parte de los pacientes permanecen asintomáticos, únicamente la

exposición a uno de los agentes desencadenantes podría producir hemólisis, el

grado de ésta dependerá del déficit de la enzima y del grado de exposición,

porque en la historia natural de la enfermedad en numerosas ocasiones hay

referencia a contacto con el agente sin producir crisis graves

La medida terapéutica más importante es evitar la exposición a los agentes

desencadenantes

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA HEMOLÍTICA

En caso de crisis hemolítica es necesario instaurar

- soporte transfusional

- cobertura antibiótica

- hidratación

- suplementos con ácido fólico

El estudio de los familiares se hace con control analítico del nivel de enzima,

se hace a los ascendientes y descendientes,

comenzando por los hermanos de la persona afectada

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA HEMOLÍTICA

El tratamiento comprende el de la enfermedad subyacente

Corticoides, con dosis altas de inicio (1-2 mg/kg/día durante 10-14 días) y

posterior descenso gradual en semanas o meses si hay respuesta, pudiendo ser

necesario añadir inmunosupresores. Ciertas anemias hemolíticas congénitas

(esferocitosis hereditaria) responden favorablemente a la esplenectomía

La supresión del fármaco desencadenante puede solucionar una anemia hemolítica

medicamentosa. Las transfusiones deben evitarse, pero si son imprescindibles, se

premedicará al paciente con corticoides (1mg/kg) y se transfundirá muy

lentamente, para disminuir la hemólisis

BIBLIOGRAFÍA

- Manual de diagnóstico y terapéutica médica. Doce de Octubre. 7ª Edición- Montes Gaisán C, Batlle A, Núñez J et al. Conceptos básicos, aproximación diagnóstica y manejo de la patología eritrocitaria. Medicine, 2012; 11(20): 1187-92- Montes Gaisán C, González Mesones B, Batlle A. Anemias hemolíticas adquiridas. Medicine, 2012; 11(20): 1212-19- González Mesones B, González de Villambrosis A, Batlle A et al. Protocolo diagnóstico de las anemias hemolíticas. Medicine, 2012; 11(20): 1246-9- Hernández García MT, Hernández Nieto L, Juncà Piera J, Vives Corrons JL, Martín-Vega C, Altés Hernández A. Enfermedades del sistema eritrocitario. En: Farreras- Rozman. Medicina Interna. Madrid: Elsevier; 2009. p. 1654-80. ISBN 13: 978-84-8174-357-9C- Iborra J, Galve ML, Navarrete E. Protocolo diagnóstico del paciente ictérico. Medicine. 2008;10:740-2- Reyes Fernández, MN. De color amarillo. Semergen. 2011;37(10):580-583- Pablos Herrero E, Fabra Noguera A, Sabaté Cintas V, Vilá Moneny J, Giménez Jiménez MA. Estás ictérico, ¿qué has comido?. Semergen. 2010;36(8):477–479- Temas básicos de Medicina Interna. SEMI, 2010

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