PSICOFARMACOLOGA 2013

Sustancias que poseen la propiedad dealterar los procesos mentales y elcomportamiento, normales o patolgicos,Pueden provocar sedacin, modificar elestado de nimo y la afectividad, elpensamiento , la percepcin y la cognicin.

Psicofarmacos

PsicofarmacosMecanismo de accinLa mayora de los psicofrmacos actan a nivel de la sinapsis neuronal a travs de la interaccin con receptores celulares

Los receptores son molculas, o complejos moleculares, estructuralmente especficas para un neurotrasmisor (o una droga cuya estructura qumica sea similar), y funcionan al ser estimulados por ellos.

Pueden estar ubicados en la membrana celular o intracelularmente

Receptores de membranaLos receptores de membrana sonmacromolculas proteicas ubicadasentre los fosfolpidos de la membrana, generalmente sobresaliendo en el ladoexterno o interno de la misma.

Afinidad/ EficaciaAfinidad: capacidad del frmaco de unirse al receptorActividad intrnseca o eficacia: capacidad del frmaco, una vez unido a su receptor, de activarlo y producir un efecto biolgico

Agonista Puro Parcial InversoFARMACO Antagonista

Frmacos agonistas:Presentan afinidad y actividad intrnseca Agonista puro: afinidad y actividad intrnseca mximaAgonista parcial: afinidad y actividad intrnseca menor que la de un agonista puro.Agonista Inverso: afinidad y actividad intrinseca contraria al agonista

Frmacos antagonistasPresentan afinidad, pero NO actividad intrnseca.Un antagonista es un tipo de frmaco que al unirse a un receptor celular no provoca una respuesta biolgica, pero bloquea o detiene respuestas mediadas por agonistas

Mecanismos de Accin no mediados por receptores1) Efectos sobre enzimasAlgunas drogas actan modificando reacciones celularesmediadas enzimticamente, interaccionando sobredichas enzimas. Inhibicin enzimtica : mecanismo de accin comn a muchas drogas.

2) Efectos de tipo IndirectoEj.: Amfetaminas: Producen desplazamiento del pool mvil de catecolaminas, desde el axoplasma al espaciointersinptico.

Efectos colateralesEs un efecto que forma parte de la accin farmacolgica del medicamento. Ej: aspirina es analgsico y antiplaquetario. Es esperables , y no siempre es indeseable. Ej. Antidepresivos con efecto sedante

Efectos secundariosLa accin de los frmacos no es slo de tipo teraputico; muchos de ellos interactan con otros receptores o sitios de accin dando lugar a la aparicin de efectos no deseados.

Efectos adversosdosis elevadaspoliterapia (interacciones farmacologicas) Las interacciones medicamentosas se presentan cuando un frmaco altera la respuesta del paciente a otro frmaco. Es clnicamente significativa cuando incrementa o disminuye la eficacia, o cuando incrementa o disminuye la toxicidad de uno o ms de los frmacos involucradospacientes susceptibles: ancianos, nios, embarazadas , enfermedad sistmica, TEC, estresores psicosociales, otra enfermedad psiquitrica asociada

Reacciones idiosincrsicasLa idiosincrasia es una reaccin propia del organismo y caracterstica de un individuo. Produce reactividad anormal a una sustancia qumica, determinada por mecanismos genticos.la incidencia de efectos adversos no puede ser prevista con precisin en cada individuo, depende en gran medida del grado de susceptibilidad del paciente, debido a las caractersticas inmunolgicas particulares y al polimorfismo gentico que determina las diferencias entre los individuos en el metabolismo de un frmaco

ndice teraputicoMatemticamente se ha definido como la diferencia entre la exposicin efectiva mnima y la mxima exposicin tolerable a un frmaco. Un medicamento de ndice teraputico estrecho es aqul en el que pequeos cambios en las concentraciones sistmicas llevan a marcados cambios en las respuestas farmacodinmicas.

ANTIPSICTICOS

ANTIPSICTICOSMecanismo de accin.

Todos los antipsicticos tienen un mecanismo de accin comn (aunque no nico): el efecto antidopminrgico. Las diferencias entre ellos se deben a su afinidad por los distintos receptores dopaminrgicos y serotonrgicos y por otros tipos de receptores noradrenrgicos, colinrgicos e histaminrgicos.

Mecanismo de accinPosteriormente: disminuye la actividad de las neuronas dopaminrgicas como resultado de una despolarizacin de estas clulas.En ultima instancia: la accin teraputica de los antipsicticos - y de otros psicotrpicos- probablemente se deba a cambios adaptativos en la estructura y en la funcin neuronal; por ej. en la arborizacin axonal, el sistema de mensajeros intracelulares, etc.

dopaminaNeurotrasmisor, interviene en los procesos que median el comportamiento y la cognicin, la actividad motora, la motivacin y la recompensa, la secrecin de prolactina, el sueo, el humor, la atencin, y el aprendizaje.Las neuronas dopaminrgicas estn presentes mayoritariamente en el rea tegmental ventral (VTA) del cerebro-medio (mesencefalo) , la sustancia negra, y el hipotlamo.

vas dopaminrgicasLas vas dopaminrgicas son rutas de neuronas que transmiten dopamina de una regin del cerebro a otra.Las neuronas dopaminrgicas tienen axones que corren todo el trayecto de la va. El citoplasma neuronal produce dopamina, la cual es transmitida a travs de los axones que se proyectan hasta los distintos destinos sinpticos

Vas dopaminrgicas

Va mesocorticalva neuronal que conecta al rea ventral tegmental ( mesencfalo) a la corteza cerebral, en particular al lbulo frontal. es una de las principales vas dopaminrgicas , esencial en la funcin cognitiva. su disfuncin es la causa principal de los sntomas negativos y del deterioro crnico de los pacientes esquizofrenicos

Los sntomas negativos de la esquizofrenia empeoran por el bloqueo de los receptores dopaminrgicos en la va mesocortical; este fenmeno se denomin sndrome de dficit secundario a neurolepticos, y se observaba principalmente en pacientes que reciban AP tipicos pero que no presentaban cuadros psicticos, como los pacientes con sndrome de la Tourette.

Va mesolmbica Transmite dopamina desde el rea ventral tegmental hasta el ncleo accumbens (sistema lmbico). relacionada con la modulacin de las respuestas conductuales frente a estmulos de gratificacin emocional, es el mecanismo cerebral que media la recompensa.La disfuncin de esta va genera los sntomas positivos de la esquizofrenia.

Va nigroestriadatransmite dopamina desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado es una va neuronal asociada con el control motor y se relaciona con los efectos extrapiramidales.aproximadamente un 80% de toda la dopamina que se encuentra en el cerebro se halla en el cuerpo estriado..

Los receptores dopaminrgicos seencuentran distribuidos en diversasreas del SNC, de maneradiferencial de acuerdo al subtipo,siendo responsables delas diversas acciones fisiolgicas de ladopamina.

Receptores de dopamina

Receptores de dopaminaDos grandes familias de receptores: Familia D1 (Receptores subtipos D1 y D5) acoplados a protenas Gs, estimulan la formacin de AMPc como principal mecanismo de transduccin de seales.

Familia D2 (Receptores subtipos D2, D3 y D4) acoplados a protenas G, inhiben la formacin de AMPc y activan canales inicos.

Antipsicticos tpicosEficaces en sntomas positivos de la esquizofrenia. Ideacin Delirante, Alucinaciones, Trastornos del pensamiento, Conductas Anormales.Disminucin de Agresividad, Agitacin.Disminucin de Tics motores.

Efectos adversos extrapiramidales (motores)Mecanismo:El Bloqueo de los receptores D2, aumenta la actividad Colinrgica.Anticolinrgicos: Restablecen el balance Dopamina-Acetilcolina

Antipsicticos tpicosMecanismo de Accin: Bloqueo de Receptores D2(Se necesita bloquear a ms del 80%).Similitud en Eficacia.Efecto Antipsictico: 7-10 das.Efecto Teraputico pleno: 4-6 semanas.

Antipsicticos tpicosFenotiazinasClorpromazina (Largactil)Levomepromazina (Nozinn, Nidrane)Pipotiazina (Piportil)

TioxantenosCloprotixeno (Truxal)

ButirofenonasHaloperidol (Haldol)

Efectos Adversos extrapiramidales

Los efectos secundarios extrapiramidales constituyen, junto con la falta de respuesta, los principales factores limitantes de los tratamientos antipsicticos. Precoces TardosDistona Aguda Discinesia tardaParkinsonismoAcatisiaSindrome Neuroleptico Maligno

Distonia AgudaMovimientos involuntarios, espasmos musculares y posturas anormales.4-7 das de iniciado el tratamiento o aumento brusco de dosisHombres jvenes.Sitios ms comunes : - boca (trismus, apertura involuntaria, protrusin y torsin lingual) -

Distonia Aguda - ojos (crisis oculgiras) - region cervical (tortcolis) - torsin de tronco (opisttonos) - espasmo larngo-farngeo con disfagia, disfona y disnea

Tratamiento: anticolinrgicos i/m Ajustar dosis de AP Agregar anticolinergicos

Acatisiaagitacin motora ( componente objetivo) y sensacin de intranquilidad (componente subjetivo) , imposibilidad de permanecer quieto en un lugar5 a 60 das del inicio del tratamiento o aumento de la dosisDiag. Diferencial: reagudizacin del episodio psicticoTratamiento: B-bloqueantes cambiar antipsictico

ParkinsonismoEntre la 2 y 4 semana de tratamiento Es el efecto adverso ms frecuenterigidez muscular (rueda dentada)bradiquinesiafascies en mscara, habla montona temblor de reposo ( extremidades, cabeza, boca o lengua). Tratamiento: disminuir dosis anticolinrgicos

Sndrome Neurolptico Malignoreaccin idiosincrsicaTrastorno agudo de las vas dopaminrgicas, de aparicin rpida (horas o das del inicio del tratamiento). Poco frecuente pero grave.altas dosis de antipsicticos o ascensos rpidos en la dosis pacientes jvenes (< 40 aos ) Etiologa: bloqueo de receptores dopaminrgicos en cuerpo estriado, hipotlamo y mdula espinal

Sndrome Neurolptico MalignoSntomas cardinales:RigidezHipertermiadisfuncin autonmica (sudoracin, taquicardia , inestabilidad PA) delirium (confusin mental) Cascada de eventos fisiopatologicos DOMS (disfuncin orgnica multisistemica)Tratamiento: CTI

Discinesia TardaMovimientos estereotipados, involuntarios, tics orales (sndrome buco-linguo-masticador, sindrome del conejo)trastornos en la deglucin y el hablaanomalas en la marcha posturas anormalesInicio insidioso No se presentan durante el sueo o sedacinSe agravan con el estrs y la ansiedad

Discinesia Tardamujeres mayores de 50 aostratamientos prolongados

pacientes con trastornos vasculo-cerebrales trastornos afectivos tratados con AP

historia de extrapiramidalismo temprano suspensin brusca del tratamiento Curso progresivo e irreversible

Tratamiento: Clozapina

OTROS EFECTOS ADVERSOSSntomas neurolgicos: Sedacin Disminucin del umbral convulsivo Efectos cardiologicos Hipotension ortostatica Arritmias

Efectos endocrinos: Hiperprolactinemia ( galactorrea, amenorrea,libido, disfuncin erectil, ginecomastia)

Efectos hematolgicos: Leucocitosis, leucopenia , eosinofilia AgranulocitosisEfectos autonmicos:Anticolinrgicos boca seca, leo paraltico, retencin urinaria, glaucoma, visin borrosa Efectos Metabolico aumento de peso intolerancia a la glucosaEfecto hepatotoxico

OTROS EFECTOS ADVERSOS

IndicacionesTratamiento principal para Esquizofrenia y Trastornos delirantes Episodio manaco Trastorno de la Tourette Psicosis txicas y orgnicas Depresion Mayor grave con sntomas psicticos Trastorno esquizoafectivo Trastornos de la personalidad

IndicacionesRetardo mental con agresividad y/o sntomas psicticos. Sndromes mentales orgnicos Cerebrales.Autismo Manejo de la Emergencia psictica: Haloperidol ms efectivo que BZD para controlar los sntomas psicticos agudos; seguro en pacientes graves con funciones cardiorrespiratorias alteradas.

SobredosisNo presentan pronstico desfavorablealteraciones de conciencia (somnolencia, delirium, estupor, coma) reflejos profundos disminuidostaquicardia, hipotensinEEG lento y con bajo voltajedistonas y convulsiones

Antipsicticos inyectables de accin prolongadaTratamiento de mantenimiento (sobre todo cuando no resulta fiable el cumplimiento del tratamiento por v/o ). Administracin: Los antipsicticos depot se administran en inyeccin i/m profunda con intervalos de 2 a 4 sem. Posologa: La respuesta individual a los frmacos vara mucho, para un efecto ptimo, ajustar la dosis y el intervalo segn la respuesta del paciente.

Antipsicticos depotEfectos adversosLa incidencia de reacciones extrapiramidales se parece a la de los antipsicticos convencionales.la concentracin plasmtica del frmaco puede no descender durante cierto tiempo despus de disminuir la dosis o suspenderlo, en consecuencia, los efectos adversos tardan a veces 1 mes o ms en remitir.

ANTIPSICTICOS ATPICOSFarmacos que producen un efecto antipsictico en dosis que no causan significativos efectos extrapiramidales.

Ms eficaces en los sntomas negativos de la Esquizofrenia

MECANISMO DE ACCINAntagonismo de receptores dopaminrgicosD2 , otros receptores dopaminrgicos, y tambin de receptores de serotonina 5HT2,histamina y acetilcolina.

ANTIPSICTICOS ATPICOS Risperidona ( Risperix, RSP, Rispa, Goval) Quetiapina (Seroquel, Quetipax, Edagan) Clozapina (Leponex, Luverina) Tiaprida (Miperat, Tiapridal) Aripiprazol (Arizol, Ilimit) Olanzapina (Olpax, Domus) Ziprasidona (Zeldox)

ANTIPSICTICOS ATPICOS

EFECTOS ADVERSOSAumento de pesoAlteraciones en el metabolismo glucdicoPueden inducir diabetes:

al producir insulinoresistencia Alteraciones del perfil lipdicoEfectos extrapiramidalesEfectos endcrinos: hiperprolactinemia

RISPERIDONALa Risperidona es un antagonista selectivo de los receptores de serotonina 5-HT2 y los receptores de dopamina D2. Frmaco considerado como primera opcin para el tratamiento de las psicosis. Tambin es eficaz en el tratamiento del sndrome de Tourette. Presenta la ventaja sobre los AP tipicos de producir menos sntomas extrapiramidales y sobre la clozapina de no estar asociado al desarrollo de agranulocitosis.

Mecanismo de accin:

los efectos teraputicos de la Risperidona se deben a la combinacin de sus efectos antagonistas de la dopamina y de la serotonina.

Risperidona antagoniza los receptores D2 pero solo en el sistema lmbico. En la va mesocortical muestra un bloqueo serotoninrgico lo que ocasiona un exceso de dopamina y un aumento de la transmisin de este neurotransmisor. Este exceso de dopamina eliminara los sntomas negativos. Pero adems, en las vas neuronales que van de la sustancia negra al cuerpo estriado, no acta sobre la dopamina, evitndose de esta manera los efectos extrapiramidales.

CLOZAPINAEficacia superior a los otros antipsicticos, con mejores resultados tanto en los sntomas positivos como en los negativos de la esquizofrenia. Antipsictico de eleccin en la esquizofrenia resistente a tratamiento farmacolgico. En pacientes que no han respondido o que han tenido una respuesta parcial a dos ensayos teraputicos con antipsicticos de diferente clase qumica.

Indicada en pacientes con ideacin o conducta suicida persistente que no han respondido a otros tratamientos. Util en conducta violenta en pacientes esquizofrnicos, tambin es til en pacientes esquizofrnicos consumidores de sustancias, se dice que limita el uso de drogas, alcohol y cigarrillosCLOZAPINA

CLOZAPINA IndicacionesEsquizofrenia resistente La clozapina debe iniciarse cuando la esquizofrenia no se controle a pesar del uso secuencial de dos o ms antipsicticos (al menos uno de ellos debe ser un atpico), cada uno durante 6-8 sem.

CLOZAPINAIndicacionesTrastorno bipolar, trastornos afectivos refractarios al tratamiento habitual.

Trastornos graves de conducta, reduce significativamente la violencia y el comportamiento agresivo.

Tratamiento de IAE recurrentes y graves, la disminucin del riesgo de suicidio es mayor al 85%

CLOZAPINAIndicaciones

Tratamiento de las disquinesias tardasPsicosis en pacientes con enfermedad de Parkinson.Insomnio relacionado con la dependencia o abuso crnico de drogas y alcohol.

CLOZAPINAFarmacodinamia:Poca afinidad por receptores D1 y D2Mayor afinidad por receptores D4Incrementa la actividad y el metabolismo de dopamina en la corteza prefrontalDisminuye la actividad de dopamina en el ncleo accumbens (estas dos propiedades explicaran su efecto sobre sntomas negativos y positivos respectivamente).

Inconvenientes

Agranulocitosis en aprox. 1% de los pacientes. Requiere control plasmtico semanal las primeras 18 semanas y luego mensual. Al discontinuar el tratamiento puede perder su eficacia

En el pasaje de Clozapina a otros AP se ven importantes recadas

Comentario de un casoRB. Sexo masculino, 41 aosIngresa a HV el 3/11/2007, enviado por juez para valoracin, luegode haber sido detenido por la polica por agredir a variaspersonas en la calle. En estado de indigencia.Presenta un sindrorme catatnico. Negativismo, no se comunica,posturas mantenidas, inmovilidad.Estudiado por Internista y Neurlogo, TAC, se descarta causaorgnica.Se realizan 10 sesiones de ECT, con escasa respuesta, continuatratamiento con AP atpicos. Diag. Esquizofrenia CatatnicaA travs de huellas digitales se establece su identidad, no se logra ubicar familiares.

El 22/05/08 ingresa a CEEn set./08 es trasladado a pab.30.No establece contacto visual, no responde a su nombre, totalinmovilidad, no se comunica en forma espontnea, contesta laspreguntas con frases incomprensibles, conductas bizarras,come en el piso, no utiliza el bao.El 17/03/09 comenzamos con Clozapina. Cuando estamos en 200 mg/ da empezamos a notar cambios, responde a su nombre, se levanta a tomar la medicacin, sesienta a la mesa y come en el plato. Seguimos subiendo la dosis.

A 350 mg/da comienza en forma insidiosa con temblor enMMSS , trastornos en la marcha, rigidez extrapiramidal,interconsulta con Neurlogo, no hay causa que lo explique.Bajamos a 300 mg. agregamos anticolinergicos y BZD y lossintomas remiten. Luego de unos meses subimos nuevamente a 350 mg, aprox.20 das despus comienza en forma brusca con temblor einestabilidad en la marcha con cada al piso. Internado. TAC. Normal.

Actualmente contina con 300, anticolinrgicos y BZD.Hemos intentado retirar anticolinrgicos y no es posible, lomismo con BZD. No tolera ms de 300 mg. de Clozapina.Contrariamente a todo lo que se afirma este paciente presentaefectos adversos extrapiramidales con Clozapina a 350 mg/da.

RB no ha cambiado mucho ms, no pudimos seguir , pero sudiscurso es ms claro, a veces nos mira , en invierno ayuda aentrar lea para la estufa, en la fiesta de fin de ao intent inflar un globo, y sonri.

Criterios Generales Del Tto. AntipsicticoEn un principio se consideraba que la medicacin deba neuroleptizar al paciente para ser efectiva.

Actualmente se busca producir los mnimos efectos secundarios (directamente relacionado con el cumplimiento)

Criterios generales del tto. AntipsicticoEn cualquier enfermedad crnica y en la esquizofrenia en particular, la prescripcin de un tratamiento es un proceso continuo de negociacin con el paciente y muchas veces tambin con la familia.

Hacer entender al paciente la necesidad del tratamiento es esencial para que no lo viva como una imposicin.

Establecer una fuerte alianza teraputica es la mejor forma de asegurar un buen cumplimiento.

Muchas gracias

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