270 manual de nutrición en el atletismo

7/26/2019 270 manual de nutricin en el atletismo

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMADE MEXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES

CUAUTITLAN

DESARROLLO DE UNA PREFORMULACION PARA UNMEDICAMENTO CON ACTIVIDAD ANALGESICA, ANTIPIRETICAY ANTINFLAMATORIA

TRABAJO PROFESIONAL

QUE PARA OBTENER EL TITULO DE :

QUIMICA FARMACEUTICA BIOLOGA

PRESENTA:

MARIA EUGENIA VARGAS FONSECA

ASESOR: M.F.C MA. EUGENIA R. POSADA GALARZA

CUAUTITLAN IZCALLI EDO. DE MEX. 2009


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Agradecimientos

A Dios por llegar a este dia.

A mis padres Eloisa y Vicente que me brindaron el apoyo para culminacin de

mi formacin con su esfuerzo, confianza, y cario. Por su apoyo y fortaleza.

Especialmente a ti Madre por tu fe en mi. Los quiero.

A mis hermanas Carolina y Lilin que siempre me apoyaron, con consejos,

cario, tolerancia y a mis sobrinas Mariana y Amalia por su infinito cario

incondicional. Las quiero.

A ti Sergio Lignan que sin tu ayuda no hubiera sido posible terminar la tesis, por

tu confianza, apoyo, paciencia y amistad, gracias.

A todos mis amigos sin excluir a ninguno, del trabajo, la facultad y los que nos

conocemos hace algunos aos, Carlos, Rosalinda, Sal y Patricia, han sido un

apoyo en mi vida, por sus consejos, amor y confianza. Son muchas las

personas de las que he aprendido.

A Sara, ngeles, Lolita, Carmela, Eva, Estrella, Rosita, Paty, Paulino, Too,

Lucio, Alejo y todos los que impulsaron a terminar mi tesis y me brindan su

apoyo. Mi amistad, reconocimiento, gratitud.

Principalmente al QFB Jess Jimnez por su apoyo y colaboracin para la

realizacin de mi tesis.

A mi Asesora MFC Ma. Eugenia Posada Galarza por su gran ayuda, consejos

y enseanzas. Y a mis asesores por la confianza en la realizacin de la misma.

A Merck S.A. de C.V. por la realizacin de la tesis y la experiencia que adquir

ah.


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Dedicatoria

A mis padres que con gran esfuerzo y amor, a su manera, me ayudaron a

cumplir esta meta.

A mis hermanas y sobrinas por su confianza, cario, consejos y apoyo.

A todos mis amigos por sus consejos, confianza, tolerancia y cario.


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INDICE

I Introduccin.2

II Objetivo...4

III Generalidades...5

3.1 Tipos de formas farmacuticas y vas de administracin.5

3.2 Componentes y caractersticas para la elaboracin de tabletas (que

es un diluyente, aglutinante, lubricante, antiadherente, desintegrante.9

3.3 Granulacin, seca, hmeda y compresin directa...12

3.4 Estudios de preformulacin y pre - estabilidad.16

3.5 Estudios de estabilidad, en base a la NOM-073 y la FDA..27

3.6 Caractersticas generales de los activos. Absorcin, distribucin,

eliminacin, mecanismo de accin, dosis, efectos adversos, reacciones

adversas y actividad sinrgica entre los activos. Propiedades fsicas,

qumicas y compactibilidad....31

3.7 Caractersticas de los excipientes utilizados ..52

IV Metodologa y Experiencia Profesional.56

4.1 Fase Experimental.59

4.2 Resultados y Anlisis de Resultados..65

V Conclusiones..73

VI Referencias75


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I INTRODUCCION

El presente trabajo se realiza como parte de la experiencia profesional que

mantuve hasta el momento en la Industria Farmacutica donde me desempee

como Supervisor de Acondicionamiento Inyectables y Lquidos realizando

adems actividades de desarrollo, actualizacin de procedimientos, auditoria,

manejo de desviaciones y controles de cambio. Se presento la oportunidad de

realizar un proyecto para realizar una preformulacin, en la fabricacin de

slidos, fue para mi muy gratificante realizarla ya que me abre un panorama

ms amplio en la Industria.

Surge de la necesidad de crear una preformulacin para el lanzamiento de un

medicamento que proviene de una lnea de productos posicionada en el

mercado pero que solo tenia efectos analgsicos y antipirticos, agregando el

manejo de actividad antiinflamatoria no esteroide que controle dolor muscular.

Proviene de una modificacin por parte de la seccin de Marketing, de los

principios activos y excipientes, as como de las concentraciones de los

mismos, cabe sealar que estas modificaciones, estn estudiadas por parte de

un Departamento que se encarga de la investigacin de las actividades

teraputicas y acciones farmacolgicas de los activos propuestos,

posteriormente se propone la modificacin de la formula al Departamento de

Desarrollo Galnico donde se realizan las actividades de preformulacin y

formulacin de medicamentos.

Uno de los papeles ms importantes del rea farmacutica es el prediseo de

una formulacin ya que es la base, para obtener un proceso robusto y una

formula que contenga las caractersticas fsicas y qumicas apropiadas para ser

lanzada al mercado. Para iniciar una nueva formulacin se debe tomar en

cuenta principalmente sus caracteristicas fisicoqumicas, que tenga una buena

compresin, disolucin, que no tenga problemas de biodisponibilidad, por lo

que el primer paso es verificar las caractersticas de los excipientes tomando

en cuenta las relaciones entre la formulacin y las variables de manufactura,

as como una buena evaluacin de las mezclas. (1)


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Este trabajo propone una formulacin de forma prctica, optimizando su

tiempo de elaboracin e implementacin en planta. Durante todo el proceso

se busco que sea apegado a lo que se requiere como controles en proceso,

haciendo que este proyecto sea fcilmente llevado a planta.

El trabajo consta de dos secciones la primera consta de generalidades donde

se describen los datos referentes a las formas farmacuticas, describiendo

cuales son las componentes, propiedades y los tipos de fabricacin de las

formas farmacuticas slidas, las caractersticas fisicoqumicas,

farmacolgicas, de los excipientes y los activos utilizados, muestra que es una

preformulacin y las principales pruebas de estabilidad a las que se someten,

considerando la Norma 073. La segunda parte proporciona informacin del

trabajo desarrollado de manera experimental, que nos lleva a una

prefomulacin basada principalmente en los datos reportados por la evaluacin

de mezclas en condiciones cclicas y fijas, de los excipientes, activos y

mezclas, evaluando sus caractersticas fsicas con la finalidad de armar una

formulacin que utilizada eficientemente en lotes piloto y as llegar a una

formula final, el anlisis de resultados y conclusiones.

Debido a que la elaboracin de un medicamento nuevo lleva muchas etapas,

anteriores a la evaluacin antes descrita, se toma en cuenta que se manejan

activos conocidos; considerando los efectos ser sinrgicos entre los activos,

las concentraciones propuestas no tienen interacciones entre si.

Se agradece a Merck S.A de C.V la oportunidad de realizar el siguiente trabajo,

dentro de sus instalaciones.


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II OBJETIVO GENERAL

Realizar una preformulacin de un medicamento que contenga como principios

activos, Ibuprofeno, Paracetamol y Cafena, a travs de pruebas de

compatibilidad y seleccionando los excipientes adecuados, obteneniendo

tabletas con caractersticas fsicas optimas para elaborar un lote piloto.

OBJETIVOS PARTICULARES

Con base a pruebas de preformulacin, seleccionar los excipientes adecuados.

Realizar pruebas de compatibilidad fijas y cclicas a excipientes, activos y

mezclas para la elaboracin de preformula inicial.

Desarrollar una preformulacin empleando las proporciones adecuadas de

excipientes que nos permitan tener las caractersticas de control en proceso,

basadas en un producto base.

Probar que el proceso de fabricacin sea va compresin directa, facilitando su

implementacin en planta.

Obtener un resultado analtico que muestre que las proporciones de los activos

son las correctas, a partir de la realizacin de frmulas, para la implementacin

de un lote piloto inicial.


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III GENERALIDADES

3.1 TIPOS DE FORMAS FARMACUTICAS Y VIAS DE ADMINISTRACIN

Las diversas formas farmacuticas que existen en el mercado son elaboradas a

partir de principios activos incorporados a excipientes, que ayudan a sudistribucin en el organismo y obtener un efecto teraputico eficaz para cada

paciente, en funcin de su situacin patolgica. Liberando la cantidad idnea

de activo, protegiendo al activo para que llegue a su sitio de accin sin

degradacin, enmascarando el sabor desagradable, controlando

adecuadamente la liberacin del activo, permitiendo la introduccin del

medicamento a torrente sanguneo o sitio de accin.

Haciendo que los frmacos insolubles o inestables sean ms estables y

cumplan su mecanismo de accin. De acuerdo a la forma farmacutica delmedicamento, la va de administracin ser distinta, las principales vas son las

siguientes:

3.1.1Oral: Consiste en la administracin de formas de dosificacin por la boca.

Estas pueden presentarse de forma tan variada como: grageas, cpsulas,

comprimido, granulado, jarabes, suspensiones, soluciones, sobres. Es la ms

inocua, cmoda y econmica, casi toda la absorcin es por mtodos pasivos lo

que facilita la absorcin de cidos dbiles, optima en el medio cido del

estmago, en tanto que los lcalis son ms intensos en el medio relativamente

alcalino del intestino delgado, tiene desventajas como son, la incapacidad de

que se absorban algunos frmacos con caractersticas de polaridad, puede

presentarse vmito por irritacin de la mucosa gastrointestinal, destruccin por

enzimas digestivas o por el pH gstrico, irregularidades en la absorcin o

propulsin en presencia de alimentos .

Algunas de las formas farmacuticas son:

Jarabes: El activo se encuentra disuelto en una solucin azucarada (

sacarosa, sorbitol, dextrosa),de consistencia viscosa usada en pediatra

Soluciones Hidroalcohlicas: formada por agua destilada saturada en

aceites esenciales y se prepara por destilacin de las plantas o esencia

con agua destilada.


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Soluciones: Son sustancias qumicas disueltas en agua, para uso interno

o externo.

Polvos: Compuesta por una o varias sustancias mezcladas, finamente

molidas para aplicacin externa o interna

Cpsulas: Cubiertas de gelatina que se llenan con sustancia slidas olquidas y se administran por deglucin

Grageas Comprimido o tableta generalmente de superficie convexa,

recubierta con una o mas sustancias azcares, colorantes o

saborizantes. La capa puede contener los principios activos.

Tabletas o comprimidos: Slidos, se forman por compresin y no

contienen cubiertas especiales se utilizan materiales slidos

pulverulentos, cristalinos o granulares, solos o en combinacin con

aglutinantes, desintegrantes polmeros de liberacin controlada,

lubricantes, diluyentes y en muchos casos colorantes. Existen

comprimidos recubiertos con azcar, recubiertos por pelculas, con

cubierta enterica, por liberacin controlada , para disolver, efervescentes

bucales y sublinguales, por dispensacin e hipodrmicos ,etc.(2)

3.1.2 Sublingual: Tiene una pequea zona de absorcin, con ventajas en

formas no ionizadas y de gran liposolubilidad, se adsorbe con rapidez, ya que

las venas de la boca drenan a la vena cava superior se ve sometida por el

hgado.

3.1.3 Parenteral:Los inyectables actan ms rpidamente que los de va oral,

pueden ser administrados por va intravenosa, intramuscular, subcutnea

deben estar libres de pirogenos debido a que entran directamente al

organismo. La disponibilidad es ms rpida y predecible, puede escogerse la

dosis, eficaz, en pacientes inconscientes, una desventaja es que requiere

asepsia absoluta y provoca traumatismo el dolor causado.

Intramuscular: La velocidad de absorcin depende del rea de las membranas

capilares que adsorben el producto, es rpida si se usa en solucin acuosa

lenta y sostenida, en preparados de depsito, en sustancias oleosas til para

frmacos con volmenes moderados, vehculos oleosos y algunas sustancias

irritantes, puede verse afectada por sujetos muy obesos o con prdida de peso.


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Intraarterial : Se administra en arteria para localizar o limitar su efecto a un

tejido u rgano particular casi siempre se usa para el diagnstico y es

manejado por expertos, se pierden los efectos del metabolismo de primer paso

por hgado y los efectos depuradores de los pulmones.

Intravenosa: Esquiva los factores digestivos ya que se tiene una concentracin

deseada en el organismo con exactitud y velocidad, debido a su rapidez puede

presentar reacciones desfavorables sistmicas. Es til para administrarse

lentamente, en urgencias extremas y en diagnstico.

IntrarraquideaSe aplica en la barrera hematoenceflica, que separa a sangre

y lquido cefalorraqudeo, se pretende que se tengan efectos locales y rpidosen las meninges o eje cefalorraqudeo, como es raquianestesia o infecciones

agudas del sistema nervioso central.

Intraperitoneal: Es usado predominantemente en laboratorio debido a que

penetra rpidamente a circulacin por vena debido a altos riesgos de infeccin.

Inyectables: Es un preparado lquido, solucin, suspensin o emulsin,

constituido,por un principio activo en vehculo acuoso o aceitoso, estril,

y se emplea por va parenteral, intramuscular, intradrmica e

intravenosa.

3.1.4 Subcutnea:Tiene una absorcin rpida si se usa en solucin acuosa,

lenta y sostenida en preparados de liberacin lenta, se usa en soluciones

insolubles e implantacin de pellets (medicamentos colocados para administrar

grandes volmenes de frmacos) puede existir irritacin, necrosis, ya que la

absorcin es baja y constante.

3.1.5 Rectal: til en caso de que por va oral se cause vmito adsorbindose

hasta un 50% por recto esquivando el hgado. Con sta administracin se

pueden conseguir una accin local o general, aunque es irregular e incompleta

y puede verse irritada la mucosa.


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Supositorios: Es un preparado slido de forma cnica o de bala; se

ablanda o disuelve a la temperatura corporal destinado a ser introducido

por recto o uretra.

3.1.6 Intranasal: Los frmacos son gaseosos o voltiles, pueden ser inhalados

y absorbidos en el epitelio pulmonar y mucosas de las vas respiratorias llega

pronto a circulacin atomizando las soluciones de medicamentos, existe poca

capacidad de regular la dosis, se irrita el epitelio pulmonar con algunas

reacciones adversas locales o sistmicas, en ocasiones se busca un efecto

local; este es el caso de las gotas nasales descongestionantes

Aerosoles: Son dispersiones finas de un lquido o slido en un gas en

forma de niebla, siendo las gotas del lquido o micro partculas del slido

que se administran por inhalacin.

3.1.7 Aplicacin local (tpica):El medicamento se aplica sobre mucosas, de

conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, coln, uretra y vejiga se produce

absorcin con gran rapidez pueden presentar algunos efectos a nivel sistmico.

En piel su absorcin es proporcional al rea de la superficie, se aplica a

sustancias liposolubles, ya que la epidermis acta como barrera a los lpidos,

se pueden presentar reacciones adversas como alergias, e irritacin en caso

de los parches, se ven influidos por la temperatura cutnea y el flujo de la

sangre. En ojo se usan para su sitio de accin como resultado del drenaje por

el conducto naso lagrimal, no esta sujeto a eliminacin por el hgado

Cremas, ungentos: Emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, de

consistencia semislida o lquida muy espesa.

Parches: Se elaboran principalmente de liberacin controlada, tales

como los que se utilizan para el tratamiento de los sntomas de la

menopausia o los que se usan para tratar algunos problemas de

corazn.


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3.2 COMPONENTES Y CARACTERSTICAS PARA LA ELABORACIN DE

TABLETAS

3.2.1 Definicin de tabletas

Las tabletas son preparaciones slidas que contienen una dosis por unidad de

uno o ms frmacos adicionados, se obtienen por compresin uniforme de las

partculas o moldeo, contienen la cantidad exacta del marbete, pueden

enmascarase el olor ,sabor o color, son de fcil administracin y su estabilidad

es superior a un lquido.(6) Pueden contener cubiertas especiales, utilizan

materiales en polvo, cristalinos o granulares, solos o en combinacin con

aglutinantes, desintegrantes polmeros de liberacin controlada, lubricantes,

diluyentes, colorantes y saborizantes, son los ms utilizados a gran escala.

3.2.2 Que caractersticas deben cumplir

Para que un comprimido sea realizado adecuadamente debe cumplir algunas

reglas generales como son, la capacidad del granulado de fluir libremente a la

matriz asegurando un llenado uniforme, si el granulado no posee cohesividad

puede deshacerse; y debe mantenerse lubricada, ya que la tableta debe

moverse libremente eyectndose fcilmente del punzn. La unidad bsica de

todos los equipos de compresin esta constituida por un punzn inferior que

encaja en un molde matriz en el fondo y un punzn superior con una cabeza de

la misma forma, las dimensiones se realizan al entrar el polvo en la cavidad de

la matriz al tope, despus que esta se lleno con el material a comprimir, el

comprimido se forma por la presin aplicada sobre los punzones y despus es

eyectado de la matriz. (3)


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3.2.3 Los componentes de los comprimidos y excipientes

Los excipientes se incluyen en los comprimidos para facilitar el manejo, mejorar

el aspecto fsico, la estabilidad del principio activo por sus propiedades

antioxidantes, facilitan la liberacin del principio activo, y por su capacidad dequelacin de metales pesados, brindan proteccin frente a la luz. Deben tener

estabilidad fsica (polimorfos), higroscopicidad, deben ser compatibles con los

frmacos y mantener las propiedades de flujo adecuadas. Pueden incrementar

la biodisponibilidad y controlar la liberacin de las formas farmacuticas. (3)La

eleccin de los excipientes en la tableta depende del tipo de tableta y de las

caractersticas que deseamos obtener as como del proceso de manufactura

Los componentes de los comprimidos son:

a) Diluyentes:Son sustancias que ayudan a aumentar el volumen apto para la

compresin, con frecuencia se utilizan para incorporar activos de baja

concentracin a una formulacin, en algunos casos mejoran el flujo de los

polvos. Pueden hacer la superficie de las partculas de polvo ms uniformes

tomando en cuenta las caractersticas de los excipientes y los activos. Tambin

para aumentar el volumen de una tableta.

Algunos ejemplos son: Carbonato de calcio, Sulfato de Calcio, Celulosa

Microcristalina, Dextrosa, Fructosa, Lactosa, Sorbitol, Manitol, Almidn,

Almidn Pregelatinizado, Azcar para compresin.

b) Aglutinantes: Mantienen los polvos unidos luego de la granulacin, son

utilizados para dar cualidades de cohesividad de los materiales asegurando

que los materiales permanezcan intactos posterior a la compresin, mejoran

las cualidades de libre flujo con la dureza y tamao deseado, son utilizados

tanto en solucin como en forma seca, la mayora son polimricos pueden

agregarse secos pero son ms efectivos en solucin.

Ejemplos de stos ltimos son: Acacia, Carboximetilcelulosa, Celulosa

Microcristalina, Dextrina, Etilcelulosa, Gelatina, Goma Guar,

Hidroxipropilmetilcelulosa, Hipromelosa, Povidona, Almidn Pregelatinizado. (4)


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c) Lubricantes:Brindan propiedades de fuerza para la liberacin, previenen la

adhesin del material de los comprimidos a la superficie de las matrices y los

punzones, reducen la friccin entre partculas, facilitan la eyeccin de los

comprimidos, evitando que se unan o adhieran a la matriz, pueden afectar la

dureza y el tiempo de desintegracin as como la capacidad de disolucin delos comprimidos resultantes.

Ejemplo de stos son: Estearato de Calcio, Estearato de Magnesio, Estearil

Fumarato de Sodio, cido Esterico, Talco, Aceite Vegetal, Polietilenglicol,

Lauril Sulfato. (4)

d) Antiadherente:Es una sustancia que mejora las caractersticas de flujo de

una mezcla de polvos, actan como antiadherentes y lubricantes, suelen

presentar un tamao de partcula pequeo y de forma esfrica, hacen laspartculas de polvo ms regulares y forman una capa protectora sobre las

partculas oponindose a la friccin del flujo.

Ejemplo de stos son: Dixido de silicio y Talco

e) Desintegrantes: Ayudan a la dispersin de las formas slidas en el tubo

digestivo, son sustancias o una mezcla de ellas que agregadas a un

comprimido, facilitan la ruptura o desintegracin, despus de su administracin,

ya que se hinchan y permiten la ruptura de la matriz del comprimido. Facilitan

que el agua entre por capilaridad en los poros de la tableta.

Algunos tipos de desintegrantes son: Celulosa Microcristalina, Croscarmelosa

de Sodio, Crospovidona, Almidn Glicolato de Sodio, Almidn y Almidn

Pregelatinizado

f) Colorante y Saborizantes: Solo sirven para mejorar la apariencia esttica

de la forma farmacutica y enmascaran los sabores de los excipientes o

activos.

Ejemplo de estos son: Oxido de Fierro, Rojo, Amarillo, Blanco, Lacas, Azcar,

Sacarina.


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3.3 GRANULACION HUMEDA, SECA Y COMPRESION DIRECTA

3.3.1 Granulacin de los polvos en este proceso las partculas pequeas se

unen para formar una ms grande pueden ser a travs de una va hmeda o

seca. Las principales razones de la granulacin previas a la compactacin sonmejorar el flujo, prevenir la segregacin, reducir el nivel de polvo de tamao de

partcula menor, promover la densificacin de polvos de baja densidad, la

cohesin durante y despus de la compresin y la distribucin homognea del

principio activo.(9) Hay tres mtodos generales para preparar comprimidos, de

granulacin hmeda, seca y directa, su seleccin depende de las propiedades

adicionales como aspecto, dureza y capacidad de desintegracin.(3)

3.3.2 Granulacin Hmeda los ingredientes activos se mezclan con eldiluyente y suficiente solucin aglutinante o disolvente para formar una masa

humedecida que va a ser forzada a pasar a travs de una malla,

posteriormente se secan, se reducen de tamao y se mezclan con los aditivos

restantes incluyendo el desintegrante y el lubricante.(6)Comprenden el pesado,

el mezclado, tamizado seco, lubricacin y compresin por lo que se deben

verificar, varias variables a controlar como son temperatura, humedad tiempo

de mezclado y los materiales deben ser adicionados en orden.

Usando este mtodo el aglutinante incrementa la compresibilidad y la

uniformidad de contenido, al mismo optimiza el tamao de partcula y el flujo, la

tableta pierde humedad al final, por este mtodo los principios activos con

propiedades hidrofobas, pueden ser incorporadas por el aglutinante, ayudando

a la uniformidad y consolidacin de los grnulos. Este mtodo tiene un largo

nmero de procesos, haciendo mas caro el mismo, adems expone a los

principios activos sensibles al calor y pueden presentar problemas de

disolucin ya que se forman complejos y pueden ser adsorbidos en uno o ms

excipientes. (8)


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Granulacin en lecho fluido se basa en rociar una solucin granulante en

partculas suspendidas, que luego debern secarse con rapidez en el aire

suspendido, la granulacin y el secado se llevan a cabo en un lapso breve.

Tiene como pasos el mezclado, granulacin y operaciones de secado, es un

proceso corto, con una mnima manipulacin de material entre los pasos, con laeliminacin de la molienda, eficiente transferencia de calor. Es un proceso muy

sensible comparado con los otros procesos de granulacin. (9)

3.3.3 Granulacin seca implica la compactacin de la formulacin de los

comprimidos, los cuales se muelen y pasan por una malla para formar un

granulado de tamao de partcula deseada donde se elimina calor y humedad

en el proceso. (6)Se utiliza cuando los excipientes son sensibles a la humedad

o son incapaces de soportar temperaturas elevadas, incluye el pesado,granulacin seca, precomprensin o doble compresin. Se mezcla el

componente activo, el diluyente y parte del lubricante, se pasan por una malla o

se muelen para dar un tamao de partcula deseado. Uno de los componentes

el activo o el diluyente debe tener propiedades cohesivas. En esta granulacin

se usa principalmente celulosa microcristalina y los lubricantes son adicionados

para reducir el poder de adhesin del polvo a los punzones, facilitando as la

compresin y eyeccin de las tabletas.(8)

3.3.4 Compresin directa La compresin puede definirse como la posibilidad

de que un polvo disminuya de volumen bajo presin, mientras que la

compactacin puede definirse como la posibilidad de que un polvo forme parte

de un comprimido de cierta fuerza o dureza.Consiste en compactar el material

en polvo sin modificar su naturaleza fsica, por lo que deben tener buenas

caractersticas de fluidez y comprensibilidad.

La compresin directa generalmente involucra la mezcla de un activo con los

excipientes previo a la compactacin. Los excipientes deben ser seleccionados

de acuerdo a la funcionalidad, flujo, compactacin, lubricacin, desintegracin y

disolucin, considerando una buena capacidad de segregacin de los

excipientes y activos, buena estabilidad, baja lubricacin, buena disolucin y

desintegracin as como reproducibilidad de lote a lote. (8)

En general en este tipo de compresin los excipientes deben tener buenas

caractersticas de fluidez y compresibilidad, en algunos casos estas


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propiedades son impartidas por pasos previos de proceso. En su mayora

utilizan como excipientes Celulosa Microcristalina, particularmente el Almidn

Pregelatinizado ya que tiene la propiedad de fluir en el interior del comprimido

por accin capilar se hincha por contacto y de este modo acta como

desintegrante y el material fluye bien, en general las caractersticas de losexcipientes ms usados en esta compresin y en la Industria se presentan en

las tablas 1a y 1b, anexndose el porcentaje de utilizacin. (8)

Tabla 1a

Aglutinantes y Desintegrantes ms usados y su porcentaje deutilizacinDesintegrante Ejemplo Porcentaje de utilizacin %Celulosa Microcristalina Avicel Avicel PH 5-20 en granulacin seca o

compresin directaAlmidn NF De arroz,maiz,papa 5 -10 en granulacin hmeda

Almidnpregelatinizado oalmidn 1500

Aglutinante o desintegrante 5-10en granulacin seca

Croscarmelosa de Sodio NF AC- Di -Sol 2 4 en granulacin seca ohmeda

Almidn Glicolato de Sodio NF Primojel, Explotab 2 8 en granulacin hmedaCrospovidona Crospovidona 2 -5 en granulacin seca hmeda*Se muestran los nombres comerciales y su grado de utilizacin (7)

Tabla 1b

Lubricantes ms usados y su porcentaje de utilizacin

Excipientes Porcentaje de utilizacinEstearato deMagnesio

0.25 2.0

Acido Esterico 0.5 10.0Aceite VegetalHidrogenado

0.5 3.0

Estearato deCalcio

0.2 -2.0

Estearato deMagnesio

0.2 2.0

Aceite Mineral 1.0 3.0Polietilenglicol 2.0 5.0Estearil Fumaratode Sodio

0.5 2.0

cido Estearico 1.0 4.0Talco 1.0 15.0*Se muestran algunos de los excipientes ms util izados en la industria farmacutica y sus proporciones a utilizar


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La compresin directa ofrece ventajas y desventajas tales como :

-Es de menor costo debido a que no involucra muchas etapas de proceso.

Tabla 2

-El peso del comprimido se determina por la cantidad de material que entra a la

matriz, por lo que debe asegurarse que el material fluya libremente ademsque debe tener un grado de lubricacin que minimice la friccin.

-La cantidad de componentes en la mezcla es menor y ofrecen caractersticas

apropiadas de fluidez y compactibilidad.

-Existe una mayor estabilidad de los componentes al calor o humedad.

-Entre sus desventajas es que se pueden tener cargas negativas durante el

mezclado o tableteado que provoca que se aglomeren los polvos.

-No es recomendable para altas cantidades de activo ya que puede presentar

una pobre compresin y bajo flujo.-No se utiliza en frmacos, con una baja densidad, es sensible a la sobre

lubricacin, puede producirse en algunos casos una baja distribucin de la

dosis de activo. (8)

Tabla 2 Pasos en la de fabricacin de tabletasPasos Compresin

directaGranulacinSeca

Granulacin Hmeda

1 Mezclado y adicin deexcipientes y activos ,tamizado

Mezclado y adicin deexcipientes y activos ,tamizado

Mezclado y adicin deexcipientes y activos ,tamizado

2 Tableteado Molienda Preparar la solucinaglutinante y amasado

3 Precompresin Granulacin Hmeda

4 Tamizado Secado del granulado

5 Mezclado de grnulos y

adicin de lubricante ydesintegrante

Tamizaje del granulado

6 Tableteado final Adicin del lubricante ydesintegrante

8 Tableteado

*La siguiente tabla muestra cuales son las ventajas en cuanto a los pasos a seguir de la compresin directa.


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3.4 PREFORMULACIN Y PREESTABILIDAD

3.4.1 Definicin

La preformulacin, puede definirse como una investigacin de las propiedades

fsicas y qumicas de las sustancias activas solas o combinadas conexcipientes, durante el desarrollo temprano de una nueva forma farmacutica,

a partir de la cual se obtiene informacin importante acerca del tamao de

partcula, punt de fusin, anlisis infrarrojo, cromatografa de capa fina,

compresibilidad y otras caractersticas para realizar un lote piloto.(12)

Tabla 3 Pasos esnciales para la comercializacin de unmedicamento

* Multinacional Drug companies:Issues in Drug Discovery and Development, Raven Press; New York 1989 y deacuerdo al desarrollo de nuevos productos en la compaia

Sntesis qumica del frmaco

Caracterizacin qumica y fsica delfrmaco

Pruebastoxicolgicas

y farmacolgicas conanimales

Pruebas Clnicas, FaseI,Fase II y Fase III con

humanos

Estudios depreformulacin del

frmaco con activosconocidos

Formulacin

Piloto

NuevasIndicaciones y

dosis

Adicin deExcipientes

Licencia para la ventadel producto ( armado

de dossier)

Escalamiento en Planta

Formulacin con lascaractersticas

deseables

Produccin y venta

Fase IV

Venta del medicamentonuevo

y lanzamiento de lnea

Lanzamientodel

medicamentonuevo

SustanciaActiva


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La preformulacin involucra la aplicacin de los principios biofarmacuticos

y los parmetros fisicoqumicos de las substancias activas donde son

caracterizadas a partir de un objetivo, diseado, como ptimo para su

funcin en el organismo (Tabla 3). Una vez iniciando los programas de

preformulacion debe considerarse la concentracin del frmaco a evaluar,las condiciones fisicoqumicas del frmaco ya conocida, su clasificacin

teraputica y la dosis anticipada del frmaco, integrando la informacin de

la formulacin. (11)

Dentro de este capitulo se tomaran aspectos que se deben seguir para la

preformulacin de un principio activo. (Tabla 4) Estos estudios no se

realizaron debido a que los principios activos, ya son conocidos.

Tabla 4 Programa para la caracterizacion de una preformulacion de unactivo (12)

Prueba Mtodo /funcin / caracterizacin

Espectrofotometra UV Ensayo sencillo

Solubilidad

Acuosa

pKa

Sales

Solventes

Kw

Fase de solubilidad/Pureza

Intrnseca y pH efectos

Control de la solubilidad, Formacin de sales

Solubilidad, higroscopicidad y estabilidad

Vehculos y extraccin

Lipofilicidad, estructuras activas

Punto de fusin DSC , polimorfismo hidratos y solvatos

Ensayo desarrollados UV,HPLC y TLC

Estabilidad

En solucin y en estado solid

Derivados

Trmica, hidrlisis,pH, oxidacin, fotolisis y iones

metlicos

Microscopia Tamao de partcula y morfologa

Densidad granel

Propiedades de flujo

Formulacin de tableta y capsulas

Propiedades de compresin Adicin y eleccin de excipientes

Compatibilidad de excipientes Con estudios preliminares de DSC confirmacin por

TLC* Su muestran cuales son las pruebas principales, susmtodos de caracterizacin y en que parte de laformulacin se utilizan


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18

3.4.2 Que se debe conocer durante la preformulacin

Si el frmaco es nuevo se debe validar inicialmente y realizar datos clnicos de

biodisponibilidad. La preformulacin normal empieza despus de los estudios

biolgicos y clnicos de una sustancia activa, se deben respetar suscaractersticas qumicas, teraputicas y las dosis preliminares.

El formulador debe conocer:

- Las propiedades de estabilidad a la luz, humedad, solubilidad, de excipiente,

principios activos (anlisis termal o mtodos de estabilidad acelerada).

- Se deben tomar como prioridad los datos de solubilidad intrnseca de la fase

slida y la constante de disociacin o pka, el pH en solucin, dispersin agua y

solventes. que nos llevan a indicar lo que se necesita y la posibilidad de hacermas solubles las sales de un frmaco, obteniendo los mejores candidatos en

empaque y suministros, tomando en cuenta el impacto basado en los factores

ambientales, como son el tiempo de exposicin, luz ultravioleta, pH, humedad,

temperatura y operaciones del proceso como son molienda, compresin y

compactacin.

- Deben cumplir con la solubilidad. El pH del intestino es de 6.5 a 8 .0. En

general una base dbil mostrara una mayor solubilidad a valores bajos de pH y

baja solubilidad a altos valores de pH, al elegir una sal se deben conocer sus

caractersticas de consumo y toxicidad.

- Propiedades fsico mecnicas; tamao de partcula, densidad aparente y

relativa, compresibilidad, micrografa, punto de fusin, sabor, olor, color y

apariencia.

- Que la nueva entidad qumica sea conocida y pura, as como sus sales,

verificar si se pueden cristalizar, revisando la forma de las partculas, las

caractersticas de higroscopicidad, anlisis trmico, difraccin de rayos X,

estabilidad acelerada del estado solid y disolucin in vitrodel frmaco.

- Debe identificar el lugar donde el frmaco realiza su actividad gastrointestinal

o tiene una ruta particular, tambin debe tomar en cuenta la velocidad aparente

de disolucin en el tubo digestivo, la permeacin limita la absorcin.

- Debe identificar el mtodo de manufactura compresin directa, granulacin

va seca o hmeda, tomando en cuenta que la compresin directa es ms

barata involucra solo mezclado y la validacin es ms fcil.


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- Seleccionar formulaciones que contengan 1 o mas desintegrantes que afectan

la tableta, realizando el granulado en pequeas partculas y facilitando la

disolucin de los ingredientes activos, la mayora de las formulaciones que

contienen diluentes y aglutinantes no deben exceder 250 a 400 g promoviendo

la cohesin y la compactacin siendo qumica y fisicoquimcamente compatiblecon el frmaco.

- Una vez terminado el perfil de un nuevo frmaco, se debe hacer una

evaluacin de los lotes piloto para evaluar las condiciones del proceso:

estableciendo las especificaciones, dimensiones de tamao, estimados de

peso de acuerdo a compresibilidad, estableciendo las cantidades de

desintegrante y diluente, estimando el mtodo de manufactura.

- En caso de usar frmacos ya conocidos se deben buscar especificaciones de

las farmacopeas vigentes. (14)- Verificar si no existen transformaciones de un solid agregando agua ya que

puede hacer el activo mas estable, debido a la permeabilidad de un frmaco

disuelto, el impacto en la adsorcin se debe a las diferencias en sus

solubilidades, se ha visto que si de disminuye el tamao de partcula se

aumenta la disolucin, as como si la concentracin de un frmaco se aumenta

la disolucin se reduce. (13)

Se debe tener:

a) Una descripcin del frmaco activo, color olor y sabor de acuerdo a la

terminologa descriptiva ya que ayudan a determinar unas caractersticas

adecuadas de sabor excipientes o recubrimientos.

b) La pureza del frmaco y los parmetros de control para lotes subsecuentes y

los parmetros propuestos desarrollados de acuerdo a la sustancia.

c) Tamao de partcula y rea Superficial, debido a que se ven afectadas.

Deben ser homogneas, mantener un buen flujo, para mantener la eficiencia de

los polvos y grnulos.

d) Al Monitorear microscpicamente se determina el tamao de partcula por

volumen y rea superficial, durante la operacin de molienda reduciendo el

tamao de partcula e incrementando el rea superficial. (3)


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3.4.3 Condiciones que se deben tomar en cuenta durante una

preformulacin

El diseo de una tableta involucra una serie de compromisos por parte del

formulador, produciendo, frmulas con propiedades de resistencia a laabrasin mecnica friabilidad, resistencia a la ruptura, rpida desintegracin,

disolucin con una produccin segura, redituable a travs de una buena

seleccin inicial de los excipientes.

Dentro de las condiciones que se deben tomar en cuenta para la

preformulacin se encuentra la porosidad ya que condiciona la dispersin de

los grnulos en medio acuoso e influye en la disolucin, se obtiene

comparando la densidad aparente con la compactada.(14)

Una condicin adicional es el impacto de la temperatura en las sales ya quepuede causar la fusin de una de las sales o reaccionar con distinta solubilidad

durante el desarrollo de la formula.

El polimorfismo es un parmetro fsico que gobierna la consistencia y las

posibles nter conversiones del estado fsico, pueden afectar el desempeo de

una mezcla por diferencia de solubilidad, estabilidad (afectando la potencia),

tamao de partcula y la forma y la compactacin, con los excipientes, se debe

evaluar la capacidad de cristalizar como forma de asegurar la falta de efecto

sobre la estabilidad fsica y qumica. (3)

La forma de las partculas: plana, cbica, tabular navaja, acircular, columna

esfrica, rugosa, condiciona a los slidos ya que favorecen la segregacin de

las partculas afectando la uniformidad de contenido.

De acuerdo a lo anterior la preformulacion debe cumplir con:

Caractersticas Apariencia visual, olor, textura, sabor, forma,grabado y sabor.

Pruebas de : Contenido del frmaco, productos de

degradacin contaminantes, humedadVariacin de peso y uniformidad decontenido.Estabilidad de frmaco a la luz, humedad ycalorTiempo de desintegracin y velocidad dedisolucin


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Generalmente despus de buscar en la literatura el analista tiene pocas

alternativas de preformulacin, las muestras deben ser analizadas en

laboratorio, determinando las caractersticas fsicas y qumicas. Para

posteriormente realizar los lotes piloto. Si una muestra falla habra que revisar

nuevamente la literatura, e incorporar los conocimientos, hasta que seencuentra la preformulacin adecuada.

3.4.4 Pruebas de preformulacin ms comunes en la industria

farmacutica

A las preformulaciones, se les debe evaluar, las propiedades fsicas, qumicas

y biolgicas, por lo que al termino de una prueba se determina la apariencia

visual, olor, textura y sabor, los caracteres geomtricos como es la forma,circular, ovoide, etc., grabados y dimensiones.

Las dimensiones se acostumbran medir con un vernier o tornillo micromtrico

deben tener un mximo de variacin del 5% del valor estandarizado.

La uniformidad de contenido asegura que cada comprimido tenga la cantidad

de activo determinado. Se determina de acuerdo a pruebas especificas

determinadas por UV o HPLC, cuando se realiza la valoracin de contenido, se

demuestra con una variacin de peso s el producto contiene 50 mg o mas del

principio activo, durante los lotes en proceso se pesan con precisin 10 tabletas

y se calcula el peso promedio llamado uniformidad de peso, debe tener un

peso, con variaciones mayores a un 5 % en un promedio de 10 piezas durante

la produccin, ya que en casos contrarios se tienen problemas con la

compresin o granulacin.

El mtodo de retencin por tamices; se utiliza para determinar el tamao de

partcula de un medicamento en polvo ( granulado) al hacerlo pasar por una

malla de aberturas especificas, tomando 100 g de muestra de tamao de

partcula de 500 a 1000 mm a travs de tamices circulares de aprox. 20 cm. de

dimetro y 7 cm. de altura alineados en forma vertical, sometidos a vibracin

constante durante 10 min., al final no ms del 5 % del polvo, queda retenido en

el ms grueso y no ms del 5 % pasa por el ms fino.


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La compresin y elndice de compresibilidad se evalan con mayor frecuencia

evaluando la fuerza tensional y la dureza de las formas compactadas en los

comprimidos. La fuerza tensional es medida por la compresin diametral de

comprimidos redondos, en la cual el anlisis de la fuerza determina ladimensin del comprimido.

La dureza es la deformacin local permanente de la tableta, se determina por la

carga aplicada a la tableta y el tamao de la muestra, se basa en la formacin

de una muesca permanente sobre una superficie slida mediante una fuerza de

carga gradual y regularmente creciente, la superficie slida recibe un impacto

brusco, por lo que es la resistencia a un impacto brusco o ruptura bajo

condiciones de almacenamiento, no debe ser muy fuerte ya que disminuye ladesintegracin o muy frgil.

La Friabilidad mide la resistencia del desgaste de las tabletas, por rozamiento

durante el envasado, manipulacin o transporte. Se realiza pesando una

cantidad de comprimidos y depositndolos en un aparato que gira,

exponindolos a cada libre, verificando el desgaste por prdida de peso. Se

debe evitar tener problemas en estas etapas debido a que puede provocar

alteraciones en la dosificacin o biodisponibilidad del activo. No deben perder

mas de un 0.5% a 1.0% del peso considerado inicialmente. (3)

La desintegracin es el rompimiento de pequeas partculas o grnulos dentro

de un medio desintegrante,es una gua para el formulador en la preparacin de

una formula optima. La USP marca el uso de agua, fluido gstrico simulado o

fluido intestinal simulado, las tabletas se colocan en tubos de vidrio de 3

pulgadas de longitud con una malla inferior siendo 6 los cuales estn colocados

en una canastilla, cada tubo cubierto con un disco perforado. Deben

encontrarse 2.5 cm por abajo del nivel del fluido a 37C + 2C con movimientos

ascendentes y descendentes, las tabletas deben mostrar evidencia de

agrietamiento, desintegracin o suavizacin, midiendo el tiempo requerido para

llegar a desintegrarse.


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La disolucin esta directamente relacionada con la eficacia de una tableta as

como la biodispodisponibilidad, muestra el tiempo requerido para que una

tableta llegue a una concentracin adecuada en el tracto gasto-intestinal y es

fundamental en la formulacin, ya que debe ser de un 100 %, tomando en

cuenta el tiempo en el cual el frmaco llega a su concentracin ptima en elorganismo, varia de lote a lote por lo que debe revisarse constantemente. Se

maneja un bao, poniendo dentro del mismo al medio de disolucin que puede

ser agua o fluido gstrico a pH adecuado con vasos que contienen hasta 900

mL de solucin a temperatura constante de 37C + 0.5C las revoluciones por

minuto a las cuales trabaja el motor estn determinadas por la monografa y

puede ser por el Aparato 1 que usa paletas, para mover el medio, la tableta se

coloca al fondo del vaso iniciando la prueba o bien Aparato 2 que usa una

canastilla dentro de la cual se pone la tableta. En general en nivel deaceptacin es de 6 tabletas; todas no deben estar en menos del valor de Q+

5%, si se requiere disolucin adicional el promedio de 12 debe ser igual o

mayor a Q y ninguna debe estar en Q- 15% . Si las tres fallan entonces el

promedio de las 24 debe ser mayor o igual a Q y no ms de 2 tabletas deben

estar en Q-15%. (6)

3.4.5 Estudios de Preestabilidad

Prueba de estrs

Establece cuales son los pasos de la degradacin su identificacin y la

estabilidad intrnseca de la molcula, la naturaleza de la prueba depende de la

sustancia activa de acuerdo a un lote, debe incluir el efecto de la temperatura

en incrementos de 10C para la prueba acelerada, humedad (ejem. 75% HR)

con una apropiada oxidacin y fotlisis de la sustancia. Evaluando la

susceptibilidad de las sustancias a hidrlisis, examinando los productos de

degradacin mediante mtodos analticos y validando los procedimientos

usados, bajo condiciones aceleradas y a largo plazo (ICH Q8 2.1.2). (17)


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Condiciones de estrs son consideradas ms severas, que las aceleradas, ya

que integran estudios de estabilidad previos, estableciendo cuanta degradacin

se puede obtener de un control de humedad adecuado, empaque y mtodo

analtico especfico.

El mtodo analtico debe reflejar los lmites de impurezas registradas en lasfarmacopeas bien los mostrados durante la vida media del producto.

Aproximadamente 2 5 % y variaciones de potencia de 1-2% se debe tener

un mtodo HPLC adecuado y validado. Se debe extrapolar el resultado de la

condicin normal, con la degradacin para evaluar los estudios de

compatibilidad. (15)

El efecto de la humedad relativa es importante en las condiciones de

almacenaje, as como el empaque a ser utilizado, deben hacerse pruebas

reproducibles.(15) Dicho anlisis no tiene porque provocar necesariamenteproductos de degradacin puede que no se formen durante condiciones de

almacenamiento aceleradas. La extensin de la degradacin depende de las

caractersticas del compuesto ya que pueden ayudar a mostrar los cambios en

la formulacin o manufactura, o generacin de molculas amorfas.

En la fase temprana del desarrollo de sustancias activa o productos

farmacuticos, estos son expuestos a condiciones de estrs e inducen la

degradacin, la estabilidad debe ser bajo condiciones normales y aceleradas,

as como en la formulacin final necesaria para el registro.

En la mayora de los casos se manejan estabilidades aceleradas a 3 o 6

meses indicando un rpido comportamiento, tambin para evaluar la relativa

estabilidad de las formulas comerciales del mismo frmaco con diferentes

proveedores.

3.4.6Pruebas de compatibilidad de excipientes

Escoger los excipientes es de vital importancia, debido a que se debe escoger

un perfil que incluya la interaccin de la sustancia activa con los los

excipientes, tomando en cuenta los parmetros del estado solid que afectan al

medicamento (estabilidad termal, humedad, higroscopicidad, informacin de

empaque, tamao de partcula, superficie de rea, descripcin de cristales,

microscopia, fotoestabilidad, efectos mecnicos).


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Se realiza un diseo experimental de acuerdo a los atributos principio activo -

excipiente, a la preparacin de la muestra, de acuerdo a un anlisis estadstico,

condiciones de almacenamiento y mtodo de anlisis.

3.4.7 Mecanismos de degradacin en las pruebas de estrs

La prueba de estrs es importante en la compatibilidad ya que predice la

estrategia a seguir para mantener la estabilidad de la molcula activa

(estabilidad intrnseca) ya que da conocimiento de las condiciones principales

de degradacin, su evaluacin (HPLC o UV), estructura de mayor degradacin,

debe incluir los principales mecanismos de degradacin: a) Termoltica b)

Hidroltica y Oxidativa c) Fotoltica deben ser estimados tanto en el activo como

en el producto establecidos en forma sistemtica con exposicin de humedad,foto estrs (UV y VIS) condiciones oxidativas y condiciones que alteren el pH.

1. Termoltica:es usualmente causada por exposicin a temperaturas altas

que inducen la ruptura de uniones y con esto causar pirrolisis con un

conjunto de reacciones (hidrlisis, dehidratacin, isomerizacin/

epimerizacin, descarboxilacin, rearreglos y reacciones de polimerizacin.

La ICH Q8 sugiere que el efecto de la temperatura en 10C hace que las

formas slidas manejen modificaciones fsicas y qumicas,como resultado

el aumento de temperatura. Las temperaturas por arriba de los 700C

pueden proveer rpidos y razonables productos de degradacin y

estabilidades relativas de la mayora de las sustancias en un periodo de 1 a

2 meses.

2. Hidroltica lleva consigo la llamada hidrlisis y oxidacin ya que muchos

principios activos, tienen niveles de humedad, promueven la hidrlisis y es

afectada por el pH, sales buffer, fuerzas inicas, solventes, aditivos,

agentes surfactantes y excipientes presentes en una formula. Se realiza la

prueba con soluciones 0.1 M HCl, 0.1M NaOH, ya que dan las condiciones

de degradacin y los productos de degradacin, principalmente bajo

condiciones acuosas dependiendo de la solubilidad tomando temperaturas

por arriba de los 70C ya que aceleran las reacciones hidroliticas.


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En las reacciones oxidativas se deben a la formacin de radicales

principalmente por los aumentos de temperatura y por el uso de

temperatura mayor a 30C con peroxido de hidrogeno.

3. Fotoltica es el resultado de la exposicin a la luz UV y visible en el

intervalo de 300 800 nm de una sustancia activa , a menos de 300 nm noes necesario debido a que se exponen dentro de su vida media, forzando la

degradacin exponiendo el compuesto 5 a 10 veces como prueba de foto

estrs.(14)

4. Humedaden donde son expuestos los activos y excipientes, a condiciones

ya sea con sales desecantes o bien en situaciones controladas de

humedad.

En todas las pruebas se realiza una cintica de degradacin que permite saberlas condiciones bsicas y de formulacin , se piensa que la mayor parte de los

productos ocurren durante los test principalmente despus de 6 meses a 40C

/75% HR, por lo que deben validarse las pruebas y el desarrollo de los mtodos

analticos.

El estrs mecnico se lleva a cabo durante el proceso, mezclado, molido o

amasado debido a que se pueden formar grnulos amorfos de activo o cristales

que pueden hacer que la degradacin, se incremente. Se utiliza para tener una

mayor interaccin con el activo induciendo reacciones qumicas, cambios en la

forma fsica, incrementando el contenido de amorfos o cristalinos y polimorfos

con diferencias en la superficie de contacto.

Si es adicionada agua dentro de la compactabililidad se acelera la hidrlisis

como una de las rutas de degradacin, por lo cual debe controlarse el agua

adicionada en la formulacin, ya que puede afectar como variable de la

humedad.

Un buen estado de estrs, facilita la informacin acerca de los productos de

degradacin durante la manufactura y el proceso ya que pueden afectar la vida

media de un frmaco.


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3.5 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE ACUERDO A NOM 073 Y FDA

3.5.1 NOM-073

La norma 073 Estabilidad de medicamentos indica que los estudios deestabilidad, proporcionan una evidencia de cmo varia un frmaco o

medicamento bajo temperatura o luz, permitiendo establecer las condiciones de

almacenamiento y vida til en el envase que lo contiene.

Son pruebas que se efectan a un medicamento para determinar el periodo de

caducidad y las condiciones de almacenamiento en que sus caractersticas

fsicas, qumicas, fisicoqumicas, microbiolgicas y biolgicas permanecen

dentro de lmites especificados, bajo la influencia de diversos factores

ambientales como temperatura, humedad y luz, pueden ser aceleradas o alargo plazo.

La estabilidad acelerada son estudios diseados para incrementar la velocidad

de degradacin qumica y/o biolgica o el cambio fsico de un medicamento,

por medio del empleo de condiciones exageradas de almacenamiento.

Los estudios de estabilidad a largo plazo son aquellos en los que se evalan

las caractersticas fsicas, qumicas, fisicoqumicas, biolgicas o

microbiolgicas del medicamento durante el periodo de caducidad, bajo

condiciones de almacenamiento normal o particular.

Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del

medicamento fabricado con la misma formula y aplicando el mismo mtodo de

fabricacin que simule el proceso, que ser usado en la fabricacin de los lotes

de produccin para comercializacin. Los estudios deben llevarse a cabo en el

mismo sistema contenedor cierre. Los parmetros a evaluar y metodologa

analtica debe incluir los parmetros y especificaciones de estabilidad que son

susceptibles de cambiar, durante el estudio y que pueden influir en la calidad,

seguridad y eficacia de un medicamento. Las pruebas deben cumplir en su

caso parmetros fsicos, qumicos, biolgicos y microbiolgicos. Se deben

aplicar mtodos analticos validados indicativos de estabilidad.


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Hay que someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada de

acuerdo a lo indicado y los datos de estabilidad de largo plazo disponibles al

tiempo de hacer el trmite de solicitud de registro.

En el caso de sustancias relacionadas y/o productos de degradacin, se

determinarn nicamente si la monografa correspondiente as lo establece, lastabletas y grageas deben evaluarse: Concentracin del frmaco, caractersticas

organolpticas, desintegracin y/o disolucin, humedad cuando proceda.(16)

Tabla 5 Estabilidad acelerada y tipo de estudio para medicamentos

++Cuando ocurra cambio significativo durante los seis meses de almacenamiento bajo condiciones aceleradas, sellevar a cabo un ensayo adicional en condiciones intermedias (16)

Esta es una directriz principal para los estudios de estabilidad, la cual fue

desarrollada pensando en la comercializacin, y por tanto conservacin de

medicamentos en la Unin Europea, Japn y Estados Unidos, que estn

incluidos en las zonas climticas I y II. A la hora de proponer un perodo de

validez se consideran como condiciones de conservacin las ms extremas

(las de la zona climtica II) y las condiciones de almacenamiento de las

muestras de los estudios de estabilidad a largo plazo se establecen de acuerdo

a estas condiciones de conservacin, esto es, una temperatura constante de

25 C 2 C y una humedad relativa ambiental constante del 60 % 5 %. (17)

Definicin d e las diferentes zonas climticas t emperatura HumedadZona Tipo de clima cintica media relativa climtica derivadaI Templado 21C, 45 % HR

II Subtropical (mediterrneo) 25C,60% HR

III Clido, seco 30C, 35% HR

IV Clido, hmedo 30C,70% HR

Tipo deFrmacos

Tipo deEstudio

Condiciones dealmacenamiento

PeriodoMnimodeanlisis

Frecuenciade anlisis

Frmacosnuevos

Estabilidad Acelerada 40 oC + 2 oC/75% +5%HR

30,60,90 y180 das

0,3 y 6 meses

FrmacosConocidos

30,60,90das

Frmacosconocidos

Estabilidad acondicin intermedia

30oC + 2 oC/65% +

5%HR6 meses 0,3 y 6 meses

Estabilidad a largoplazo

25oC + 2 oC/60% +

5%HR,30

o C + 2oC/65% +5%HR

6 meses 0,3 y 6 meses


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En general la conservacin de los medicamentos es en locales secos (no ms

de 65% de humedad relativa), bien ventilados a temperatura ambiente (entre

15C y 30C), al abrigo de la luz intensa y de olores extraos u otras formas de

contaminacin.

3.5.2 Estudios de Estabilidad Formal

Segn la FDA los estudios de estabilidad formal a largo plazo y acelerada, son

estudios que deben realizarse en los primeros lotes de acuerdo a los protocolos

ya establecidos, confirmando posteriormente la vida media de los productos.

El lote piloto es un lote manufacturado, realizado como parte representativa y

simulada de un lote a gran escala. La FDA indica que un lote de un frmaco

debe ser a escala piloto, por lo menos 3 lotes piloto por el mismo proceso deproduccin utilizados para simular el proceso de produccin y la misma calidad,

dos de los tres lotes deben ser al menos lotes piloto y el tercero puede ser

menor, si se justifica, deben ser utilizados con diferentes lotes de activo.

Un primer lote debe almacenarse de acuerdo a las diferencias de temperatura

y humedad relativa de las instalaciones de almacenamiento, para los estudios

de estabilidad formales, posteriormente se llevan a cabo en condiciones ms

severas , por lo que se utilizan las pruebas de estrsevaluando el efecto de lascondiciones extremas en el medicamento, incluyendo pruebas de foto-

estabilidad entre otras, es probable que se lleven a cabo en un solo lote

,incluyendo un incremento de 10C por encima de los ensayos acelerados, la

humedad 75% HR o superior, se evala la susceptibilidad de la sustancia a la

hidrlisis de los frmacos, estableciendo las vas de degradacin y la validacin

de mtodos analticos.

La seleccin de lotes deben ser por lo menos tres lotes del medicamento.Deben ser de la misma formulacin y envasado en el mismo sistema de cierre

del envase en la forma propuesta para la comercializacin (incluyendo, cuando

proceda, embalaje secundario y la etiqueta).(18) Las especificaciones del

producto son una lista de pruebas, referenciada a los procedimientos analticos

y criterios de aceptacin, incluyendo los diferentes criterios de aceptacin para

la liberacin, la vida til y de productos de degradacin.


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En general, un medicamento debe ser evaluado en las condiciones de

almacenamiento poniendo a prueba su estabilidad trmica, sensibilidad a la

humedad la posibilidad de prdida de disolvente. Las condiciones de

almacenamiento acelerado, deben tener un mnimo de tres puntos de tiempo,

incluyendo la primera y ltima vez (por ejemplo, 0, 3 y 6 meses), a partir de unestudio de 6 meses, la duracin de los estudios elegidos deben ser suficientes

para cubrir el almacenamiento, traslado y posterior utilizacin. A largo plazo, las

pruebas deben cubrir un mnimo de 6 meses de duracin por lo menos en tres

lotes primarios y deben mantenerse durante un perodo de tiempo suficiente

para cubrir el perodo de validez propuesto, los datos acumulados durante el

perodo de evaluacin de la solicitud de registro deben ser presentados a las

autoridades.

En caso de un cambio significativo un 5% en la determinacin de su valor

inicial de especificaciones o no cumplir los criterios de aceptacin, as como

cualquier degradacin del producto, en apariencia, atributos fsicos, (por

ejemplo, el color, la separacin de las fases, friabilidad, dureza), propicia tomar

acciones sobre la formulacin si se producen a largo plazo, sin embargo,

algunos cambios en los atributos fsicos pueden esperarse en virtud de la

estabilidad acelerada y segn la forma farmacutica. La falta de cumplimiento

al criterio de aceptacin para el pH, la disolucin de 12 unidades dedosificacin y en estabilidad acelerada lleva a revisin de la formulacin. (18)

Tabla 6Estabilidad a largo plazo y tipo de estudio

** Si en condicin intermedia 30 C 2 C/65% HR 5% HR y en los estudios a largo plazo a 25 C 2 C/60% HR 5% se da un "cambio significativo" ,durante los 6 meses de estudio a largoplazo, se deben realizar pruebas adicionales.. Estas pruebas deben ser todas las iniciales, a menosque se justifique el no realizarlas. (16)

De acuerdo a las dos normas se debe establecer un programa de estabilidad

especifico de acuerdo al los productos realizados, en caso de sustancias que

ya son conocidas se realizan tal cual se presenta en la Tabla 6.

Estudio Condiciones dealmacenamiento

Periodo Mnimo

A largo plazo 25 C 2 C/60% HR 5% HR o30 C 2 C/65% HR 5% HR

6 meses

Intermedia** 30 C 2 C/65% HR 5% HR 6 mesesAcelerado 40 C 2 C/75% HR 5% HR 6 meses


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3.6 CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS ACTIVOS

3.6.1 Paracetamol

Es el metabolito activo tanto de acetanilida como de fenacetina, un analgsico

derivado de la anilina, constituye un analgsico y antipirtico eficaz pero

antinflamatorio dbil.Es un analgsico-antipirtico con accin selectiva sobre el sistema nervioso

central (SNC) sin efecto de bloqueo corticoide. Produce analgesia de tipo

central y perifrica, la antipiresis se produce por una accin central sobre el

centro termorregulador hipotalmico. Su efecto antipirtico proviene de la

accin sobre el centro termorregulador hipotalmico donde inhibe la sntesis de

prostaglandina PGE2 (por inhibicin de las ciclooxigenasas COX1 y COX2) as

como otras acciones de tipo central no bien conocidas. Tiene efecto analgsico

por accin central y perifrica, pero carece de efecto antiinflamatorio.

3.6.1.1Absorcin

El Paracetamol despus de la ingestin oral se absorbe rpida y

completamente del tracto gastrointestinal, sin verse modificada por las

variaciones del pH, es rpida y completamente absorbido del tracto

gastrointestinal, las concentraciones en plasma son alcanzadas a los 20

minutos y la vida media plasmtica es de alrededor de 2 horas despus de

dosis teraputicas. Administrado por va rectal su absorcin es mas lenta e

irregular y se alcanzan concentraciones plasmticas inferiores. Es variable la

unin de este frmaco a protenas plasmticas y solo el 20 a 50% puede

ligarse en las concentraciones que se detectan en concentracin aguda. (2)

3.6.1.2Distribucin

Se distribuye en forma relativamente uniforme en los lquidos corporales. Su

unin a protenas plasmticas es variable; solamente del 20 al 50% puede

unirse a ellas en concentraciones que se encuentran durante una intoxicacin

aguda Su efectividad analgsica y antipirtica es similar a la del cido

acetilsaliclico, es poco probable que produzca muchos de los efectos

colaterales asociados con ste y productos que lo contienen.


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3.6.1.3 Eliminacin

Despus de administrar dosis teraputicas se excreta en orina en las primeras

24 horas de 90-100% de la dosis como metabolitos conjugados sin accin

farmacolgica despus de su conjugacin con cido glucurnico (60%), con

cido sulfrico ( 35%) o cistena (3%); tambin se pueden detectar pequeascantidades de metabolitos hidroxilados y de acetilados. Por ejemplo los nios

tienen menor capacidad de glucuronidacin del medicamento que los adultos

3.6.1.4 Mecanismo de accin

Inhibe slo dbilmente la COX-1 y COX-2 in vitro, pero produce gran reduccin

de la sntesis de prostaglandinas in vivo, Estas enzimas, las prostaglandinas,son las responsables de la reaccin inflamatoria en el organismo y son

bloqueadas por la accin de los antiinflamatorios no esteroideos sobre las

ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2). Sin embargo aparentemente no tiene accin

significativa sobre estas enzimas, por lo que se ha postulado que inhibe una

enzima diferente la COX-3.

Esta hiptesis an no se confirma, su falta de accin antiinflamatoria La

inhibicin de la xido ntrico sintetasa y del mecanismo antinoceptivo

supraespinal dependiente de serotonina tambin puede en cierta medida,

explica sus propiedades analgsicas y porque la combinacin de frmacos

puede tener un efecto aditivo.

Su accin farmacolgicase inicia en 30-60 minutos, con una vida media de 90

minutos a 3 horas, aunque esta aumenta en recin nacidos y lactantes

pequeos, debido a muestran una menor capacidad de glucoronidacion del

Paracetamol. Los niveles sricos teraputicos oscilan entre 4-18 nanogramos,

con picos mximos entre los 30-90 minutos.

Despus de la ingestin de grandes dosis, se forma el metabolito que basta

para agotar el glutation heptico en dichas circunstancias, aumenta la reaccin

con los grupos sulfhdricos en protenas hepticas y pueden presentarse

necrosis de los hepatocitos, en parte por la acumulacin intracelular de calcio,

la activacin de la endonucleasa que depende del in y fragmentacin

resultante del cido desoxinucleico.


36/81

33

Los nios tienen menor capacidad de glucuronizacin de la droga que los

adultos sin embargo, presentan mayor capacidad de sulfonacin. Cuando se

ingieren dosis altas, el Paracetamol experimenta una N-hidroxilacin con

formacin de N-acetil-p-benzoquinoimina (NAPQI), que es un metabolito

intermediario altamente, reactivo. Este metabolito reacciona con grupossulfhidrilo en protenas y glutatin. Cuando hay deplecin de glutatin heptico

(por ejemplo, tras la ingesta de grandes cantidades), aumenta la reaccin con

protenas hepticas y se produce necrosis heptica. La biodisponibilidad vara

segn la va de administracin. Luego de la administracin oral es de 60-98%.

3.6.1.5Dosis

Por va oral la dosis recomendada es de 15 mg/Kg/6 horas, con dosis diaria

mxima de 60-100 mg/Kg/da, siendo el efecto antipirtico dosis-dependiente.Por va rectal se aconseja dosis inicial de 40mg/Kg. seguida de 20mg/Kg. cada

6 horas. En 90 % de los individuos con concentraciones plasmticas de 300

microgramos / mL a las 4 horas se observa lesin heptica profunda.

Las dosis teraputicas nicas o repetidas no tienen efecto alguno en el aparato

cardiovascular ni en el respiratorio. (2)

3.6.1.6 Efectos adversos

Son: nusea, vmito, diaforesis, malestar general; se debe provocar el vmitomediante la toma de jarabe de ipecacuana, ya que dentro de las 24 a 72 horas

postingesta. La acetilcistena es el antdoto de eleccin para la sobre

dosificacin y es ms efectiva si se administra dentro de las primeras 10 -12

horas. Otros efectos son la enfermedad cido-pptica activa, hemorragia

gastrointestinal, enfermedad heptica y renal grave, en ingesta de

anticoagulantes hay trastornos de la coagulacin, no existe evidencia de dao

heptico a baja dosis no genera efecto en plaquetas, tiempo de sangrado ni

en la excrecin del cido rico.

Se debe administrar con precaucin en pacientes adultos mayores con datos

de disfuncin heptica, renal y pacientes con antecedentes de enfermedad

cido-pptica ya puede producir dao, cuando es administrado por periodos

prolongados, se incrementa con la edad, ingesta de alcohol, hepatopata

previa, desnutricin o ayuno, e ingesta de medicamentos inductores del

metabolismo oxidativo heptico, como la Rifampicina, Fenitona o Fenobarbital.


37/81

34

Puede aumentar la toxicidad del Cloranfenicol y alterar los valores analticos de

transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina y LDH, y urea. El

alcohol puede aumentar la hepatotoxicidad de la sobredosificacin con

Paracetamol.

A las dosis recomendadas es bien tolerado, las reacciones, en pacientes

especialmente sensibles pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad,

ligera somnolencia, urticaria, nusea, vmito, dolor epigstrico, ictericia, dao

heptico, renal y metahemoglobinema. Ocasionalmente, se han reportado

agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia y anemia hemoltica. Casi todos

los reportes de reacciones adversas estn relacionados con sobredosificacin

puede manifestar por palidez, nuseas, anorexia, vmitos y dolor abdominal;

en casos extremos puede haber alteraciones de la funcin heptica,insuficiencia renal, depresin respiratoria, colapso cardiovascular, acidosis

metablica y arritmias cardiacas.

A dosis elevadas, paracetamol puede potenciar el efecto de los anticoagulantes

orales. La propantelina disminuye la velocidad de absorcin del paracetamol y

la Metoclopramida la acelera. La administracin concomitante de barbitricos y

antidepresivos tricclicos pueden disminuir el metabolismo de dosis altas de

Paracetamol, con prolongacin de la vida media plasmtica. La ingesta crnica

de anticonceptivos orales inducen enzimas hepticas y podra incrementar las

concentraciones teraputicas de Paracetamol al aumentar el metabolismo del

primer paso y su eliminacin. (19)


38/81

35

Insuficiencia heptica aguda (ALF) el sndrome clnico definido por la aparicin

de la coagulopata, provoca cambios en el estado mental se presentan dentro

de 8 a 26 semanas despus de la sobredosis, es la causa ms comn de ALF

en los pases occidentales, y su incidencia parece ir en aumento.

Afortunadamente, la mayora de los pacientes se recuperan por la terapia deapoyo, pero muchos que tienen ALF desarrollan enfermedades infecciosas,

cardiopulmonares, renales o complicaciones que pueden progresar a fracaso

multiorgnico, llevando al edema cerebral.

Se calcula que hay 60,000 casos de sobredosis anualmente, en Estados

Unidos y la mayoria son gente suicida. Cerca de 26.000 son hospitalizados

cada ao; una estima que 1% de estos pacientes desarrolla grave coagulopata

o encefalopata. La mortalidad atribuida es de 500 por ao, en parte, se debe a

productos para el tratamiento de las enfermedades febriles agudas, lapresencia de numerosos productos a la venta sin receta, hace que los los

pacientes con ALF corran un alto riesgo de infecciones bacterianas y fngicas.

Los pacientes que han avanzado encefalopata o de otro modo un pronstico

desfavorable deben ser remitidos de inmediato a un centro de trasplante de

hgado como parte de los efectos de sobredosis de Paracetamol. (20)


39/81

36

3.6.1.7 Propiedades Fsicas

Tabla 7 Propiedades Fsicas de Paracetamol (21)

Nombre qumico 4 hidroxiacetanilida4-Amino-1-hydroxybenzene; Azol; Certinal; 4-Hydroxyaniline; 4-Aminobenzenol,4-Aminophenol;p-Hydroxyaniline; Paranol

Formula molecular C8H9NO2Masa Molecular 151.17Punto de fusin 190 C) ref (21)Punto de ebullicin K (284 C)Densidad 1.293 g/cm3Temperatura Critica 169- 170 CAspecto Polvo cristalino de sabor ligeramente amargo

inodoroSolubilidad Ligeramente soluble en agua fra,

considerablemente mas soluble en agua caliente.Soluble en metanol etanol, dimetilformamida,dicloroetileno, etilacetato, ligeramente soluble eneter, insoluble en benceno pentano,soluble enagua 1,4 g/100 ml (20C)

pH 4.16 5.32 aprox.*Tomado de ref. (21)

Irritacin gastrointestinal con nuseas, vmitos y diarrea. Provocar vmito en

caso de ingestin. Dosis letal LD 50 en ratn es 338 mg/Kg va oral, guardar

en contenedores cerrados protegidos a la luz. Mtodo de anlisis USP (21)

3.6.1.8 Compactabilidad

Se vio en un experimento que para granulados de polvo de 300 mg y 400 mg

de Paracetamol (aglomerado) se manejaron con lubricante Estearato de

Magnesio con una fuerza de compresin de 30 y 150 MPa, que el grado de

compresin y la permeabilidad de los comprimidos varan con la densidad. Con

el paso del tiempo se vio que estaba propenso a compactabilidad pobre y a

laminado, los grnulos tienen una mejor compactabilidad que los aglomerados,

por lo tanto las variaciones se deben al grado de deformacin, durante la

compactacin y el comportamiento elstico de las partculasEn el caso de los aglomerados es que durante la compactacin existe

fragmentacin que afecta el acomodo de las partculas en el comprimido por lo

que existe mayor resistencia a la friccin, as la deformacin es permanente y

se propone ser el mecanismo dominante para la compresin de los grnulos,

mientras que la fragmentacin se propone ser el mecanismo dominante para

los aglomerados. (22)


40/81

37

3.6.2 Ibuprofeno

Es un frmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado del cido

propinico con efecto antipirtico, analgsico y antiinflamatorio.

Su mecanismo de accin, similar al del AAS, inhibidor de la sntesis deprostaglandinas, con efectos analgsicos, antiinflamatorios y antipirticos al

inhibir a la ciclooxigenasa y reducir la formacin de precursores de las

prostaglandinas derivadas del cido araquidnico.

Con lo que disminuye la sntesis de prostaglandina PGE2, con su consecuencia

sobre el centro termorregulador hipotalmico anterior.

Se utiliza para la dismenorrea primaria, afecciones dolorosas

msculoesquelticas y odontolgicas, dolor postepisiotoma y cefalea. Se

emplea el tratamiento de trastornos reumticos como artritis reumatoide yosteoartritis, as como en afecciones reumticas no articulares como bursitis,

lumbalgia. Como adyuvante en el tratamiento de lesiones de tejidos blandos

secundarias a traumatismos. Es un agente antiinflamatorio no esteroideo y

analgsico. Reduce el dolor, edema y fiebre asociados con la inflamacin.

3.6.2.1Absorcin

Se absorbe completamente; una parte de la dosis es absorbida en el estmago

y el resto se absorbe posteriormente en el intestino delgado con una

biodisponibilidad cercana al 100%. Cerca de 80% de una dosis oral se absorbe

en el tracto digestivo. La ingesta concomitante de alimentos no tiene efecto

sobre la absorcin de Ibuprofeno.

3.6.2.3 Distribucin

Despus de ingerido, se absorbe con rapidez y en termino de una a dos horas

se alcanzan sus concentraciones mximas en plasma. La vida media en

plasma es de unas dos horas, se une a protenas plasmticas en un

99%principalmente a la albmina, pero ocupa una sola fraccin de los sitios

totales de unin de ellas al frmaco en las cifras habituales. Pasa lentamente

al interior de los espacios sinoviales y en ellos puede permanecer a

concentraciones mayores.


41/81

38

El volumen de distribucin es de 0.11 a 0.18 L/Kg y sus metabolitos atraviesan

barrera placentaria de ratas y conejos. En estudios preclnicos, no se detect

en la leche materna. La excrecin de es rpida y completa, mas del 90% se

excreta en orina en forma de metabolitos conjugados como son el compuesto

hidroxilado y otro carboxilado.El tiempo para alcanzar la concentracinplasmtica mxima es de 1.4 a 1.9 horas. La analgesia inicia a los 15 minutos

en casos de cefalea y alcanza su efecto mximo a los 30 minutos; en caso de

artritis el efecto teraputico inicia en algunos das hasta una semana de haber

iniciado la toma del medicamento, alcanzando su efecto mximo dos semanas

despus del inicio del tratamiento.

3.6.2.3Metabolismo

Es casi exclusivamente heptico, con eliminacin urinaria mnima, esmetabolizado en el hgado en el sistema microsomal enzimtico, conjugndose

con cido glucornico. Todos los metabolitos identificados son farmacol-

gicamente inactivos, el 2-(p-(2 carboxipropil)fenil) cido propinico (25 a 37%) y

un metabolito conjugado en 14%. Bloquea la sntesis de prostaglandinas y

disminucin de la actividad de mediadores en los receptores del dolor,

bloqueando la generacin de impulsos dolorosos.

Su efecto antipirtico deriva de la accin a nivel central, en el centro

termorregulador hipotalmico, produciendo prdida de calor bajo dilatacin

perifrica y sudacin. Mediante innumerables estudios clnicos se ha

comprobado la eficacia para el alivio del dolor y la inflamacin que acompaa

a las afecciones del sistema musculosqueltico, as como odontalgia, cefalea y

otalgia. Por su accin inhibidora de la sntesis de prostaglandinas, alivia la

sintomatologa que acompaa a la dismenorrea primaria, en la que inhibe la

sntesis de la prostaglandina intrauterina F2a, la cual es responsable del dolor y

de otras molestias que acompaan a este trastorno. A nivel uterino, disminuye

la frecuencia y la intensidad de la contractilidad y del espasmo, disminuye la

presin intrauterina y aumenta la perfusin sangunea contrarrestando la

isquemia y el dolor ocasionado por los espasmos uterinos.(2)


42/81

39

3.6.2.4 Eliminacin

Despus de la administracin oral de ibuprofeno, 70 a 90% de la dosis se

recupera en orina como metabolitos conjugados con una pequea proporcin

sin cambios. La vida media de eliminacin es alrededor de 2 horas, con un

lavado plasmtico aproximado de 0.05 l/h/kg. La alcalinizacin de la orinadisminuye los niveles plasmticos, y la acidificacin los aumenta.

La vida media plasmtica es de 1.8 a 2 horas. Se excreta por la orina

aproximadamente de 50 a 60% de una dosis ingerida en forma de metabolitos,

en un plazo de 24 horas, mientras que el 10% del frmaco se excreta sin

cambios. Es posible que alguna cantidad se excrete por la bilis.

3.6.2.5 Dosis

La dosis por va oral es de 5-10 mg/Kg./dosis cada 6-8 horas. La dosisrecomendada (sobre la base de 7,7 mg/Kg./dosis) son 1,5 ml/kg/da dividido en

4 dosis.La dosis mxima diaria es de 40 mg/Kg/da. No se aconseja en los 6

primeros meses de edad, aunque hay estudios que demuestran eficacia y

seguridad en nios menores de 6 meses y se emplea en recin nacidos

prematuros como tratamiento del ductus arterioso persistente. (15)

A dosis peditricas recomendadas y en ciclos cortos el ibuprofeno es un

antipirtico eficaz y seguro, en la administracin oral de 200 mg de ibuprofeno,

las concentraciones plasmticas mximas fueron 23.4 g/ml despus de 30 a

45 minutos. Se une extensamente a protenas plasmticas. El volumen de

distribucin seguido de una administracin oral es de 0.1 a 0.2 l/kg (2)

3.6.2.5 Reacciones adversas

Pacientes con insuficiencia renal crnica que reciban hemodilisis mostraron

concentraciones plasmticas de ibuprofeno menores. El volumen de

distribucin, as como la eliminacin, es mayor que en sujetos sanos.

Pacientes con cirrosis heptica presentan una vida media del medicamento

significativamente mayor. Se administra solo por va oral, con una absorcin

del 95% a nivel digestivo, tomndolo previo a los alimentos, siendo la inhibicin

de las ciclooxigenasas la responsable de la mayora de los efectos

secundarios. No parece estar relacionado con el sndrome de Reye. Se duda

sobre su relacin con ciertas complicaciones (infecciones invasivas por

estreptococo grupo A) en pacientes afectos de varicela.


43/81

40

Dosis superiores a 150-200 mg/Kg pueden tener efectos txicos a nivel

gastrointestinal y renal, siendo el sntoma clnico mas grave la neurolgica. El

tratamiento por sobredosis incluye provocacin de vomito, carbn activado, y

medidas de sostn. No sirve para profilaxis de convulsiones febrilesrecurrentes, ni se indica para personas con alergia/intolerancia al cido

Acetilsaliclico. Se recomienda precaucin en pacientes asmticos y

enfermedad pptica gastrointestinal.

El efecto antipirtico del Ibuprofeno, en un estudio en nios con fiebre de

diversos orgenes, informa que con una sola dosis (10.3 1.9 mg/Kg), tiene el

mismo efecto que con una dosis de Paracetamol (9.8 1.9 mg/Kg) mostrando

que con el Ibuprofeno y el Paracetamol los nios tuvieron un efecto semejante,pero que el Ibuprofeno fue ms efectivo a las 6 y 8 horas de haber sido

administrado y tuvo adems mayor duracin,encontraron que el Ibuprofeno (5-

10 mg/Kg) es mejor que el Paracetamol (10-15mg/Kg) a las 2, 4 y 6 horas de

su administracin oral. (19)

En un estudio se muestran las posibles interacciones frmaco-frmaco por

medio de tasas de disolucin in vitro para Ibuprofeno y Leche de Magnesia, as

como de algunos anticidos, verificando que puede influir en la tasa de

absorcin de los frmacos in vivo, disminuyendo la analgesia, ya que el

aumento de las concentraciones plasmticas de Ibuprofeno estn asociadas

con la co-administracin de Magnesio como resultado del elevado pH

gastrointestinal. Se simulo in vitro la disolucin con otros frmacos y comida

todas poco solubles, se utilizaron tambin tabletas recubiertas de azcar y con

cubierta pelicular siendo ms rpida la disolucin de la cubierta pelicular,

vindose afectada la biodisponibilidad.

Con la adicin de anticido AlOH MG(OH)2, se aumento la biodisponibilidad de

Ibuprofeno, en general aumentan la cantidad de Ibuprofeno en sangre ya que

se llevan a cabo interacciones entre los frmacos de las menos solubles a las

mas solubles (23).


44/81

3.6.2.Tabl

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Punto

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Tabla 8.


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42

Tabla 8 Solubilidad de Paracetamol e Ibuprofeno (31)


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43

3.6.2.6 Compactib ilidad

270 manual de nutrición en el atletismo

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