4 anemias hemoliticas

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ACTUALIZACIÓN

Introducción

Las anemias hemolíticas adquiridas son consecuencia deagresiones sobre los eritrocitos circulantes normales queprovocan su destrucción prematura1. El mecanismo de la he-mólisis es por tanto extracorpuscular, y las causas de natura-leza muy variada, aunque en la práctica clínica la más fre-cuente es la aparición de anticuerpos contra antígenos de lamembrana eritrocitaria. La excepción a esta regla es la he-moglobinuria paroxística nocturna (HPN), trastorno de lacélula madre hematopoyética, en el que la hemólisis es con-secuencia de un defecto intrínseco y adquirido de la mem-brana de todas las células sanguíneas. Así, para su estudio,clasificaremos las anemias hemolíticas adquiridas en dosgrandes grupos de acuerdo con su origen inmune o no in-mune. Y a su vez las anemias hemolíticas de origen inmunese pueden subdividir en aloinmunes o autoinmunes depen-diendo del origen del antígeno.

Anemia hemolítica adquirida de origeninmune

Se debe a la destrucción de los eritrocitos por acción de com-ponentes plasmáticos relacionados con el sistema inmune:inmunoglobulinas, complemento o fármacos inmunógenos.Pueden clasificarse en cinco grupos2:

1. Anemia hemolítica autoinmune (AHAI).2. Reacción hemolítica postransfusional.3. Enfermedad hemolítica del recién nacido.4. Anemia hemolítica inmunomedicamentosa.5. HPN.

Anemia hemolítica autoinmune

En la AHAI la hemólisis se produce por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos de la mem-brana eritrocitaria de los propios hematíes. Aunque repre-

PUNTOS CLAVE

Autoanticuerpos frente a aloanticuerpos.Dependiendo del origen del antígeno, losanticuerpos pueden ser autoanticuerpos, es decir,se forman como respuesta a un antígeno propio, oaloanticuerpos, que se forman como respuesta ala exposición de hematíes que poseen el antígeno,fundamentalmente a través de embarazos ytransfusiones.

Tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune.Los corticoides son el tratamiento de elección enla anemia hemolítica autoinmune (prednisona 1-2mg/kg al día hasta hemoglobina >10 g/dl). Encasos refractarios está indicada la esplenectomíay otros tratamientos inmunosupresores. Anti-CD20 ha demostrado en artículos recientes ser eficazen pacientes con anemia hemolítica autoinmuneque no responden al tratamiento convencional.Transfundir sólo en caso de anemia muy grave.

Púrpura trombótica trombocitopénica. Es unsíndrome con baja incidencia de presentación quesuele afectar a adultos jóvenes. Se caracteriza porla péntada de anemia hemolítica microangiopática:trombopenia, fiebre, síntomas neurológicos einsuficiencia renal. La ausencia de una proteínadenominada ADAMTS 13, ya sea de origencongénito o por la presencia de anticuerposinhibidores, es la responsable del cuadro. Eltratamiento se basa en la plasmaféresis.

Plasmaféresis. Mediante este procedimiento seextrae la sangre del paciente, y el plasma líquido ylas células se separan por centrifugación. Elplasma se descarta y se reemplaza por plasmanormal o albúmina humana para evitar la pérdidade proteínas y fluido. La sangre “reconstituida” sereinfunde de nuevo al paciente.

Rituximab. Rituximab es un anticuerpo monoclonalquimérico murino/humano, obtenido por ingenieríagenética con especificidad anti-CD20.

Hemoglobinuria paroxística nocturna. Es unaenfermedad clonal, adquirida de la célula madrepluripotencial, que cursa con hemólisisintravascular por una susceptibilidad aumentada ala lisis por complemento. Los leucocitos y lasplaquetas también están afectados. La clínica esde una anemia hemolítica crónica con ocasionalescrisis de hemólisis intravascular, hemoglobinuria y,en ocasiones, trombosis habitualmente venosas.

Anemias hemolíticasadquiridas

E. Rodrigo Álvareza, M. Morado Ariasa, A. ViejoLlorentea y F. Hernández Navarroa,b

aServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz.Madrid. bUniversidad Autónoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.

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senta la causa más frecuente de anemia hemolítica adquirida,en la práctica clínica3 se conoce poco sobre los mecanismosde producción de estos autoanticuerpos. Probablemente, enel organismo siempre hay clonas de linfocitos B capaces deproducir autoanticuerpos, pero su actividad está frenada porla acción reguladora de los linfocitos T. Cuando se pierdeeste mecanismo autorregulador se producen autoanticuerposen cantidades suficientes como para desencadenar la des-trucción de los hematíes4. Dichos autoanticuerpos puedenaparecer en el contexto de enfermedades autoinmunes o pro-cesos linfoproliferativos, pero hasta en el 50% de los casosaparecen espontáneamente sin causa aparente (AHAI idiopá-tica).

La clínica es variable y dependiente del tipo de autoanti-cuerpo, de su título en plasma y de su capacidad o no para ac-tivar el complemento. La mayoría de los autoanticuerpos sonde naturaleza IgG, seguidos por autoanticuerpos IgM, sien-do excepcionales los de tipo IgA o IgD. Otra característica delos autoanticuerpos es la temperatura a la que son activos (ta-bla 1).

Anemia hemolítica por autoanticuerpos calientesEs la forma más frecuente (75% de los casos), con una inci-dencia de 0,2-1 casos por 100.000 habitantes y año. Se pre-sentan a cualquier edad (aunque son más frecuentes en adul-tos) y predominan en el sexo femenino. Puede ser idiopáticao secundaria (tabla 2). El embarazo, aunque con mucha me-nor frecuencia, también puede favorecer la aparición deAHAI5. Es importante recordar que la detección de autoan-ticuerpos no significa necesariamente la aparición de AHAI.

Fisiopatología6,7. Los autoanticuerpos suelen ser inmuno-globulinas de naturaleza IgG que pueden unirse a los antíge-nos de la membrana eritrocitaria (opsonización) facilitandola posterior eliminación de los hematíes por el sistema mo-nonuclear fagocítico (SMF). No todos los anticuerpos pue-den actuar como opsoninas, sólo IgG1 e IgG3 y las fraccio-nes C3b e iC3b del complemento tienen capacidad deopsonización. Además, las inmunoglobulinas son capaces defijar y activar el complemento. De los cinco subtipos de IgGde nuevo IgG1 e IgG3 y todas las IgM tienen capacidad deactivar el complemento.

El eritrocito opsonizado (por IgG, C3b o ambas) se uni-rá al macrófago (inmunoadhesión) por medio de receptores

ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

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específicos para la región Fc de lasinmunoglobulinas y el comple-mento. Esta unión produce la ac-tivación del macrófago, que fago-cita un fragmento o la totalidaddel eritrocito. La fagocitosis par-cial con posterior resellado de lamembrana eritrocitaria es fre-cuente, y supone finalmente laformación de hematíes más pe-queños (esferocitos) de gran valordiagnóstico. Los macrófagos es-plénicos son los implicados en ladestrucción de hematíes opsoni-zados por IgG, mientras que el hí-gado lleva a cabo fundamental-mente la hemólisis de eritrocitosopsonizados por el complemento.

Además de los macrófagos,otras células del sistema inmuneson capaces de reconocer célulasopsonizadas, como son los linfoci-tos T citotóxicos y las células na-tural killer (NK). Estas células notienen capacidad fagocítica, sinoque actúan mediante la liberaciónde dos sustancias citotóxicas: laperforina y las granzimas. Prime-ro la perforina es capaz de crearen la membrana de la célula dianauna lesión similar a la que provo-ca el complejo de ataque de mem-brana del complemento, por laque penetran en el interior celularlas granzimas, que finalmente de-sencadenan la apoptosis. No seconoce exactamente el papel queesta inmunidad celular juega en lahemólisis en este tipo de anemias.

Manifestaciones clínicas. Varíandependiendo del grado de hemó-lisis, la capacidad de respuestamedular y del procesamiento delos productos de degradación. Enla mayoría de los casos, la hemóli-sis tiene un inicio insidioso, es de carácter crónico y la ane-mia se instaura lentamente. En los casos más graves la he-mólisis es intensa y la anemia se instaura con rapidez,acompañada de disnea, ansiedad e ictericia. En los casos se-cundarios, se pueden asociar síntomas derivados de la propiaenfermedad primaria.

Su diagnóstico exige la presencia de alteraciones sugesti-vas de hemólisis, junto a la presencia de esferocitos, hiper-plasia de médula ósea y demostración del origen inmune me-diante la prueba de antiglobulina directa (PAD) o test deCoombs directo.

Utilizando técnicas especiales (calor, disolventes orgáni-cos) es posible la separación (elución) del anticuerpo de los

TABLA 1Tipos de anemia hemolítica autoinmune

AHAI por AC AHAI por AF HPF

Isotipo de anticuerpo IgG, raramente IgA, IgM IgM IgG

Test de antiglobulina IgG, raramente C3 C3 C3directa

Especificidad antigénica Múltiple, principalmente i/I PRh

Tipo de hemólisis Extravascular Extravascular Intravascular

Enfermedades asociadas Procesos Virus Viruslinfoproliferativos Neoplasias Sífilisy autoinmunes

AC: anticuerpos calientes; AF: anticuerpos fríos; AHAI: anemia hemolítica autoinmune; HPF:hemoglobinuria paroxística a frigore; Ig: inmunoglobulina.Modificada de Melody J, et al2.

TABLA 2Enfermedades que puedenasociarse a anemiahemolítica autoinmune poranticuerpos calientes

Síndromes linfoproliferativos

Leucemia linfática crónica (LLC)

Mieloma múltiple

Macroglobulinemia de Waldenstrom

Enfermedad de Hodgking

Micosis fungoide

Linfoma T

Enfermedades autoinmunes y conectivopatías

Lupus eritematoso sistémico (LES)

Artritis reumatoide (AR)

Esclerodermia

Panarteritis nodosa

Síndrome de Sjögren

Miastenia gravis

Dermatomiositis

Colitis ulcerosa

Enfermedad celíaca

Tiroiditis de Hashimoto

Anemia perniciosa

Neoplasias no linfoides

Carcinoma de ovario

Timoma

Carcinoma de colon

Hipernefroma

Carcinoma gástrico

Carcinoma broncopulmonar

Infecciones

Otras enfermedades

Mielofibrosis idiopática

Quistes de ovario

Mioma uterino

Síndrome de Guillain-Barré

Cirrosis biliar primaria

Pacientes politransfundidos

Inmunodeficiencias congénitas

Sida

Modificada de Vives Corrons JL1

y Melody J, et al2.

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determinantes antigénicos del hematíe. En el suero del pa-ciente se detecta también mediante la prueba de la antiglo-bulina indirecta (PAI) un anticuerpo que, por regla general,reacciona con todos los hematíes del panel eritrocitario. Esimportante realizar la elución del anticuerpo y determinar suespecificidad tanto en el eluido como en el suero, ya que ellopermite la diferenciación entre un aloanticuerpo y un auto-anticuerpo.

Algunos casos de AHAI se acompañan de trombocitope-nia, también de origen inmune, en cuyo caso constituye elsíndrome de Evans.

Tratamiento. Debido a la variabilidad de la presentaciónclínica desde indolente a urgencia vital, el tratamiento varíadesde la transfusión inmediata al tratamiento inmunomodu-lador. En las AHAI secundarias, es preciso tener en cuenta eltratamiento de la enfermedad de base, aunque una vez ini-ciada la crisis hemolítica, su evolución clínica sigue un cursopropio e independiente al de la misma. Además del trata-miento de soporte (oxigenoterapia, sueroterapia, transfusio-nes), el objetivo es controlar la población de células B pro-ductoras de los anticuerpos2.

Transfusión. La indicación tiene que estar basada en crite-rios clínicos. El nivel de hemoglobina (Hb) en el que apare-cen síntomas graves varía en función de la velocidad del des-censo de Hb y el grado de compensación cardíaca. Esfundamental la comunicación entre el clínico responsable yel banco de sangre, ya que el clínico determinará la urgenciade la transfusión y aportará datos de antecedentes del pa-ciente (transfusiones o embarazos). Una vez iniciada la trans-fusión debe realizarse con una adecuada monitorización. Esimportante recordar que el paciente siempre va a recibir san-gre incompatible, pero por eso la transfusión no debe recha-zarse ni demorarse8. El mayor problema es la presencia dealoanticuerpos frente a diferentes sistemas antigénicos quepueden estar siendo enmascarados por los autoanticuerpos,por lo que es muy importante realizar técnicas de adsorciónen pacientes con antecedentes de transfusión o embarazo. Lapresencia de aloanticuerpos se da en un 32% de los casos. La mejoría de la sintomatología se produce con transfusionesde escaso volumen (1 unidad o media).

Corticoides. Son el tratamiento de elección en la AHAI. Consi-gue remisiones hasta en el 80% de los casos idiopáticos y el50% de los secundarios. El efecto principal de los corticoi-des es interferir en la capacidad de los macrófagos de fagoci-tar los hematíes recubiertos por IgG, C3b e iC3b. Tambiéninterfieren en la expresión y función de los receptores Fc delos macrófagos. Además disminuyen la síntesis de anticuer-pos, aunque este efecto aparece más tardíamente, tras sema-nas de tratamiento.

Las dosis iniciales de prednisona son de 1-2 mg/kg al díahasta que la Hb alcanza un valor superior a 10 g/dl. Si no seaprecia este aumento de Hb, la dosis inicial de prednisonadebe administrarse durante un mínimo de tres semanas antesde considerarla ineficaz. Después, la dosis de corticoides sereduce progresivamente (5-10 mg por semana) dependiendode la gravedad del cuadro al diagnóstico hasta alcanzar la mí-

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

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nima dosis necesaria para mantener el estado de remisión, ysi es posible retirarlos. Si la dosis de mantenimiento es supe-rior a 15 mg al día, deben considerarse otros tratamientos.

Esplenectomía. Las indicaciones son la dependencia de dosisde prednisona superiores a 20 mg al día o la aparición deefectos adversos a los corticoides intratables. Consigue remi-siones completas en aproximadamente el 50% de las AHAIidiopáticas y el 30% de las secundarias. En caso de recaídadebe descartar la existencia de un bazo accesorio. Debido alriesgo se sobreinfección por gérmenes encapsulados debe re-alizarse una vacunación en las dos semanas previas frente aneumococo y meningococo y tratamiento urgente con anti-bioterapia ante cualquier episodio febril.

Inmunosupresores. Son la alternativa en los casos refracta-rios a corticoterapia y esplenectomía. Los más utilizados sonazatioprina (1,5 mg/kg al día) y ciclofosfamida (2 mg/kg aldía) por vía oral o en pautas de choque de 1.000-1.500mg/m2 cada 3 semanas. El tratamiento debe mantenerse unmínimo de tres meses para conseguir la máxima disminuciónde síntesis de anticuerpos, antes de ser considerado comofracaso terapéutico.

El rituximab es un anticuerpo quimérico monoclonalanti-CD20 que ha demostrado en artículos recientes un be-neficio en pacientes con AHAI que no responden al trata-miento convencional.

En algunos pacientes resistentes a otras terapias o conpúrpura trombocitopénica asociada a la AHAI, se ha ensaya-do la administración de gammaglobulina endovenosa (400mg/kg al día durante un mínimo de 5 días), aunque los re-sultados no son tan espectaculares como los obtenidos en lapúrpura trombocitopénica idiopática (PTI).

Medicamentos que en principio parecían prometedores,como el danazol o los andrógenos atenuados sintéticos, hanquedado en mera anécdota. La continuada producción deIgG y su distribución limitan la eficacia de la plasmaféresiscomo tratamiento de la AHAI. El trasplante de progenitoreshematopoyéticos es el único tratamiento curativo, pero sólose emplea en los casos más extremos. La eritropoyetina pue-de ser empleada en algunos casos para intentar reducir los re-querimientos transfusionales (recordando que a mayor masaeritroide mayor hemólisis).

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríosBajo esta denominación se agrupan diversas enfermedadesproducidas por autoanticuerpos IgM que se unen a los he-matíes a bajas temperaturas y que producen hemólisis extra-vascular. La existencia de anticuerpos fríos circulantes ocrioaglutininas es un hecho común e inespecífico que puedeobservarse en personas sanas a título bajo, sin que se de-muestre hemólisis. Los anticuerpos IgM pueden ser policlo-nales, generalmente asociados a una enfermedad vírica, omonoclonales, derivados de expansiones B clonales. Existendos formas clínicas: aguda transitoria o crónica. Esta últimaes la más frecuente y suele aparecer en gente mayor de 70años. La enfermedad de las crioaglutininas puede aparecersin enfermedad de base asociada (idiopática), o ser secunda-ria a neoplasias linfoides, carcinomas o infecciones.

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Fisiopatología6,7. Los autoanticuerpos IgM activan eficien-temente la vía clásica del complemento. Dichos anticuerposson inactivos a la temperatura visceral de 37 ºC, pero en lacirculación periférica (manos y pies), donde la temperaturaes menor, se activan, uniéndose a la membrana eritrocitariay activando el complemento hasta la fracción C3b e iC3b.Posteriormente, los macrófagos hepáticos reconocen dichoshematíes opsonizados mediante receptores específicos parala fracción del complemento C3b, desencadenándose hemó-lisis extravascular hepática por fagocitosis. Raramente la ac-tivación del complemento llega hasta la formación del com-plejo de ataque con hemólisis intravascular.

Manifestaciones clínicas. Existen dos tipos de presenta-ción. La forma aguda es propia de niños y adultos jóvenes.Suele estar desencadenada por infecciones por Mycoplasmapneumoniae y virus de Epstein-Barr. La IgM es policlonal.Clínicamente se caracteriza por un síndrome hemolíticoagudo autolimitado y se resuelve de forma espontánea, aunquepuede requerir transfusión. La forma crónica o enfermedadpor crioaglutininas se caracteriza por una anemia moderada,con ictericia y esplenomegalia (síndrome hemolítico), que semantiene más o menos estable por largos períodos de tiem-po. Cuando estos pacientes se exponen a temperaturas fríaspueden sufrir crisis de hemólisis agudas limitadas con hemo-globinuria, cianosis acral y dolor distal por la oclusión de lospequeños vasos por las crioaglutininas. Es un fenómeno li-mitado y reversible con el calor, aunque si persiste la exposi-ción al frío puede producir necrosis cutánea. Pueden seridiopáticas o más frecuentemente (hasta el 76% de los casos)secundarias a síndromes linfoproliferativos.

Los signos típicos de anemia hemolítica no suelen sermuy marcados. La autoaglutinación de los hematíes provocaerrores de recuento por los contadores hematológicos, dan-do niveles falsamente bajos en el recuento de eritrocitos yaumento del volumen corpuscular medio (VCM). La PAD essiempre positiva con el suero antiglobulina humana polies-pecífico debido a la unión del C3d del complemento.

La especificidad del anticuerpo es frente a los antígenosI/i y en el estudio se debe determinar su título y la tempera-tura de reacción (amplitud térmica), ya que cuando son acti-vos a 25 ºC tienen significación clínica.

Tratamiento. La anemia hemolítica autoinmune por anticuer-pos fríos no responde a corticoterapia ni esplenectomía debido aque la hemólisis se produce en el hígado. Muchos enfermospadecen sólo una forma de anemia crónica leve.

En el caso de la forma crónica, el mejor tratamiento es elpreventivo, evitando el frío. En los raros casos en los queexiste una importante relevancia clínica pueden emplearseinmunosupresores, sin olvidar descartar la presencia de neo-plasias de células B. Los análogos de las purinas y los alqui-lantes son los más empleados: clorambucil 2-4 mg al día, in-crementando 2 mg cada dos meses hasta obtener respuesta;ciclofosfamida 250 mg al día; prednisona 100 mg al día du-rante 4 días cada dos o tres semanas parece eficaz en los ca-sos de crioaglutininas IgG/IgM y en los casos de crioagluti-ninas con actividad a 37 ºC. El tratamiento con rituximab hademostrado ser más eficaz que los alquilantes, corticoides y


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análogos de la purinas. Se ha utilizado como monoterapia yen combinación con ciclofosfamida. Cuando es preciso rea-lizar tratamiento transfusional, existen grandes dificultadestécnicas para la determinación del grupo ABO y la realiza-ción de pruebas cruzadas. Todas las determinaciones seroló-gicas deben hacerse a 37 ºC. Para minimizar riesgos se reco-mienda una transfusión muy lenta de pequeñas cantidades desangre y transfundir sangre calentada a 37 ºC.

En el caso de las formas agudas, el carácter autolimitadodesaconseja tratamiento alguno. Pero en formas excepciona-les, especialmente graves, con títulos muy elevados de crio-aglutininas y anemia intensa puede ensayarse la plasmaféresis.

Hemoglobinuria paroxística a frigoreConstituye un síndrome hemolítico agudo y grave desenca-denado por una hemolisina bifásica. Descrita inicialmenteasociada a sífilis terciaria, en la actualidad se presenta en ni-ños después de una infección vírica del tracto respiratorio su-perior, o menos frecuentemente después de una infecciónbacteriana. El anticuerpo IgG responsable de la hemoglobi-nuria paroxística a frigore (HPF) se une al antígeno de gru-po sanguíneo P y fija los dos primeros componentes delcomplemento a bajas temperaturas, completando la cascadaal alcanzar los 37 ºC, produciéndose una hemólisis intravas-cular no mediada por el SMF.

El cuadro suele ser muy agudo y autolimitado tras unaexposición al frío, aparecen síntomas constitucionales comofiebre, dolor abdominal, dolor lumbar, cefalea o calambresmusculares, debido a la hemólisis intravascular, con hemo-globinuria. La PAD generalmente es negativa, aunque pue-de ser positiva débil por complemento. Ante la sospecha clí-nica el diagnóstico de certeza se realiza identificando el anticuerpode Donath-Landsteiner.

La corticoterapia no es útil en estos pacientes. Normal-mente sólo es necesario un tratamiento transfusional de so-porte y evitar la exposición al frío. En los casos más gravespuede emplearse plasmaféresis. Para prevenir crisis posterio-res el paciente debe permanecer en ambientes cálidos. Loscasos secundarios a sífilis terciaria desaparecen con la cura-ción de la misma.

Reacción hemolítica transfusional

Toda transfusión entraña riesgo. Las reacciones hemolíticaspostransfusionales9 están producidas por anticuerpos del re-ceptor dirigidos contra antígenos de la membrana eritrocita-ria de un donante no compatible.

Hemólisis postransfusional inmediataEs la complicación más grave que puede ocurrir en unatransfusión sanguínea. Se produce por anticuerpos prefor-mados, y por tanto prácticamente exclusiva de la incompati-bilidad ABO. Cursa con hemólisis intravascular masiva,shock, insuficiencia renal y coagulación intravenosa disemi-nada (CID). El cuadro clínico es florido, con aparición brus-ca de fiebre, dolor abdominal, dolor lumbar y opresión pre-cordial, pero en los pacientes anestesiados los primerossíntomas pueden ser la hipotensión y la hemorragia masiva.

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El tratamiento consiste en la corrección del shock, la insufi-ciencia renal y la coagulopatía. Se debe parar la transfusiónde forma inmediata, e iniciar fluidoterapia para mantener unflujo urinario de 100 ml/hora con una infusión continua demanitol o furosemida. En caso de coagulopatía, reponer losfactores de la coagulación con plasma fresco congelado(PFC) (o complejo protrombínico si se precisa) y plaquetas.

La incompatibilidad por anticuerpos contra otros grupossanguíneos es rara, provoca hemólisis de predominio extra-vascular, sin hemoglobinuria, y la gravedad del cuadro esmenor.

Hemólisis postransfusional retardadaSe produce en individuos inmunizados por una transfusión oembarazo previos al recibir una nueva transfusión. El títulode anticuerpos es muy bajo y no se detecta en las pruebaspretransfusionales. En la mayoría de los casos la hemólisis eslenta y pasa inadvertida, o se sospecha ante el escaso rendi-miento de la transfusión. En otras ocasiones, en los 4 a 10días postransfusión el paciente presenta fiebre, ictericia y da-tos analíticos de hemólisis.

Enfermedad hemolítica del recién nacido

La enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)10 estáproducida por anticuerpos maternos de naturaleza IgG diri-gidos contra antígenos presentes en la membrana eritrocita-ria fetal de origen paterno. Para que la madre desarrolle di-chos anticuerpos debe haber sido previamente inmunizada(excepto en la incompatibilidad ABO) por transfusiones pre-vias o durante embarazos anteriores. Los anticuerpos anti-Dhan sido los implicados más frecuentemente en la EHRN,pero no son los únicos: anti-C, anti-E y anti-K también pue-den provocar EHRN.

Anemia hemolítica inmunomedicamentosa11

Es una causa poco frecuente de anemia hemolítica, y se haasociado a fármacos empleados comúnmente como la peni-cilina o la alfa-metil dopa11. Frecuentemente es confundidacon la AHAI, ya que la PAD es positiva. Un fármaco puedeproducir una reacción hemolítica por medio de tres meca-nismos:

Mecanismo haptenoEl fármaco o alguno de sus derivados se unen a antígenos dela membrana eritrocitaria. Posteriormente, a él se une el an-ticuerpo. El fármaco tipo es la penicilina, cuando se admi-nistra en dosis muy altas o por largos períodos de tiempo.Los anticuerpos antipenicilina son de naturaleza IgG.

Mecanismo del neoantígenoEl fármaco o alguno de sus derivados se unen a un antígenode la membrana eritrocitaria, formando un antígeno nuevocontra el cual se generan autoanticuerpos. Estos, ya sean denaturaleza IgG o IgM, actúan mediante la activación delcomplemento, por lo que dosis mínimas del fármaco pueden


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producir una intensa hemólisis. Fármacos típicos son el pa-racetamol, el ácido acetilsalicílico, la quinina, la quinidina ola rifampicina.

Mecanismo autoinmuneEl fármaco o alguno de sus derivados actúa directamente so-bre el sistema inmune, provocando la síntesis de anticuerposdirigidos contra la membrana eritrocitaria, como sucede enla AHAI. El mecanismo íntimo por el que el fármaco y el sis-tema inmune interactúan se desconoce. El fármaco tipo es laalfa-metil dopa.

Hemoglobinuria paroxística nocturna

La HPN es un trastorno clonal no maligno, adquirido de lacélula madre pluripotente de la hematopoyesis. Origina unaclona de células que adquieren una mutación somática en elgen PIG-A que condiciona la carencia total o parcial de laexpresión de proteínas ancladas a la membrana a través delGPI (glucosil-fosfatidil-inositol). Recientemente se ha des-crito una forma rara de HNP congénita, heredada de formaautosómica recesiva12,13.

Es una enfermedad poco frecuente, con una prevalenciade 7,8-15,9 casos por millón de habitantes al año. Afectaigualmente a hombres y mujeres (1/1,2) predominando en laedad adulta, aunque están descritos casos en adolescentes yniños (10% de los pacientes son menores de 21 años)14.

FisiopatologíaLa HPN obedece a mutaciones adquiridas en el gen que co-difica una proteína intermediaria en la biosíntesis de GPI, elgen PIG-A (gen fosfatidil inositol glicano de clase A), situa-do en el cromosoma X (Xp22.1)15. El GPI es un fosfolípidoque fija importantes proteínas a la bicapa lipídica de la mem-brana plasmática. Entre estas proteínas encontramos los an-tígenos CD55, CD59, CD58, CD48, CD16, CD87, CD14,CD24, la acetilcolinesterasa y el receptor del ácido fólico,cuyas funciones van desde mediadoras en el reconocimientoinmune, receptores de endotoxinas hasta proteínas regulado-res del complemento. Los pacientes con mutación en el genPIG-A presentan una deficiencia total (HPN tipo III) o par-cial de estas proteínas (HPN tipo II)12,13.

La deficiencia de las proteínas reguladoras del comple-mento CD55 o DAF y, sobre todo, CD59 o MIRL, son lasresponsables de la clínica hemolítica de los pacientes. ElCD55 es un inhibidor de las C3 y C5 convertasas, y su defi-ciencia permite un incremento de C3b sobre los hematíes. ElCD59 inhibe la vía final del complemento evitando la incor-poración de C9 al complejo C5-8 y la formación del com-plejo de ataque de membrana. La deficiencia de CD59 con-diciona la lisis de los hematíes mediada por complemento12.

ClasificaciónActualmente se reconocen tres tipos de HPN14:

1. HPN clásica: HPN con evidencia clínica de hemólisissin otra patología en médula ósea.

2. HPN asociada a otra patología medular. Clínica de he-mólisis pero con historia previa o actual de patología medu-

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lar. Las patologías más frecuentes son la anemia aplásica(AA) (la HPN se desarrolla en un 28-45% de las aplasias tra-tadas con inmunosupresión), los síndromes mielodisplásicos(SMD) (más de un 15% de los SMD pueden presentar po-blaciones HPN) o mielofibrosis16.

3. HPN subclínica. Se detectan células HPN pero sinevidencia clínica no analítica de hemólisis.

Manifestaciones clínicasLa clínica de HPN se basa en anemia hemolítica intravascular aso-ciada a trombosis12,13. Se produce un síndrome hemolítico cró-nico que puede permanecer estable largos períodos de tiem-po o bien presentar crisis de agudización paroxística. Lascrisis pueden aparecer durante la noche o tras situaciones de-sencadenantes como ingesta alcohólica, esfuerzos físicos, in-fecciones, intervenciones quirúrgicas, vacunaciones, mens-truación o ingesta de fármacos. Estas crisis suponen unnotable empeoramiento de la anemia habitual, con malestargeneral, fiebre, dolor abdominal y/o lumbar y orinas oscuras(hemoglobinuria). La hemoglobinuria es un fenómeno cons-tante en la HPN; evidente durante las crisis pero tambiénpresente en las formas crónicas, puede demostrarse a travésde la presencia de hemosiderinuria en las células de desca-mación epitelial del sedimento urinario. Esta pérdida cróni-ca de Hb por orina produce típicamente ferropenia. El de-pósito de hierro en el parénquima renal acaba produciendoinsuficiencia renal crónica. La intensidad de la hemólisis de-pende del tamaño de la clona HPN en los hematíes: la ex-presión parcial de CD59 (células HPN tipo II) es suficientepara evitar la hemólisis espontánea, aunque se producirá he-mólisis franca en las situaciones desencadenantes ya descri-tas14. Los pacientes con más de un 60% de hematíes HPNtipo III presentan hemoglobinuria a diario.

La trombosis venosa es una complicación grave que ocurrehasta en el 50% de los pacientes con HPN y causa la muer-te en un tercio de los casos, siendo la principal causa de mor-bimortalidad. El mecanismo exacto se desconoce, pero pue-de estar mediada por la activación plaquetaria por la Hb libreo por el complemento. El síndrome de Budd-Chiari es unatrombosis difusa del sistema venoso intrahepático (secunda-rio y terciario), se caracteriza por la aparición brusca de do-lor abdominal, hepatomegalia blanda, ascitis y alteración delas pruebas hepáticas, tiene tendencia a recurrir y acaba pro-duciendo cirrosis hepática15. El riesgo de trombosis es mayoren pacientes con alta proporción (más del 50%) de neutrófi-los HPN tipo III, sin embargo las trombosis aparecen conclonas menores de un 10%.

La evolución es heterogénea, estando descritas remisio-nes espontáneas hasta en el 15% de los casos. Los pacientescon HPN presentan pancitopenia de forma progresiva y has-ta un 15% de ellos desarrollan una AA durante la evolución.La incidencia de leucemia aguda y SMD es de un 5 y 9% res-pectivamente.

DiagnósticoLas pruebas de laboratorio demuestran anemia hemolíticaregenerativa (salvo insuficiencia medular asociada) con PADnegativa. Las fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG) y laacetil-colinesterasa están muy disminuidas (por ser proteínas


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asociadas a GPI). Es frecuente la existencia de ferropenia yse puede demostrar la pérdida de Hb por la orina mediantela tinción de Perls en el sedimento urinario. El aspirado demédula ósea presenta hiperplasia de serie eritroide, salvoasociación con otra patología (AA o SMD) o evolución a in-suficiencia medular.

Tradicionalmente, el diagnóstico se realizaba medianteuna prueba de hemólisis en medio ácido o prueba de Ham yla prueba de la sacarosa. Actualmente estas técnicas están endesuso por su complejidad y escasa sensibilidad. El diagnósti-co de certeza se realiza mediante citometría de flujo17. Medianteesta técnica se puede demostrar la deficiencia total o parcialde las proteínas asociadas a GPI en las distintas poblacionescelulares (fig. 1). Se debe demostrar la pérdida de, al menos,dos proteínas asociadas a GPI (CD55, CD59, CD14, CD87,CD16, CD66, CD24, CD52), analizando como mínimo loshematíes y los granulocitos, porque hasta el 5% de los pa-cientes tienen sólo la clona patológica en granulocitos y por-que en hemólisis graves la frecuencia de hematíes deficientespuede ser casi indetectable13. Cada población celular tieneuna o más proteínas especialmente sensibles para el análisis(por ejemplo: CD14/CD55 en monocitos, CD16/CD24/CD66/CD55 en granulocitos, CD59 en hematíes)18. Por ci-tometría de flujo, además, se pueden clasificar las células entipo II o tipo III, así como cuantificar el tamaño de la clonaen hematíes (implicado en el riesgo de hemólisis y el efectodel tratamiento) y en granulocitos (riesgo de trombosis). Latécnica de FLAER (fluorescently labeled aerolysin) se basa en launión de la proteína bacteriana aerolisina con las proteínasGPI y permite estudiar los leucocitos, especialmente el ta-maño de la clona, pero no los hematíes.

TratamientoLa mayor parte de los pacientes con HPN pueden ser trata-dos de forma conservadora, con transfusión de concentradosde hematíes lavados cuando la cifra de Hb desciende por de-bajo de 9 g/dl o existen episodios agudos de hemoglobinuria.Pueden usarse andrógenos en dosis elevadas (oximetolona10-15 mg al día o fluoximesterona 20-30 mg al día) o corti-coides en dosis de 1 mg/kg al día. En cuanto al tratamientode la ferropenia, hay que advertir que la administración dehierro debe hacerse con precaución, ya que el aumento de eri-trocitos circulantes puede incrementar la hemólisis. La eritro-poyetina es raramente beneficiosa, pero sí se recomienda eltratamiento con ácido fólico.

Deben evitarse aquellas situaciones favorecedoras delriesgo trombótico, como la ingesta de anticonceptivos oraleso el embarazo. En el caso de la trombosis venosa ya instau-rada, el tratamiento se basa en anticoagulantes, los cuales de-ben mantenerse a largo plazo.

El trasplante alogénico, único tratamiento curativo, debeser considerado en aquellos casos con donante HLA compa-tible y fallo medular.

Recientemente se ha aprobado el tratamiento de la HPN coneculizumab, anticuerpo IgG humanizado contra la fracción C5del complemento18. Dicho fármaco, administrado quincenal-mente de forma intravenosa, ha demostrado tener utilidaddisminuyendo la hemólisis, los requerimientos transfusiona-les y los episodios trombóticos, mejorando la calidad de vida

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de los pacientes con HPN19,20.Otros tratamientos realizados enensayos se basan en la administra-ción de CD5912.

Anemia hemolíticaadquirida de origenno inmune

Se distingue de la anemia hemolíti-ca de origen inmune principalmen-te por la negatividad de la PAD. Seproduce como consecuencia deuna agresión extrínseca de los eri-trocitos. Puede clasificarse en:

1. Hemólisis mecánica.2. Hemólisis tóxica (tabla 3).3. Hemólisis por agentes in-

fecciosos (tabla 4).4. Hiperesplenismo.


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Desde el punto de vista práctico, nos centraremos en lasanemias mecánicas por su trascendencia clínica. A pesar de lagran capacidad de deformabilidad de los hematíes durante surecorrido por el sistema vascular se ven sometidos a diversaspresiones y fuerzas de cizallamiento; y en determinadas si-tuaciones, anomalías en dicho sistema vascular pueden llegar

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Normal Normal

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Hematíes

Linfocitos Granulocitos

Granulocitos Granulocitos

Monocitos

HPN

NPH NPH

HPN HPN

PHN PHN HPN

062972.001CD14 PE ->

100 101 102 103 104

100 101 102 103 104

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104

Fig. 1. Estudio mediante citometría de flujo de células de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Mediante esta técnica se puede demostrar la deficiencia totalo parcial de las proteínas asociadas a glucosil-fosfatidil-inositol (GPI) en las distintas poblaciones celulares. Se aprecia una deficiencia de CD59 en la membrana eri-trocitaria en el primero de los casos, déficit de CD14 en la membrana de los monocitos en el segundo, déficit de CD59 en linfocitos y granulocitos en el tercer y cuar-to casos, o déficit de CD66 y CD55 en granulocitos en los ejemplos quinto y sexto. Se debe demostrar la pérdida de, al menos, dos proteínas asociadas a GPI, anali-zando como mínimo los hematíes y los granulocitos.

TABLA 3Hemólisis tóxica de origenexógeno

Mecanismo oxidante

Fármacos

Sulfonamidas

Nitrofurantoína

Sulfasalacina

Salicilatos

No farmacológicos

Nitritos

Nitratos

Paraquat

O2 a altas dosis

Peróxido de hidrógeno

H2O parenteral (choque osmótico)

Mecanismo no oxidante

Plomo

Arsénico

Veneno de serpientesModificada de Stanley L, et al21 yPintado Cros T, et al28.

TABLA 4Anemia hemolítica por agentes infecciosos

Agente Mecanismo fisiopatológico

Bacterias

E. coli 0157 Toxina shiga (enterotoxina)

Clostridium wellchii Lecitinasa

Bartonella bacilliformis (fiebre Oroya) Adhesión a la superficie eritrocitaria

Protozoos

Plasmodium Parasitación directa con lisis de la membrana eritrocitaria por estallido del hematíe

Babesiosis Parasitación directa

Leishmania Hiperactividad del SMF

SMF: sistema mononuclear fagocítico.Modificada de Stanley L, et al21 y Pintado Cros T, et al28.

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a alterar de tal modo la dinámicavascular como para producir lafragmentación eritrocitaria o la he-mólisis mecánica. Las causas dehemólisis mecánica son muy di-versas, aunque pueden clasificarseen dos grandes grupos:

1. Lesiones del corazón ygrandes vasos. Las alteracionescardíacas que con mayor frecuen-cia producen hemólisis mecánicason las prótesis valvulares, y espe-cialmente las prótesis aórticas me-tálicas. Otras causas: valvuloplas-tias, reparaciones cardíacas comocierres de forámenes intercamera-les con parches de teflón, esteno-sis aórtica, fístulas arteriovenosas,la tetralogía de Fallot, la circula-ción extracorpórea y la hemodiá-lisis. Se produce una hemólisis decarácter crónico, y para el diag-nóstico, además de los típicos da-tos analíticos de anemia hemolíti-ca, es característico observar en elfrotis de sangre periférica hema-tíes fragmentados o esquistocitos.La ecocardiografía transesofágicay el eco-doppler pueden emplear-se para identificar el lugar precisode la hemólisis.

2. Lesiones de pequeños vasosy la microcirculación: anemiasmicroangiopáticas (tabla 5)21. Sondebidas a la fragmentación de he-matíes a su paso por los pequeños

vasos en los que se han producido microtrombos por agre-gación plaquetaria, depósitos de fibrina, presencia de célulastumorales o alteraciones en la pared del vaso. Son enferme-dades de baja incidencia (3-5 casos por millón de habitantesy año) pero graves. Las dos principales entidades dentro delas anemias hemolíticas microangiopáticas son: la púrpuratrombótica trombocitopénica (PTT) y el síndrome hemolí-tico urémico (SHU) (tabla 6).

Púrpura trombótica trombocitopénica

Es un síndrome con una baja incidencia de presentación (3,7 millones al año) que suele afectar a adultos jóvenes ypredomina en el sexo femenino. Existen dos formas de pre-sentación: familiar o congénita e idiopática o esporádica.

FisiopatologíaLa PTT es una microangiopatía trombótica generalizadaque afecta al endotelio de arteriolas y capilares de numerososórganos vitales, produciendo una suboclusión de las mismaspor agregación de las plaquetas debido al exceso de multí-meros de alto peso molecular de factor von Willebrand


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(FVW). La interacción de los eritrocitos con estas lesionesprovoca su fragmentación y la aparición de hemólisis intra-vascular intensa con esquistocitos. El consumo de plaquetassecundario a la formación de microtrombos es la causa de latrombopenia.

La forma familiar o congénita, que es muy infrecuente,ha servido para explicar el mecanismo fisiopatológico de esteproceso clínico. Moake describió la existencia de multímerosde alto peso molecular del FVW que no aparecen habitual-mente en la circulación plasmática, sino almacenados en lasplaquetas y en las células endoteliales en estos pacientes. Losmultímeros de alto peso molecular tienen intensa acciónagregante plaquetaria. Normalmente son transformados enmultímeros de bajo peso molecular por una proteasa plasmá-tica, y estos polímeros de bajo peso molecular poseen una es-casa acción agregante plaquetar. La ausencia de una metalo-proteasa plasmática, cuya función sería la de escindir losmultímeros de alto peso molecular, es la causante del cuadro.Esta metaloproteasa pertenece a la familia de las ADAMTS(A Desintegrin-like And Metalloprotease with Thrombospodintype 1) y se denominada ADAMTS 1322,23. En los pacientescon PTT familiar o congénita la actividad de la ADAMTS13 es inferior al 5%, debido a las mutaciones en el gen de laADAMTS 13 situado en el cromosoma 9q23. En las formasadquiridas idiopáticas la deficiencia de ADAMTS 13 es muyvariable, y se ha asociado a la presencia de anticuerpos inhi-bidores tipo IgG o IgM.

Manifestaciones clínicasLa PTT se caracteriza por la péntada de anemia hemolítica mi-croangiopática: trombopenia, fiebre, síntomas neurológicos fluc-tuantes e insuficiencia renal24. En el momento actual, debido al diagnóstico precoz, los signos clínicos más frecuentes aldiagnóstico son la anemia hemolítica microangiopática, latrombopenia y la afectación neurológica. Si no se instaura untratamiento de forma precoz el curso es fatal.

TABLA 5Enfermedades que cursancon microangiopatíastrombóticas

Síndrome hemolítico urémico(SHU)

Congénito

Adquirido

Epidémico, infantil, E. coli

Esporádico

Púrpura trombocitopénicatrombopática (PTT)

Familiar

Idiopática, secundaria

Infecciones

VIH

Carcinomas

Gástrico

Mamario

Broncopulmonar

Fármacos

Ciclosporina A

Cisplatino

Mitomicina C

Ticlopidina

Embarazo y puerperio (HELLP)

Hipertensión arterial maligna

Coagulación intravasculardiseminada (CID)

Enfermedades autoinmunes

Lupus eritematoso sistémico(LES)

Glomerulonefritis aguda

Panarteritis nodosa

Enfermedad injerto contrahuésped (EICH)

VIH: virus de la inmunodeficienciahumana.Modificada de Vives Corrons JL1.

TABLA 6Diagnóstico diferencial de la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)frente al síndrome hemolítico urémico (SHU)

SHU PTT

Edad Edad infantil Adultos jóvenes

Frecuencia Muy baja incidencia Baja incidencia(2 millones al año) (3,7 millones al año)

Clínica Tríada: Péntada:

Anemia hemolítica microangiopática Anemia hemolítica microangiopática

Trombocitopenia Trombocitopenia

Insuficiencia renal aguda Insuficiencia renal

Fiebre

Clínica neurológica

Presentación Esporádica/epidémica Familiar o / Idiopática ocongénita / esporádica

Fisiopatología E. coli 0157:H7 ADAMTS 13

Mutación del gen

Anticuerpos inhibidores

Tratamiento Hidratación Plasmaféresis

Control del equilibrio ácido-base Corticoterapia

Control de la tensión arterial Rituximab

Diálisis precoz

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Diagnóstico de laboratorioSe observan datos comunes de anemia hemolítica intravas-cular, trombopenia marcada y en el examen del frotis de san-gre periférica es característico encontrar abundantes esquis-tocitos. La PAD es negativa. Los estudios de coagulación derutina suelen ser normales, excepto aumento de dímero D yproductos de degradación del fibrinógeno (PDF).

TratamientoEl tratamiento con plasmaféresis ha disminuido la mortalidaddel proceso (desde el 90 al 10-30%)25. Debe iniciarse prefe-rentemente en las primeras 24 horas del diagnóstico, con unvolumen de recambio plasmático de 1-1,5 volemias de plas-ma al día, hasta que se aprecie una recuperación del recuen-to de plaquetas superior a 150 x 109/l durante 3 días y la dis-minución de los datos clínicos de hemólisis, momento en elque empiezan a espaciarse. Como fluido de recambio se uti-liza plasma fresco procedente de donantes sanos. El recam-bio plasmático tiene una doble finalidad, el aporte de meta-loproteasa y la eliminación de los posibles anticuerposinhibidores en el paciente.

Junto a la plasmaféresis, algunos autores recomiendanadministrar corticoides en altas dosis (600-1.500 mg al día) parainhibir la producción de anticuerpos frente al ADAMTS 13.

Cuando se observa refractariedad a la plasmaféresis (ausencia de respuesta tras tres semanas de tratamiento) pue-de ensayarse el incremento de número de sesiones diarias, laesplenectomía (que era el tratamiento de primera línea antesde la introducción de la plasmaféresis) y en la actualidad eltratamiento con rituximab ha demostrado ser eficaz en un es-tudio prospectivo multicéntrico que incluyó 11 pacientescon PTT idiopática refractaria en pacientes con alto títulode inhibidor26.

El uso de antiagregantes plaquetarios no ha demostradouna mayor tasa de respuestas, y por el contrario sí que aumenta el riesgo de sangrado, ya de por sí elevado por latrombopenia. El uso de inmunoglobulinas tampoco ha de-mostrado ser eficaz27. Se han descrito respuestas anecdóticasa vincristina, azatioprima, ciclofosfamida o ciclosporina.

Síndrome hemolítico urémico

Es una enfermedad grave, propia de la edad infantil. Se tra-ta de la causa más frecuente en pediatría de insuficiencia re-nal aguda en el medio extrahospitalario. Se caracteriza por latríada de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia einsuficiencia renal aguda. Afecta con más frecuencia a niñosmenores de 5 años y a sujetos de raza blanca. No existe dife-rencia de presentación según el sexo. En más del 75% de loscasos aparece después de una infección, casi siempre por Es-cherichia coli, serotipo O157:H7. En España, la presentaciónes esporádica, con una incidencia aproximada de 2 casos pormillón y medio de habitantes.

FisiopatologíaLa anemia hemolítica microangiopática, localizada preferen-temente en el riñón, parece deberse a la lesión de las célulasdel endotelio capilar glomerular y vasos por enterotoxinas y


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por polisacáridos bacterianos liberados durante la infecciónprecedente. Esta lesión altera la regulación local de la he-mostasia, produciendo sustancias que favorecen la agrega-ción plaquetaria, como son los multímeros de alto peso mo-lecular del FVW, junto con una menor liberación delendotelio lesionado de prostaciclina (PGI2) (antiagregante)y un aumento local del tromboxano A2 (potente agreganteplaquetario liberado por las plaquetas activadas). Todo elloproduce como consecuencia la formación de microtrombosque obstruyen la luz de capilares y arteriolas renales23.

Manifestaciones clínicasEl síndrome cursa típicamente en cuatro fases: pródromos,intervalo libre, fase aguda y fase crónica o secuelas. La mani-festación prodrómica es en un 90% gastrointestinal; puedeser respiratoria, aunque es raro, y casi siempre se da en niñosmayores. Las vías de contagio son las propias del E. coli, aun-que hay que señalar la relativa frecuencia de la ingestión decarne en mal estado. El intervalo libre oscila entre uno yquince días. En la fase aguda aparece bruscamente anemiahemolítica, trombopenia, dolor abdominal intenso, vómitosy orinas oscuras (hemoglobinuria) que rápidamente evolu-cionan hacia la anuria con fracaso renal agudo. La duraciónes variable, de días a meses. La anemia cursa en brotes. Laintensidad de la anemia no se correlaciona con la gravedad ypronóstico de la enfermedad. La diátesis hemorrágica sueleser rara y se produce por tombocitopenia. La trombopeniasuele durar unos siete días, indicando la normalización de lacifra de plaquetas el inicio de la recuperación. Las formascon diuresis conservada se dan en niños mayores, con pró-dromo respiratorio. En adultos, el SHU puede aparecer trasuna infección enterohemorrágica por E. coli, o asociada a car-cinomas diseminados, ingesta de citostáticos, anticoncepti-vos orales, enfermedades autoinmunes, sida o embarazo.También se ha descrito SHU adquirido en el 10% de los pa-cientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyé-ticos o renal. También puede ser una complicación grave dela ingesta de cocaína.

Diagnóstico de laboratorioSe basa en la demostración de hemólisis intravascular, trom-bopenia y signos de afectación renal. En el frotis de sangreperiférica encontraremos un número variable de esquistoci-tos. Los estudios de coagulación generalmente son normales.Puede existir una disminución de las fracciones del comple-mento C3 y/o C4.

TratamientoEl SHU es una entidad grave, por lo que precisa un trata-miento urgente y a ser posible en una Unidad de CuidadosIntensivos, con hidratación, control del equilibrio ácido basey de la tensión arterial. La transfusión de concentrado de he-matíes se realizará en función de la clínica del paciente. Latransfusión de plaquetas debe ser evitada, ya que podría agravar elcuadro. La diálisis se debe establecer de forma precoz, siendode elección en estos pacientes la diálisis peritoneal.

El aporte de plasma fresco o la realización de plasmaféresis noestán justificados. Existen dos estudios prospectivos en los queno se demostró una mejoría en los pacientes pediátricos,

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mientras que en adultos, aunque tampoco existe evidenciaprobada, algunos expertos lo recomiendan debido a la posi-ble confusión con la PTT.

La mortalidad oscila entre el 2 y el 5%. Un 5% de los pa-cientes desarrollan insuficiencia renal crónica terminal y el30-50% de los pacientes tienen hipertensión, proteinuria oinsuficiencia renal crónica leve-moderada.

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