22. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

298 / ABSORCIÓN Y ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS

Los fármacos son casi siempre compuestos extraños al organismo. Como tales, no se están formando y eliminando continuamente al igual que sucede con las sustancias endógenas. Por tanto, los procesos de absorción, biodisponibilidad, distribución y eliminación tienen una importancia capital para determinar el inicio, la duración y la intensidad del efecto farmacológico.

ABSORCIÓN

Proceso de transporte del fármaco desde el lugar de administración hasta la circulación sistémica.

La absorción de los fármacos viene determinada por sus propiedades físico-químicas, formulaciones y vías de administración.

Las formas en las que se presentan los medicamentos (p. ej., comprimidos, cápsulas o soluciones) consisten en el fármaco y otros ingredientes. Los medicamentos se formulan para poder administrarlos por diversas vías (oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, tópica e inhalatoria). Un requisito esencial para que cualquier fármaco pueda absorberse es que sea capaz de disolverse. Los medicamentos sólidos (p. ej., los comprimidos) pueden disgregarse y desintegrarse, pero la absorción sólo ocurre cuando el principio activo se disuelve.

TRANSPORTE POR LAS MEMBRANAS CELULARES

Cuando los fármacos penetran en el organismo a través de la mayoría de las vías de administración (excepto la vía i.v.), deben atravesar varias membranas semipermeables antes de llegar a la circulación general. Estas membranas actúan como barreras biológicas que, de modo selectivo, inhiben el paso de las moléculas del fármaco. Las membranas celulares se componen fundamentalmente de una matriz lipídica bimolecular que contiene sobre todo colesterol y fosfolípidos. Los lípidos proporcionan estabilidad a la membrana y determinan sus características de permeabilidad. En la matriz lipídica se encuentran embutidas macromoléculas proteicas globulares de volumen y composición variables. Algunas de estas proteínas de la membrana participan en el proceso de transporte y también pueden tener la función de receptores para la regulación celular. Los fármacos atraviesan las barreras biológicas por la difusión pasiva, la difusión facilitada, el transporte activo y la pinocitosis.

Difusión pasiva. En este proceso, el transporte a través de la membrana celular depende del gradiente de concentración del soluto. La mayoría de las moléculas pasan a través de la membrana por difusión simple desde una zona con elevada concentración (p. ej., líquidos GI) hasta una zona de baja concentración (p. ej., la sangre). Puesto que las moléculas del fármaco son rápidamente transportadas a través de la circulación sistémica y se distribuyen enseguida en un gran volumen de líquidos corporales y tejidos, su concentración en el plasma es baja al principio, en comparación con la concentración en el lugar de administración; este amplio gradiente es la fuerza impulsora del proceso. La velocidad neta de difusión es directamente proporcional a este gradiente, pero depende también de la liposolubilidad, grado de ionización y tamaño molecular del fármaco y de la superficie de absorción. Sin embargo, puesto que la membrana celular es de naturaleza lipídica, los fármacos liposolubles difunden con mayor rapidez que aquellos relativamente no liposolubles. Además, las moléculas pequeñas tienden a penetrar en las membranas con mayor rapidez que las de mayor volumen.

La mayoría de los fármacos son ácidos o bases orgánicas débiles que en medio acuoso están de forma ionizada y no ionizada. La fracción no ionizada suele ser liposoluble y difunde fácilmente a través de las membranas celulares. La forma ionizada no puede penetrar en las membranas tan fácilmente, debido a su baja liposolubilidad y elevada resistencia eléctrica. La resistencia eléctrica es resultante de la carga de la molécula y de los grupos con carga eléctrica de la superficie de la membrana. Por tanto, la penetración de un fármaco puede atribuirse principalmente a la fracción no ionizada. La distribución de un fármaco ionizable a través de una membrana en el equilibrio viene determinada por el pKa de la sustancia (el pH al cual las concentraciones de la forma ionizada y no

ionizada del fármaco son iguales) y por el gradiente de pH, si existe. En el caso de un ácido débil, cuanto mayor sea el pH, menor será el cociente entre la fracción no ionizada y la fracción ionizada. En el plasma (pH = 7,4), la proporción entre las formas no ionizada e ionizada de un ácido débil (p. ej., con un pKa de 4,4) es 1:1.000; en el jugo gástrico (pH = 1,4), la proporción se invierte, es decir, 1.000:1. Cuando el ácido débil se administra v.o., el gradiente de concentración para la fracción no ionizada entre el estómago y el plasma tiende a aumentar, situación que favorece la difusión a través de la mucosa gástrica. Al alcanzar el equilibrio, las concentraciones de fármaco no ionizado en el estómago y en el plasma son idénticas porque sólo la forma no ionizada puede atravesar las membranas; la concentración de fármaco ionizado en plasma sería entonces aproximadamente 1.000 veces superior a la concentración de fármaco ionizado en la luz gástrica. En el caso de una base débil con un pKa de 4,4, la situación es la inversa. Así, los fármacos que son ácidos débiles (p. ej., la aspirina), teóricamente deberían absorberse con mayor facilidad en un medio ácido (como la luz gástrica), que las bases débiles (p. ej., la quinidina). Sin embargo, independientemente del pH del fármaco, la mayor parte de la absorción tiene lugar en el intestino delgado (v. Administración oral, más adelante).

Difusión facilitada. Para ciertas moléculas (p.ej., glucosa), la velocidad de penetración es mayor a la esperada por su baja liposolubilidad. Se postula que existe un transportador que se combina de manera reversible con la molécula sustrato en la parte externa de la membrana celular y que el complejo transportador-sustrato difunde rápidamente a través de la membrana, liberando el sustrato en la superficie interna de la membrana. Este proceso de difusión mediado por un transportador se caracteriza por la selectividad y la saturabilidad. El transportador sólo acepta sustratos con una configuración molecular relativamente específica y el proceso está limitado por la disponibilidad de transportadores. Se trata de un mecanismo que no requiere energía, puesto que el sustrato no se transporta en contra de un gradiente de concentración.

Transporte activo. Además de la selectividad y de la capacidad de saturación, el transporte activo se caracteriza porque requiere gasto de energía por parte de la célula. Los sustratos pueden acumularse en el interior de la célula contra gradiente de concentración. Los procesos de transporte activo están limitados a los fármacos con similitud estructural con las sustancias endógenas. Estos fármacos suelen absorberse en lugares específicos del intestino delgado. Se han identificado procesos de transporte activo para diversos iones, vitaminas, azúcares y aminoácidos.

Pinocitosis. Consiste en el englobamiento y la captación de partículas o líquido por parte de una célula. La membrana celular se invagina, encierra a la partícula o al líquido y luego vuelve a fusionarse formando una vesícula que más tarde se desprende y emigra hacia el interior de la célula. Este mecanismo también requiere gasto de energía. Probablemente, la pinocitosis desempeña un papel menor en el transporte de fármacos, con la excepción de los fármacos que son proteínas.

ADMINISTRACIÓN ORAL

Puesto que la v.o. es el modo de administración más frecuente, la absorción suele referirse al transporte de los fármacos a través de las membranas de las células epiteliales del tracto GI. La absorción tras la administración oral depende de las diferencias del pH luminal a lo largo del tubo digestivo, de la superficie de absorción, de la perfusión tisular, de la presencia de flujo biliar y mucoso y de las membranas epiteliales. Los ácidos se absorben más rápidamente en el intestino que en el estómago, en aparente contradicción con la hipótesis de que la forma no ionizada de un fármaco atraviesa con mayor facilidad las membranas. Sin embargo, esta discrepancia se debe a la enorme superficie del intestino delgado y a la mayor permeabilidad de sus membranas.

La mucosa oral posee un epitelio delgado y muy vascularizado que favorece la absorción, pero el contacto sucede por lo general por un tiempo demasiado corto, incluso para fármacos en solución, para que la absorción sea apreciable. En ocasiones, puede retenerse el fármaco durante más tiempo, para que la absorción sea más completa, situando el fármaco entre la encía y el carrillo (administración bucal) o bajo la lengua (administración sublingual).

El estómago posee una superficie epitelial relativamente extensa, pero debido a la gruesa capa mucosa y a que el fármaco está en contacto relativamente poco tiempo, la absorción es limitada. Dado que la absorción de prácticamente todos los fármacos es más rápida en el intestino delgado

que en el estómago, la velocidad de vaciado gástrico es el paso limitante. Los alimentos, especialmente los grasos, enlentecen el vaciamiento gástrico (y la velocidad de absorción); este hecho explica por qué se recomienda tomar algunos fármacos con el estómago vacío cuando se desea que la acción comience rápidamente. La presencia de alimentos puede aumentar la absorción si el fármaco es poco soluble (p. ej., la griseofulvina); reducirla, si el fármaco se degrada en el estómago (p. ej., la penicilina G), o tener un efecto muy poco significativo o nulo. Además, los principios activos que alteran el vaciamiento gástrico (p. ej., los parasimpaticolíticos) también afectan la velocidad de absorción de otros fármacos.

El intestino delgado posee la mayor superficie para la absorción en el tracto GI. En el duodeno el pH intraluminal oscila entre 4 y 5, pero se vuelve progresivamente más alcalino a lo largo del tubo digestivo (en la porción distal del íleon es cercano a 8). La flora GI puede inactivar determinados fármacos, reduciendo así su absorción y su biodisponibilidad. La reducción del flujo sanguíneo (p. ej., en el shock) puede disminuir el gradiente de concentración a través de la mucosa intestinal y reducir la absorción por difusión pasiva. (La disminución del flujo sanguíneo periférico también altera la distribución y el metabolismo de los fármacos.)

La velocidad del tránsito intestinal puede influir en la absorción, especialmente en el caso de fármacos que se absorben por medio de transporte activo (p. ej., las vitaminas del complejo B), fármacos que se disuelven lentamente (p. ej., la griseofulvina) o los que son demasiado polares (poco liposolubles) para atravesar con facilidad las membranas (p. ej., muchos antibióticos). Para este tipo de fármacos, el tránsito debe ser muy lento para que la absorción sea completa.

Para las formas medicamentosas de liberación controlada, la absorción puede ocurrir inicialmente en el intestino grueso, especialmente cuando la liberación del principio activo de la forma medicamentosa dura más de 6 h, que es el tiempo de tránsito del intestino grueso.

Absorción de soluciones. La absorción de los fármacos que se administran v.o. en forma de solución depende de si éstos son capaces de sobrevivir a los «encuentros» peligrosos con las numerosas secreciones GI, los bajos pH y las enzimas potencialmente degradadoras. Por lo general, incluso si un fármaco es estable en el ambiente intestinal, una escasa fracción de él pasa al intestino grueso. Fármacos escasamente lipofílicos (de baja permeabilidad), como los aminoglucósidos, se absorben lentamente de la solución en el estómago y en el intestino delgado; para estos fármacos, la absorción por el intestino grueso se supone que será incluso más lenta, ya que la superficie de absorción es menor. En consecuencia, estos fármacos no son candidatos para formas de liberación controlada.

Absorción de formas sólidas. La mayoría de los fármacos que se administran v.o. se presentan en forma de comprimidos o cápsulas, sobre todo por economía, estabilidad y aceptación por parte del paciente. Antes de absorberse se deben desintegrar y disolver. La desintegración aumenta considerablemente la superficie del fármaco que entra en contacto con los líquidos GI y facilita su disolución y su absorción. A menudo, durante el proceso de fabricación del medicamento se añaden los desintegrantes y otros excipientes (como disolventes, lubricantes, surfactantes, fijadores y dispersantes) para facilitar el proceso de desintegración. Los surfactantes aumentan la velocidad de disolución del fármaco al incrementar su humectación, solubilidad y dispersabilidad. Entre los factores que modifican o retrasan la desintegración de las formas sólidas figuran la excesiva presión ejercida en la elaboración del comprimido y la aplicación de recubrimientos especiales para protegerlo de los procesos digestivos GI. Los lubricantes hidrófobos (p. ej., el estearato de Mg) pueden fijar el principio activo y reducir su biodisponibilidad.

La velocidad de disolución determina la cantidad de fármaco disponible para la absorción. Cuando es más lenta que el proceso de absorción, la disolución constituye el paso limitante y puede manipularse por medio de cambios en la formulación del producto. A menudo se emplea la reducción del tamaño de las partículas para aumentar la superficie del fármaco, lo cual resulta eficaz para aumentar la velocidad y la magnitud de la absorción GI de un fármaco en el que estos parámetros están limitados por su lenta disolución. Entre los factores que afectan a la velocidad de disolución están si el fármaco está en forma de sal, en forma cristalina o en hidrato. Por ejemplo, las sales sódicas de los ácidos débiles (como barbitúricos y salicilatos) se disuelven más rápidamente que sus ácidos correspondientes, cualquiera que sea el pH del medio. Ciertos fármacos son polimorfos,

pudiendo existir en forma amorfa o en varias formas cristalinas. El palmitato de cloranfenicol existe en dos formas, pero sólo una posee un grado suficiente de disolución para que su absorción sea de utilidad clínica. Cuando una o más moléculas de agua se combinan con un fármaco en forma cristalina se constituye un hidrato. La solubilidad del hidrato puede ser muy distinta de la que posee la forma no hidratada del compuesto; así, la ampicilina anhidra tiene mayor velocidad de disolución y de absorción que su trihidrato correspondiente.

ADMINISTRACIÓN PARENTERAL

La administración directa de un fármaco en el torrente circulatorio (habitualmente por vía i.v.) asegura la llegada de toda la dosis a la circulación general. Sin embargo, la administración del fármaco por una vía que requiera su paso a través de una o más membranas biológicas (inyección i.m. o s.c.) para alcanzar la sangre no garantiza que se absorba totalmente. Para fármacos proteicos con PM >20.000 g/mol, el paso a través de las membranas de los capilares es tan lento que tras la administración i.m. o s.c., la mayor parte de la absorción se realiza a través del sistema linfático «por defecto». En estos casos, la velocidad de liberación a la circulación sistémica es lenta e incompleta, ya que hay un fenómeno de metabolismo de primer paso por las enzimas proteolíticas de los vasos linfáticos.

Como los capilares tienden a ser muy porosos, la perfusión (flujo sanguíneo por gramo de tejido) es el factor determinante de la velocidad de absorción en el caso de moléculas pequeñas. Por tanto, el lugar de inyección influye en la absorción del fármaco; así, la velocidad de absorción del diazepam inyectado por vía i.m. en una zona con escaso flujo sanguíneo puede ser mucho más lenta que tras la administración de una dosis v.o.

Cuando se inyectan sales de ácidos o bases poco solubles por vía i.m., es posible que la absorción se retrase o sea errática. Por ejemplo, la forma parenteral de difenilhidantoína (fenitoína) es una solución de la sal sódica en propilenglicol al 40%, con un pH cercano a 12. Cuando se inyecta por vía i.m., el propilenglicol se absorbe y los líquidos hísticos, actuando como tampón, reducen el pH y producen un desplazamiento del equilibrio entre la forma ionizada y el ácido libre. Es entonces cuando el ácido libre, que es poco soluble, precipita. En consecuencia, la disolución y la absorción son muy lentas (entre 1 y 2 sem).

FORMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA

Las formas de liberación sostenida se han diseñado con el fin de reducir la frecuencia de administración y las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas y, de esta forma, conseguir un efecto farmacológico uniforme. Además, la menor frecuencia de administración es más cómoda para el paciente y puede mejorar el cumplimiento de la prescripción. En principio, los fármacos apropiados para este tipo de formas farmacéuticas son los que requieren una dosificación frecuente debido a su corta semivida de eliminación y a la breve duración de su efecto.

A menudo, las formas orales de liberación sostenida están diseñadas para mantener concentraciones terapéuticas del fármaco durante 12 h o más. La velocidad de absorción puede controlarse por distintas vías: recubriendo las partículas del fármaco con ceras u otras sustancias insolubles en agua, incluyendo al principio activo en una matriz de la que se libera lentamente a lo largo del tracto GI o elaborando un complejo entre el fármaco y resinas de intercambio iónico.

Las formas tópicas de liberación sostenida se han diseñado para la presencia del fármaco durante períodos prolongados. Por ejemplo, la difusión de la clonidina a través de una membrana proporciona una liberación sostenida del fármaco durante 1 sem, y un polímero impregnado de nitroglicerina fijado a un vendaje adhesivo porporciona una liberación controlada durante 24 h. Los fármacos de liberación transdérmica deben poseer características adecuadas para la penetración cutánea y una potencia elevada, ya que la velocidad de penetración y el área de absorción son limitadas.

Se han formulado muchos preparados de administración parenteral no i.v., con el fin de proporcionar concentraciones plasmáticas sostenidas. En el caso de antibióticos, la inyección i.m. de sales insolubles (p. ej., la penicilina G benzatina) consigue efectos farmacológicos clínicamente útiles

durante largos períodos de tiempo. Otros fármacos están formulados como suspensiones o soluciones en vehículos no acuosos. Así, por ejemplo, la insulina puede inyectarse como suspensión cristalina para conseguir un efecto prolongado; la insulina amorfa, con una superficie de disolución mayor, posee un inicio del efecto rápido y una duración corta.

BIODISPONIBILIDAD

Proporción de principio activo (fármaco o metabolito) que entra en la circulación general y que, por consiguiente, llega al lugar de acción, así como la velocidad con que ello sucede.

Mientras que las propiedades fisicoquímicas de un fármaco condicionan su potencial de absorción, las propiedades de la forma farmacéutica (de su diseño y de su manufactura) son determinantes principales de su biodisponibilidad. Las diferencias en la biodisponibilidad entre diferentes formulaciones de un mismo fármaco pueden ser clínicamente relevantes. El concepto de equivalencia entre las formulaciones de un fármaco es importante a la hora de decidir el tratamiento más adecuado en cada situación. El término equivalente químico (o farmacéutico) se refiere a los medicamentos que contienen el mismo principio activo en la misma cantidad y que cumplen los estándares oficiales; sin embargo, los ingredientes inactivos de los medicamentos pueden ser distintos. La palabra bioequivalencia se aplica a los equivalentes químicos que, administrados a la misma persona siguiendo la misma pauta, alcanzan concentraciones similares en el plasma y en los tejidos. Los equivalentes terapéuticos designan dos medicamentos que, administrados a la misma persona y con la misma pauta, proporcionan esencialmente el mismo efecto terapéutico o tóxico. Se supone que los medicamentos bioequivalentes son terapéuticamente equivalentes.

Con frecuencia, algunos de los problemas terapéuticos (p. ej., toxicidad, pérdida de eficacia) que ocurren en el curso de tratamientos prolongados, cuando la enfermedad estaba siendo controlada con una formulación de un fármaco, son debidos al cambio por sustitutos no equivalentes (como en el caso de la digoxina o la difenilhidantoína).

En ocasiones es posible la equivalencia terapéutica aunque haya variaciones en la biodisponibilidad. Por ejemplo, el índice terapéutico (relación entre la dosis máxima tolerada y la dosis mínima eficaz) de la penicilina es tan amplio que diferencias moderadas en la concentración plasmática debidas a diferencias en la biodisponibilidad de las formulaciones de penicilina pueden no afectar la eficacia terapéutica o la seguridad del fármaco. Por el contrario, si se tratara de un fármaco con un índice terapéutico relativamente estrecho, las diferencias en la biodisponibilidad sí serían determinantes.

La biodisponibilidad también depende de otros factores, como los relacionados con la fisiología y las patologías -principal y asociadas- del paciente.

La velocidad a la que se absorbe un fármaco es un factor importante incluso cuando el fármaco se absorbe totalmente. Puede ocurrir que sea demasiado lenta para alcanzar una concentración plasmática terapéutica o tan rápida que se alcancen concentraciones tóxicas tras cada dosis.

CAUSAS DE BAJA BIODISPONIBILIDAD

Cuando un fármaco se disuelve rápidamente de su formulación y atraviesa las membranas con facilidad, la absorción tiende a ser completa en la mayoría de las vías de administración. Éste no siempre es el caso de los fármacos administrados v.o. Antes de alcanzar la vena cava, un fármaco debe descender por el tracto GI y atravesar la pared intestinal y el hígado, que son lugares donde habitualmente se metabolizan los fármacos (v. cap. 43); por tanto, es posible que el fármaco se metabolice antes de llegar a la circulación general. Esta causa de baja biodisponibilidad se denomina metabolismo de primer paso. Muchos fármacos tienen una baja biodisponibilidad debido a que sufren un elevado metabolismo de primer paso. En muchos casos (p. ej.,isoproterenol, noradrenalina, testosterona), la extracción en esos tejidos es tan completa que la biodisponibilidad es prácticamente cero. Sin embargo, para fármacos con metabolitos activos, las consecuencias terapéuticas de este efecto de primer paso dependen de la contribución del fármaco o del metabolito a los efectos farmacológicos deseables o tóxicos.

La biodisponibilidad escasa es frecuente en formulaciones para administración oral de fármacos poco solubles en agua, que se absorben muy lentamente. Cuando la absorción es lenta o incompleta, los factores que pueden afectar la biodisponibilidad son más numerosos que cuando es rápida o completa. En el primer caso, puede esperarse una respuesta terapéutica mucho más variable.

La permanencia insuficiente del fármaco en el tracto GI es una de las causas más comunes de biodisponibilidad escasa. Al ingerir un fármaco, éste no permanece en el tracto GI más de 1-2 d y en el intestino delgado sólo se halla 2-4 h. Si el fármaco no se disuelve con facilidad o si es incapaz de atravesar el epitelio intestinal (fármacos polares, muy ionizados), el tiempo en el que permanece en el lugar de absorción puede ser insuficiente. En estos casos, la biodisponibilidad no sólo es baja, sino que tiende a ser muy variable. Además, otros factores como edad, sexo, actividad, fenotipo genético, estrés, enfermedades (p. ej., aclorhidria, síndromes de malaabsorción) o la cirugía GI previa, pueden alterar e incluso aumentar todavía más las diferencias en la biodisponibilidad.

Las reacciones que compiten con la absorción pueden reducir la biodisponibilidad. Pueden ser la formación de complejos (p. ej., entre tetraciclina e iones metálicos polivalentes), la hidrólisis debida al ácido gástrico o a enzimas digestivas (p. ej., la hidrólisis de la penicilina y el palmitato de cloranfenicol), la conjugación en la pared intestinal (p. ej.,la sulfo-conjugación del isoproterenol), la adsorción por otros fármacos (p. ej., digoxina y colestiramina) y el metabolismo por la microflora intestinal.

ESTIMACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD

El análisis de la biodisponibilidad a partir de datos sobre la concentración plasmática respecto al tiempo suele requerir 3 medidas: la concentración plasmática máxima (pico) del fármaco, el tiempo en que aparece esta concentración máxima y el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (ABC, v. fig. 298-1). La concentración plasmática aumenta al hacerlo la velocidad y el grado de absorción; cuando la velocidad de eliminación del fármaco equivale a la velocidad de absorción, se alcanza el pico. Las determinaciones de la biodisponibilidad basadas en la concentración plasmática máxima pueden ser erróneas, puesto que la eliminación empieza inmediatamente después de que el fármaco llega a la circulación. El tiempo en que se alcanza el pico plasmático depende de la velocidad de absorción; de hecho, es el índice más utilizado para medir este parámetro. Cuanto más lenta sea la absorción, más tarde se alcanzará el pico. Sin embargo, a menudo el pico máximo no es un índice absolutamente definitivo, ya que se trata de un valor puntual, que depende de la frecuencia en la toma de muestras de sangre y, en caso de que las concentraciones cercanas al pico describan una curva relativamente plana, de la reproducibilidad de los resultados.

El ABC es la medida más fidedigna de la biodisponibilidad. Es directamente proporcional a la cantidad total de fármaco inalterado que llega a la circulación general. Para determinar el ABC, deben tomarse muestras de sangre con intervalos frecuentes y durante un tiempo suficiente para observar la eliminación completa. Las formulaciones farmacéuticas pueden considerarse bioequivalentes tanto en el grado como en la velocidad de absorción si sus curvas de concentración plasmática se pueden superponer. Dos fármacos con ABC similares, pero con un perfil concentración plasmática-tiempo distinto, son equivalentes en la proporción absorbida, pero no en la velocidad de absorción.

Dosis única vs. dosis múltiples. Aunque para medir la velocidad de absorción la administración única proporciona más datos que las administraciones múltiples, la biodisponibilidad puede medirse

tras administraciones únicas o tras administraciones repetidas. El estudio de los parámetros farmacocinéticos tras dosis múltiple posee algunas ventajas, como permitir representar de manera más exacta la situación clínica habitual. Normalmente se consiguen concentraciones plasmáticas superiores a las obtenidas con dosis única, lo que facilita su determinación. Tras administrar dosis repetidas con intervalos regulares durante el período correspondiente a 4-5 semividas de eliminación, las concentraciones plasmáticas deberían alcanzar el estado de equilibrio estacionario (la cantidad de fármaco absorbido se iguala con la cantidad de fármaco eliminado en cada intervalo de dosis). Puede estudiarse el grado de absorción midiendo el ABC en uno de los intervalos de dosificación, pero es preferible estudiar el ABC durante 24 h debido a las variaciones circadianas de las funciones fisiológicas y porque los intervalos de dosificación y la velocidad de absorción pueden no ser los mismos durante todo el día.

En el caso de los fármacos que se excretan en forma inalterada (sin metabolizar) por la orina, puede estimarse la biodisponibilidad midiendo la cantidad total de fármaco excretado tras una administración única. Idealmente, debería recogerse la orina durante un período correspondiente a 7-10 semividas de eliminación con el fin de recuperar por completo el fármaco absorbido. En caso de múltiples dosis, la biodisponibilidad puede determinarse midiendo el fármaco inalterado en orina durante 24h en condiciones de equilibrio estacionario.

DISTRIBUCIÓN

Tras llegar a la circulación general, el fármaco pasa a los tejidos del organismo. Por lo común la distribución es desigual por las diferencias en la perfusión sanguínea, el grado de unión a los tejidos, las variaciones regionales del pH y la distinta permeabilidad de las membranas celulares.

La velocidad de penetración del fármaco en el tejido depende del flujo sanguíneo, de la masa de tejido y de la proporción del fármaco en sangre y en tejido. En las zonas con una vascularización rica se alcanza el equilibrio de distribución (la velocidad de entrada y la velocidad de salida son iguales) entre el plasma y el tejido más rápidamente que en las zonas poco perfundidas, a no ser que la difusión a través de las membranas sea un paso limitante. Tras alcanzar el equilibrio de distribución, las concentraciones del fármaco (libre y unida a proteínas, v. más adelante) en los tejidos y en el líquido extracelular quedan reflejadas por la concentración plasmática. El metabolismo y la excreción tienen lugar simultáneamente con la distribución, lo que determina un proceso dinámico y complejo (v. también cap. 299).

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN

El volumen de líquido en el que parece distribuirse o diluirse el fármaco se denomina volumen aparente de distribución (el volumen corporal en que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar la misma concentración que en el plasma). Este parámetro informa sobre la concentración plasmática esperada para una dosis concreta y también sobre la dosis requerida del fármaco para obtener una concentración concreta. Sin embargo, el volumen aparente de distribución no proporciona datos sobre el patrón específico de distribución. Cada fármaco se distribuye en el organismo de un modo particular. Algunos tienden a dirigirse a los tejidos grasos, otros permanecen en el líquido extracelular y, por último, otros se fijan con avidez a tejidos específicos, como el hígado o el riñón.

Muchos fármacos ácidos (p. ej., la warfarina y el ácido salicílico) se fijan mucho a proteínas y, por tanto, tienen un volumen aparente de distribución pequeño. Muchos fármacos básicos (como la anfetamina y la meperidina) son captados con avidez por los tejidos y su volumen de distribución es mayor que el volumen de todo el organismo.

FÁRMACO UNIDO

El grado de distribución de los fármacos en los tejidos depende de su unión a las proteínas plasmáticas y a diversos componentes tisulares.

Unión a proteínas plasmáticas. Los fármacos son transportados en la sangre en parte en solución (como fármaco libre, no unido) y en parte fijados a diversos componentes de la sangre (proteínas y células sanguíneas). El principal determinante de la proporción entre el fármaco unido y el fármaco libre es la interacción reversible entre el fármaco y la proteína a la que se fija; esta interacción sigue la ley de acción de masas. Muchas proteínas plasmáticas pueden interaccionar con los fármacos. Las más importantes son la albúmina, la glucoproteína ácida a1 y las lipoproteínas. Los fármacos de naturaleza ácida suelen fijarse a la albúmina, en tanto que los de tipo básico tienden a unirse a una de las dos últimas o a ambas (v. tabla 298-1).

Puesto que sólo el fármaco libre puede sufrir una difusión pasiva hacia los tejidos y las zonas extravasculares en las que se ejerce el efecto farmacológico, la concentración de fármaco libre refleja mejor la concentración del fármaco en el lugar de acción y, por tanto, sus efectos. La fracción libre (proporción de fármaco libre en relación a la concentración total) es un parámetro más útil que la fracción unida. La fijación a las proteínas plasmáticas influye en la distribución y en la relación aparente entre la actividad farmacológica y la concentración plasmática total del fármaco. A concentraciones elevadas de fármaco, la cantidad de fármaco unido se aproxima a un límite máximo, dependiendo del número de sitios de unión disponibles. Por tanto, se dice que la fijación es saturable. La saturabilidad es la base de las interacciones por desplazamiento entre fármacos (v. Interacciones farmacológicas, cap. 301).

Fijación a los tejidos. Los fármacos pueden unirse a muchas sustancias, además de a proteínas. Esta unión puede ser muy específica, como es el caso de la fijación de la cloroquina a los ácidos nucleicos. La unión tisular suele involucrar la asociación del fármaco con una macromolécula en un medio acuoso. Otro tipo de asociación que induce a pensar en una fijación tisular es la distribución del fármaco en la grasa corporal. Dado que el tejido adiposo está poco perfundido, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio en él es prolongado.

Reservorio de fármacos. La acumulación en los tejidos o en los compartimientos corporales puede prolongar la permanencia de los fármacos en el plasma y sus acciones porque los tejidos sirven de depósito. A medida que la concentración plasmática disminuye, el fármaco almacenado se va liberando a la circulación. La localización del lugar de acción y las diferencias relativas en la distribución tisular también pueden ser importantes. El anestésico tiopental es un ejemplo de fármaco cuyo almacenamiento en reservorios tisulares inicialmente acorta su efecto farmacológico, pero tras administraciones repetidas lo prolonga. El tiopental es muy liposoluble y se distribuye rápidamente en el cerebro tras la inyección i.v. única. La concentración en el cerebro aumenta en pocos minutos, y posteriormente disminuye paralelamente a la plasmática. La anestesia finaliza a medida que el fármaco se redistribuye en los tejidos con perfusión más lenta. Sin embargo, si se determinan las concentraciones plasmáticas durante el tiempo suficiente, puede observarse una tercera fase de distribución que representa la liberación lenta del fármaco acumulado en el tejido adiposo. La administración continua de tiopental supone que grandes cantidades de fármaco se almacenan en el tejido graso, lo cual prolonga el efecto anestésico.

Algunos fármacos se acumulan en las células en concentraciones superiores a las alcanzadas en el líquido extracelular. Esta acumulación suele implicar la fijación de fármacos a proteínas celulares, fosfolípidos o ácidos nucleicos. Los antipalúdicos como la cloroquina destacan por su notable fijación intracelular, de modo que pueden alcanzar concentraciones intracelulares en leucocitos y células

hepáticas miles de veces superiores a las plasmáticas. El fármaco almacenado se encuentra en equilibrio con el plasmático y vuelve al plasma a medida que se va eliminando del organismo.

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA

Los fármacos llegan al SNC por la circulación capilar y a través del LCR. Aunque el cerebro recibe una proporción importante del volumen minuto (aproximadamente 1/6), la distribución de los fármacos en el cerebro está restringida. Algunos fármacos liposolubles (como el tiopental) entran y ejercen sus efectos rápidamente, pero muchos otros -en particular los más hidrosolubles- penetran en el cerebro con mayor lentitud. Las células endoteliales de los capilares cerebrales están más estrechamente unidas entre sí que las de los demás lechos capilares del organismo; esto contribuye a la lenta penetración de las sustancias hidrosolubles. Otra barrera importante para los fármacos hidrosolubles son las células del tejido glial (los astrocitos) que forman una vaina pegada a la membrana basal del endotelio capilar. El endotelio capilar y la vaina astrocítica constituyen la barrera hematoencefálica. Esta barrera es la que confiere las características diferenciales de permeabilidad entre estos tejidos y los del resto del organismo, en los que la barrera corresponde a la pared capilar y no a la célula parenquimatosa. Así, los compuestos polares son incapaces de penetrar en el cerebro, pero pueden acceder al líquido intersticial de la mayoría de los demás tejidos. El concepto de barrera hematoencefálica se definió tras la observación de que los colorantes polares podían penetrar en la mayoría de los tejidos, pero no en el SNC.

Los fármacos pueden pasar directamente al LCR ventricular a través del plexo coroideo, y tienen acceso al tejido cerebral por difusión pasiva desde el LCR. El plexo coroideo también es una zona de transporte activo de ácidos orgánicos (como la penicilina) desde el LCR a la sangre.

Los factores principales que determinan la velocidad de penetración en el LCR o en otras células son el grado de fijación a las proteínas, el grado de ionización y el cociente de partición lípido/agua del compuesto. La velocidad de penetración en el cerebro es lenta en los fármacos que se unen en gran proporción a proteínas. En el caso de ácidos y bases débiles ionizados, la penetración es tan lenta que se considera prácticamente inexistente.

En otros tejidos del organismo, la perfusión es el determinante principal de la velocidad de distribución, pero el SNC está tan bien perfundido que el factor más importante suele ser la permeabilidad. Sin embargo, en los tejidos poco perfundidos (p. ej., el músculo y el tejido adiposo), la distribución se prolonga notablemente, sobre todo si el tejido tiene mucha afinidad por el fármaco.

ELIMINACIÓN

Suma de procesos que conducen a la desaparición (por metabolimo y excreción) del fármaco del organismo.

METABOLISMO

El hígado es el órgano principal donde se produce el metabolismo de los fármacos (modificaciones químicas), pero no es el único. Algunos metabolitos tienen actividad farmacológica (v. tabla 298-2). Cuando la sustancia administrada es inactiva pero da lugar a un metabolito activo, el compuesto administrado se denomina profármaco, especialmente si ha sido diseñado para liberar eficazmente el principio activo.

REACCIONES METABÓLICAS

El metabolismo de los fármacos supone un amplio espectro de reacciones químicas: oxidación, reducción, hidrólisis, hidratación, conjugación, condensación e isomerización. Las enzimas implicadas en estas reacciones están presentes en numerosos tejidos, pero, por lo general, se encuentran más concentradas en el hígado. Para muchos fármacos, el metabolismo se produce en dos fases. Las reacciones de fase I suponen la formación de un nuevo grupo funcional o una partición de la molécula (oxidación, reducción, hidrólisis); se trata de reacciones no sintéticas. Las reacciones de fase II conllevan la conjugación con un compuesto endógeno (p. ej., ácido glucurónico, sulfato, glicina); se trata, pues, de reacciones sintéticas. Los metabolitos formados en las reacciones sintéticas son más polares y más fácilmente excretados por el riñón (en la orina) y por el hígado (en la bilis) que los formados en las reacciones no sintéticas. Algunos fármacos sufren procesos de metabolismo de ambos tipos. Pese a que se denominan fasesI y II, se trata, como puede verse, de una clasificación funcional, no secuencial, de las reacciones de metabolismo de fármacos.

Citocromo P-450. El sistema enzimático más importante del metabolismo de fase I es el citocromo P-450, una superfamilia de enzimas microsomales que catalizan reacciones de oxidación de numerosos fármacos por su capacidad de transferencia de electrones. Los electrones son aportados por la NADPH-citocromo P-450-reductasa, una flavoproteína que transfiere electrones del NADPH (la forma reducida del fosfato dinu-cleótido de nicotinamida-adenina) al citocromo P-450. Las enzimas del citocromo P-450 están agrupadas en 14 familias de genes de mamífero que comparten secuencias idénticas y 17subfamilias. Se denominan por un símbolo raíz (CYP), seguido de un numeral árabe para la familia, una letra para la subfamilia y otro número árabe para el gen específico. Las enzimas de las subfamilias 1A, 2B, 2C, 2D y 3A son las más importantes del metabolismo en mamíferos. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son los más importantes en el metabolismo humano. La especificidad de las enzimas permite explicar muchas interacciones entre fármacos. En la tabla 298-3 se presentan varios ejemplos de fármacos que interaccionan con enzimas específicas del complejo citocromo P-450 (v. también Interacciones farmacológicas, cap.301). Las diferencias genéticas entre pacientes pueden modificar la respuesta clínica.

Conjugación. La glucuronoconjugación es la reacción de fase II más común, y es la única que ocurre en el sistema enzimático microsomal hepático. Los glucurónidos se secretan por la bilis y se eliminan por la orina. El cloranfenicol, el meprobamato y la morfina son algunos ejemplos de fármacos metabolizados por esta vía. La conjugación con aminoácidos, como la glutamina y la glicina, produce metabolitos (p. ej., ácido salicilúrico, de la conjugación de ácido salicílico y glicina) fácilmente excretables en la orina, pero que no suelen secretarse por la bilis. La acetilación es la vía metabólica principal de las sulfamidas. La hidralazina, la isoniazida y la procainamida también sufren acetilación. La sulfoconjugación es la reacción entre grupos fenol o alcohol y un sulfato inorgánico, que deriva en parte de aminoácidos que contienen azufre como la cisteína. Los ésteres de sulfato así obtenidos son polares y se excretan rápidamente en la orina. Algunos ejemplos de fármacos que forman sulfatos son: paracetamol, estradiol, metildopa, minoxidil y tiroxina. La metilación es la principal vía metabólica para inactivar algunas catecolaminas. La niacinamida y el tiouracilo también sufren procesos de metilación.

MODIFICACIONES DEBIDAS A LA EDAD

Los recién nacidos tienen un sistema enzimático microsomal hepático sólo parcialmente desarrollado y, en consecuencia, presentan algunas dificultades para metabolizar muchos fármacos (p. ej., hexobarbital, fenazetina, anfetamina y clorpromazina). La experiencia con el cloranfenicol en recién nacidos muestra claramente las graves consecuencias que se pueden derivar del enlentecimiento de la glucuronoconjugación. Dosis equivalentes en mg/kg de cloranfenicol, bien toleradas por pacientes mayores, pueden provocar una toxicidad grave en los recién nacidos (síndrome del niño gris), asociada a la presencia de niveles plasmáticos elevados de cloranfenicol durante largo tiempo.

A menudo, la capacidad metabólica también se encuentra disminuida en los pacientes ancianos; esta reducción varía en función del fármaco y no es tan grave como en los recién nacidos (v. cap. 304).

VARIACIONES INDIVIDUALES

Las variaciones individuales (v. Variabilidad de los parámetros farmacocinéticos, cap. 299) hacen difícil predecir la respuesta clínica a un fármaco determinado. Algunos pacientes pueden metabolizar un fármaco tan rápidamente que no se alcanzan concentraciones terapéuticas ni en el plasma ni en los tejidos; en otros casos, el metabolismo puede ser tan lento que con las dosis habituales se obtienen concentraciones tóxicas. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas de difenilhidantoína en el estado estacionario oscilan entre 2,5 y >40 mg/l (de 10 a >160 µ mol/l) tras administrar la misma dosis (300 mg) a pacientes diferentes. Parte de esta variabilidad se debe a diferencias en la cantidad de citocromo P-450 -la enzima clave- disponible en el hígado y a diferencias en la afinidad de la enzima por el fármaco. Los factores genéticos desempeñan un papel importante en la determinación de estas diferencias. También contribuyen otros factores, como las enfermedades intercurrentes

(especialmente las hepatopatías crónicas) y las interacciones farmacológicas (sobre todo las que producen inducción o inhibición del metabolismo).

LIMITACIÓN DE LA CAPACIDAD METABÓLICA

Para casi cualquier fármaco la velocidad de metabolismo por parte de una enzima o sistema enzimático alcanza un límite máximo (límite de capacidad). A concentraciones terapéuticas por lo general sólo se ocupa una pequeña fracción de los centros activos de la enzima, y la velocidad de metabolismo aumenta de manera proporcional a la concentración plasmática. Sin embargo, en algunas ocasiones, se encuentra ocupada la mayor parte de los centros activos. En estas circunstancias, la velocidad de metabolismo no aumenta en proporción a la concentración plasmática. El resultado es la limitación de la capacidad metabólica. La difenilhidantoína y el alcohol son dos ejemplos de fármacos con este tipo de metabolismo, lo que explica las diferencias interindividuales en los niveles plasmáticos de difenilhidantoína tras la administración de una dosis diaria de 300 mg.

EXCRECIÓN

Proceso por el que un fármaco o un metabolito se elimina del organismo sin modificar más su forma química.

El riñón es el principal órgano de excreción y es el responsable de eliminar las sustancias hidrosolubles. El sistema biliar también elimina algunos fármacos y metabolitos. Aunque los fármacos también pueden eliminarse por otras vías (como el intestino, la saliva, el sudor, la leche materna y los pulmones), la contribución global de estas vías suele ser pequeña. La excreción de los anestésicos volátiles a través del aire espirado por los pulmones constituye una excepción. Aunque la eliminación por la leche materna no es demasiado importante para la madre, puede serlo para el lactante.

EXCRECIÓN RENAL

Filtración glomerular y reabsorción tubular. Aproximadamente 1/5 del plasma que llega al glomérulo se filtra a través de los poros del endotelio glomerular, el resto se dirige a los túbulos renales por las arteriolas eferentes. Los fármacos unidos a las proteínas plasmáticas no se filtran; sólo lo hace el fármaco libre. Los principios que rigen la reabsorción tubular de los fármacos son los mismos que en el paso a través de cualquier otra membrana. Los compuestos polares y los iones son incapaces de difundir de nuevo a la circulación y se excretan a no ser que exista algún mecanismo de transporte específico para su reabsorción, como ocurre, por ejemplo, en el caso de la glucosa, el ácido ascórbico y las vitaminas del complejo B.

Efecto del pH urinario. Aunque el filtrado glomerular que llega al túbulo proximal tiene el mismo pH que el plasma, el pH de la orina expulsada oscila entre 4,5 y 8,0, lo cual influye enormemente en la velocidad de excreción de los fármacos. Puesto que las formas no ionizadas de los ácidos y las bases débiles poco polares tienden a reabsorberse fácilmente del filtrado tubular, la acidificación de la orina aumenta la reabsorción de los ácidos débiles (es decir, reduce su excreción) y disminuye la reabsorción de las bases débiles (y, por tanto, se excretan con mayor rapidez). La alcalinización de la orina produce los efectos contrarios.

Estos principios pueden aplicarse a determinados casos de sobredosis para aumentar la eliminación de ácidos o bases débiles. La alcalinización de la orina acelera la eliminación de ácidos débiles como el fenobarbital o la aspirina. Por el contrario, la acidificación puede acelerar la eliminación urinaria de algunas bases, como la metanfetamina. El grado con el que los cambios en el pH urinario alteran la eliminación renal total del fármaco depende del grado de contribución de la vía renal en la eliminación total, así como de la polaridad (de la forma no ionizada) y del grado de ionización de la molécula.

Secreción tubular. En el túbulo proximal existen mecanismos de secreción tubular activa que son importantes para la eliminación de muchos fármacos (p. ej., la penicilina, la mecamilamina y el ácido salicílico). Este proceso requiere energía, así que los inhibidores metabólicos pueden bloquearlo. La capacidad de secreción puede saturarse a concentraciones elevadas y cada sustancia posee su velocidad máxima de secreción característica, denominada transporte máximo.

Los aniones y los cationes disponen de mecanismos de transporte independientes. Normalmente, el sistema secretor de aniones elimina metabolitos conjugados con glicina, sulfatos o ácido glucurónico. Los distintos compuestos aniónicos compiten entre sí por la secreción. Esta competencia puede utilizarse con finalidad terapéutica; por ejemplo, el probenecid bloquea la secreción normalmente rápida de la penicilina, lo que permite mantener una concentración plasmática de penicilina elevada durante más tiempo. Los cationes orgánicos también compiten entre sí, pero habitualmente no lo hacen con los aniones.

Cambios relacionados con la edad. La excreción renal de fármacos disminuye a medida que aumenta la edad (v. Farmacocinética, cap. 304 y tabla 304-1).

EXCRECIÓN BILIAR

Los fármacos y los metabolitos que se excretan en cantidades elevadas por la bilis son transportados a través del epitelio biliar en contra de un gradiente de concentración que requiere un proceso de secreción activa. Este mecanismo de transporte puede saturarse cuando hay concentraciones plasmáticas del fármaco elevadas (transporte máximo) y sustancias con propiedades fisicoquímicas similares pueden competir por la excreción a través de esta vía.

La excreción biliar es facilitada por diversos factores, como un PM >300 g/mol (por lo general, las moléculas más pequeñas se eliminan en cantidades ínfimas), la presencia simultánea de grupos polares y lipófilos y la conjugación (especialmente con ácido glucurónico).

Cuando un fármaco sufre secreción biliar y se reabsorbe en el intestino, se produce la denominada circulación enterohepática. Los fármacos conjugados que se secretan en el intestino también sufren una circulación enterohepática cuando se hidroliza el conjugado y se reabsorbe el fármaco. La excreción biliar es una vía de eliminación del organismo que depende del hecho de que la circulación enterohepática sea incompleta; es decir, cuando no se reabsorbe en el intestino todo el fármaco secretado.

299 / FARMACOCINÉTICA

Estudio del curso de un fármaco y de sus metabolitos en el organismo tras su administración por cualquier vía.

Los fármacos se administran con el fin de conseguir un objetivo terapéutico. Para ello se requiere lograr una respuesta farmacológica y mantenerla; por tanto, es necesario alcanzar la concentración apropiada del fármaco en el lugar de acción. Para ello es necesario conocer su farmacocinética. La concentración adecuada y la dosis requerida para alcanzarla dependen, entre otros factores, del estado clínico del paciente, la gravedad de la patología a tratar, la presencia de otros fármacos y de enfermedades intercurrentes.

Debido a las diferencias individuales, el tratamiento eficaz requiere planificar la administración según las necesidades del paciente. Tradicionalmente, esto se efectuaba por medio del ajuste empírico de la dosis hasta conseguir el objetivo terapéutico. Sin embargo, a menudo este método es poco adecuado debido a la demora en conseguir el efecto o a la aparición de toxicidad. Una aproximación alternativa consiste en iniciar la administración de acuerdo con la absorción y la desaparición (distribución y eliminación, v. también cap. 298) esperadas en el paciente y, posteriormente, ajustar la dosis según la respuesta clínica y por medio de la monitorización de las concentraciones plasmáticas. Este enfoque requiere conocer la farmacocinética del fármaco en función de la edad, el peso y las consecuencias cinéticas de las posibles enfermedades intercurrentes (renales, hepáticas, cardiovasculares o una combinación de ellas).

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS BÁSICOS

El comportamiento farmacocinético de la mayoría de los fármacos puede resumirse por medio de los parámetros cuyas fórmulas aparecen en la tabla 299-1. Los parámetros son constantes, aunque sus valores pueden diferir de un paciente a otro y, en el mismo enfermo, en situaciones distintas.

La biodisponibilidad expresa el grado de absorción por la circulación sistémica (v. cap. 298). La constante de absorción define la velocidad de absorción. Las modificaciones de estos dos parámetros influyen sobre la concentración máxima (o pico), el tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima y el área bajo la curva (ABC) concentración-tiempo tras una dosis oral única. En los tratamientos crónicos, el grado de absorción es la medida más importante por la que se relaciona con la concentración media, mientras que el grado de fluctuación depende de la constante de absorción.

El volumen aparente de distribución es el líquido corporal en que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar la misma concentración que en el plasma. Se usa para saber la dosis requerida para alcanzar una concentración determinada en la sangre. La fracción libre es útil porque relaciona la concentración total con la libre, que, presumiblemente, está más asociada con los efectos farmacológicos. Es un parámetro útil sobre todo si se altera la fijación a las proteínas plasmáticas, por

ejemplo en caso de hipoalbuminemia, de enfermedad renal o hepática y en interacciones por desplazamiento de la unión a dichas proteínas. El volumen aparente de distribución y la fracción libre son los parámetros más utilizados para el estudio de la distribución del fármaco (v. cap. 298).

La velocidad de eliminación de un fármaco del organismo es proporcional a su concentración plasmática; el parámetro que relaciona a ambas medidas es el aclaramiento total, que es la suma del aclaramiento renal más el aclaramiento extrarrenal (metabólico) (v. también Estimación de los parámetros en el cap. 303).

La fracción de fármaco eliminado sin cambios (en forma inalterada) es un parámetro útil para evaluar el efecto potencial de las enfermedades renales y hepáticas sobre la eliminación de los fármacos. Una fracción baja indica que el metabolismo hepático es el mecanismo de eliminación y que una enfermedad hepática podría afectar la eliminación del fármaco. Las patologías renales producen mayores efectos en la cinética de fármacos con elevada fracción de fármaco eliminado inalteradamente.

La velocidad con que se extrae un fármaco de la sangre por un órgano excretor como el hígado no puede exceder la velocidad a la que llega a dicho órgano. Es decir, el aclaramiento presenta un valor límite. Cuando la extracción es elevada, la eliminación está limitada por la llegada de fármaco al tejido y, por tanto, por la perfusión de éste. Cuando el órgano de eliminación es el hígado o la pared intestinal y el fármaco se administra v.o., una porción de la dosis administrada puede ser metabolizada durante su paso obligado a través de los tejidos hasta la circulación sistémica; es lo que se denomina efecto o metabolismo de primer paso. Por tanto, siempre que una sustancia tenga una extracción (aclaramiento) elevada en hígado o pared intestinal, la biodisponibilidad por v.o. será baja, hasta el punto que a veces puede desaconsejar la administración v.o. o requerir la administración de una dosis oral muy superior a la dosis parenteral equivalente. Muchos fármacos presentan un efecto de primer paso importante; por ejemplo: alprenolol, hidralazina, isoproterenol, lidocaína, meperidina, morfina, nifedipino, nitroglicerina, propranolol, testosterona y verapamilo.

La constante de eliminación está en función de cómo se elimina el fármaco de la sangre por parte de los órganos excretores y cómo se distribuye por el organismo.

La semivida de eliminación es el tiempo requerido para que la concentración plasmática -o la cantidad de fármaco del organismo- se reduzca en un 50%. Para la mayoría de los fármacos, la semivida se mantiene constante a pesar de la cantidad de fármaco que esté presente en el organismo, aunque existen excepciones (difenilhidantoína, teofilina y heparina).

Tiempo medio de permanencia (TMP) es otra medida de la eliminación del fármaco. Se define como el tiempo medio que la molécula de un fármaco permanece en el organismo tras una administración i.v. rápida. Al igual que el aclaramiento, su valor es independiente de la dosis administrada. Tras una administración i.v. en bolo, el TMP se calcula a partir de la relación siguiente:

ABCI TMP = -------

ABC

donde ABCI es el área bajo la curva concentración plasmática/tiempo en el primer momento. Para fármacos que describen un modelo de distribución monocompartimental, el TMP se iguala al recíproco de la constante de eliminación.

ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

En este apartado se describen las consecuencias cinéticas de la administración de un fármaco en dosis única (i.v. o v.o.), en dosis múltiples v.o. y en perfusión continua, tomando la teofilina (y su complejo aminofilina) como ejemplo. En algunas personas, especialmente en los niños, la

metabolización de este fármaco depende de la concentración; sin embargo, con fines meramente didácticos, se considerará un individuo de 70 kg (paciente A) cuyo metabolismo es independiente de la concentración. Los valores de los parámetros del paciente son: biodisponibilidad, 1,0; constante de absorción, 1,0/h; volumen aparente de distribución, 0,5 l/kg; aclaramiento, 43ml/h/kg, y semivida, 8 h.

DOSIS ÚNICA

Intravascular. En la figura 299-1 se ilustra el curso esperado de la teofilina en plasma tras la administración i.v. de una dosis única de 320 mg de aminofilina (forma hidratada con un 80% de teofilina) al paciente A, en escala lineal y semilogarítmica. La concentración plasmática inicial esperada es de 7,3 mg/l (41 µ mol/l) -dosis de teofilina: 256 mg (80% de 320), dividido por el volumen aparente de distribución: (0,5 l/kg x 70 kg = 35 l)-. El descenso posterior se estima a partir de la semivida; cada 8 h la concentración disminuye con un factor de 2.

La discrepancia entre los perfiles concentración-tiempo observados (línea continua) y esperados (línea discontinua) en las primeras 2 h se explica por el tiempo necesario para que el fármaco se distribuya por el organismo (fase de distribución). Esta fase de distribución explica por qué algunos fármacos que se administran en dosis i.v. únicas -como la aminofilina- tienen que administrarse en venoclisis durante un período de 5-10 min o más para evitar efectos adversos.

Extravascular. En la figura 299-2 se representa la concentración esperada de teofilina en este paciente tras la administración única v.o. de 300mg de aminofilina (a menudo se utiliza la forma anhidra por esta vía; contiene un 85% de teofilina). Hay que destacar algunos puntos importantes: 1)el perfil es distinto del obtenido con una dosis i.v. única (v. fig. 299-1) porque se requiere cierto tiempo para absorber el fármaco; sin embargo, el ABC es el mismo porque se absorbe casi en su totalidad. 2) Cuanto más rápida es la absorción, más se asemejan ambas curvas (v.o. e i.v.). 3) Al alcanzar la concentración máxima, la absorción es incompleta; se trata, simplemente, de que se ha llegado a un punto en que la velocidad de absorción es igual a la velocidad de eliminación.

PERFUSIÓN CONTINUA

Meseta de concentraciones. La curva A de la figura 299-3 muestra la concentración plasmática esperada de teofilina tras la perfusión i.v. continua de aminofilina a una velocidad constante de 45 mg/h al paciente A. La concentración plasmática de teofilina y la cantidad de fármaco en el organismo aumentan hasta que la eliminación equivale a la velocidad de perfusión. Entonces, la concentración plasmática y la cantidad de fármaco en el organismo se encuentran en el equilibrio estacionario, es decir, han llegado a una meseta. A partir de las fórmulas del aclaramiento y la constante de eliminación de la tabla 299-1 se deduce que la velocidad de perfusión es igual al aclaramiento por la concentración plasmática en la meseta, o es igual a la constante de eliminación por la cantidad de fármaco en el organismo en la fase de equilibrio. Por tanto, la concentración en equilibrio sólo depende del valor del aclaramiento y de la velocidad de perfusión; la cantidad de fármaco en situación de equilibrio sólo está determinada por la constante de eliminación y la velocidad de infusión.

Tiempo necesario para alcanzar el equilibrio. El tiempo requerido para que la teofilina se acumule en el organismo (y posteriormente desaparezca) depende de la semivida del fármaco, como se demuestra en la figura 299-3: la administración de una dosis i.v. en bolo de aminofilina de 530 mg produce una concentración de 12 mg/l (67µ mol/l) de teofilina. El bolo se sigue inmediatamente de una perfusión de 45 mg/h para mantener la concentración inicial (curva B de la fig. 299-3). El fármaco administrado con la dosis de carga desaparece (curva C), de modo que al cabo de una semivida queda 1/2 de la dosis; al cabo de 2 semividas, 1/4 y así sucesivamente. Sin la dosis de carga, la cantidad de fármaco aumenta (curva A) de manera que después de una semivida hay la mitad del fármaco, al cabo de 2 semividas, 3/4 partes, etc.

Si se detiene la perfusión a las 48 h, la curva se parecerá a la C, aunque se encontrará desplazada en el tiempo. En el paciente A, si no se administra una dosis de carga, se requiere una perfusión de 32h (4 semividas) para que la concentración se acerque a la meseta. Por tanto, la medida de los niveles plasmáticos tras alcanzar la meseta proporcionará una estimación del aclaramiento de teofilina.

Los principios descritos para la perfusión i.v. son válidos para cualquier velocidad de perfusión (p. ej., para los dispositivos de administración constante por vías intraocular, transdérmica, oral e intrauterina). La meseta de concentraciones plasmáticas y el tiempo que se tarda en alcanzar dependen del aclaramiento y de la semivida, respectivamente, al igual que en las perfusiones i.v. La biodisponibilidad también puede influir.

DOSIS MÚLTIPLES POR VÍA ORAL

Acumulación del fármaco. Tras la administración repetida de 300 mg de aminofilina v.o. cada 6 h al paciente A, la concentración de teofilina aumenta tal como muestra la curva A de la figura 299-4. Al igual que con la perfusión i.v., la concentración media en equilibrio depende del aclaramiento, y el

tiempo necesario para que se acumule depende de la semivida. Sin embargo, en este caso, los niveles fluctúan debido a que la administración es intermitente.

Las curvas B y C representan la consecuencia cinética de la alteración del aclaramiento de la teofilina. La curva B muestra la evolución temporal de la concentración plasmática de teofilina en un paciente B con insuficiencia cardíaca y cuyo aclaramiento es de 21,5 ml/h/kg (aproximadamente la mitad del paciente A). Al administrar 300 mg de aminofilina cada 6 h al paciente B, el fármaco se acumula hasta alcanzar niveles plasmáticos que representan el doble de los del paciente A (curva B). Además, el tiempo necesario para alcanzar la meseta de concentraciones también es el doble, dado que la semivida en el paciente B es también el doble (16 h) que en un individuo sano. Normalmente, las concentraciones séricas de teofilina de 10-20 mg/l (55-110 µ mol/l) se consideran óptimas. Por encima de los 20 mg/l aumenta la probabilidad de que aparezca toxicidad. Por tanto, el paciente B tiene cierto riesgo de presentar síntomas tóxicos (náuseas, vómitos, estimulación del SNC, convulsiones) que se podrían evitar conociendo previamente la reducción del metabolismo debida a la insuficiencia cardíaca y disminuyendo la dosis. El enlentecimiento del metabolismo también se hubiera podido detectar por medio de la monitorización plasmática.

Pautas de dosificación. El requerimiento de teofilina del paciente B probablemente se cubriría administrándole 200 mg de aminofilina cada 8 h (25mg/h). Sin embargo, debido a la prolongada semivida y a la lenta acumulación en este enfermo, no es posible alcanzar rápidamente una concentración terapéutica (y obtener una respuesta) sin administrar una dosis de carga. La dosis de carga de aminofilina requerida (volumen aparente de distribución x concentración deseada de teofilina x factor conversor -% de teofilina en la aminofilina-) es de unos 500 mg:

12 mg 100 mg aminofilina 351 x -------- x ---------------------- 1 85 mg teofilina

La curva C de la figura 299-4 muestra la evolución temporal de la concentración de teofilina en un adulto joven asmático gran fumador pero sin ninguna otra enfermedad acompañante. En este paciente, el aclaramiento es de 86 ml/h/kg y la semivida de 4 h. La administración de 300 mg de aminofilina cada 6 h (50 mg/h) sería probablemente ineficaz. Seguramente habría que considerar un aumento de la dosis, lo cual precisaría de la confirmación de los resultados de concentración plasmática antes de administrar la dosis siguiente. Sin embargo, la administración de aminofilina a este paciente sería dificultosa a causa de su corta semivida, elevado aclaramiento y las grandes dosis requeridas (100 mg/h). Nos encontramos ante un ejemplo de un paciente en quien puede estar indicado el empleo de una forma farmacéutica de liberación retardada. Puesto que la absorción es más o menos sostenida, no cabe esperar grandes fluctuaciones en los niveles plasmáticos y sería razonable recomendar una pauta de 600 mg cada 6 h.

VARIABILIDAD DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

Se han identificado muchas de las variables que afectan los parámetros farmacocinéticos, las cuales deben tenerse en cuenta para ajustar la dosis administrada a las necesidades de cada paciente. Dado que incluso después del ajuste de las dosis suele persistir una notable variabilidad, es necesaria una monitorización cuidadosa de la respuesta farmacológica y, en muchos casos, de la concentración plasmática.

Edad y peso. Para algunos fármacos se han establecido con precisión los cambios farmacocinéticos relacionados con la edad y el peso. En los niños y jóvenes (de 6 meses a 20 años), la función renal se correlaciona bien con la superficie corporal. Así, en el caso de los fármacos que se eliminan principalmente en forma inalterada por la orina, el aclaramiento varía con la edad de acuerdo con el cambio de la superficie corporal. En las personas >20 años, la función renal disminuye aproximadamente un 1% al año. Teniendo en cuenta estos cambios, es posible ajustar la dosis de dichos fármacos en cada edad. También se ha demostrado que la superficie corporal se correlaciona con el aclaramiento metabólico en los niños, aunque hay muchas excepciones. En los recién nacidos y los lactantes, tanto la función renal como la hepática no están completamente desarrolladas y no es posible hacer generalizaciones, excepto que existen cambios rápidos.

Alteración de la función renal. El aclaramiento renal de la mayoría de los fármacos varía proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, cualquiera que sea la patología renal. El cambio en el aclaramiento total depende de la contribución de los riñones en la eliminación total de dicho fármaco. Por tanto, se espera que el aclaramiento total sea proporcional a la función renal (aclaramiento de creatinina) para fármacos que se excretan exclusivamente de manera inalterada y no resulte afectado en el caso de fármacos que se eliminan por metabolismo.

A veces, en la insuficiencia renal se modifica el volumen aparente de distribución. En el caso de la digoxina, la reducción del volumen de distribución depende de la menor fijación a los tejidos. En el caso de la difenilhidantoína, el ácido salicílico y muchos otros fármacos, el volumen de distribución aumenta debido a que se reduce la fijación a las proteínas plasmáticas.

En las situaciones de estrés fisiológico (p.ej.,infarto de miocardio, cirugía, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) aumenta la concentración del reactante de fase aguda (1-glucoproteína ácida). En consecuencia, aumenta la fijación a las proteínas por parte de algunos fármacos de naturaleza básica como el propranolol, la quinidina y la disopiramida; por consiguiente, disminuye el volumen aparente de distribución de estos fármacos.

Las enfermedades hepáticas producen modificaciones en el aclaramiento metabólico, pero no se dispone de buenos predictores de estos cambios. Se ha descrito una reducción espectacular de la metabolización de fármacos en la cirrosis hepática. En esta enfermedad a menudo se observa una disminución de la fijación a las proteínas plasmáticas debido a la menor concentración de albúmina en sangre. Habitualmente, la hepatitis aguda cursa con elevación de las enzimas séricas, por eso no se asocia a una alteración del metabolismo.

Otras enfermedades. La insuficiencia cardíaca, la neumonía, el hipertiroidismo y muchas otras enfermedades también alteran la farmacocinética.

Interacciones farmacológicas. Las interacciones farmacológicas provocan cambios en los valores de los parámetros farmacocinéticos y, por tanto, en la respuesta terapéutica. Se sabe que las interacciones afectan todos los parámetros. La mayoría de ellas son graduales y su magnitud depende de la concentración de los dos fármacos en interacción. Por todo ello, son difíciles de predecir y el ajuste de las dosis es complicado (v. Interacciones farmacológicas, cap. 301).

Dependencia de la dosis. En determinados casos, los valores de los parámetros farmacocinéticos varían según la dosis administrada, la concentración plasmática o el tiempo; por ejemplo, la disminución de la biodisponibilidad de la griseofulvina al aumentar la dosis, debido a su menor solubilidad en las secrecciones del tracto GI alto. Otro ejemplo es el aumento desproporcionado de la concentración en equilibrio estacionario de la difenilhidantoína al aumentar el intervalo de

dosificación, porque las enzimas metabolizadoras de difenilhidantoína tienen una capacidad limitada para eliminar el fármaco y la velocidad de administración habitual se aproxima a la velocidad máxima de metabolización. Por último, la reducción de la concentración plasmática de carbamazepina cuando se administra de manera crónica porque este fármaco induce su propio metabolismo.

Otras causas de variabilidad cinética dependiente de la dosis son: saturación de la fijación a las proteínas plasmáticas y tisulares (fenilbutazona), secreción saturable en el riñón (dosis altas de penicilina) y metabolismo de primer paso hepático saturable (propranolol).

300 / FARMACODINÁMICA

Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción.

Muchos fármacos producen una respuesta farmacológica por medio de la interacción (unión) con macromoléculas específicas, por lo general proteínas complejas en las membranas celulares o en el interior de las células. Algunos fármacos interaccionan directamente con sustancias endógenas o exógenas de naturaleza no proteica, como ciertos antineoplásicos con ácidos nucleicos, fármacos quelantes con iones (p. ej., edetato cálcico disódico, dimercaprol, deferoxamina) o antiácidos neutralizantes químicos del ácido gástrico.

INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR

Muy pocos fármacos (o ninguno) muestran una especificidad absoluta, pero la mayoría actúan de manera selectiva; por ejemplo, la atropina inhibe los efectos de la acetilcolina sobre las glándulas exocrinas y la musculatura lisa, pero no sobre el músculo esquelético. Las acciones características de muchos de estos fármacos selectivos son consecuencia de su interacción fisicoquímica con componentes del organismo (es decir, lugares de reconocimiento de los fármacos), denominados convencionalmente receptores. Los receptores fisiológicos son macromoléculas responsables de las señales químicas inter e intracelulares. Las moléculas que se unen a los receptores se denominan ligandos. Cuando un ligando (hormona, neurotransmisor, mensajero intracelular o incluso un ligando exógeno: un fármaco) se une a un receptor, la función celular se modifica (v. tabla 300-1). Cada ligando puede unirse a múltiples subtipos de receptor. Los receptores activados directa o indirectamente pueden regular diferentes procesos bioquímicos celulares (p. ej., flujo de iones, fosforilación de proteínas, transcripción deADN). En muchos casos, los receptores localizados en la membrana celular están acoplados, a través de proteínas unidas a nucleótidos de guanina (proteínas G), a varios sistemas efectores que regulan moléculas que actúan como segundos mensajeros dentro de la célula.

Los receptores son dinámicos, es decir, están bajo la influencia tanto de factores externos como de mecanismos regulatorios intracelulares. La regulación al alza (up-regulation) y a la baja (down-regulation) de los receptores son fenómenos de gran importancia para entender ciertos cambios clínicamente relevantes de los tratamientos prolongados con fármacos (desensibilización, taquifilaxia, tolerancia, resistencia adquirida, hipersensibilidad tras la retirada).

Dentro de la macromolécula del receptor, existen regiones específicas a las que se unen los ligandos, que reciben el nombre de sitios de reconocimiento. Así, un fármaco podría interaccionar con el mismo sitio de reconocimiento que un agonista endógeno (hormona o neurotransmisor) o bien con un sitio distinto -pero adyacente- dentro del mismo receptor. Los agonistas que se unen en sitios diferentes se denominan agonistas alostéricos. También se cree que existe una fijación «inespecífica»: no todos los lugares moleculares a los que se fijan los fármacos son propiamente receptores (p. ej., proteínas plasmáticas).

La teoría del receptor, basada en la ley de acción de masas, puede compararse a los análisis cinéticos de la interacción e inhibición entre una enzima y un sustrato. En este marco de referencia se pueden estudiar y clasificar muchos mecanismos de acción de fármacos (p. ej., aspirina-inhibición de la prostaglandina-sintetasa, neostigmina-inhibición de la colinesterasa, deprenilo-inhibición de la monoaminooxidasa B). La teoría receptorial incluye los conceptos de afinidad (la probabilidad de que el fármaco esté ocupando el receptor en un momento determinado) y de actividad intrínseca (eficacia intrínseca), que expresa las complejas asociaciones entre las concentraciones de fármaco o ligando, el estado de activación o inhibición del receptor y las respuestas celulares o tisulares.

Las funciones fisiológicas (p. ej., contracción, secreción) están controladas por múltiples mecanismos regulados por receptores y, en consecuencia, pueden ser modulados por diferentes estímulos. Entre la interacción fármaco-receptor inicial y la respuesta final en el tejido u órgano tienen lugar varios pasos (acoplamiento con el receptor y numerosos sistemas de segundos mensajeros dentro de la célula). Además, la densidad de un tipo determinado de receptor y el grado de eficiencia (estímulo-respuesta) varía de un tejido a otro.

Las primeras teorías de la ocupación receptorial consideraban que una respuesta farmacológica era directamente proporcional al grado de ocupación receptorial; el efecto máximo se alcanza, según esa teoría, cuando todos los receptores están ocupados o inactivados. La moderna teoría alostérica y de proporción hace referencia a procesos cinéticos de la ocupación del complejo ligando-receptor (relación «en el receptor/fuera del receptor»), a los posibles estados de activación del receptor («activo/inactivo») y la falta de proporcionalidad aparente entre la ocupación del receptor-ligando y la respuesta del tejido o del órgano. Los modelos teóricos actuales consideran variaciones en la eficacia de la transducción de señales (mecanismos intracelulares de amplificación de la señal), hacen referencia al «ahorro» de receptores e incluyen la existencia de agonistas parciales y agonistas inversos (v. más adelante).

Los fármacos agonistas interaccionan con el receptor alterando la proporción de receptores activados, modificando la actividad celular. Los agonistas convencionales aumentan la proporción de receptores activados, los agonistas inversos la reducen. Numerosas hormonas y neurotransmisores (acetilcolina, histamina o noradrenalina) y varios fármacos (morfina, fenilefrina e isoproterenol) acúan como agonistas. Muchos otros tipos de fármacos interaccionan de manera selectiva con receptores, pero no inician la secuencia de acontecimientos que conducen al efecto observado. Reducen, además, las acciones de otras sustancias (agonistas) que actúan sobre el receptor. Estos fármacos se denominan antagonistas: poseen afinidad, pero carecen de eficacia intrínseca.

Este dualismo agonista-antagonista se complica más por el hecho de que algunos análogos estructurales de las moléculas agonistas muestran frecuentemente una mezcla de propiedades agonistas y antagonistas; estos fármacos se denominan agonistas parciales o agonistas de baja eficacia. Por ejemplo, el isoproterenol es un potente agonista de los receptores b-adrenérgicos, mientras que el prenalterol es un agonista parcial de esos receptores en algunos tejidos. Un fármaco puede actuar como agonista parcial en un tejido y como agonista completo en otro.

Los antagonistas se clasifican como reversibles o irreversibles, dependiendo de su interacción con los receptores. Los antagonistas reversibles se disocian fácilmente de su receptor; los antagonistas irreversibles forman un enlace químico estable con el receptor (p. ej., alquilación). Otros se disocian lentamente del receptor (antagonistas seudoirreversibles). Si el antagonista se fija en el mismo sitio del receptor que el agonista (la unión es mutuamente excluyente), se trata de un antagonismo competitivo. Los antagonistas no competitivos pueden fijarse simultáneamente, pero la unión del antagonista reduce o previene la acción del agonista. En el caso de antagonismo competitivo reversible, el agonista y el antagonista forman combinaciones de corta duración con el receptor,

alcanzando un equilibrio entre las moléculas de agonista, de antagonista y de receptor. Este tipo de antagonismo puede ser remontado aumentando las concentraciones del agonista. Por ejemplo, la naloxona -un antagonista de receptores opioides estructuralmente similar a la morfina, con escasa o nula actividad opiácea- bloquea los efectos de la morfina cuando se administra antes o después de ella. Sin embargo, el antagonismo competitivo de la naloxona puede ser superado administrando más morfina.

RELACIONES DOSIS-RESPUESTA

Correspondencia entre la cantidad de fármaco administrada y la magnitud de la respuesta evocada.

El conocimiento de las relaciones dosis-respuesta es fundamental en la toma de decisiones terapéuticas y en la farmacología experimental. Los datos dosis-respuesta se representan gráficamente en dos dimensiones, expresando el efecto medido (respuesta) en las ordenadas (variable dependiente) y la dosis o una función de la dosis (p. ej., su log) en el eje de abscisas (variable independiente). Puesto que el efecto farmacológico está en función de la dosis (o concentración) y del tiempo, esta representación proporciona una relación dosis-respuesta independiente del tiempo. Habitualmente, los efectos se presentan como máximos, registrados en el momento del pico de efectos, o en estado de equilibrio estacionario (durante perfusiones i.v. continuas). Las acciones farmacológicas pueden cuantificarse a distintos niveles: molecular, celular, tisular, orgánico, de un sistema de órganos o de todo el organismo.

La figura 300-1 ilustra las cuatro características variables de una curva dosis-respuesta hipotética: 1) la potencia (emplazamiento de la curva en el eje de la dosis), 2) la eficacia máxima o techo del efecto (mayor respuesta posible del sistema que se está midiendo), 3) la pendiente (cambio de la respuesta por unidad de dosis) y 4) la variación biológica (variación en la magnitud de la respuesta entre los distintos sujetos de la misma población a los que se ha administrado la misma dosis). El estudio de la representación gráfica de las curvas dosis-respuesta de fármacos estudiados bajo las mismas condiciones experimentales resulta muy útil para comparar los perfiles farmacológicos de dichos fármacos (v. fig. 300-2).

FIG. 300-2. Comparación de las curvas dosis-respuesta para los fármacos X, Y y Z. El fármaco X, que tiene la mayor actividad biológica por dosis equivalente, es más potente que los fármacos Y y Z. Los fármacos X y Z tienen igual eficacia, como indica el hecho de que poseen el mismo efecto máximo (techo). El fármaco Y es más potente que el Z, pero su efecto máximo es menor.

301 / FACTORES QUE MODIFICAN LA RESPUESTA FARMACOLÓGICA

FARMACOGENÉTICA

Una reacción farmacogenética es una variación en la respuesta farmacológica producida por factores hereditarios. A menudo, los parámetros cinéticos (p. ej., constante de Michaelis [Km], velocidad máxima de reacción [Vmax]) o las enzimas encargadas de metabolizar fármacos varían ampliamente entre sujetos normales. A veces, las tasas de eliminación varían de 4 a más de 40 veces, dependiendo del fármaco y la población estudiada. Los estudios que se han llevado a cabo en gemelos y en familias enteras han demostrado que existen factores genéticos que explican esta gran variabilidad interindividual.

La farmacogenética tiene, por tanto, un gran significado biológico e importantes consecuencias clínicas. Cuando se prescriben fármacos, los médicos deben tener en cuenta que la capacidad individual de aclaramiento de un fármaco puede variar mucho de un paciente a otro. Un paciente con metabolismo rápido requiere dosis más elevadas y más frecuentes para alcanzar concentraciones terapéuticas; un paciente con metabolismo lento puede necesitar dosis menores y menos frecuentes para evitar reacciones adversas, especialmente en caso de fármacos con estrecho margen de seguridad.

En la figura 301-1 se muestran los numerosos factores ambientales y evolutivos que pueden interactuar entre sí y con los factores genéticos, dando como resultado una alteración de la respuesta farmacológica. Un ejemplo muy frecuente es la edad: el paso del tiempo afecta a la mayoría de los factores, complicando la farmacocinética.

VARIACIONES FARMACOCINÉTICAS

Acetilación. Aproximadamente en el 50% de la población de Estados Unidos, la N-acetiltransferasa hepática es hipoactiva. Estas personas (acetiladores lentos) requieren más tiempo para metabolizar los fármacos que sufren procesos de acetilación y tienden a ser más susceptibles a los efectos indeseables asociados a estos fármacos (p. ej., neuritis periférica por isoniazida, lupus eritematoso por hidralazina o procainamida, sedación y náuseas por fenelzina).

En el resto de la población, la acetilación es rápida. En comparación con los acetiladores lentos, estas personas requieren mayores dosis o más frecuentes de fármacos que son acetilados (p.ej.,isoniazida) para obtener la respuesta terapéutica deseada. Los acetiladores rápidos, sin embargo, son más propensos a desarrollar hepatotoxicidad por la acumulación de hidralazina.

Hidrólisis. Las personas con déficit de seudocolinesterasa (aproximadamente 1:1.500) tienen una disminución de la capacidad de inactivar la succinilcolina, lo que desencadena una parálisis prolongada de los músculos respiratorios cuando reciben dosis convencionales del fármaco. La apnea prolongada puede requerir la aplicación de ventlación mecánica hasta que el fármaco pueda ser eliminado por otras vías.

Oxidación. Alrededor de un 5-10% de la población blanca de Norteamérica y Europa presenta una biotransformación lenta de la debrisoquina. Si alguna de estas personas toma debrisoquina como tratamiento de la hipertensión, con toda seguridad padecerá toxicidad (hipotensión ortostática). La hidroxilación reducida de diversos fármacos se ha correlacionado con una respuesta terapéutica inusualmente prolongada (p. ej., bloqueo prolongado de los receptores (con metoprolol o timolol) o una toxicidad superior a la esperada (p. ej., excesiva depresión del SNC con nortriptilina o difenilhidantoína). Los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, desipramina), algunos antiarrítmicos (encainida, flecainida) y un antitusígeno (el dextrometorfano) también pueden verse afectados por este déficit metabólico.

Cerca de un 4% de la población blanca de Norteamérica metaboliza la mefentoína lentamente, incrementando el riesgo del principal efecto adverso, la sedación transitoria. En estas personas, la actividad de otros fármacos biotransformados en mayor o menor grado por la misma enzima que la mefentoína (mefobarbital -anticonvulsivante-, proguanil -antipalúdico- y, posiblemente, diazepam -ansiolítico-) puede verse incrementada.

Casi un 50% de los japonenses, chinos y otros grupos asiáticos carecen de la aldehído deshidrogenasa-2, una enzima implicada en el metabolismo del etanol. En estas personas, la ingestión de etanol ocasiona la acumulación de acetaldehído en plasma, lo que provoca enrojecimiento cutáneo facial, aumento del gasto cardíaco, diaforesis y debilidad muscular. Si las concentraciones de acetaldehído persisten elevadas, puede ocasionar vasodilatación mediada por catecolaminas y síntomas eufóricos y disfóricos.

En alrededor del 85% de los japoneses, chinos y otros grupos de origen asiático; en 5-10% de los ingleses; 9-14% de alemanes y 20% de suizos, la alcohol deshidrogenasa (otra enzima implicada en el metabolismo del etanol) funciona alrededor de 5 veces más rápida de lo normal. Cuando estas personas ingieren alcohol, se acumula acetaldehído, lo que provoca vasodilatación extensa, enrojecimiento facial y taquicardia compensadora.

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). En los hematíes esta enzima es esencial para que se produzcan las reacciones de reducción indispensables para mantener la integridad de su citoesqueleto. Los pacientes con un déficit de G6PD (aproximadamente el 10% de los varones de raza negra) tienen un riesgo aumentado de padecer una anemia hemolítica cuando se les administran fármacos oxidantes como los antimaláricos cloroquina, pamaquina y primaquina u otros como la aspirina, el probenecid o la vitamina K.

Déficit de glutatión-sintetasa. Esta enzima se encuentra en los hematíes y los hepatocitos. De manera similar al déficit de G6PD (pero ésta ocurre con mucha menor frecuencia), la falta de glutatión-sintetasa en los hematíes ocasiona la aparición de anemia hemolítica tras la administración de fármacos oxidantes. Cuando los hepatocitos tienen una concentración reducida de esta enzima, los pacientes tienen un riesgo superior de lesiones hepáticas tras la administración de fármacos como el paracetamol y la nitrofurantoína.

VARIACIONES FARMACODINÁMICAS

Reducción de la actividad de la warfarina. Algunas personas presentan una respuesta anticoagulante especialmente escasa tras la administración de las dosis terapéuticas habituales de

warfarina; para conseguir el efecto farmacológico deseado puede ser necesario administrar una dosis hasta 20 veces superior a la normal. Puesto que en estos casos la biotransformación no es anormal, este defecto genético puede deberse a una reducción de la afinidad de fijación de la warfarina a su receptor.

Hipertermia maligna. Tras recibir una combinación de un relajante muscular depolarizante (por lo general succinilcolina) y un anestésico general potente por vía inhalatoria (halotano por lo general, isoflurano, sevoflurano), algunos enfermos sufren una respuesta hipermetabólica con elevación de la temperatura corporal que puede poner su vida en peligro. La combinación de estos fármacos es la responsable de una reacción similar en pacientes con distrofia muscular y miotonía.

La hipertermia maligna afecta a 1 de cada 20.000 pacientes. Se trata de una alteración que sigue una herencia autosómica dominante. Las mutaciones en el gen que codifica para el receptor de rianodina (canal de calcio) parece ser la causa de la enfermedad. El mecanismo parece relacionado con la potenciación de la actividad del Ca en el retículo sarcoplásmico del músculo esquelético inducida por el halotano. En pacientes susceptibles, el músculo es hiperreactivo al Ca. Como consecuencia de ello, se aceleran las reacciones bioquímicas inducidas por el Ca, lo que produce contracciones musculares extremas y elevación de la tasa metabólica.

El cuadro de hipertermia maligna puede desarrollarse durante la anestesia o en el postoperatorio inmediato. La presentación clínica varía, dependiendo del fármaco utilizado y de la susceptibilidad de cada paciente. A menudo, el primer signo es la rigidez muscular; además (aparte de la hipertermia), aparecen taquicardia, arritmias, acidosis y shock. Posteriormente pueden desarrollarse hipercaliemia, acidosis respiratoria y metabólica, hipocalcemia, elevación de la CK, mioglobinemia y alteraciones de la coagulación (en particular, coagulación intravascular diseminada).

La mortalidad de esta situación en países desarrollados es de alrededor del 7%. El diagnóstico temprano y la instauración rápida del tratamiento son esenciales para reducir la tasa de mortalidad. Se ha desarrollado un test diagnóstico específico (test de la contractura con cafeína-halotano in vitro), pero en la actualidad sólo se dispone en muy pocos centros de Norteamérica. La prevención de nuevos episodios en los miembros de la familia del paciente puede hacerse con biopsias musculares y niveles de colecistoquinina (están elevados). El tratamiento consiste en administrar dantroleno sódico (comenzando con 2,5 mg/kg i.v.), inmediatamente después de que surjan los primeros síntomas. La cirugía y la anestesia deben suspenderse lo antes posible. También debe corregirse la acidosis metabólica y conseguir un enfriamiento superficial y en profundidad y mejorar la ventilación.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Alteración de los efectos de un fármaco por la administración previa o concurrente de otro fármaco (interacción fármaco-fármaco) o por los alimentos (interacción fármaco-alimento,v. cap. 1).

El resultado de una interacción medicamentosa puede ser que el efecto de uno de los fármacos aumente o disminuya. Las interacciones pueden ser deseables, y se consiguen por medio de la combinación de fármacos (p. ej., en el tratamiento de la hipertensión, del asma, de algunas infecciones o de neoplasias), en las que se emplean dos fármacos o más para incrementar los efectos terapéuticos o reducir la toxicidad. Las interacciones indeseables producen reacciones adversas o un fallo terapéutico (v. tablas 301-1 y 301-2).

Puesto que a menudo es difícil predecir la importancia clínica de las interacciones farmacológicas conocidas o esperadas, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que aparezcan. Si una interacción parece posible, deberían considerarse las alternativas terapéuticas; sin embargo, no tendría que negarse un tratamiento a un enfermo sólo por la posibilidad de que se produzca una interacción (v. Manejo de las interacciones, más adelante).

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

Las interacciones farmacodinámicas aparecen cuando un fármaco altera la sensibilidad o la respuesta de los tejidos a otro fármaco. Los fármacos pueden tener efectos opuestos (antagonistas) o efectos aditivos.

Las interacciones de dos fármacos con efectos opuestos deberían ser las detectadas con más facilidad, pero varios factores pueden impedir la identificación precoz de este antagonismo. Por ejemplo, algunos diuréticos tiacídicos suelen elevar la glucemia. Cuando se prescribe un diurético a un paciente diabético que usa insulina o un hipoglucemiante oral, puede contrarrestarse parcialmente el efecto hipoglucemiante del antidiabético, por lo que se requiere un ajuste de las dosis.

Un ejemplo de interacción entre fármacos con efectos farmacológicos similares es el aumento del efecto depresor sobre el SNC que a menudo se produce cuando se toman dos depresores como ansiolíticos, antipsicóticos, antihistamínicos o bebidas alcohólicas. Estas combinaciones aumentan el riesgo de sedación excesiva y fatiga. Los pacientes ancianos son especialmente susceptibles y tienen un riesgo superior de padecer caídas y lesiones (como la fractura de cadera), aunque los estudios epidemiológicos indican que muchas personas toman combinaciones de este tipo sin sufrir problemas mayores.

Con la administración concomitante de dos o más fármacos con actividad anticolinérgica -antipsicóticos (como la clorpromazina), antiparkinsonianos (como el trihexifenidilo) y/o antidepresivos tricíclicos (como la amitriptilina)-, aparecen efectos anticolinérgicos importantes como sequedad de boca y complicaciones dentales asociadas, visión borrosa y, en pacientes expuestos a temperatura y humedad elevadas, hiperpirexia. En algunas personas, especialmente en los ancianos, este efecto aditivo puede desencadenar un delirio de tipo atropínico que podría interpretarse de manera errónea como un empeoramiento de los síntomas psiquiátricos o como una demencia, y podría acelerar la pérdida de memoria y de la capacidad de valerse por sí mismos (v. cap. 304). Puede ser difícil diferenciar los síntomas de la enfermedad a tratar de los efectos derivados del tratamiento, pero es esencial.

Es frecuente que un paciente tome, sin darse cuenta de ello, dos medicamentos que contienen el mismo AINE. Un paciente a quien se ha prescrito ibuprofeno puede comprar una especialidad OTC (over the counter, en castellano «de libre dispensación») con el mismo fármaco sin saber que los dos productos contienen el mismo principio activo. En estos casos, el riesgo de padecer efectos indeseables se incrementa.

INTERACCIONES EN EL RECEPTOR

La enzima monoaminooxidasa (MAO) es esencial en el metabolismo de las catecolaminas, como la noradrenalina. Los inhibidores de la MAO (fenelzina, tranilcipromina) provocan el acúmulo de noradrenalina en las neuronas adrenérgicas. Los fármacos que producen liberación de noradrenalina (p. ej., aminas simpaticomiméticas de acción indirecta) pueden desencadenar (al encontrarse aquélla a concentraciones superiores a las normales) respuestas exageradas, como cefalea intensa, hipertensión (crisis hipertensiva) y arritmias cardíacas. La mayoría de las aminas simpaticomiméticas (como la anfetamina) sólo se dispensan con receta médica, pero otras (fenilpropanolamina) que interaccionan con los inhibidores de la MAO están en muchas especialidades OTC para el resfriado común, procesos alérgicos y preparados dietéticos. Los pacientes que toman inhibidores de la MAO deben evitar estos medicamentos.

Se han descrito reacciones graves (como crisis hipertensivas) en pacientes tratados con inhibidores de la MAO tras la ingestión de comidas y bebidas con un elevado contenido en tiramina (algunos quesos, bebidas alcohólicas, extractos concentrados de levadura, vainas de judías y arenques en conserva). Este efecto es conocido con el nombre de «efecto queso» o reacción queso (v. inhibidores de la MAO en el cap. 189). La tiramina es normalmente metabolizada por la MAO presente en la pared intestinal y en el hígado, y cuando se inhibe la enzima, la tiramina no metabolizada se acumula y libera la noradrenalina de las neuronas adrenérgicas.

El antineoplásico procarbazina y el antiinfeccioso furazolidona (o, quizá, su metabolito) también pueden inhibir la MAO; con estos fármacos hay que tener las mismas precauciones que con los inhibidores de la MAO. Sin embargo, la furazolidona no produce inhibición enzimática hasta 5d después de iniciar el tratamiento, y al cabo de este tiempo, ya suele haberse completado el ciclo terapéutico. La selegilina es un antiparkinsoniano que actúa inhibiendo selectivamente la MAO tipo B. Empleada a dosis terapéuticas (no excediendo los 10 mg/d), la probabilidad de que la selegilina interaccione con otros fármacos y con los alimentos ricos en tiramina es menos probable que la de los antidepresivos inhibidores de la MAO. Incluso puede interactuar con los antidepresivos tricíclicos, con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (p. ej., fluoxetina) y meperidina y no debería ser utilizado con estos fármacos. Si la dosis de selegilina es >10 mg/d, su selectividad disminuye y el riesgo de interacciones aumenta.

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Las interacciones farmacocinéticas pueden ser complicadas y difíciles de predecir. Las interacciones se deben principalmente a una alteración de la absorción, de la distribución, del metabolismo o de la excreción, que produce modificaciones en la duración y la cantidad de fármaco disponible en el receptor. El tipo de respuesta no se modifica, sino que sólo varía su magnitud y su duración. Las interacciones farmacocinéticas se pueden predecir fundamentalmente a partir del conocimiento de los fármacos por sí solos o se pueden detectar por la monitorización del paciente de los signos clínicos y por los cambios en las concentraciones plasmáticas del fármaco (v. cap. 303).

ALTERACIÓN DE LA ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

La absorción GI de un fármaco puede estar reducida y su eficacia (actividad terapéutica) comprometida o retrasada, lo cual es indeseable cuando se requiere un efecto rápido para aliviar síntomas agudos como el dolor.

Alteración del pH. Se requiere un medio ácido para disolver de manera adecuada el ketoconazol tras su administración oral y, por tanto, no debería administrarse simultáneamente un antiácido, un anticolinérgico, un antagonista de los receptores H2 o un inhibidor de la bomba (p. ej., omeprazol). En caso de requerir alguno de estos compuestos, se tendrían que administrar por lo menos 2 h después del ketoconazol.

Formación de complejos y adsorción. Las tetraciclinas pueden combinarse con iones metálicos (p. ej., calcio, magnesio, aluminio, hierro) en la luz Gl para formar complejos de baja absorción. Así, ciertos alimentos (p. ej., la leche) o fármacos (p. ej., antiácidos; productos que contengan magnesio, aluminio y sales de calcio; preparados de hierro) son capaces de reducir significativamente la absorción de la tetraciclina. La absorción de doxiciclina y de minociclina está menos afectada por la presencia de leche u otros alimentos, pero está igualmente reducida por antiácidos que contengan aluminio. Los antiácidos incrementan el pH del contenido GI, lo cual posiblemente contribuya a la reducción de la absorción de las tetraciclinas.

Los antiácidos producen también una marcada reducción de la absorción de derivados fluoroquinolónicos (p. ej., ciprofloxacino), probablemente como resultado de la formación de complejos entre los iones metálicos y el fármaco. El intervalo entre la administración de un antiácido y de una fluoroquinolona debería ser lo más largo posible, al menos 2 h, pero preferiblemente un período más prolongado.

Además de unirse y evitar la reabsorción de los ácidos biliares, la colestiramina y el colestipol pueden unirse a otros fármacos que se encuentran en la luz GI, especialmente los de carácter ácido (p. ej., warfarina). El intervalo entre la administración de colestiramina o colestipol y otro fármaco debería ser lo más largo posible (preferiblemente igual o superior a 4 h).

Algunos antidiarreicos (p. ej., aquellos que contienen atapulgito) adsorben otros fármacos, disminuyendo la absorción. Aunque este tipo de interacciones no son bien conocidas, el intervalo entre la toma de estos preparados y la de otro fármaco debería estar tan separada como sea posible.

Alteración de la movilidad. Al aumentar la movilidad GI, fármacos como la metoclopramida, cisaprida o los catárticos pueden acelerar el paso de los fármacos por la luz GI, lo que supone reducir su absorción, particularmente en el caso de los fármacos que requieran un contacto prolongado con la superficie de absorción y los que sólo se absorben en una zona particular de la mucosa GI. Con las formulaciones de recubrimiento entérico o liberación controlada sucede algo similar.

Al disminuir la movilidad GI, los anticolinérgicos pueden reducir la absorción porque retrasan la disolución y enlentecen el vaciado gástrico o aumentar la absorción porque mantienen al fármaco durante más tiempo en contacto con la superficie óptima de absorción.

Efecto de los alimentos. Los alimentos pueden retrasar o reducir la absorción de muchos fármacos. A menudo, los alimentos enlentecen el vaciado gástrico, pero también pueden afectar la absorción

porque se unen a los fármacos, reducen su acceso a lugares donde se absorben o alteran su velocidad de disolución o el pH del contenido GI.

La presencia de alimentos en la luz Gl reduce la absorción de muchos antibióticos. A pesar de que hay excepciones (p. ej., la penicilina V, la amoxicilina, la doxiciclina, la minociclina), generalmente se recomienda que los derivados de penicilina y de tetraciclinas y otros antibióticos (p.ej., algunas formulaciones de eritromicina) se administren por lo menos 1 h antes o 2 h después de las comidas para obtener una absorción óptima. También se ha descrito que los alimentos reducen la absorción de alendronato, astemizol, captopril, didanosina y penicilamina, por lo que es importante administrarlos fuera de las comidas. El zumo de naranja, el café y el agua mineral pueden reducir mucho la absorción y eficacia de alendronato, por tanto debe ser administrado con agua al menos 1/2 h antes de la primera comida o del primer fármaco que se administra.

Los alimentos pueden alterar de manera significativa la actividad de la teofilina cuando se administra una formulación de liberación sostenida o retardada, pero no se ve afectada con formulaciones de liberación inmediata. Por ejemplo, cuando se toma una formulación de liberación sostenida <1 h antes de una comida rica en grasa, hay un aumento significativo de la absorción de teofilina y de su pico de concentraciones plasmáticas, en comparación con la administración en ayunas.

ALTERACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN

Puede producirse un desplazamiento de la fijación a las proteínas cuando se administran conjuntamente 2 fármacos capaces de fijarse a ellas, en particular cuando pueden fijarse a los mismos lugares de la misma proteína (desplazamiento competitivo). Hay equilibrio entre las fracciones ligada (inactiva) y libre (activa) de los fármacos. Como el fármaco libre se metaboliza y se excreta, el fármaco unido se va liberando gradualmente para mantener el equilibrio y la respuesta farmacológica. El riesgo de interacciones por desplazamiento proteico es significativo, sobre todo en los fármacos que se fijan mucho a ellas (>90%) y cuyo volumen de distribución aparente es pequeño, en particular durante los primeros días de tratamiento conjunto.

El ácido valproico desplaza a la difenilhidantoína de la unión a las proteinas, inhibiendo su metabolismo. En algunos pacientes en tratamiento con los dos fármacos, la concentración libre de difenilhidantoína aumenta significativamente, produciendo más reacciones adversas, incluso cuando la concentración plasmática total de la difenilhidantoína está dentro del rango terapéutico normal. Contrariamente, la difenilhidantoína puede disminuir las concentraciones séricas del ácido valproico. En tratamientos combinados con ambos fármacos se recomienda monitorización con ajustes de dosis cuando sea necesario.

Los fármacos ácidos generalmente se unen a la albúmina sérica; los fármacos básicos se unen a la a1-glucoproteína ácida. (v. Uniones en cap. 298).

ALTERACIÓN DEL METABOLISMO

(V. también tabla 301-1 y Vías metabólicas en cap. 298.)

Estimulación del metabolismo. Un fármaco puede estimular el metabolismo de otro por medio del incremento de la actividad de las enzimas hepáticas involucradas en su metabolismo (inducción enzimática); por ejemplo, el fenobarbital incrementa el metabolismo de la warfarina, disminuyendo su acción anticoagulante. Para compensar este efecto se debe aumentar la dosis de warfarina, pero si el paciente interrumpe el tratamiento con fenobarbital, se debe disminuir la dosis de warfarina para evitar posibles efectos tóxicos. El empleo de sedantes no barbitúricos (p. ej., una benzodiacepina) elimina este riesgo. El fenobarbital también acelera el metabolismo de otros fármacos (p. ej., las hormonas esteroideas). La inducción enzimática también es producida por otros barbitúricos y diversos fármacos como la carbamazepina, la difenilhidantoína, la rifabutina y la rifampicina. La eficacia de algunos fármacos como la clorpromacina, el diazepam, el propoxifeno o la teofilina puede disminuir en grandes fumadores, porque los hidrocarburos policíclicos del humo de los cigarrillos aumentan la actividad enzimática del hígado.

La piridoxina puede acelerar la decarboxilación de la levodopa a dopamina, su metabolito activo, en los tejidos periféricos. A diferencia de la levodopa, la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica para producir su efecto antiparkinsoniano. La combinación de carbidopa (un inhibidor de la descarboxilasa) con levodopa previene el efecto de la piridoxina interfiriendo con la acción de la levodopa.

Inhibición del metabolismo. Un fármaco puede inhibir el metabolismo de otro, prolongando e intensificando su actividad. Por ejemplo, el alopurinol reduce la producción de ácido úrico a través de la inhibición de la enzima xantino-oxidasa, que metaboliza fármacos potencialmente tóxicos como mercaptopurina y azatioprina. La inhibición de la xantina-oxidasa puede aumentar considerablemente el efecto de tales fármacos. Por tanto, cuando se administra alopurinol concomitantemente, es recomendable una reducción de 1/3 a 1/4 de la dosis habitual de mercaptopurina o azatioprina.

La cimetidina inhibe las vías metabólicas oxidativas y es probable que aumente el efecto de otros fármacos que se metabolizan por esta vía (p. ej., la carbamazepina, la difenilhidantoína, la teofilina, la warfarina y la mayoría de las benzodiacepinas [incluyendo el diazepam]). La cimetidina no afecta la acción de benzodiacepinas tales como el lorazepam, el oxazepam y el temazepam que se conjugan con glucuronato. La ranitidina tiene menos afinidad por las enzimas hepáticas oxidativas que la cimetidina y, por tanto, las interacciones clínicamente relevantes son más raras. Los estudios realizados con famotidina y nizatidina sugieren que es poco probable que inhiban las vías metabólicas oxidativas y, por tanto, que interaccionen con otros fármacos por este mecanismo.

Concentraciones plasmáticas elevadas de astemizol o cisaprida pueden producir graves reacciones cardiovasculares (p. ej., «torsades de pointes» y otras arritmias ventriculares). Debido a que estos fármacos son metabolizados en gran parte por enzimas citocromo P-450 hepáticas, sus concentraciones plasmáticas pueden incrementarse cuando esas enzimas son inhibidas por fármacos como ciertos antidepresivos (p. ej., nefazodona), claritromicina, eritromicina, itraconazol, ketoconazol y troleandomicina, incrementando por tanto el riesgo de toxicidad. Por consiguiente, el uso concomitante de astemizol o cisaprida con los fármacos anteriormente mencionados y otros fármacos está contraindicado. Debe tenerse precaución cuando se administran conjuntamente astemizol o cisaprida con cualquier fármaco que inhiba enzimas hepáticas. Con los antihistamínicos no sedantes loratadina y fexofenadina no se ha descrito la aparición de reacciones adversas cardiovasculares graves.

El ritonavir, un potente inhibidor de ciertas enzimas citocromo P-450 hepáticas, puede incrementar marcadamente las concentraciones plasmáticas de fármacos que son metabolizados por esta vía (p. ej., antiarrítmicos, astemizol, la mayoría de las benzodiacepinas, cisaprida). Tales fármacos no se deben administrar conjuntamente con ritonavir. El ritonavir también interactúa con otros muchos fármacos, y su uso concomitante debe realizarse con monitorización estricta y ajustes de dosis cuando sea necesario.

Se ha descrito que la eritromicina inhibe el metabolismo hepático de fármacos como la carbamazepina y la teofilina, aumentando así sus efectos. Las fluoroquinolonas ciprofloxacino, enoxacino y grepafloxacino también aumentan la actividad de la teofilina, presumiblemente a través del mismo mecanismo.

El zumo de pomelo inhibe CYP3A4, una enzima citocromo P-450, y de ahí que incremente la biodisponibilidad de ciertos fármacos (p. ej., felodipina), incrementando sus efectos.

ALTERACIÓN DE LA EXCRECIÓN URINARIA

Alteración del pH urinario: El pH urinario influye sobre la ionización de los ácidos y las bases débiles y, por tanto, afecta su reabsorción y su excreción. Un fármaco no ionizado difunde con mayor facilidad del filtrado glomerular a la sangre. En la orina ácida hay mayor cantidad de ácido no ionizado que en la orina alcalina, en la cual se encuentra, fundamentalmente, en forma de sal. Por tanto, cuando la orina es ácida, más fármaco ácido (p. ej., salicilato) difunde hacia la sangre, lo que aumenta y, quizá, intensifica su actividad. El riesgo de que aparezca una interacción significativa es mayor en pacientes que toman dosis elevadas de salicilatos (p. ej., para el tratamiento de la artritis).

Con fármacos básicos (p. ej., la dextroanfetamina) se producen los efectos contrarios. En un estudio se observó que, cuando el pH urinario se mantenía alrededor de 5, en 16 h se excretaba el 54,5% de una dosis de dextroanfetamina, mientras que cuando el pH se elevaba a 8, sólo se excretaba el 2,9%.

Alteración del transporte activo: El probenecid aumenta las concentraciones plasmáticas y prolonga la actividad de los derivados de la penicilina, fundamentalmente por medio del bloqueo de la secreción tubular. Estas combinaciones se han empleado con finalidades terapéuticas.

Cuando se administra quinidina junto con digoxina, se detectan concentraciones plasmáticas de digoxina significativamente superiores que cuando se administra sola. Al parecer, la quinidina reduce el aclaramiento renal de la digoxina, aunque probablemente también participen otros mecanismos no renales.

Se ha descrito que numerosos AINE incrementan la actividad y la toxicidad del metotrexato. Ha habido notificaciones de toxicidad mortal del metotrexato en pacientes que también recibían ketoprofeno. El ketoprofeno puede inhibir la secreción tubular activa renal del metotrexato, pero también es posible que existan otros mecanismos que contribuyan al aumento de las concentraciones plasmáticas de metotrexato. La mayoría de los pacientes que murieron estaban tomando grandes dosis de metotrexato para el tratamiento de neoplasias; sin embargo, también debe tenerse precaución cuando se utilicen dosis más bajas, y en particular en pacientes con artritis reumatoide ya que se vienen utilizando dosis bajas de metotrexato para su tratamiento y que son pacientes que también están tomando AINE.

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO

Los siguientes principios generales son importantes:

• Los fármacos que producen interacciones clínicamente significativas son los que poseen efectos potentes, los que tienen un margen terapéutico estrecho y los que presentan una curva dosis-respuesta con una pendiente pronunciada (p. ej., citotóxicos, hipotensores e hipoglucemiantes; digoxina; warfarina).

• Puede ser difícil distinguir una interacción farmacológica de los factores fisiopatológicos que afectan la respuesta al tratamiento.

• Es posible que las interacciones esperadas no aparezcan; las interacciones dependen de factores individuales como la dosis o el metabolismo de cada paciente.

• Cuando se monitorizan los efectos del fármaco, para que aparezca una interacción suele ser necesario un cambio de dosis o una modificación del tratamiento y no acostumbra a producir efectos adversos relevantes.

• Cualquier desplazamiento de la unión a proteínas altera la relación entre el fármaco total y el fármaco libre y, por tanto, complica la interpretación clínica de la concentración plasmática total. La concentración plasmática total de los fármacos que circulan unidos a las proteínas en gran proporción no tienen el mismo significado en presencia de fármacos que los desplacen, que en su ausencia. Es imprescindible tenerlo en cuenta ya que cada vez se utiliza más la monitorización de los niveles plasmáticos como ayuda en el control terapéutico de los pacientes tratados con diversos fármacos.

La incidencia y las consecuencias clínicas de las interacciones farmacológicas pueden ser minimizadas de diferentes formas. El prescriptor debería conocer la ingesta total de medicamentos por parte del paciente, incluidos los fármacos prescritos por otros médicos y las especialidades de venta libre. Prescribir los fármacos imprescindibles y a las dosis mínimas posibles. Conocer los efectos deseables e indeseables de todos los fármacos empleados, puesto que el espectro de las interacciones farmacológicas suele encontrarse en ambos tipos de efecto. Si es posible, emplear fármacos para los que la dosificación permita un margen de error considerable. Observar y monitorizar los efectos del fármaco en el paciente, en particular tras cualquier alteración del tratamiento; algunas interacciones (p. ej., las metabólicas que dependen de la inducción enzimática)

pueden tardar 1 sem o más en aparecer. Considerar las interacciones farmacológicas como causas posibles de cualquier problema inesperado. Si aparecen respuestas clínicas inesperadas, se deberían monitorizar las concentraciones plasmáticas siempre que sea posible; es aconsejable consultar literatura o a especialistas con conocimientos sobre las interacciones, y debería modificarse la dosis del fármaco hasta conseguir el efecto clínico deseado. Si esto falla, se recomienda cambiar el fármaco por otro que no interacciona con los demás que se han prescrito.

PLACEBO

Sustancias inactivas empleadas en los estudios controlados para compararlas con fármacos presuntamente activos, o bien prescritas para aliviar determinados síntomas o para satisfacer las necesidades de tratamiento del paciente.

Un placebo puede ser una maniobra terapéutica (incluyendo técnicas quirúrgicas o psicológicas), pero este capítulo se limita a los fármacos (en todas sus formas, p. ej., oral, parenteral, tópica).

EFECTOS DE LOS PLACEBOS

Algunas personas creen que los placebos son «medicamentos simulados», supuestamente inertes e inofensivos. En la actualidad sabemos que los placebos pueden tener efectos notables, tanto beneficiosos como dañinos. Las publicaciones médicas están repletas de descripciones sobre el poder del placebo para ayudar a los pacientes con ansiedad, tensión psicológica, melancolía, esquizofrenia, cualquier tipo de dolor, cefalea, tos, insomnio, mareo del viajero, bronquitis crónica, resfriado común, artritis, úlcera péptica, hipertensión, náuseas, demencia senil, etc. Pero el placebo no sólo es capaz de ayudar, sino que se ha asociado a efectos indeseables, como náuseas, cefalea, vértigo, somnolencia, insomnio, fatiga, depresión, parálisis, alucinaciones, escozor, vómitos, temblor, taquicardia, diarrea, palidez, erupciones cutáneas, ataxia y edema, por nombrar algunos.

Algunas personas tienen los rasgos típicos de una verdadera adicción a los placebos: tendencia a incrementar la dosis, un deseo compulsivo de tomar la sustancia y un síndrome de abstinencia cuando se interrumpe la administración del placebo.

MECANISMOS DEL EFECTO PLACEBO

Los efectos subjetivos y objetivos, deseables o indeseables del placebo parecen estar relacionados con 2 componentes del efecto placebo. El primero es la previsión (habitualmente optimista) de los resultados debido a las expectativas asociadas con la medicación; puede llamarse «sugestión», «fe» o «esperanza». El segundo componente, el cambio espontáneo, que a veces es más importante. Si se ha tomado un placebo antes de la mejoría espontánea, ésta puede atribuirse al placebo; del mismo modo, se le incriminará si un paciente presenta cefalea o una erupción cutánea espontánea tras su ingestión.

Reactivos al placebo son las personas que responden a la administración de los placebos; sin embargo, puesto que, virtualmente, en determinadas circunstancias todos somos sugestionables, posiblemente sea más preciso hablar de un espectro de reactividad al placebo. No se han establecido correlaciones entre características de la personalidad y respuestas a los placebos. Sin embargo, personas con personalidades dependientes que tienden a querer complacer a su médico pueden ser más propensas a comunicar efectos beneficiosos y es más probable que los pacientes con personalidad histriónica noten algún tipo de efecto, beneficioso o adverso (v. cap. 191). Quizá los factores más importantes son los relacionados con actitudes específicas hacia la enfermedad, la medicación y el médico. Por ejemplo, cuando un paciente con un dolor agudo tiene una actitud favorable frente a los medicamentos y un médico que se preocupa por él y es de su confianza le administra un placebo, la respuesta puede ser mejor que la de un paciente con dolor crónico que considera a los fármacos sustancias peligrosas a quien un médico malhumorado e indeciso le administra un placebo.

USO EN ESTUDIOS CONTROLADOS

En estos estudios, los efectos del placebo deben ser restados del efecto global del tratamiento por el fármaco activo. El fármaco en investigación debe actuar significativamente mejor que el placebo para demostrar su eficacia. En algunos estudios, la mejoría que aporta el placebo suele exceder del 50%, por lo que demostrar la eficacia de un principio activo representa un verdadero desafío.

USO EN TERAPÉUTICA

En cada maniobra terapéutica existe un elemento placebo; por tanto, el efecto atribuido a un fármaco varía en cada paciente y en cada médico, dependiendo de la reactividad al placebo. Es más probable que aparezca un efecto placebo positivo cuando el paciente y el médico creen que proporcionará un efecto beneficioso. Así, una sustancia activa sin efecto farmacológico sobre el proceso a tratar (p.ej., la vitamina B12 para un paciente con artritis) puede aportar una respuesta favorable. Asimismo, un compuesto moderadamente activo (p. ej., un vasodilatador para un paciente con claudicación intermitente) puede aportar un efecto aumentado.

Dar a un paciente un placebo sin su conocimiento es peligroso y puede alterar la relación médico-enfermo. Si el paciente descubriera el engaño, se sentiría traicionado y perdería la confianza en el médico. Cuando en el engaño están implicados otros médicos y enfermeras (en el caso de un centro médico o de un equipo hospitalario), el potencial para modificar de modo adverso las actitudes y el comportamiento por parte de alguno o del resto de los componentes aumenta las probabilidades de que se descubra. El médico puede malinterpretar la respuesta del paciente. Cuando un paciente responde positivamente a un placebo, el médico puede injustificadamente concluir que los síntomas del paciente no son de origen somático o que están exagerados de manera neurótica. Considerando la disponibilidad de multitud de fármacos que, por lo menos, poseen el potencial de aliviar la mayoría de los síntomas que se observan en la práctica y la posibilidad de destruir la relación médico-enfermo con el uso de placebos, está poco indicado el empleo de placebos puros en la práctica clínica.

Por sus costumbres culturales o psicológicas, algunos pacientes parecen beneficiarse de un fármaco que no necesitan o de una forma particular de dosis (p. ej., una inyección cuando la forma oral es suficiente). Los médicos pueden prescribir «tónicos» vitamínicos o inyecciones de vitamina B12 a menudo equivalentes al placebo, aunque a veces se prescriben tabletas de lactosa o «inyecciones estériles».

Los placebos pueden ser utilizados con el consentimiento del paciente para examinar la necesidad de un fármaco potencialmente tóxico. Por ejemplo, no está claro si un paciente con dolor crónico se está beneficiando de un analgésico potencialmente adictivo. Si el paciente consiente, entonces este dilema se puede resolver alternando el fármaco activo y el placebo.

CUMPLIMIENTO DE LA PRESCRIPCIÓN

Grado en el cual el paciente se ajusta al plan terapéutico.

En estudios sobre conducta de los pacientes, sólo la mitad de los pacientes que acuden a la consulta del médico con una prescripción toman la medicación correctamente. La causa más común de abandono del tratamiento es el olvido, que puede ser descrito más apropiadamente como negación de la enfermedad; teniendo que tomar el fármaco como recuerdo constante de la enfermedad. En la tabla 301-3 están recogidas otras causas de abandono del tratamiento.

Los niños generalmente poseen un índice menor que los adultos en el cumplimiento del plan terapéutico. En un estudio de una infección estreptocócica en niños en la que se prescribió 10d de tratamiento con penicilina, un 56% lo interrumpieron al tercer día, un 71% al sexto día y un 82% en el noveno día. Es más difícil el cumplimiento del plan terapéutico en caso de enfermedades crónicas que requieren tratamientos complejos, tratamientos de larga duración (p.ej.,diabetes juvenil, asma). Los padres no entienden las instrucciones de la prescripción y, de acuerdo con los estudios existentes, olvidan la mitad de la información dada por el médico 15 min después (v. Cumplimiento en cap. 258).

Las personas mayores pueden tomar varios medicamentos; los planes terapéuticos pueden ser complejos y difíciles de recordar y cumplir, incrementando así la probabilidad de aparición de interacciones farmacológicas y de efectos adversos (v. cap. 304).

RESULTADOS DE LA FALTA DE CUMPLIMIENTO

Incluso la pauta terapéutica más completa y bien diseñada falla si el paciente no cumple la prescripción. El resultado más obvio de la falta de cumplimiento de la prescripción es la falta de curación o alivio de la enfermedad. De acuerdo a una estimación realizada en Estados Unidos, la falta de cumplimiento de la prescripción produce 125.000 muertes cada año por enfermedades cardiovasculares. Si los pacientes tomaran sus fármacos directamente, hasta un 23% de las admisiones en clínicas, un 10% de las admisiones hospitalarias, muchas visitas médicas, muchas pruebas diagnósticas y muchos tratamientos innecesarios se podrían evitar.

La falta de cumplimiento de una prescripción puede empeorar la calidad de vida, así como incrementar el coste de los cuidados médicos. Por ejemplo, una dosis olvidada de un fármaco para el tratamiento del glaucoma puede producir daño en el nervio óptico y ceguera; una dosis olvidada de un fármaco para el tratamiento de enfermedades cardíacas puede producir arritmias e insuficiencia cardíaca; el olvido de la toma de una dosis de un antihipertensivo puede producir un accidente cerebrovascular, y un fallo en las dosis prescritas de un antibiótico puede favorecer la reaparición de la infección y la aparición de resistencias bacterianas.

MODOS PARA MEJORAR EL CUMPLIMIENTO

Los pacientes cumplen mejor con un plan terapéutico si tienen una buena relación con sus médicos, toman parte de las decisiones que se establecen y los médicos muestran interés en que los pacientes cumplan. Una prescripción con instrucciones y explicaciones claras de por qué el tratamiento es necesario y qué se espera lograr de él (p. ej., beneficios, efectos adversos generales) también favorece el cumplimiento de la prescripción por parte del paciente. La verdad en el médico es un punto crucial.

La actitud positiva de los pacientes por preguntar cuestiones y expresar sus dudas puede ayudarles a aceptar la gravedad de sus enfermedades y de manera inteligente valorar las ventajas y desventajas de un plan terapéutico. Hablar sobre los mecanismos inconscientes de la negación de la enfermedad y cómo influye en el olvido de la toma de la medicación, también puede ayudar a mejorar el cumplimiento de la prescripción por parte del paciente. Los pacientes deberían ser informados de comunicar al médico cualquier efecto inesperado o indeseable que aparezca durante el tratamiento

antes de que ellos mismos disminuyan o interrumpan el tratamiento. Los pacientes generalmente tienen buenas razones para no seguir con el tratamiento, y su médico, después de una conversación directa con el paciente hablando sobre el problema, puede establecer una dosis correcta.

Los farmacéuticos y el personal de enfermería pueden detectar y ayudar a resolver algunos problemas de cumplimiento. Por ejemplo, el farmacéutico puede notar que el paciente no va a por una nueva tanda de tratamiento o que la prescripción es incorrecta o poco lógica. Repasando las características de la prescripción con el paciente, los farmacéuticos y el personal de enfermería pueden descubrir malentendidos y temores que tienen los pacientes y resolverlos. Una buena comunicación entre todos los profesionales sanitarios es muy importante.

Los grupos de apoyo para pacientes con determinadas enfermedades pueden ser muy útiles para reforzar los planes terapéuticos y resolver problemas.

302 / TOXICIDAD POR FÁRMACOS

EVALUACIÓN DE LA TOXICIDAD POR FÁRMACOS

En Estados Unidos, la FDA regula la investigación farmacológica. Los datos farmacológicos y toxicológicos de los estudios en animales (investigación preclínica) son remitidos a la FDA como parte de una solicitud para una nueva investigación farmacológica (NIF). Si esos datos demuestran que el fármaco es suficientemente seguro y eficaz, se llevan a cabo estudios en la especie humana (investigación clínica) divididos en tres fases; los datos de esos estudios son remitidos como parte de una nueva aplicación farmacológica (NAF). Aunque la FDA interviene en los 6 meses primeros de una NAF, la aprobación de una NAF generalmente lleva unos 2 a 3 años. El tiempo total en el desarrollo de un nuevo fármaco, desde una aplicación NIF hasta la aprobación de una NAF, suele estimarse entre 8 y 9 años.

ESTUDIOS EN ANIMALES

Los estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos y toxicológicos de un nuevo fármaco deben realizarse en animales de acuerdo a unas regulaciones de la FDA (las «buenas prácticas de laboratorio») previo a los estudios en la especie humana. En todos los ensayos con animales destacan dos principios básicos: el primero es que los efectos de las sustancias químicas en los animales de laboratorio, con las debidas consideraciones, son aplicables al hombre; y el segundo hace referencia al hecho de que el empleo de dosis altas en los animales es un método necesario y válido para descubrir la posible toxicidad en el hombre. Puesto que el número de animales utilizados en los estudios de toxicidad es relativamente pequeño y el interés se centra en detectar respuestas tóxicas de baja incidencia, deben administrarse dosis superiores con el fin de validar la extrapolación al hombre.

Los estudios en animales empleados para determinar o definir la seguridad de un fármaco incluyen estudios de toxicidad aguda, subcrónica y crónica en diversas especies animales.

TOXICIDAD AGUDA

Los estudios iniciales de toxicidad aguda permiten determinar la dosis letal (DL50 o DL90, dosis requerida para matar el 50 o 90%, respectivamente, de los animales de laboratorio), los síntomas tóxicos que aparecen en los animales y el tiempo que tardan en aparecer. Habitualmente se utilizan por lo menos 3 especies de animales (una de las cuales no es un roedor) y la toxicidad aguda se determina por más de una vía de administración. En los últimos años se ha reducido el número de animales utilizados para determinar la letalidad, lo que también ha disminuido la precisión. Se ha reconocido que esta precisión no es necesaria para la evaluación global de la toxicidad en la especie humana, ya que la DL50 o DL90 tiene poco valor predictivo si no va acompañada de estudios a largo plazo que valoren otras manifestaciones de la toxicidad que no sean la muerte.

TOXICIDAD SUBCRÓNICA

Los estudios de toxicidad subcrónica se llevan a cabo por lo menos en 2 especies y suelen consistir en la administración diaria del fármaco durante 90 d. En cada especie se estudian por lo menos 3 dosis distintas, desde las dosis supuestamente terapéuticas hasta dosis lo bastante elevadas para producir toxicidad. Idealmente, el fármaco se administra por la vía empleada en los ensayos en humanos. Durante todo el período de observación se realizan exploraciones físicas y análisis de laboratorio. Al finalizar el estudio se sacrifican los animales y se llevan a cabo autopsias para determinar la toxicidad en los órganos diana.

TOXICIDAD CRÓNICA

Los estudios de toxicidad crónica se realizan por lo menos en 2 especies (una de las cuales no es un roedor) y suelen durar toda la vida del animal (hasta 2 años en el caso de un roedor y más tiempo en

los que no son roedores), pero su duración depende de la que se prevea para el tratamiento en el hombre. También se prueban 3 dosis, desde una dosis baja -o no tóxica- hasta dosis superiores a las terapéuticas, suficientemente elevadas para producir una respuesta tóxica tras la administración crónica. En este caso también se llevan a cabo análisis de laboratorio y observaciones con intervalos regulares durante todo el tiempo que dura la administración del fármaco. Periódicamente se sacrifican algunos animales para realizar estudios histológicos y macroscópicos postmortem. Los resultados de estos análisis determinan la toxicidad orgánica crónica y si el fármaco es potencialmente carcinógeno.

Además, se llevan a cabo amplios experimentos de reproducción en ratas y conejos para determinar cualquier alteración en el ciclo reproductor o los efectos teratogénicos en el feto. Estos estudios más especializados y los de toxicidad crónica se pueden realizar simultáneamente con los estudios iniciales en la especie humana, en particular cuando el fármaco se va a utilizar durante períodos cortos.

ESTUDIOS IN VITRO

Existe un interés creciente por la realización de estudios in vitro, con una relación coste-eficacia superior y que permiten predecir la toxicidad del fármaco con mayor rapidez. Se ha hecho más hincapié en la mutagenicidad; y el más popular es el bioensayo de Ames. Un principio activo con mutagenicidad bacteriana demostrada también debería ser potencialmente mutágeno en la experimentación con mamíferos. Aunque los estudios de toxicidad in vitro todavía no se han reconocido ni se aceptan como sustitutos de los experimentos con animales y a pesar de que sólo se utilizan como información de apoyo en el proceso regulador, la industria farmacéutica los emplea para seleccionar compuestos químicos específicos para su posterior desarrollo in vivo y farmacológico. Estos métodos in vitro probablemente desempeñarán un papel cada vez mayor en la investigación farmacológica. Los estudios in vitro son utilizados para predecir vías metabólicas del fármaco en la especie humana, que pueden ser diferentes de aquellas vías presentes en los animales de laboratorio. El uso de líneas celulares in vitro que expresan las más importantes enzimas metabólicas humanas de un fármaco pueden ayudar a investigar nuevos metabolitos en la especie humana y que en los estudios en animales no se detectarían. Los datos de los estudios in vitro pueden ser remitidos como una información adicional a los tradicionales estudios de absorción, distribución, metabolismo y excreción.

ESTUDIOS EN LA ESPECIE HUMANA

Los estudios clínicos con nuevos fármacos, antes de que la FDA apruebe su comercialización, se llevan a cabo en 3 fases. (Tanto la utilización general de un fármaco como la vigilancia tras la comercialización del fármaco se consideran la cuarta fase.) Se ha estimado que ≥50% de los efectos indeseables observados con mayor frecuencia sólo se pueden confirmar durante los ensayos en la especie humana ya que no pueden determinarse en los animales (p. ej., depresión, pirosis, cefalea, acúfenos). Debido a que los efectos tóxicos de los fármacos y el incremento de la gravedad de los síntomas por fármacos no eficaces son riesgos de todos los estudios en la especie humana, se requieren permisos o requisitos indispensables -como requerimientos legales y consentimiento informado- para proteger los derechos de los participantes del estudio.

FASE 1

Los estudios de fase 1 consisten en la primera administración de un nuevo fármaco al hombre, generalmente a un número pequeño (20 a 80) de voluntarios sanos de edades comprendidas entre 18 y 45 años. El objetivo principal de esta fase necesariamente cautelosa de la investigación consiste en determinar la dosis tolerada y segura para la especie humana. Como el objetivo final de estos estudios es la toxicidad, se requiere como requisito inicial un consentimiento informado, y los participantes deben ser estrechamente vigilados por personal médico con acceso a cualquier tipo de ayuda de urgencias. Previo a los estudios de fase 1 se requiere la información sobre la composición y la fabricación del producto, el protocolo del estudio clínico, la aprobación por parte del Comité de Ética de la institución implicada, así como la información sobre la formación y la experiencia de los investigadores. Para iniciar cualquier estudio se requiere el permiso de la FDA en forma de una nueva aplicación farmacológica (NAF) en fase de investigación.

Inicialmente, cada uno recibe una sola dosis del fármaco y es estrechamente monitorizado para determinar las reacciones adversas. Si no aparecen efectos adversos, la dosis es aumentada progresivamente hasta alcanzar una dosis predeterminada, unos valores plasmáticos preestablecidos o hasta que aparezca toxicidad. También pueden realizarse estudios sobre absorción, metabolismo y excreción.

FASE 2

La fase 2 empieza tras una evidencia preliminar satisfactoria sobre seguridad. Esta fase incluye la administración supervisada del fármaco a 80-100 pacientes para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad o los síntomas en los que se supone eficaz. Idealmente los pacientes no deberían tener otros problemas de salud que la enfermedad para la cual el fármaco en estudio está indicado. Estos estudios suelen realizarse por medio de ensayos clínicos aleatorios que comparan el nuevo fármaco con el fármaco prototipo en esta enfermedad, si existe. A menudo, es la primera oportunidad de observar el efecto de la administración a largo plazo del fármaco en la especie humana. El propósito de estos estudios de fase 2 es determinar un rango óptimo de dosis-respuesta para el nuevo fármaco y verificar su eficacia para la enfermedad en la que se supone indicado. Los participantes deben ser también monitorizados para la detección de reacciones adversas; y se puede detectar la aparición de nuevos efectos adversos debido a que la población de este estudio es mayor. Son las pruebas más cruciales para el posterior desarrollo y la evaluación del nuevo principio activo, puesto que la decisión de proseguir los ensayos en una población más amplia debe realizarse sobre la base de los datos obtenidos con un número de pacientes relativamente reducido.

FASE 3

La fase 3 empieza una vez que las fases iniciales (1 y 2) han proporcionado pruebas razonables de seguridad y eficacia; y continúan hasta que el fármaco se comercializa. Consiste en ensayos clínicos con médicos en ejercicio que pueden supervisar entre cientos y miles de pacientes. El propósito de estos estudios es verificar la eficacia del fármaco y detectar efectos que no hayan ocurrido durante las fases 1 y 2, para que el fabricante y la FDA puedan basar la decisión de que el fármaco es seguro y eficaz en la indicación estudiada.

No existen reglas definidas sobre lo que constituye seguridad y lo que es la eficacia, que deben ser juzgadas en relación con la situación clínica específica en la que se empleará el fármaco y con las alternativas terapéuticas. Cuando se han recogido datos suficientes para justificar la utilización continuada del fármaco, se considera la propuesta de fármaco nuevo. Habitualmente transcurren más de 4 años entre el momento en que se selecciona la molécula a partir del panel de datos farmacológicos originales y el momento en que obtiene la calificación de fármaco nuevo.

FASE 4

Los estudios de fase 4 se llevan a cabo después de que el fármaco ha sido comercializado; son estudios en grandes poblaciones. Frecuentemente, se incluyen subpoblaciones especiales como embarazadas, niños o personas mayores; la inclusión de tales subpoblaciones, previo a la comercialización del fármaco, puede ser no ético (p. ej., riesgo de exposición de fetos a los fármacos) o no científico (p. ej., introducción de variables desconocidas).

Los estudios de fase 4 pueden detectar efectos adversos de baja incidencia. Los estudios preclínicos y clínicos son relativamente insensibles y sólo son capaces de detectar reacciones adversas con una frecuencia >1 en 1.000 pacientes tratados. Es obvio que en la mayoría de los tratamientos farmacológicos una frecuencia de 1:10.000 o de 1:50.000 puede ser clínicamente relevante y sólo es posible determinarla por medio de la vigilancia tras la comercialización una vez aprobado el fármaco. Es posible que se descubran nuevos efectos terapéuticos o tóxicos, incluyendo los efectos a largo plazo que no se han podido discernir con un pequeño número de pacientes.

La FDA revisa y aprueba las afirmaciones del fabricante sobre eficacia y seguridad que aparecen en los prospectos. Durante esta fase de la investigación clínica deben enviarse a la FDA informes sobre estudios clínicos en curso; en concreto, los informes se entregan cada 3 meses durante el primer año,

cada 6 meses durante el segundo y, más tarde, con periodicidad anual. Estos informes también deben incluir información sobre la cantidad de envases distribuidos, así como copias de la publicidad por correo, etiquetaje y anuncios. Además, el fabricante tiene que notificar a la FDA cualquier efecto indeseable inesperado, lesiones y reacciones tóxicas o alérgicas. Por tanto, la FDA es el organismo responsable de confirmar que los fármacos son seguros y eficaces antes de que se comercialicen y de velar por la continuación de la vigilancia a partir de este momento.

REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOS

Las reacciones adversas a los fármacos incluyen una amplia variedad de reacciones tóxicas de los fármacos que aparecen durante el tratamiento. Por tanto, este término excluye la utilización no terapéutica de sobredosis (p. ej., la exposición accidental o los intentos de suicidio) o la falta de eficacia.

El médico desempeña un papel importante en la documentación de las reacciones adversas, sobre todo las relacionadas con los fármacos de reciente comercialización. Deben notificarse a pesar de que el médico no sea capaz de establecer una relación de causalidad en la reacción adversa. Sólo por medio de la participación activa en este programa de seguimiento de reacciones adversas a fármacos de la FDA*, que actúa como un sistema de alerta sobre señales nuevas, es posible que se detecten y se investiguen con profundidad nuevos efectos indeseables inesperados. Además de los médicos, otras fuentes potenciales de alerta son los enfermeros, los farmacólogos clínicos, los farmacéuticos y otros profesionales sanitarios.

Las reacciones adversas suelen clasificarse como leves (no requieren la administración de antídotos, de tratamientos, ni prolongan la estancia hospitalaria), moderadas (requieren la modificación del tratamiento, aunque no es necesario detener la administración del fármaco, y pueden prolongar la hospitalización o requieren un tratamiento especial), graves (ponen en peligro la vida del paciente, es necesario retirar el fármaco y tratar la reacción de manera específica) y mortales (contribuyen directa o indirectamente en la muerte del paciente).

Los ingresos hospitalarios como consecuencia de una reacción adversa constituyen entre el 3-7% de todas las admisiones. La mayoría de los estudios prospectivos en pacientes hospitalizados señalan la existencia de reacciones adversas entre el 10 y el 20% de los pacientes y un 10-20% de ellas son graves. Se desconoce la incidencia de muertes debidas a reacciones adversas; se han sugerido cifras entre el 0,5 y el 0,9% de los pacientes en servicios médicos, pero esta incidencia incluye a muchos pacientes con enfermedades graves y complejas.

La incidencia y la gravedad de la toxicidad por fármacos también pueden estar influidas por diversas variables del paciente (p. ej., edad, sexo, patología de base, factores genéticos, factores geográficos), así como factores relacionados con el fármaco (p. ej., tipo de molécula, vía de administración, duración del tratamiento, dosis, biodisponibilidad). Por ejemplo, la incidencia es probablemente mayor y más grave en las personas mayores. Todavía no se ha aclarado el grado en que la mala prescripción y los errores en su cumplimiento por parte del paciente contribuyen en la incidencia de reacciones adversas.

Las causas de muerte relacionadas con fármacos notificadas con mayor frecuencia son: hemorragia gastrointestinal y úlcera péptica (con corticosteroides, aspirina, otros antiinflamatorios o anticoagulantes); otras hemorragias (con anticoagulantes y citotóxicos); anemia aplásica (con cloranfenicol, fenilbutazona, sales de oro, citotóxicos); lesiones hepáticas (con clorpromacina o isoniazida); insuficiencia renal (con analgésicos); infecciones (con corticosteroides o citotóxicos), y anafilaxia (con penicilina o antisueros). La alergia es un factor relevante en las reacciones que no son mortales, pero su importancia como causa de muerte es menor.

CATEGORÍAS DE REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOS

La mayoría de las reacciones adversas a fármacos está relacionada con la dosis. Las reacciones dosis-dependientes son generalmente previsibles, y aquellas que no están relacionadas con la dosis son usualmente imprevisibles. En las reacciones adversas dosis-dependientes, las propiedades de la

molécula del fármaco determinan la naturaleza de la reacción adversa y no se requiere el contacto previo para que aparezcan.

Los efectos colaterales son previsibles, efectos farmacológicos dosis-dependientes que aparecen a dosis terapéuticas y que, en una situación determinada, son indeseables. Por ejemplo, la diarrea es un efecto colateral de muchos antibióticos orales; y se debe a que los antibióticos no sólo destruyen las bacterias que infectan los tejidos, sino a aquellas que normalmente habitan en la luz intestinal. Los efectos colaterales pueden ser beneficiosos en determinadas circunstancias. Por ejemplo, la somnolencia debida a antihistamínicos puede considerarse un «efecto colateral» en el tratamiento de una alergia durante el día, mientras que el efecto hipnosedante puede ser útil durante la noche si el paciente padece de insomnio.

La toxicidad por sobredosis es el efecto tóxico previsible que aparece tras la administración de dosis superiores al margen terapéutico en un paciente determinado. En parte, se superpone con la toxicidad por efectos colaterales, especialmente en fármacos con un índice terapéutico pequeño. La gravedad de la reacción suele relacionarse con la dosis (p. ej., la hemorragia por anticoagulantes orales o las convulsiones por anestésicos locales). Cierta toxicidad por sobredosis puede deberse a la acumulación del fármaco como consecuencia de la eliminación renal ineficaz o de un metabolismo hepático inadecuado en un paciente determinado.

La alergia a fármacos no está relacionada con las dosis administradas, son bastante comunes y causan toxicidad grave. Las reacciones alérgicas dependen de la reactividad alterada del paciente como consecuencia de su contacto previo con un fármaco que desempeña el papel de antígeno o alergeno. Los síntomas y signos que aparecen están determinados por interacciones antígeno-anticuerpo y son independientes de las propiedades farmacológicas del fármaco. Las reacciones alérgicas no son totalmente imprevisibles; una historia clínica cuidadosa y las pruebas cutáneas apropiadas pueden sugerir qué pacientes tienen riesgo.

La idiosincrasia es un término impreciso que se ha empleado para clasificar las reacciones adversas e inesperadas que se producen en un pequeño porcentaje de pacientes expuestos al fármaco. Las reacciones idiosincrásicas no están relacionadas con los efectos conocidos del fármaco y no tienen naturaleza alérgica. La hemólisis aguda debida a sulfamidas, la neuropatía periférica por isoniazida y la anemia aplásica debida al cloranfenicol son ejemplos de reacciones idiosincrásicas. La idiosincrasia se ha definido como la reactividad anormal al fármaco determinada genéticamente, pero no todas las reacciones idiosincrásicas tienen una causa farmacogenética. A medida que se diluciden los mecanismos específicos de algunas reacciones adversas, el término idiosincrasia puede quedar obsoleto. Por ejemplo, la hemólisis que sufren algunas personas que toman sulfamidas, que se ha asociado a una deficiencia en la enzima G6PD, y la neuropatía periférica por isoniazida que sufren algunas personas, unida a una predisposición genética, ya que estos pacientes son acetiladores lentos del fármaco.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

La prevención de las reacciones adversas requiere familiarizarse con el fármaco empleado y tener cautela con las reacciones potenciales asociadas a él. A menudo se pueden reconocer las de carácter leve antes de que aparezcan efectos graves.

Si hay una reacción adversa, debe determinarse el tipo de efecto y cualquier factor desencadenante (p. ej., la toxicidad por digital derivada de la hipopotasemia debida al tratamiento concomitante con diuréticos). En el caso de las reacciones relacionadas con la dosis, puede ser suficiente su modificación o bien eliminar o reducir los factores desencadenantes. Raras veces es necesario aumentar la velocidad de eliminación del fármaco. En el caso de las reacciones adversas no relacionadas con la dosis, habitualmente se debe retirar el fármaco y evitar la reexposición a él.

CARCINOGÉNESIS

Un carcinógeno es un agente físico o químico que puede producir una neoplasia. Los carcinógenos químicos se definen por la capacidad de desarrollo de tipos de tumores que no se ven en los

controles; por una mayor incidencia de algún tumor en los animales expuestos que en los no expuestos, o por la aparición más temprana de tumores en comparación con los controles.

Se acepta que el 90% de los cánceres humanos están provocados por factores ambientales o nutricionales. Éstos incluyen el hábito de fumar, ciertos hábitos dietéticos y la exposición a la luz solar, a productos químicos y a fármacos. Se estima que el 10% restante se debe a factores genéticos, víricos y a las radiaciones.

La identificación de los carcinógenos es difícil. La mayoría de los efectos carcinogénicos de los productos químicos tienen un período de latencia prolongado; no es raro que transcurran entre 20 y 30 años antes de que se desarrollen los tumores. Estos efectos retardados raramente se detectan en los primeros ensayos clínicos de los nuevos fármacos. Las sustancias químicas capaces de producir cáncer en los animales de laboratorio tienen estructuras diversas, lo que sugiere que muy probablemente hay numerosos mecanismos involucrados en la inducción de un cáncer. Se cree que la carcinogénesis depende de diferentes promotores químicos y que es un proceso multifásico, desde el inicio de los cambios celulares hasta el desarrollo y proliferación de las células tumorales. La mayoría de los carcinógenos son compuestos arreactivos (procarcinógenos o carcinógenos secundarios) que se convierten en carcinógenos primarios en el organismo.

Se ha propuesto la división de los carcinógenos en genotóxicos y epigénicos. Entre los compuestos genotóxicos se incluyen todos los carcinógenos primarios y de acción directa, así como los procarcinógenos o carcinógenos secundarios. Las sustancias genotóxicas funcionan como reactantes electrofílicos que alteran directamente el ADN, produciendo una célula anormal (iniciación). Las sustancias epigénicas son los carcinógenos para los que no hay evidencia de genotoxicidad. Esta categoría incluye la mayoría de los fármacos carcinógenos identificados, asbestos y sílice, muchas hormonas e inmunosupresores y el grupo de compuestos denominados cocarcinógenos y promotores (v. tabla 142-2), que no son carcinógenos per se, pero que potencian los efectos de un carcinógeno. Los carcinógenos epigénicos pueden actuar permitiendo el crecimiento y desarrollo de células tumorales latentes.

La detección del potencial carcinogénico de un fármaco con baja incidencia tumoral constituye un problema grave durante la fase de evaluación de los nuevos fármacos. Por ejemplo, es normal que en cualquier estudio, cualquiera que sea la dosis, se empleen 100 animales (para que alcanzara significación estadística, la incidencia de desarrollo de tumores debería ser del 4%, que es extremadamente elevada para la mayoría de los fármacos). Los estudios de mutagenicidad a corto plazo están siendo un método eficaz y razonable de detección de potenciales carcinógenos antes de que se lleven a cabo los estudios en la especie humana a gran escala y pueden, incluso, llegar a ser mejores predictores de carcinogenicidad en humanos.

Deberían evitarse los fármacos con un elevado potencial carcinogénico, pero las decisiones terapéuticas dependen de la relación beneficio-riesgo. Por ejemplo, a pesar de que los quimioterápicos alquilantes son potentes carcinógenos en diversas especies animales, sería poco lógico rechazarlos en un paciente con una enfermedad potencialmente mortal. Es una situación análoga a la exposición a radiaciones X, que también tiene un alto potencial carcinogénico.

Se emplean pocos fármacos para los que exista una evidencia sólida de que son carcinógenos en la especie humana. Raras veces, los anticonceptivos orales producen adenomas hepáticos, tumores benignos desde el punto de vista de su crecimiento, pero que son extremadamente vasculares y pueden producir hemorragias mortales. Algunos autores han hecho referencia a la asociación entre la reserpina y el carcinoma de mama basándose en estudios de caso control, pero este hallazgo no se ha podido confirmar por medio de estudios de cohorte. Existen pruebas convincentes de que algunos productos químicos no farmacológicos son carcinógenos. Esta evidencia incluye asociaciones como aflatoxinas y hepatoma, cloruro de vinilo y hemangiosarcoma hepático, brea de carbón y cáncer cutáneo, humo de cigarrillo y carcinoma pulmonar, y tintes de anilina y tumores vesicales.

RELACIÓN BENEFICIO-RIESGO

En cada tentativa terapéutica hay que contraponer los riesgos potenciales a los beneficios para el paciente, considerando los efectos cualitativos y cuantitativos de utilizar un fármaco y el resultado a esperar si no se administra. El tratamiento farmacológico sólo está justificado si los posibles beneficios superan los riesgos potenciales. Esta decisión depende de un adecuado conocimiento clínico del paciente, de la enfermedad y de su historia natural y del fármaco y sus posibles efectos adversos.

Aunque la expresión «relación beneficio-riesgo» resulta práctica y se emplea a menudo en un paciente determinado, no existen predicciones numéricas del beneficio o del riesgo y nunca se realiza la división matemática (para obtener la relación). Resulta más adecuado hacer referencia al análisis del beneficio y del riesgo. Muchos factores deben tenerse en cuenta en el análisis del beneficio y del riesgo para un paciente determinado. Cada paciente reacciona de forma diferente a los fármacos y sustancias químicas. Entre los factores relacionados con el paciente están la edad, el sexo, el embarazo o la edad fértil, la ocupación, las circunstancias sociales y los rasgos genéticos. Cualquier factor solo o en combinación puede modificar la magnitud de los riesgos y de los beneficios a través de la influencia sobre el curso y la gravedad de la enfermedad o de la respuesta a la medicación. Por ejemplo, pacientes muy jóvenes o muy mayores con neumonía que requieren un tratamiento agresivo tienen un peor pronóstico; la sensibilidad del feto a fármacos que pueden ser relativamente seguros en una mujer no embarazada, y la exposición industrial a organofosforados o el déficit genético de colinesterasa que suponen un aumento de la sensibilidad a los relajantes musculares despolarizantes. Un paciente de 60 años con aterosclerosis, flujo cerebral deficiente y una PA de 200/120 mm Hg necesita un tratamiento antihipertensivo distinto del requerido por un paciente joven con la misma PA, ya que precisa un efecto terapéutico adicional: restaurar el flujo sanguíneo cerebral en presencia de aterosclerosis.

Factores relacionados con la enfermedad como el curso, la duración, la mortalidad y la morbididad influyen sobre los beneficios y los riesgos del tratamiento. Tiene poco sentido tratar una enfermedad autolimitada que provoca escasa debilidad (como un herpes labial) con un fármaco sistémico potente (p. ej., vidarabina); por el contrario, este fármaco puede estar justificado en el caso de una encefalopatía herpética que, de otra forma, suele ser mortal. Los quimioterápicos son potentes y generalmente producen efectos colaterales debilitantes; sin embargo, tales fármacos son necesarios en muchas ocasiones para el tratamiento de neoplasias u otras enfermedades graves.

Entre los factores farmacológicos se incluyen la frecuencia, la gravedad y la predicibilidad de las reacciones adversas; la relación entre éstas y la dosis, los medios que permiten prevenirlas o tratarlas y la disponibilidad de tratamientos alternativos. Por ejemplo, la anafilaxia por penicilina es rara, pero potencialmente mortal, y algunas veces se puede evitar por medio de una anamnesis farmacológica adecuada y realizando las pruebas cutáneas oportunas. Si aparece una anafilaxis y el médico está preparado para ello, es posible establecer un tratamiento apropiado. Por tanto, no se debería evitar la administración de penicilina en las faringitis por estreptococos por temor a una reacción anafiláctica. Por otro lado, la anemia aplásica debida al cloranfenicol también es mortal y relativamente rara, pero a menudo resulta irreversible y no es previsible. Por tanto, a pesar de que el cloranfenicol también es eficaz en el tratamiento de la faringitis por estreptococos, existen alternativas más seguras y no está justificado su uso, Sin embargo, en enfermedades graves como la meningitis por Haemophilus influenzae existen pocos fármacos alternativos y puede estar justificado administrar cloranfenicol.

También se debe conocer la eficacia de un fármaco, incluyendo la previsión de una respuesta favorable, si el efecto es sintomático o curativo, la relación con la dosis y la duración del efecto beneficioso. La leucemia linfoblástica aguda en niños responde a una combinación agresiva de quimioterápicos, y está justificada. Sin embargo, se discute el empleo de quimioterapia agresiva en neoplasias como el carcinoma gástrico, puesto que la respuesta es mala y la quimioterapia puede aumentar la morbilidad. El uso racional de combinaciones de fármacos puede aumentar los beneficios y reducir los riesgos. Por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensión, el uso de un diurético tiacídico con un bloqueante adrenérgico contrarresta la tendencia del bloqueante adrenérgico de producir retención de fluidos debido a la hipotensión, y el uso de potasio con furosemida contrarresta la tendencia de la furosemida de producir excesiva pérdida de potasio e hipocalemia.

303 / MONITORIZACIÓN DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

No siempre es posible disponer de una medida directa del efecto terapéutico deseado. Para muchos fármacos se emplean otras alternativas: determinación de marcadores bioquímicos u, ocasionalmente, signos de toxicidad (p. ej., acúfenos para salicilatos, nistagmus para difenilhidantoína).

La monitorización de la concentración plasmática es un procedimiento alternativo que puede proporcionar una estimación más fácil y rápida de la dosis requerida que la observación aislada de los efectos terapéuticos. La monitorización puede determinar cuándo se alcanza un rango terapéutico ideal y puede ayudar a mantenerlo.

Las concentraciones plasmáticas pueden servir algunas veces como guía primaria en la estrategia de administración de fármacos (v. tabla 303-1). La utilización de la monitorización de las concentraciones plasmáticas puede depender del fármaco (v. tabla 303-2) o de la situación clínica (v. tabla 303-3).

La frecuencia de la monitorización depende del fármaco, de la precisión de medidas previas y de cambios en diferentes factores que afectan la respuesta al fármaco. Por ejemplo, en un paciente con insuficiencia cardíaca, los niveles de digoxina deben ser medidos sólo ocasionalmente si la salud del paciente es estable y si el tratamiento establecido no se modifica; sin embargo, deben ser medidos más frecuentemente si la salud se deteriora o si se añaden fármacos que interaccionan con la digoxina (p. ej., amiodarona, quinidina). Los niveles de teofilina probablemente deberían ser monitorizados a diario en pacientes en servicios de cuidados intensivos, en especial si presentan insuficiencia cardíaca, edema pulmonar u obstrucción aérea grave. En este caso, el metabolismo del fármaco está reducido y varía de manera importante con el tiempo en el mismo paciente.

«VENTANA» TERAPÉUTICA

Intervalo de concentraciones plasmáticas con mayor probabilidad de ejercer un efecto terapéutico.

A pesar de que su aplicación suele ser general, la ventana terapéutica de una población típica a veces resulta inapropiada para un paciente determinado.

En los fármacos que se fijan a las proteínas plasmáticas y en situaciones en las que es previsible una alteración en dicha unión, debe ajustarse la concentración total (fijada + libre) para obtener la concentración libre deseada. Por ejemplo, las situaciones en las que se halla reducida la unión a la albúmina (a la que se fijan muchos fármacos ácidos) son: enfermedad renal terminal, cirrosis, hipoalbuminemia, quemaduras graves y embarazo, y se ha observado que durante el estrés aumenta la fijación a la glucoproteína ácida-a1 y a las lipoproteínas (a las que se unen muchos fármacos alcalinos), mientras que disminuye en las hepatopatías crónicas. En estas circunstancias, el ajuste de la ventana terapéutica se consigue estimando la fracción libre en plasma en el paciente y comparándola con la fracción libre en condiciones normales. Así:

(La fracción libre habitual y la concentración habitual se refieren a la población general, mientras que la fracción libre esperada se refiere al paciente en particular.) Para la difenilhidantoína, la fracción libre habitual puede aumentar de 0,1 a un valor esperado de aproximadamente 0,25 cuando hay una

enfermedad renal grave. Por tanto, la ventana terapéutica normal para la concentración total, 7 a 20 mg/l (30 a 80 µ mol/l) se debe ajustar a 3 a 8 mg/l (10 a 30 µ mol/l) para alcanzar concentraciones libres similares.

EVALUACIÓN DE UNA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA

La evaluación de una concentración medida requiere la obtención de una serie de datos (v. tabla 303-4). La necesidad de informaciones adicionales (p. ej., el estado de las funciones renal, hepática y cardiovascular; la concentración de proteínas séricas, los metabolitos activos y el método analítico) varía según el fármaco a estudiar y cada situación particular.

INTERPRETACIÓN DE LOS DATOS

Pueden seguirse dos caminos. Uno consiste en comparar el valor observado con el que puede predecirse a partir de la información conocida, para identificar problemas como el incumplimiento de la prescripción, alteraciones de la biodisponibilidad o una eliminación anormalmente lenta o rápida; el otro método consiste en determinar los parámetros farmacocinéticos del fármaco en el paciente, análisis que resulta particularmente útil para determinar la dosis requerida por el paciente.

A partir de la pauta y del momento en que se toma la muestra, se debe establecer inmediatamente si el valor obtenido es un buen estimador de la concentración mínima, media o máxima en equilibrio en una pauta de dosis e intervalos fijos o si es un valor fuera del equilibrio, obtenido poco después de iniciar la administración o tras una pauta irregular.

Equilibrio estacionario. Un valor que represente una estimación de la concentración media en equilibrio tras una pauta a dosis e intervalos fijos resulta particularmente útil. Requiere la obtención de una muestra de plasma por lo menos al cabo de 3 semividas. Además, la fluctuación de la concentración entre las administraciones debe ser pequeña, especialmente si la muestra se extrae justo antes de administrar la dosis siguiente. Esta condición puede cumplirse si el intervalo de administración es <1 semivida (p. ej., la administración diaria de fenobarbital, cuya semivida es 4d). Entonces, la concentración obtenida puede compararse con la esperada.

La concentración media esperada (Cav) está en función de los valores esperados de la biodisponibilidad (F), el aclaramiento (CL) y la velocidad de administración (dosis [D] dividido por el intervalo de la dosis [τ], o D/τ):

F D

Cav(esperada)= --- (esperada) • -- (1)

CL τ

Si el cociente entre las concentraciones observada y esperada es >1, se absorbe más fármaco del esperado y/o se elimina menos. Cuando el cociente es <1, cualquiera de las situaciones inversas puede ser cierta. En la tabla 303-5 se resumen las causas de absorción y de eliminación alteradas.

Fluctuación del equilibrio. Las pautas de dosificación de muchos fármacos tienen como consecuencia una fluctuación notable en la concentración plasmática. El intervalo de dosificación puede ser comparable o mayor que la semivida plasmática o bien seguir una pauta del tipo 9-1-5-9, en la que el fármaco se toma cada 4 h durante 4 dosis, seguido de un intervalo de 12 h.

En los fármacos cuya pauta implica una fluctuación amplia, el momento preferible para realizar la extracción es justo antes de la dosis siguiente. La concentración mínima (Cmin) esperada al final del intervalo a dosis fijas que sigue a la administración de la dosis (D) en condiciones de equilibrio es:

(2)

donde V es el volumen de distribución aparente. De nuevo, se puede comparar la concentración observada con la supuesta a partir de los valores esperados de los parámetros.

A menudo, una concentración máxima, a partir de una muestra obtenida justo tras la inyección i.v. o durante el pico de concentraciones tras una dosis oral, es poco fidedigna ya que tanto la absorción como la distribución, o ambas, pueden requerir cierto tiempo para completarse y porque pueden existir variaciones intraindividuales e interindividuales. Sin embargo, cuando la absorción y la distribución son rápidas (p. ej., tras la administración i.m. de aminoglucósidos), medir la concentración plasmática justo después de administrar la dosis y cerca del pico es útil si esta concentración se correlaciona con el efecto del fármaco.

Estado de no-equilibrio. Una muestra sanguínea se puede obtener cuando el fármaco todavía no se ha acumulado o tras unas pautas o unos intervalos de dosificación erráticos. En estas circunstancias

no es posible aplicar los principios de la situación de equilibrio; sin embargo, pueden emplearse otros métodos (v. más adelante).

ESTIMACIÓN DE LOS PARÁMETROS

Para ajustar la dosis de un paciente, el método más útil consiste en estimar el valor del aclaramiento y, a veces, los valores del volumen de distribución aparente y de la semivida a partir de la monitorización de concentraciones. El aclaramiento es el parámetro más útil porque puede ser utilizado para predecir la relación entre la dosis requerida para alcanzar una concentración plasmática determinada.

A partir de una concentración en equilibrio. Cuando la concentración plasmática es un buen estimador de una concentración media en equilibrio, la biodisponibilidad no varía, se asegura el cumplimiento y el paciente ha seguido una pauta de administración regular y a dosis fijas, el aclaramiento puede obtenerse a partir de la ecuación 1:

CL D/τ --- = --- (3) F Cav

Por ejemplo, si se obtiene una concentración de 1,2 mg/l de digoxina (1,5 nmol/l) a partir de la administración crónica de 0,125 mg/d i.v., el aclaramiento/biodisponibilidad es de 104 l/d (4,33 l/h).

Cuando se obtiene una concentración mínima en estado de equilibrio, pueden esperarse fluctuaciones importantes (el intervalo de dosificación es mayor que la semivida) y el fármaco se administra por vía i.v. o su absorción es rápida, el aclaramiento puede calcularse a partir de la relación:

V F • D CL = --- • 1n -------- + 1 (4)

τ (

V • C )

(ln = logaritmo natural). Por ejemplo, la gentamicina es un fármaco cuya concentración fluctúa enormemente debido a que el intervalo habitual de dosificación (8 h) es mayor que la semivida habitual (2 h). Si en un paciente de 70 kg se obtiene una concentración mínima de 3 mg/l (6,3 µ mol/l) a partir de una pauta i.v. de 80 mg cada 8 h, el aclaramiento sería de 2,0 l/h (F = 1, V = 0,25l/kg). La confianza que merezca esta estimación depende de diversos factores, como la variabilidad del volumen aparente de distribución, de la biodisponibilidad, de los errores de la determinación y los supuestos señalados con anterioridad.

La dosis requerida para alcanzar una concentración media determinada puede calcularse a partir de las estimaciones del aclaramiento y de la biodisponibilidad, según la fórmula siguiente:

CL D/τ = ------ •Cav (5) F

En el ejemplo anterior de la digoxina, la dosis diaria v.o. requerida para alcanzar una concentración de 0,6 y 2,0 mg/l -límites de la ventana terapéutica- son 0,062 y 0,21 mg/d (v. ecuación 3). Para la gentamicina, la dosis i.v. cada 12 h (biodisponibilidad = 1) necesaria para mantener una concentración media de 3 mg/l es de 72 mg. Entonces, el mínimo, basado en la ecuación 2, es 1,4mg/l (2,9 µ mol/l).

A partir de una concentración obtenida en fase de no-equilibrio. El aclaramiento también se puede estimar a partir de la concentración en fase de no-equilibrio. Por ejemplo, considérense las interpretaciones que se darían a las concentraciones de teofilina obtenidas en 3 pacientes distintos de 70 kg, 12 h después de iniciar una perfusión i.v. de 36 mg/h (45 mg/h de aminofilina). El aclaramiento de la teofilina es muy variable, mientras que su volumen de distribución es relativamente constante (0,5 l/kg). Los pacientes A, B y C tienen aclaramientos de 20, 40 y 80 ml/min, respectivamente. Para que la concentración plasmática del paciente A alcance los niveles tóxicos se requiere una duración de la perfusión >24 h. La concentración en el paciente B se acerca al valor en equilibrio de la ventana terapéutica. Finalmente, en el paciente C, las concentraciones son subterapéuticas (v. fig. 303-1).

En el caso de una muestra de sangre obtenida 12 h después de iniciar la perfusión, la concentración en el paciente C se acerca al valor en equilibrio y puede estimarse el aclaramiento con bastante precisión empleando las ecuaciones para las situaciones de equilibrio. Las concentraciones de los pacientes A y B no se encuentran próximas al equilibrio, pero los niveles obtenidos ya proporcionan cierta información. La concentración esperada en este momento puede calcularse a partir de:

R -CL C = ----- • 1 - e ---- • tinf (6) CL

( V

)

donde R es la velocidad de perfusión y tinf su duración. La concentración al alcanzar el equilibrio es R/CL. La concentración observada en el paciente B es idéntica a la calculada, lo que indica que se acercará a una concentración en equilibrio aproximada de 15 mg/l (83 µ mol/l). Sin embargo, en el paciente A, el valor observado de 12 mg/l (67 µ mol/l) se encuentra por encima del valor esperado en este momento y cercano a la que se observaría si no hubiese eliminación (15 mg/l), si el aclaramiento es cero (indicada por la línea discontinua en la fig. 303-1). Como consecuencia de los errores analíticos y de otra naturaleza, las únicas conclusiones válidas que se pueden extraer son que el paciente puede aproximarse a los valores potencialmente tóxicos y, por lo tanto, debería considerarse la posibilidad de reducir la dosis y tomar una muestra posterior.

No obstante, la evolución de la concentración estable actual es impredecible.

CINÉTICA DEPENDIENTE DE LA CONCENTRACIÓN

Para fármacos cuyo aclaramiento depende de la concentración (p. ej., difenilhidantoína), no es posible aplicar los principios anteriores, aunque, debido a su comportamiento cinético, la monitorización es particularmente útil. En este caso se aplican los conceptos de la cinética enzimática de Michaelis-Menten.

FACTORES QUE COMPLICAN LA MONITORIZACIÓN

La presencia de metabolitos activos complica la monitorización plasmática. Por ejemplo, el antiarrítmico procainamida es acetilado para formar un metabolito activo, la N-acetilprocainamida. Los índices de acetilación varían debido a diferencias genéticas (v. Acetilación en variaciones farmacocinéticas en el cap. 301). Cerca de las 2/3 partes del fármaco se excretan por orina sin cambios (como procainamida); el resto es excretado por vía renal en su forma acetilada. De esta manera, la correlación entre la respuesta terapéutica y la concentración plasmática de la procainamida en acetiladores rápidos con deterioro de la función renal será diferente que en aquellos acetiladores lentos con una función renal normal. Tanto procainamida como su metabolito activo deberían ser monitorizados, en especial en enfermos renales.

El retraso en la respuesta farmacológica puede también complicar la monitorización. El efecto de la digoxina en el corazón suele estar retrasada ya que el fármaco necesita un tiempo para redistribuirse a sus sitios activos. Por tanto, las concentraciones de digoxina no deberían ser medidas en las primeras 6 h después de su administración, incluso en administraciones por vía i.v. En ese tiempo, las concentraciones plasmáticas no reflejan las concentraciones activas y varían rápidamente.

304 / TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN EL ANCIANO

Uno de los grandes retos de la geriatría clínica es el tratamiento farmacológico seguro y eficaz. Las personas mayores padecen muchas enfermedades crónicas y consecuentemente utilizan más fármacos que cualquier otro grupo de edad. Además sus defensas fisiológicas disminuidas pueden ser agravadas por el efecto de los fármacos y de las enfermedades agudas o crónicas. El envejecimiento altera los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, afectando la elección, dosis y pauta de administración de muchos fármacos. Además, la farmacoterapia se puede complicar por la incapacidad del paciente anciano para adquirir u obtener fármacos o para cumplir con los regímenes terapéuticos.

En Estados Unidos, cerca de las 2/3 partes de las personas por encima de los 65 años están tomando fármacos prescritos o no prescritos (OTC). Las mujeres consumen más fármacos que los hombres ya que en proporción son mayores de edad que los hombres y porque consumen más fármacos psicoactivos y antiartríticos. En todos los grupos de edad estudiados, la media de las personas mayores utilizan de 4 a 5 fármacos prescritos por un médico y 2 fármacos OTC (del inglés «over the counter») y solicitan de 12 a 17prescripciones por año. Las personas mayores enfermas o débiles consumen la mayoría de los fármacos. El consumo de fármacos es superior en los hospitales y en las clínicas que en los ambulatorios o a nivel de la comunidad; típicamente, un paciente de una clínica recibe de 7 a 8 fármacos.

El tipo de fármaco utilizado más frecuentemente por las personas mayores varía según las circunstancias. Los pacientes que reciben tratamientos en casa consumen analgésicos, diuréticos, fármacos cardiovasculares y sedantes con mayor frecuencia; los residentes de clínicas consumen antipsicóticos e hipnótico-sedantes más frecuentemente, seguido de diuréticos, antihipertensivos, analgésicos, fármacos cardíacos y antibióticos. Los fármacos psicoactivos se prescriben en el 65% de los pacientes de clínicas y en el 55% de los pacientes ingresados en residencias; el 7% de los pacientes ingresados en clínicas reciben tres o más fármacos psicoactivos a la vez.

Son muchos los fármacos que benefician a las personas mayores. Algunos pueden salvar la vida, como los antibióticos y la terapia trombolítica en enfermedades agudas. Los hipoglucemiantes orales pueden mejorar la independencia y calidad de vida mientras controlan la enfermedad crónica. Los fármacos antihipertensivos y las vacunas de la gripe pueden ayudar a prevenir o disminuir la morbilidad. Los analgésicos y los antidepresivos pueden controlar los síntomas debilitantes. Así pues, la confirmación -si los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales- debe guiar el tratamiento.

La polifarmacia (uso concomitante de muchos fármacos) sola no es una medida precisa de confirmación de tratamiento, ya que las personas mayores frecuentemente padecen muchas enfermedades que requieren tratamiento; sin embargo, puede reflejar una prescripción inapropiada. Muchas personas mayores hospitalizadas o en clínicas reciben fármacos rutinariamente (como hipnóticos, analgésicos, bloqueantes de los receptores histaminérgicos H2, antibióticos y laxantes) que no siempre son necesarios y que pueden producir daño directamente o a través de interacciones. Una simple revisión generalmente puede reducir el número de fármacos utilizados y mejorar la calidad del paciente.

La falta de utilización de algunos fármacos es también un problema importante entre las personas de edad avanzada. Por ejemplo, el uso de antidepresivos en clínicas es mucho menor que la alta prevalencia de depresión. También se echa en falta el uso de fármacos para la incontinencia y tratamientos preventivos (p. ej., fármacos para eltratamiento del glaucoma, vacunas para la influenza o la infección por neumococos).

FARMACOCINÉTICA

Absorción. Aparte de la disminución de la superficie de absorción intestinal y del incremento en el pH gástrico relacionado con la edad, los cambios que se producen en la absorción farmacológica tienden a ser de poca importancia y sin relevancia clínica.

Distribución. Con la edad, tanto el agua corporal como la masa magra corporal están disminuidos y, sin embargo, aumenta la grasa corporal. La disminución relativa del agua corporal y, por tanto, del sodio permite una mayor concentración sanguínea (y frecuentemente en los tejidos) de fármacos que son solubles en agua. El incremento de la grasa aumenta el volumen de distribución de fármacos lipofílicos y puede incrementar sus semividas de eliminación.

La albúmina sérica disminuye y la glicoproteína ácida-a1 aumenta; sin embargo, no están claros los efectos clínicos de tales cambios en la fijación de los fármacos a nivel del plasma. En un paciente que padece una enfermedad aguda o malnutrición, y que de repente disminuye la albúmina sérica, nos podemos encontrar con un aumento de los efectos de un fármaco, ya que están aumentadas las concentraciones plasmáticas del fármaco libre.

Metabolismo hepático. Con la edad, la masa hepática y el flujo sanguíneo disminuye. La disminución del flujo sanguíneo hepático sólo afecta de manera importante la eliminación hepática del fármaco en raras ocasiones; por ejemplo, cuando un fármaco con un alto aclaramiento se administra por vía i.v. (como la lidocaína).

Aunque la expresión de enzimas metabolizadoras del grupo del citocromo P-450 no parece declinar con la edad, el metabolismo hepático dependiente de esas enzimas de muchos fármacos está disminuido. Para aquellos fármacos con metabolismo hepático reducido (v. tabla 304-1), el aclaramiento típicamente disminuye entre un 30 y un 40%. Teóricamente, para el mantenimiento de la dosis farmacológica deberían reducirse en este porcentaje; sin embargo, el índice metabólico puede variar mucho de una persona a otra, y el ajuste individual, por tanto, es necesario.

En las personas mayores, el metabolismo presistémico (primer paso) de algunos fármacos administrados por vía oral (p. ej., labetalol, propranolol, verapamilo) está disminuido, incrementándose sus concentraciones plasmáticas y su biodisponibilidad. Consecuentemente, las dosis iniciales de esos fármacos deberían reducirse en un 30%. Sin embargo, el metabolismo presistémico de otros fármacos no se ve alterado (p. ej., imipramina, amitriptilina, morfina, meperidina).

El aclaramiento hepático de fármacos con metabolismo multifásico (reacciones no sintéticas ysintéticas) -tal como diazepam, amitriptilina y clordiazepóxido- parece estar más prolongado enpersonas mayores (v. también Metabolismo en cap. 298). La edad parece que afecta menos el aclaramiento de fármacos que presentan un metabolismo relativamente simple de conjugación (reacción sintética) o típicamente con ácido glucurónico (p. ej., lorazepam, desipramina, oxazepam).

Muchos fármacos producen metabolitos activos en concentraciones clínicamente relevantes. Algunos ejemplos son las benzodiacepinas (p. ej., diazepam, clordiazepóxido), los antidepresivos derivados de las aminas terciarias (p. ej., amitriptilina, imipramina), antipsicóticos (p. ej., clorpromazina, tioridazina; no haloperidol) y analgésicos opiáceos (p. ej., morfina, meperidina, propoxifeno). La acumulación de los metabolitos (p.ej., N-acetilprocainamida, morfina-6-glucurónido) puede producir efectos tóxicos en las personas mayores debido a la disminución del aclaramiento renal relacionado con la edad; toxicidad que puede ser grave en enfermos renales.

Eliminación renal. La masa y el flujo sanguíneo renal (principalmente en el córtex renal) disminuyen significativamente con la edad. Después de los 30 años, el aclaramiento de creatinina disminuye en 8 ml/min/1,73 m2/década de media, aunque en casi un 30% de las personas mayores no se ve alterada. Los niveles de creatinina sérica se mantienen dentro de los límites normales, ya que las

personas mayores tienen menos masa magra corporal y producen menos creatinina. Disminuye la función tubular de forma paralela a la función glomerular.

Esos cambios fisiológicos disminuyen la eliminación renal de los fármacos (v. tabla 304-1). Las implicaciones clínicas dependen del grado en el que la eliminación renal contribuye a la eliminación total sistémica de un fármaco y en el índice terapéutico del fármaco (cociente entre dosis máxima tolerada y dosis mínima eficaz). El aclaramiento de creatinina (medido o estimado utilizando programas de ordenador o la fórmula de Cockcroft-Gault, v.cap.214) se utiliza como guía de la dosis farmacológica. Debido a que la función renal es dinámica, el mantenimiento de las dosis farmacológicas debería ser modificado cuando el paciente contrae una enfermedad aguda o se deshidrata o se ha recuperado recientemente de una deshidratación. Finalmente, ya que la función renal puede seguir empeorando, las dosis farmacológicas en los tratamientos a largo plazo deberían ser revisadas periódicamente.

FARMACODINAMIA

Los efectos de concentraciones similares de un fármaco pueden ser mayores o menores que los que nos encontraríamos cuando se administran a personas jóvenes (v. tabla 304-2). Estas diferencias pueden deberse a cambios en la interacción fármaco-receptor, a cambios postreceptoriales, a cambios en las respuestas homeostáticas adaptativas y entre pacientes débiles, sobre todo por patología orgánica.

Se debe tener en cuenta cuando se utilizan fármacos que pueden tener efectos adversos graves que existe un aumento de sensibilidad relacionado con la edad. Entre estos fármacos podríamos incluir la morfina, la pentazocina, la warfarina, los inhibidores ECA -enzima conversora de la angiotensina-, el

diazepam (especialmente cuando se administra parenteralmente) y la levodopa. Igualmente deberían ser utilizados con precaución aquellos fármacos cuyos efectos están disminuidos con la edad (p. ej., tolbutamida, gliburida y β-bloqueantes, ya que todavía puede aparecer toxicidad grave dosis-dependiente de aparición tardía.

REACCIONES ADVERSAS

Cerca de 1/3 de las hospitalizaciones relacionadas con los fármacos y la mitad de las muertes relacionadas con los fármacos ocurren en personas por encima de los 60 años. Las personas mayores tienen un riesgo mayor de toxicidad con ciertos fármacos, especialmente con benzodiacepinas de acción larga, AINE, warfarina, heparina, aminoglucósidos, isoniazida, dosis altas de tiazidas, antineoplásicos y la mayoría de los antiarrítmicos (v tabla 304-3). No se ha demostrado un aumento de riesgo de toxicidad con otros fármacos (como β-bloqueantes, lidocaína, propafenona). El incremento de la susceptibilidad puede derivarse de cambios farmacocinéticos o farmacodinámicos relacionados con la edad o de enfermedades agravadas por fármacos (como prostatismo por anticolinérgicos o hipotensión postural por diuréticos). El riesgo de una reacción adversa a un fármaco se incrementa de forma exponencial con el número de fármacos utilizados, en parte porque la polifarmacia refleja la presencia de muchas enfermedades y da la oportunidad de interacciones fármaco-enfermedad y fármaco-fármaco.

Las interacciones fármaco-enfermedad (exacerbación de una enfermedad por un fármaco) pueden ocurrir en cualquier grupo de edad, pero son especialmente importantes en las personas mayores debido al incremento de la prevalencia de la enfermedad y la dificultad de diferenciar entre los efectos adversos de los fármacos y los efectos de la enfermedad (v. tabla 304-4). Los anticolinérgicos son una causa común de tales interacciones.

Interacciones fármaco-fármaco. Son muy abundantes (v. tabla 304-5). Las interacciones pueden ser farmacocinéticas (alteraciones de la disposición del fármaco) o farmacodinámicas (alteraciones de los efectos farmacológicos). Hay pocos estudios prospectivos de interacciones farmacológicas en las personas mayores. Un estudio muestra que el 40% de los pacientes mayores ambulatorios están en riesgo de padecer las consecuencias de las interacciones farmacológicas, de los cuales un 27% son potencialmente graves (p.ej., quinidina-digoxina). La inhibición del metabolismo de un fármaco por otro no parece modificarse con la edad; por ejemplo, cimetidina o ciprofloxacino inhiben el metabolismo de la teofilina en un 30% tanto en personas jóvenes como en mayores. El efecto de la edad en la inducción metabólica de un fármaco varía; por ejemplo, la inducción del metabolismo de teofilina por la difenilhidantoína es similar tanto en jóvenes como en mayores; sin embargo, la inducción del metabolismo de fármacos por dicloralfenazona, glutetimida y rifampicina puede estar disminuida en personas mayores.

El uso concomitante de más de un fármaco con toxicidad similar puede producir un incremento importante de la toxicidad en las personas mayores. Por ejemplo, el uso concomitante de fármacos anticolinérgicos, tales como antiparkinsonianos (p.ej.,benztropina), antidepresivos tricíclicos (p.ej., amitriptilina e imipramina), antipsicóticos (p. ej., tioridazina), antiarrítmicos (p. ej., disopiramida) y antihistamínicos OTC (p. ej., difenhidramina, clorfeniramina), pueden causar o agravar la sequedad de boca, enfermedad de las encías, la visión borrosa, el estreñimiento, la retención urinaria y el delirio.

CONSIDERACIONES PARA UN TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EFICAZ

Entre los principales intereses clínicos se incluyen la eficacia y seguridad, la dosis, la complejidad de las pautas, el número de fármacos, el coste y el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.

Las dosis en las personas mayores deben reducirse por lo general con relación a las dosis habituales en los adultos, aunque los requerimientos de las dosis varían considerablemente, hasta cinco veces, de una persona a otra. En general, están indicadas dosis de inicio de 1/3 a 1/2 de la dosis habitual del adulto para fármacos con índices terapéuticos bajos. Si un paciente tiene un problema clínico que puede agravarse por un fármaco, la dosis de inicio debería reducirse en un 50%, especialmente si la eliminación del fármaco está reducida por la edad.

El cumplimiento está afectado por muchos factores, pero no por la edad per se (v. Cumplimiento de la prescripción en cap. 301). Sin embargo, cerca del 40% de las personas mayores no cumplen con la prescripción directamente, y por lo general toman menos dosis que la prescrita.

ALGUNOS FÁRMACOS DE INTERÉS

Algunos grupos de fármacos poseen un especial riesgo para las personas mayores (diuréticos, antihipertensivos, antiarrítmicos, antiparkinsonianos, anticoagulantes, psicoactivos, hipoglucemiantes y analgésicos).

Diuréticos. Bajas dosis de diuréticos tiacídicos (p. ej., hidroclorotiazida o clortalidona 12,5 a25 mg) pueden, efectivamente, controlar la hipertensión con menor riesgo de hipocalemia e hiperglucemia que dosis mayores (v.también cap. 199). De esta forma, no son tan necesarios los suplementos de potasio. Dosis mayores de 25mg/d han sido asociadas con un incremento de la mortalidad.

Antihipertensivos. El tratamiento de la hipertensión es eficaz en las personas mayores; recientes análisis de diferentes estudios han demostrado que sólo el 18% de las personas mayores deben ser tratadas durante 5 años para prevenir accidentes cardiovasculares. La eficacia de diferentes grupos de antihipertensivos (v. también cap. 199) es comparable en personas mayores de raza blanca; sin embargo, los bloqueantes de los canales de calcio y los diuréticos son más eficaces en las personas mayores de raza negra. No está claro si algún grupo de los antihipertensivos está mejor indicado porque preserve mejor la calidad de vida de las personas mayores. Los diuréticos y los β-bloqueantes son de elección, si se toleran, ya que reducen el riesgo decomplicaciones cardiovasculares en personas mayores. Los β-bloqueantes están contraindicados cuando existe enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad vascular periférica; la clonidina en caso de depresión, y los vasodilatadores y bloqueantes a-adrenérgicos en caso de hipotensión ortostática. Las dihidropiridinas de acción corta (p.ej., nifedipino) no se recomiendan por el incremento del riesgo de mortalidad que se ha descrito.

Antiarrítmicos. Los antiarrítmicos (v. también cap. 205) tienen las mismas indicaciones y son igualmente eficaces tanto en personas de edad avanzada como en jóvenes. Sin embargo, y debido a la alteración de parámetros farmacocinéticos, las dosis de algunos deberían reducirse en el paciente de edad avanzada (p. ej., procainamida, quinidina, lidocaína). Además, el riesgo de reacciones adversas importantes para algunos fármacos también está aumentado en los pacientes mayores (p. ej., mexiletina; fármacos del grupo Ic como encainida y flecainida). El aclaramiento de la digoxina disminuye en un 50% de media en pacientes mayores con niveles de creatinina sérica normal. Así pues, el mantenimiento de las dosis debería comenzarse con dosis bajas (0,125 mg/d) y ajustarse de acuerdo a los niveles plasmáticos de digoxina y a la respuesta alcanzada.

Antiparkinsonianos. El aclaramiento de la levodopa está disminuido en pacientes mayores, quienes además son más susceptibles a la hipotensión ortostática y a la confusión. Por tanto, los pacientes mayores deberían recibir dosis de inicio de levodopa bajas y deberían ser cuidadosamente monitorizados para controlar los efectos adversos (v. también cap. 179). Aquellos pacientes que presentan confusión cuando están siendo tratados con levodopa, no tolerarán mejor los agonistas dopaminérgicos (p. ej., bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol). Los anticolinérgicos deben evitarse en pacientes mayores con parkinsonismo por la probable alteración cognitiva asociada a su enfermedad.

Anticoagulantes. La edad no altera la farmacocinética de la warfarina, pero puede aumentar la sensibilidad a sus efectos anticoagulantes. (Los estudios existentes no han confirmado que la edad per se incremente el riesgo total de hemorragia, pero en algunos estudios se ha visto que aquellos pacientes que tenían fibrilación auricular y eran mayores de 75 años presentaban un riesgo aumentado de padecer hemorragia cerebral). Los pacientes mayores generalmente requieren dosis de carga (<7,5 mg) y de mantenimiento (usualmente <5 mg/d) menores de warfarina (v. también cap. 72). Hay que tener en cuenta que si el fármaco debe ser suspendido (p.ej.,antes de una intervención quirúrgica) el tiempo para recuperar un estado normal de coagulación será mayor en los pacientes de edad avanzada.

Fármacos psicoactivos. En pacientes agitados no psicóticos, los antipsicóticos controlan los síntomas sólo ligeramente mejor que el efecto logrado con placebos. Aunque algunos antipsicóticos pueden reducir cuadros de paranoia, pueden agravar la confusión (v. también cap. 171). Los pacientes mayores, especialmente las mujeres, tienen un riesgo superior de disquinesia tardía que además es frecuentemente irreversible. La sedación, hipotensión postural, efectos anticolinérgicos y

la acatisia pueden ocurrir hasta en un 20% de los pacientes mayores que están tomando antipsicóticos y el parkinsonismo inducido por fármacos puede persistir hasta 6 o 9 meses después de haber interrumpido el tratamiento. Cuando se inicia un tratamiento con antipsicóticos la dosis inicial debería ser 1/4 de la dosis usual en adultos e ir incrementándola progresivamente. El riesgo de disfunción extrapiramidal parece ser menor con los nuevos antipsicóticos atípicos (p. ej., olanzapina, quetiapina, risperidona), lo que sería beneficioso para los pacientes mayores. Sin embargo, la experiencia con esos fármacos en los pacientes mayores es escasa, y en general se recomienda la reducción de la dosis (p. ej., para risperidona, una dosis típica es de 1 a 2 mg/d). Los pacientes mayores parece que toleran razonablemente bien la olanzapina.

El uso de ansiolíticos e hipnóticos es problemático (v. también cap. 173). Las diferentes benzodiacepinas parecen ser igualmente eficaces para aliviar los síntomas de ansiedad; la selección depende de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco. Las causas tratables de insomnio deberían ser estudiadas y corregidas antes de utilizar los hipnóticos (v. también cap. 173). En general podemos decir que las benzodiacepinas de acción corta o intermedia con semividas inferiores a 24 h (p. ej., alprazolam, lorazepam, oxazepam, temazepam) son preferibles para inducir sedación o sueño. Se deberían evitar las benzodiacepinas de acción larga ya que el riesgo de acumulación y toxicidad está incrementado, facilitando, pues, la aparición de somnolencia, empeoramiento de la memoria y del equilibrio con riesgo de caídas y fracturas. El tratamiento de la ansiedad y del insomnio debe ser limitado en el tiempo si es posible, ya que se puede producir tolerancia y dependencia; además, la retirada del fármaco puede hacer que vuelva a aparecer el insomnio y la ansiedad. La buspirona, un agonista parcial serotoninérgico, es igualmente eficaz que las benzodiacepinas en el tratamiento de la ansiedad general; los pacientes mayores toleran dosis hasta de 30 mg/d. Como el comienzo de las acciones ansiolíticas es lento (hasta 2 o 3 sem) puede suponer una desventaja en el tratamiento de casos urgentes. El zolpidem es un hipnótico no benzodiacepínico que se une principalmente a un subtipo de receptor de las benzodiacepinas; los pacientes mayores con insomnio parece que toleran bien dosis de 5 a 10 mg. Las posibles ventajas del zolpidem frente a las benzodiacepinas son la menor alteración de la arquitectura del sueño, menos efectos de rebote y menor desarrollo de dependencia. No están recomendados los antihistamínicos (p. ej., difenhidramina, hidroxicina) por los efectos anticolinérgicos que producen.

Antidepresivos. Son la base del tratamiento de la depresión en los pacientes mayores (v. también cap. 189) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS: p. ej., fluoxetina, paroxetina, sertralina) se consideran generalmente como los antidepresivos de elección. Estos fármacos parecen ser tan eficaces como los antidepresivos tricíclicos y producen menos toxicidad, en especial en sobredosis. La larga semivida de eliminación, en especial de su metabolito activo, es la principal desventaja de la fluoxetina. La paroxetina es más sedante, tiene acciones anticolinérgicas y puede inhibir la actividad de la enzima hepática citocromo P-450 2D6, con el consiguiente riesgo de empeoramiento del metabolismo de diferentes fármacos, como algunos antipsicóticos, antiarrítmicos y antidepresivos tricíclicos. La sertralina es más activa; la diarrea es el efecto adverso más frecuente. Las dosis de los ISRS deben reducirse hasta un 50%.

Los antidepresivos tricíclicos resultan eficaces. Aquellos que tienen menos efectos adversos son los de elección para los pacientes mayores y deben evitarse aquellos con efectos anticolinérgicos (p. ej., amitriptilina e imipramina), antihistamínicos (p.ej.,doxepina) y antidopaminérgicos (p. ej., amoxapina). La nortriptilina y la desipramina, inhibidores de la recaptación de noradrenalina, a dosis de inicio entre 10 y 25 mg/d, son los más indicados. Ambos tienen baja potencia anticolinérgica y la nortriptilina tiene la menor acción bloqueante a-adrenérgica (acción hipotensiva). La sobredosis produce toxicidad cardíaca y neurológica, impidiendo su uso en pacientes con riesgo de suicidio. La trazodona es útil en pacientes agitados, tiene baja potencia anticolinérgica y es menos cardiotóxica que los tricíclicos, pero puede producir priapismo. El bupropión no es cardiotóxico, pero puede aumentar el riesgo de convulsiones. Para los pacientes que no responden o que no toleran los ISRS se deben reservar los nuevos fármacos (p. ej., mirtazapina, nefazodona, venlafaxina). El metilfenidato puede ser útil en el tratamiento selectivo de pacientes mayores con depresión que han padecido un accidente cerebrovascular u otra enfermedad. El comienzo de acción del fármaco es rápido.

Hipoglucemiantes. Las dosis de los hipoglucemiantes, tanto la insulina como las sulfonilureas, deben ser ajustadas para prevenir hiperglucemias sintomáticas sin producir hipoglucemias (v. también cap. 13). La edad puede reducir el aclaramiento de la insulina, pero las dosis requeridas dependen de los niveles de resistencia a la insulina que varían mucho entre los pacientes con

diabetes tipo II. La incidencia de hipoglucemias secundarias al uso de sulfonilureas aumenta con la edad. La clorpropamida no está recomendada, ya que los pacientes mayores tienen un riesgo elevado de hiponatremia y porque la prolongada duración de acción del fármaco es peligrosa si existe toxicidad o hipoglucemia.

La metformina, una biguanida excretada por el riñón, incrementa la sensibilidad periférica de los tejidos a la insulina y por tanto puede ser eficaz en pacientes mayores administrada sola o en combinación con sulfonilureas. Sin embargo, no está bien establecida la seguridad y eficacia de tratamientos a largo plazo en pacientes mayores. El riesgo de acidosis láctica, una complicación rara pero grave, aumenta con el grado de insuficiencia renal y con la edad del paciente.

La troglitazona, que puede utilizarse con insulina y con hipoglucemiantes orales, sensibiliza los tejidos periféricos a los efectos de la insulina. Los pacientes mayores parece que lo toleran bien. Sin embargo, la hepatotoxicidad que puede producir obliga a clasificar al fármaco como de reserva. Debe retirarse si la troglitazona no es eficaz (p.ej.,reducción de HB A1c por encima del 1%).

La acarbosa, administrada con los alimentos, reduce las elevaciones posprandiales de la glucosa y en combinación con otros hipoglucemiantes puede ayudar a controlar la glucemia en algunos pacientes. La intolerancia GI puede ser un problema.

Analgésicos. Los AINE son los fármacos más utilizados y muchos de ellos están disponibles sin prescripción (v. cap. 167 y Artritis reumatoide en cap. 50). Algunos datos indican que el aclaramiento de los salicilatos, oxaprocina y naproxén está disminuido en los pacientes mayores. La úlcera péptica y la hemorragia del tracto GI superior son graves consecuencias del uso de AINE; elriesgo es mayor cuando se aumenta la dosis unavez administrado el AINE. Ciertos AINE (p.ej.,ibuprofeno, diclofenaco, salsalato) presentan una frecuencia ligeramente menor de aparición de hemorragias del tracto GI superior. La edad no parece aumentar el riesgo de efectos adversos GI inducidos por los AINE, pero si dichas complicaciones aparecen, la morbilidad y mortalidad son considerablemente mayores en pacientes de edad avanzada. El riesgo de hemorragias del tracto GI superior está aumentado en más de 10veces cuando los AINE se combinan con warfarina. Para aquellos pacientes con riesgo alto de gastropatías inducidas por AINE se recomienda añadir misoprostol u otros inhibidores más potentes de la secreción ácida (p. ej., omeprazol, lansoprazol). Dichos fármacos pueden disminuir el riesgo de úlcera péptica. El riesgo de nefrotoxicidad inducido por AINE puede estar aumentado en los pacientes mayores. La monitorización de los niveles de creatinina sérica está recomendada, especialmente para aquellos pacientes con otros factores de riesgo (p. ej., insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, cirrosis con ascitis, hipovolemia, uso de diuréticos). En un futuro próximo, los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) podrán ofrecer mayor seguridad que los AINE clásicos para pacientes mayores.

305 / UTILIZACIÓN DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES

Los esteroides anabolizantes son derivados sintéticos de la testosterona (v. tabla 305-1). La testosterona posee efectos androgénicos -masculinizantes- (p. ej., cambios en el pelo o en la libido, agresividad) y anabolizantes -constructores de tejido- (p.ej., incremento de la utilización de las proteínas, cambios en la masa muscular). Los efectos androgénicos no pueden ser separados de los efectos anabolizantes, pero se han sintetizado esteroides anabolizantes con mínimos efectos androgénicos.

Los datos científicos así como la experiencia indican que con un entrenamiento de resistencia y la dieta apropiada, se puede incrementar la masa muscular magra y la fuerza en personas que usan esteroides anabolizantes. Sin embargo, no existen evidencias concretas que indiquen que los esteroides anabolizantes incrementen la resistencia o la velocidad. La experiencia no científica sugiere que los atletas que consumen esteroides anabolizantes pueden llevar a cabo ejercicios de gran intensidad con más frecuencia, aunque no existen estudios que confirmen este efecto ni se conocen los mecanismos implicados. Sólo se puede percibir un incremento en el rendimiento atlético.

En los Estados Unidos de América, los índices de uso de esteroides anabolizantes entre varonesde enseñanza superior varían entre un 6 y un 11%, incluyendo un número no esperado de varones no atletas, y un 2,5% de mujeres de edades similares. En diferentes estudios, la causa más común para el uso de esteroides anabolizantes fue la mejora del rendimiento atlético y en segundo lugar la mejora de la apariencia física.

El consumidor típico es un varón (95%), atleta (65%), generalmente un jugador de fútbol americano, levantador de pesas o luchador de gran peso. Generalmente pertenece a un instituto metropolitano de más de 700 alumnos, es un estudiante minoritario y ha recibido los esteroides anabolizantes del mercado negro (60%). Sus padres, en general, no finalizaron la enseñanza superior.

Los atletas pueden consumir esteroides por un período de tiempo, interrumpir el consumo y volver a empezar la toma de los fármacos varias veces durante un año (ciclos). Los períodos de descanso intermitentes se cree que son para permitir que los niveles endógenos de testosterona, el recuento de esperma y el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal vuelvan a los valores normales. Las experiencias no científicas sugieren que estos períodos cíclicos pueden disminuir los efectos perjudiciales y la necesidad de incrementar las dosis para obtener el efecto deseado.

Los atletas, generalmente, consumen muchos fármacos simultáneamente (una práctica llamada apilamiento -stacking-), alternando las rutas de administración (oral, i.m. o transcutánea). Incrementando la dosis durante el ciclo (dosificación en pirámide -piramiding-) se consiguen dosis 5 a 100 veces superiores a los fisiológicos. Los métodos stacking y piramiding están dirigidos a aumentar la unión o el número de los receptores y minimizar los efectos adversos; sin embargo, estos efectos no están demostrados científicamente.

Los esteroides anabolizantes también tienen indicaciones médicas. Debido a sus propiedades anticatabólicas y de mejora de la utilización proteica, se utilizan en el tratamiento de quemados, encamados u otros pacientes debilitados para prevenir la atrofia muscular.

SÍNTOMAS Y SIGNOS

El signo más característico es un aumento dramático y rápido de la masa corporal. Si los consumidores entrenan con pesas y comen una dieta rica en calorías y rica en proteínas mientras estánconsumiendo los esteroides anabolizantes, aumenta tanto la fuerza como la masa muscular. Los incrementos en los niveles de energía y los niveles de la libido (en hombres) pueden tener lugar, pero son más difíciles de identificar.

La seguridad del uso de esteroides anabolizantes es dudosa. La metiltestosterona, 200 mg/sem, no produce efectos adversos (incluso ni en la personalidad), exceptuando un ligero aumento del acné. La mayoría de los efectos adversos ocurren con dosis superiores a 200 mg semanales de metiltestosterona. Los efectos de los tratamientos a largo plazo no han sido estudiados, ni tampoco los efectos de dosis extraordinariamente altas que usan algunos atletas, en especial los culturistas, que algunas veces utilizan dosis equivalentes a varios gramos semanales de metiltestosterona.

Los efectos psicológicos que se producen (generalmente a dosis muy altas) son frecuentemente relatados por las familias e incluyen grandes cambios de humor, conducta irracional, incremento de la agresividad («ira esteroidea»), irritabilidad, depresión y dependencia.

El incremento en el acné es uno de los pocos efectos adversos que pueden hacer que un adolescente busque atención médica. La ictericia, que indica disfunción hepática, puede aparecer, pero generalmente va asociada a consumo de esteroides anabolizantes por vía oral. También pueden ocurrir lesiones musculotendinosas y disfunciones hepáticas o tumores (benignos y malignos). Cuando el consumo se realiza previo odurante la pubertad nos podemos encontrar con cierres prematuros de las epífisis de los huesos que posiblemente disminuyan la estatura final. La hipertensión, el incremento en lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la disminución en lipoproteínas de alta densidad (HDL) pueden contribuir al incremento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Los varones pueden desarrollar ginecomastia, atrofia testicular y azospermia.

Algunos efectos virilizantes en las mujeres pueden ser irreversibles -p. ej., alopecia, agrandamiento del clítoris, hirsutismo y gravedad de la voz-. El tamaño de las mamas puede disminuir, la mucosa vaginal puede atrofiarse, existen alteraciones de la menstruación con fases anovulatorias, la libido puede aumentar o menos frecuentemente disminuir y el apetito y la agresividad pueden estar aumentados.

DIAGNÓSTICO Y PREVENCIÓN

Un análisis de orina puede detectar a los consumidores de esteroides anabolizantes. Los metabolitos de los esteroides anabolizantes pueden ser detectados en la orina hasta 6 meses (incluso durante más tiempo para algunos tipos de esteroides anabolizantes) después de haber interrumpido el consumo.

La educación e información sobre el uso de los esteroides anabolizantes debe comenzar a escala escolar (enseñanza secundaria). Se debe educar alos maestros, profesores, entrenadores (especialmente de fútbol americano, baloncesto, lucha,etc.), profesionales sanitarios escolares como a los adolescentes y a sus padres.

306 / ALGUNOS NOMBRES COMERCIALES DE FÁRMACOS GENÉRICOS

Siempre que ha sido posible, a lo largo de toda la obra se han empleado los nombres «genéricos». La mayoría de los fármacos se encuentran en el mercado con nombres comerciales (marca comercial, especialidad) para distinguirlos de los que son producidos y comercializados exclusivamente por un único fabricante. En Estados Unidos, estos nombres suelen estar registrados en la Patent Office y confieren algunos derechos legales respecto a su uso a quien los registra. Una especialidad puede representar a un medicamento que contenga un solo principio activo (con excipientes o sin ellos) o a una combinación de dos principios activos o más. Un fármaco comercializado por más de un fabricante puede tener diversas marcas comerciales. Los fármacos producidos en un país y comercializados en diversos países pueden tener un nombre comercial distinto en cada uno.

Sin embargo, dado que las marcas comerciales aparecen en muchas publicaciones y son de amplio uso en la práctica clínica, hemos creído conveniente incluir una lista de la mayoría de los fármacos citados en el Manual acompañados de sus nombres comerciales que corresponden a los comercializados en Estados Unidos (v. tabla 306-1). Esta lista no pretende ser exhaustiva ni incluye todas las especialidades. Asimismo, la inclusión de un fármaco en esta lista no indica que su uso esté aprobado o no, ni se da por supuesta su eficacia o su seguridad. Finalmente, el lector debe tener en cuenta que muchos fármacos están comercializados exclusivamente con su nombre genérico y que la inclusión de una marca comercial en esta lista no indica su preferencia como fármaco de elección.