29PQ-ANTIPSICOTICOS
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1
Tratamiento Antipsicótico
Prof. Julio BobesPsiquiatría: Tema 29
Aspectos clave del tratamiento
Selección del antipsicótico apropiadosegún el perfil del paciente
Manejo terapéutico adecuado
Tolerabilidad a largo plazo
BUEN RESULTADO TERAPÉUTICO
+
+
2
Tratamiento
Tratamientos biológicos Fármacos antipsicóticos Otros fármacos Terapia electroconvulsiva (TEC) Estimulación magnética transcraneal
(EMTC)
Tratamiento
Tratamiento psicosocial Cognitivo Orientado a la adherencia Actividades básicas de la vida diaria Dirigido a modificar el estilo de vida ETAC (cuidados intensivos)
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Tratamiento Biológicos
Históricos: Choques de Insulina (Cura de Sakel) Psicocirugía Medicamentos: Reserpina, opiaceos, etc.
Actuales: Medicamentos: Neurolépticos y Nuevos
Antipsicóticos. Otros (TEC, Estimulación Magnética
Transcraneal, etc.).
Fármacos Antipsicóticos
Típicos, neurolépticos (NLPs) Antagonismo de los receptores D2 Unión duradera al receptor D2
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APS típicos (comercializados en España)
Fenotiacinas: Derivados alifáticos: clorpromacina,
levomepromacina Derivados piperidínicos: tioridacina, Derivados piperacínicos: flufenacina, perfenacina,
trifluoperacina. Tioxantenos: zuclopentixol Butirofenonas: haloperidol Difenilbutilpiperidinas: pimocida Dibenzotiepina: clotiapina
APS atípicos o nuevos
Antagonistas 5HT2/D2 Asenapina Clozapina Lurasidona Olanzapina Paliperidona Quetiapina Risperidona Sertindol Ziprasidona
Antagonistas D2/D3 Benzamidas:
Amisulpride, sulpiride y tiapride
Agonistas parciales Aripiprazol
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Fármacos Antipsicóticos
Atípicos o nuevos o de 2ª generación 1. Antagonistas D2 y 5HT2A
Receptor 5HT2A: inhibe la liberación DA y estimula la del glutamato
2. Disociación rápida del receptor D23. Agonismo parcial receptor D24. Agonismo parcial 5HT1A
Receptor 5HT 1A: Acelera la liberación DA (a través de la inhibición del 5HT2A: inhibe “la inhibición”: desinhibe) e inhibe la de glutamato
Características de los antipsicóticos
CLASICOS: Bloqueo receptor D2. Eficacia síntomas (+) Efectos 2º de tipo
Extrapiramidal. (SEP) Riesgo de discinesia
tardía. Hiperprolactinemia
NUEVOS (ATÍPICOS): Bloqueo D2 y 5HT-2. Modulación receptor D2 Efcacia síntomas (+), (-),
cognitivos y afectivos. Bajo perfil SEP. Bajo riesgo de discinesia t. No hiperprolactinemia.
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¿Como se caracterizan los APS clásicos?
fundamentalmente, antagonistas competitivos de los receptores dopaminérgicos D2 de todas las vías. También son antagonistas de receptores de otros neurotransmisores (adrenérgicos, muscarínicos, serotonérgicos, etc.)
pero la relación antagonismo D2/5HT2A no siempre es claramente favorable a los receptores D2
como se creía hasta ahora y es el caso del haloperidol ya que en algunos casos esta muy igualada (perfenacina) y en otros casos es similar a los atípicos como la clopromacina en el que el antagonismo 5HT2A supera al D2
Vías
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INCISIVOS: Haloperidol Zuclopentixol Trifluoperazina Perfenazina Pimozide
“ATIPICOS”: Sulpiride Loxapina Amisulpride Clozapina
Antipsicóticos Clásicos ó Típicos
o SEDATIVOS:• Clorpromazina• Levomepromazina• Clotiapina• Tioridazina
o DEPOT:• Flufenazina• Zuclopentixol• Pipotiazina• Risperidona• Paliperidona• Aripiprazol
Nuevos antipsicóticos (Atípicos)
Bloqueo D2-5HT2
Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona
Modulación Dopaminérgica:
Amisulpride Aripiprazol
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Antipsicóticos atípicos
Acción farmacológica Efecto neurotransmisor
1. Antagonismo 5HT2A Liberación DA en determinadas áreas:• Estriado: - EPS• Córtex prefrontal: - Síntomas negativos, cognitivos y afectivosDisminución liberación glutamato: - Síntomas positivos
2. Antagonismo D2 con disociación rápida
No producción de EPS
3. Agonismo parcial D2 Estabiliza la neurotransmisión DA
4. Agonismo parcial 5HT1A Aumento liberación DADisminución liberación glutamato
Perfil del antipsicótico ideal
Detección Precoz Control Sínt. Prevención Recaídas
•Eficacia en todo tipo de síntomas
•Prevención de recaídas y suicidio
•Buena tolerancia -No toxicidad
•Facilidad de administración (IM, depot, etc.)
•Facilita la rehabilitación funcional
•Bien aceptado por el paciente.
Rehabilitación
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Antipsicóticos atípicosAcción receptorial Molécula
Antagonismo D2 y 5HT2A ClozapinaOlanzapinaPaliperidonaQuetiapinaRisperidonaZiprasidona
Antagonismo D2 y 5HT2ADisociación rápida D2
ClozapinaQuetiapina
Antagonismo D2 y 5HT2AAgonismo parcial 5HT1A
ClozapinaQuetiapinaZiprasidona
Antagonismo D2 y 5HT2AAgonismo parcial D2Agonismo parcial 5HT1A
Aripiprazol
Perfil receptorial de los APS
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Perfil receptorial de los antipsicóticos atípicos
APS – afinidad para el receptor D2
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K-off (velocidad de disociación): característica esencial de atipicidad de los APSs
% de ocupación de receptores D2, para la aparición del efecto APS y de SEP
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Perfil de efectos secundarios de antipsicóticos atípicos
Efectos secundarios extrapiramidales
Efectos 2º vegetativos
Dosis bajas Dosis altas
Amisulpride - + ++
Clozapina + + +++
Olanzapina + + +++
Quetiapina + + ++
Risperidona + ++ ++
Sertindol - - ++
Ziprasidona + + ++
Zotepina + ++ ++
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Bases racionales del tratamiento
Locus Niger
A. TegmentalVentral
Estriado: Caudado,
Putamen y G. Pallidus Corteza Frontal
Accumbens
Vias dopaminérgicas y efectos clínicos de su bloqueo
Meso-Límbica (A-10): Su bloqueo disminuye los síntomas positivos y la hiperdopaminergia del accumbens.
Meso-Cortical: Existe una hipodopaminergia que puede ser mejorada por algunos de los nuevos antipsicóticos, está asociada al déficit cognitivo.
Nigro-Estriada: El bloqueo produce síntomas extrapiramidales, acatisia y parkinsonismo.
Tubero-Infundibular: El bloqueo libera la secreción de prolactina.
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Vías dopaminérgicas, esquizofrenia y antagonismo
Via DA Esquizofrenia estado
Síntomas derivados
Antagonismo D2
Mesolímbica Hiperactiva Sínt. positivos Disminución sx positivosDisminución del placer/recompensa
Mesocortical Hipoactiva Sínt. negativos (DL y VMPC)Sínt. cognitivos (DLPFC)Sínt. afectivos (VMPFC)
Producción sint. negativos 2ºNo mejora/empeoramiento sínt. cognitivosNo mejora/empeoramientosínt. afectivos
Nigroestriatal Normal Efectos extrapiramidales(EPS)Discinesia tardía
Tubero-infundibular Normal Hiperprolactinemia
Efecto de los Nuevos APS y Perfil de Eficacia-Tolerancia
Selectividad vía Meso-Límbica (A-10): Menor nivel de EPS/Discinesia Tardía
Bloqueo antagonistas NMDA: Mejoría Psicosis, cognición y Sintomas (-)
Bloqueo del receptor 5HT-2: Mejora la tolerancia del bloqueo D2 Mejoría de la función cognitiva.
Incremento de la Expresión C-FOS en C. Prefrontal: Mejoría cognición y síntomas afectivos.
G. Maguire, A.P.A. 2002
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La ocupación de receptores D2
predice la respuesta clínica
Kapur y cols. Am J Psychiatry 2000
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
< 65 > 65
Porcentaje de ocupación de receptores D2
p = 0,07 en síntomas (+) del PANNS
Porc
enta
je d
e re
spon
dedo
res
ICG
(p
< 0
,001
)
Respuesta Ausencia de respuesta
La ocupación de receptores D2
del estriado predice acatisia/SEP
Kapur y cols. Am J Psychiatry 2000
0102030405060708090
Sujetos individuales
78%
Sujetos con acatisia/SEP
(%)
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El problema del incumplimiento
La necesidad de hospitalización se duplica en los que no toman bien el tratamiento (Curson, 85).
74 % de los pacientes abandonan el tratamiento en 2 años (Weiden, 91).
El abandono de los APS es la mayor causa de recaídas, y induce un riesgo seguro de reagudización y un deterioro en el funcionamiento social (Johnson, 83).
Consecuencias de la interrupción de los APS
Mayor gravedad clínica (Curson, 85)
Mayor duración del periodo de recuperación (Loebel, 95).
Mayor índice de refractariedad (Loebel, 95). Mayor riesgo de suicidio (Cohen, 64)
Mas conductas violentas (Virkunen, 74; Tanay, 87)
Peor pronóstico a largo plazo (Wyatt, 95)
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APS de liberación prolongada
Haloperidol (Haldol) Flufenacina (Modecate) Pipotiazina (Lonseren, Piportil) Zuclopentixol (Clopixol) Risperidona (Risperdal Consta) Olanzapina (Zypadhera) Paliperidona (Xeplion) Aripiprazol (Sustena) Flupentixol -no comercializado en España- (Fluanxol)
Efectos secundarios posibles
SNC: Sedación-Agitación. Extrapiramidales:
Temblor, distonías, akatisia, parkinsonismo.
Discinesia tardía Convulsiones S. neuroléptico maligno
Anticolinérgicos: Sequedad de mucosas. Estreñimiento, reten. orina Vista borrosa
Cardiovascular: Hipotensión ortostática Alteraciones ECG Aumento del QT Fibrilación ventricular
Endocrino: Hiperprolactinemia Amenorrea-impotencia Galactorrea, ginecomastia Aumento de peso Resistencia a la insulina
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Consecuencias potenciales de la elevación de prolactina
Amenorrea
GalactorreaAumento del pecho
Impotencia
Ginecomastia
Elevación deProlactina
Disfunciónsexual
Osteoporosis
Efectos Secundarios Posibles
Hematológicos: Leucopenia Agranulocitosis
Dermatologicos: Fotosensibilidad Alergias
Oftálmicos: Retinopatía pigmentaria ¿Cataratas?
Hepáticos: transaminasas Hepatitis colestásica
Otros: Enlentecimiento motor Afectación cognitiva Alteración conciencia Disminución de la
expresividad emocional
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Contraindicaciones (relativas)
Enf. de Parkinson Arterioesclerosis Alt. del QT en ECG Epilepsia Insuf. hepática Insuf. renal
Hemiplejia Glaucoma ángulo
agudo Tumor cerebral Hipertrofia prostática Gestación Alt. hematológicas
Tratamiento de los SEP
Hipertonía, Rigidez, Parkinsonismo: Anticolinérgicos. Benzodiacepinas...
Temblor: Anticolinérgicos Betabloqueantes
Discinesia Tardía: Tetrabenacina Vit. E, Melatonina MUY RESISTENTE
Acatisia: Tetrabenacina Betabloqueantes BZDs Anticolinérgicos Antidepresivos Reducir dosis...
MEJOR: Usar APS con
bajo perfil de EPS
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Bajo riesgo de ef. 2º extrapiramidales: ventajas de los antipsicoticos atípicos
Menos riesgo dediscinesia tardía
Menos efectos motores-estigma
Menos disforia
Mejoría cognitiva
Menos síntomas negativos
secundarios
Ventajas de ausencia de SEP
Mejoradherencia
Jibson and Tandon 1998
El estigma puede ser debido a efectos secundarios neurolépticos
Los signos más evidentes de la enfermedad pueden estar debidos a los efectos
secundarios de la medicación neuroléptica
ESTIGMA
ALTERACIÓN DE LA FUNCIONALIDAD
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Los efectos secundarios cognitivos
Disminución de la capacidad de aprendizaje/estudio
Dificultades para leer y memorizar
• Disminución de las posibilidades de empleo• Disminución del desarrollo social/laboral
Los efectos secundarios y las relaciones sociales
Dificultades para establecer relaciones personales
Dificultades para participar en actos públicos (sequedad de boca)
Alteraciones de la esfera sexual
• Aislamiento•Disminución de la autoestima
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Los efectos secundarios y las habilidades / aspecto físico
Torpeza motora Lentitud
Falta de expresión facial
• Rechazo social• Pobre integración en la sociedad
Posibles estrategias a seguir
EscaladaProgresiva de dosis
Ventajas
-Mejor tolerabilidad-Mínima dosis eficaz
Inconvenientes-Tardanza eficacia
Dosis de choque
Ventajas
- Rapidez de eficacia
Inconvenientes- ¿Peor tolerabilidad?
¿Qué dosis es la ideal ?
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Dosis idónea de antipsicóticos
EFICACIA: La que garantice un bloqueo suficiente de los receptores D2 en S. límbico: APS con K-off rápida: Dosis Altas APS con Selectividad Límbica: Dosis Altas APS con riesgo de SEP: Dosis Medias/Bajas
TOLERANCIA: La que evite una ocupación excesiva en el estriado/cortex frontal. Risperidona, Haloperidol, etc. Dosis medias/bajas Olanzapina, Ziprasidona, Amysulpride: Medias-Altas Clozapina, Quetiapina, Aripiprazol: Altas.
Mantenimiento de los APS
APS CON ALTO RIESGO DE SEP: Ajustar la dosis a la mínima posible
para el control de los síntomas positivos.
APS CON BAJO RIESGO DE SEP: Mantener dosis altas, que garantizan la
estabilidad y minimizan las recaídas.
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Factores que afectan al cumplimiento-adherencia terapéutica
Gravedad de la enfermedad Inducción de síntomas colaterales,
especialmente extrapiramidales Estigmatización temprana Primer contacto adecuado Recuperación cognitiva Contacto familiar Contacto con la comunidad Momento de reintegración Opinión de la población Factores profesionales Causas estructurales