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TEMA 12: Acidemias orgánicas: Alcaptonuria. Alteración metabólica. Defectos enzimáticos. Cuadro clínico. Diagnóstico. Acidemias orgánicas de cadena ramificada (apunte Dra. MS Giménez).Alteración de los sistemas de transporte a través de membrana: Cistinuria. Enfermedad de Hartnup. Síndrome renal de Fanconi.

A- ACIDEMIAS ORGÁNICAS

AI- ALCAPTONURIA Introducción

Alcaptonuria (AKU) es una enfermedad que se manifiesta por la aparición de varios síntomas, el mas

llamativo es que la orina se vuelve negra cuando se expone al aire. AKU tiene una historia importante en la

genética: en 1898 el médico inglés Sir Archibald Garrod demostró que la sustancia responsable era el acido

homogentísico. En 1902, Garrod analizo los patrones de herencia de la enfermedad y sugirió que se

trasmitia con un rasgo mendeliano recesivo. En 1908 Garrod discute la AKU en Croonian Lectures; y en el

siguiente año expande sus ideas en el clásico libro Inborn Errors of Metabolism, propone que AKU resulta

de una pérdida de la actividad de la enzima homogentisico oxidasa. Pasaron 50 años hasta que en 1958 se

demuestra la ausencia de la enzima a partir de extractos de hígado.

En 1992, por cartografía genética, se asigno el gen de la Alcaptonuria la banda 2 del brazo largo del

cromosoma 3 (banda 3q2)

En 1995, José Fernández-Cañón y col. caracterizaron un gen determinante de una actividad HGO en el hongo de Aspergillus nidulans. En 1996 utilizaron la secuencia de aminoácidos deducidas a partir del gen para realizar una búsqueda computacional de proteínas homologas entre un numero elevado de fragmentos secuenciados de una genoteca humana de cDNA. Identificaron un clon positivo que contenía un gen humano cuyo producto tendría 445 aminoácidos y con un 52% de similitud respecto al gen de Aspergillus. Cuando el gen humano se expreso en un vector de expresión de E.coli, mostró actividad HGO. Cuando se utilizó el gen como sonda en un Northern hibridizó con un único RNA de tamaño esperado. Cuando el gen clonado se utilizo para realizar Hibridización in situ (FISH), la sonda hibridizo con la banda 3q2, demostrando efectivamente que se trataba del gen responsable de AKU. El clon de cDNA se utilizo para recuperar el gen completo a partir de una genoteca genómica. Se encontró que el gen contenía 14 exones y se extendía en un total de 60Kb. Se analizo la presencia de mutaciones en una familia de

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7 individuos en la 3 de los hijos padecían AKU. Por PCR se amplificaron y se secuenciaron los productos amplificados uno a uno. Uno de los padres resulto ser heterocigota para un cambio de

pro→ser en la posición 230 de la proteína ( P230S), correspondiente a una mutación en el exón

10. El otro progenitor resulto ser heterocigota para un cambio de valina→glicina en la posición 300 de la proteína ( V300G), correspondiente a una mutación en el exón 12.Los tres hijos presentaban el genotipo P230S/V300G (Familia S)

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La alcaptonuria es una enfermedad hereditaria poco frecuente, en la cual no puede metabolizarse el ACIDO

HOMOGENTISICO (HGO), producto intermediario del metabolismo de fenilalanina y tirosina, lo que

ocasiona la tríada de características de la enfermedad: Aciduria, Ocronosis y Artritis. La enzima deficiente es la ACIDO HOMOGENTISICO OXIDASA, que se encuentra en hígado y riñón. La

enzima está involucrada en la reacción de oxidación, descarboxilación y migración de la cadena lateral del

Acido Homogentísico, requiere O2, iones ferrosos y ácido Ascórbico para mantener el hierro reducido. La

enfermedad se hereda en forma Autosómica Recesiva.

Fig. Nº Estructura cuaternaria de la apoenzima de homogentisato dioxigenasa (HGO) cristalizada. (a) Diagrama de cinta del protómero HGO, que se asocia como un hexámero dispuesto como un dímero de trímeros. (b) El trímero HGO visto a lo largo de un eje triple. La mayoría de la alcaptonuria que causa alelos sin sentido alteran los residuos involucrados en los contactos entre subunidades.

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Formación del pigmento ocronótico

En los tejidos, el HGA se oxida a benzoquinonas, que a su vez forman polímeros similares a la melanina,

estos polímeros reaccionan con moléculas del tejido conectivo. La acumulación de HGA y sus metabolitos

en los tejidos provoca ocronosis, con oscurecimiento de los tejidos cartilaginosos y óseos, artritis y

destrucción articular y deterioro de las válvulas cardíacas.

CUADRO CLINICO Durante la infancia los pacientes son asintomáticos. Hay depósitos de pigmento ocronótico intra y extracelular. Es característico la aparición de Acido homogentísico en orina (normalmente sólo se encuentran trazas). No aumenta en sangre, ya que riñón lo excreta activamente. Esto explicaría la aparición de OCRONOSIS luego de varios años. OCRONOSIS es la pigmentación de cartílagos y tejidos, con un pigmento color ocre. Se observa en esclerótica, cartílago de orejas, conjuntiva y córneas. En tejido conectivo produce alteraciones químicas que conducen a la ARTRITIS OCRONOTICA. Están afectados los cartílagos traqueales, laríngeos, costales, tendones y ligamentos. El pigmento aparece en la zona genital y axilar, es amarronado y la ropa se mancha. La orina es color normal a pH ácido, pero oscurece rápidamente en orinas alcalinas o si hay menor cantidad de Vitamina C y otros agentes reductores normales en orina. No se eliminan aminoácidos por orina.

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Figura Nº . Pigmentación ocronótica en alcaptonuria. A. Cartílago de la oreja gris en un hombre de 51 años. B. Ocronosis escleral en un hombre de 45 años. C. Decoloración violeta con cuentas en el tendón de la mano de un hombre de 54 años.

DIAGNOSTICO

Hallazgos sugerentes

Debe sospecharse alcaptonuria en personas con cualquiera de las siguientes características principales:

- Orina alcalinizada oscura u orina que se oscurece al reposar. La oxidación del ácido homogentísico (HGA)

excretado en la orina produce un producto similar a la melanina y hace que la orina se oscurezca al

reposar. Las personas con alcaptonuria suelen tener orina oscura o la orina se vuelve oscura al estar de pie

o al exponerse a un agente alcalino. Sin embargo, el oscurecimiento puede no ocurrir hasta varias horas

después de la micción y muchas personas nunca observan un color anormal en la orina.

- Con el reactivo de Benedict. Este reactivo es usado para la cuantificación de azucares reductores y es de

color azul por las sales de Cu2+. Un artefacto de laboratorio asociado con la alcaptonuria implica un falso

positivo, confundiendo su diagnostico con diabetes. Las cantidades de HGA reaccionan en los ensayos de

proteínas colorimétricos, que se basan en la reducción de cobre por aminoácidos con estructuras de anillo

hidroxiladas. Con el reactivo de Benedict vira desde el color naranja al marrón.

- Reducción de Molibdato.

- Reacción con Cloruro Férrico, da color púrpura.

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- Con Nitrato de Plata, da coloración negra.

Confirmación: Se puede medir los niveles de homogentisato en orina y plasma según el método espectrofotométrico de

Lustberg con una linealidad del ensayo en el rango de 6 a 60 µM. Básicamente, el ácido homogentísico se

convierte en ácido 1,4-benzoquinona-2-acético (BQA) que forma aductos con dietilentriamina (DET) y

posterior lectura a los 385 nm.

El diagnóstico de alcaptonuria se establece definitivamente midiendo cantidades de HGA en la orina. Hoy

en día, esto se logra fácilmente utilizando cromatografía de gases acoplado a espectrometría de masas (GC-

MS) como parte de una evaluación de ácidos orgánicos urinarios.

Los portadores heterocigotos de alcaptonuria no presentan síntomas ni hallazgos de laboratorio anormales.

Pueden identificarse mediante técnicas moleculares si se conocen las mutaciones del probando

PRONOSTICO:

Los pacientes que desarrollan ocronosis, generalmente sufren de invalidez entre los 50 y 70 años, por

cambios degenerativos de las articulaciones.

TRATAMIENTO

Producida la ocronosis la terapia es correctora de la artritis.

Se restringe fenilalanina y tirosina de la dieta y se administra vitamina C. Inicialmente era el único

tratamiento. Sin embargo el tratamiento con vitamina C no ha resultado útil para mejorar la degradación

de HGA. Sin embargo, nitisinona (Orfadin), se ha propuesto como terapia potencial porque inhibe la

enzima que produce HGA (es decir, 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa).

AII- ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS DE CADENA RAMIFICADA Los aminoácidos neutros, leucina, isoleucina y valina (esenciales alifáticos), son catabolizados por mecanismos semejantes: 1) Transaminación.

2) Descarboxilación oxidativa de α-cetoácidos. 3) Deshidrogenación del acil-CoA saturado. La deficiencia de deshidrogenasa, que integra un complejo enzimático, conduce a la acumulación de

α-Cetoácidos, que se acumulan en sangre y pasan a orina, la que adquiere un olor característico: ENFERMEDAD CON OLOR A JARABE DE ARCE. En sangre y orina aumenta la concentración de isoleucina, leucina y valina, ya que la transaminación es reversible, sobre todo en tejidos extrahepáticos. Es un desorden autosómico recesivo, con una incidencia de 1:120.000. CUADRO CLINICO Existen cinco fenotipos reconocidos, probablemente producidos por alelos mutados diferentes que ocupan el mismo locus, lo que ocasiona la heterogeneidad clínica. La forma clásica presenta: Cetoacidosis severa, en los primeros días de vida, con signos neurológicos como convulsiones, rigidez, vómitos y respiración irregular. Sin tratamiento se produce el coma y muerte. TRATAMIENTO Dieta con pequeñas cantidades de los aminoácidos involucrados (los tres esenciales), desde los primeros días, incluyendo pocas cantidades de proteínas naturales para promover el desarrollo. Administrar tiamina, que estabiliza el complejo enzimático.

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B- AMINOACIDURIAS DONDE ESTA AFECTADO UN TRANSPORTADOR

BI-CISTINURIA

Introducción

La cistinuria es una enfermedad autosómica recesiva que representa del 1 al 10% de todas las enfermedades pediátricas por cálculos según diversos informes. Aunque la cistinuria es una enfermedad relativamente rara, es importante entender que los pacientes con cistinuria tienen antecedentes de formación recurrente de cálculos que pueden conducir a múltiples intervenciones quirúrgicas e insuficiencia renal leve. Sin embargo, el cumplimiento de la terapia médica puede reducir significativamente la recurrencia de cálculos y proporcionar protección renal.

Epidemiología

La prevalencia mundial de cistinuria se estima en 1: 7.000, con una variación étnica significativa. La prevalencia varía de 1: 2.500 en la población judía libia a 1: 100.000 en Suecia. Se estima que la prevalencia en los EEUU es de aproximadamente 1: 15.000. Los pacientes suelen presentar un cálculo que genere síntomas entre 2 y 40 años de edad con una edad media de inicio de 12 y 15 años en mujeres y hombres, respectivamente. El diagnóstico de cistinuria antes de los 2 años debe hacerse con cuidado, ya que puede haber niveles de cistina en orina falsamente elevados en portadores heterocigóticos debido a la inmadurez de los transportadores de aminoácidos dentro de la membrana tubular renal durante los primeros 2 años de vida.

Los pacientes con cistinuria tienen una probabilidad superior al 50% de formación de cálculos durante su vida, con la probabilidad de formación de cálculos bilaterales en más de las tres cuartas partes de los pacientes. La formación de cálculos repetitivos es el curso típico de la enfermedad, con una tasa de recurrencia de hasta el 60%. Los sujetos masculinos tienden a presentar antes una enfermedad más agresiva, formando un nuevo cálculo en promedio cada 3 años, en comparación con cada 5 años en las mujeres. En un estudio de Worcester et al., los pacientes con cistinuria requirieron significativamente más procedimientos para la extracción de cálculos, tanto antes como después de un tratamiento médico agresivo, que los formadores de cálculos sin cistina.

Fisiopatología

La cistina es un aminoácido que se compone de dos moléculas cisteínas unidas por un enlace disulfuro.

La cistinuria se debe a transportadores transepiteliales defectuosos para los aminoácidos dibásicos cistina, ornitina, lisina y arginina ("aminoácidos de COLA") tanto en los túbulos proximales renales como en el tracto intestinal. Debido a su baja solubilidad al pH urinario fisiológico, la sobreexcreción de cistina en el riñón conduce a la sobresaturación de la cistina en la orina y a la formación de cristales de cistina y

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eventualmente cálculos. En general, se cree que la formación general de cálculos se desarrolla secundaria a una de las siguientes tres vías:

1. Crecimiento excesivo en placas de apatita intersticiales

2. Formación de depósitos de cristales dentro de los túbulos renales.

3. Debido a la cristalización de la solución libre.

La formación de cálculos en la cistinuria se debe a la tercera vía. Los cristales de cistina se forman libremente dentro de la solución y típicamente tapan los conductos de Bellini, pero son fácilmente móviles y se lavan cuando se exponen quirúrgicamente; otros cálculos de cisteína se encuentran libres dentro de la pelvis renal.

No existe asociación patológica de la excreción urinaria de ornitina, lisina o arginina, ya que estos tres aminoácidos tienen una solubilidad normal en la orina.

Tampoco existe una patología gastrointestinal (GI) asociada a la disminución de la absorción intestinal de estos aminoácidos, ya que, a excepción de la lisina, estos aminoácidos se clasifican como no esenciales y los cuatro aminoácidos dibásicos pueden absorberse en sus formas dipéptidas del tracto gastrointestinal.

Genética y clasificación

La cistinuria es una enfermedad autosómica recesiva; sin embargo, algunos portadores heterocigóticos tienen una apariencia de penetrancia autosómica dominante e incompleta con excreción de cistina urinaria elevada, pero típicamente no patológica. Debido a esta anormalidad, antes del análisis genético, los pacientes con cistinuria se clasificaron fenotípicamente como tipo I o no tipo I (tipo II o tipo III) en función de la excreción urinaria y la absorción gastrointestinal de cistina en los padres (heterocigotos obligados) de los pacientes, como visto en la Tabla 1. Los portadores no tipo I pueden presentarse con cálculos de cistina sintomáticos, aunque rara vez.

Tabla 1: Clasificación Fenotípica de la Cistinuria basado en los hallazgos parentales (heterocigotas)

Clasificación Fenotípica Excreción urinaria de cistina (µmol/g de creatinina) en heterocigotas

Patrón de herencia genética de heterocigotas

Tipo I <100 AR

NO Tipo I (Tipo II) >1000 AD, penetrancia incompleta

NO Tipo I (TipoIII) 100-1000 AD, penetrancia incompleta

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Se cree que la fisiología de la absorción de cistina involucra transportadores de aminoácidos específicos dentro del riñón y el tracto gastrointestinal. La cistina y los aminoácidos dibásicos se absorben desde la luz urinaria hacia los túbulos proximales mediante transportadores de aminoácidos heterodímeros unidos covalentemente (rBAT y B (0,+) AT) que se encuentran en el lado luminal del tracto GI y los túbulos proximales del riñón. Lo hace a cambio de aminoácidos neutros (AA0), que se acumulan por la función de los transportadores de aminoácidos acoplados a Na+ (por ejemplo, B0AT).

Una vez dentro del túbulo proximal, la cistina (CSSC) se hidroliza en dos moléculas de cisteína (CSH). Luego, la cisteína se absorbe en el torrente sanguíneo a través de la membrana baso-lateral para promover la absorción continua por su gradiente de concentración.

Las subunidades rBAT y B (0,+) AT pertenecen a una familia completa de transportadores de aminoácidos heterodiméricos (familia HAT), que modulan la absorción casi completa de varios aminoácidos dentro del riñón y el tracto gastrointestinal. Las anomalías genéticas en otras subunidades HAT están asociadas con trastornos de aminoaciduría como el trastorno de Hartnup y la intolerancia a la proteína lisinúrica (LPI).

Los estudios genéticos de pacientes con cistinuria, encontraron más tarde, defectos en dos genes: SLC3A1 (solute carrier protein 3) en el cromosoma 2 y en el gen SLC7 A9 (solute carrier protein 7 en el cromosoma 19, que codifican las subunidades rBAT y b (0,+) AT, respectivamente. La proteína AT b(0,+) es el canal de transporte, mientras que la proteína rBAT modula la actividad de la proteína AT b(0,+). En base a estos hallazgos genéticos, el Consorcio Internacional de Cistinuria (CCI) ha propuesto una clasificación moderna y más apropiada de cistinuria, como se ve en la Tabla 2.

Los pacientes con dos genes defectuosos para SLC3A1 tienen cistinuria de tipo A; mientras que los pacientes con dos genes defectuosos para SLC7A9 tienen cistinuria tipo B. Todos los portadores heterocigóticos SLC3A1 y el 14% de los portadores heterocigóticos SLC7A9 tienen el fenotipo de los probandos para pacientes tipo I (es decir, no hay excreción de cistina urinaria detectable); mientras que el resto de los portadores heterocigóticos de SLC7A9 corresponden fenotípicamente a los portadores no tipo I (es decir, niveles elevados de cistina urinaria). La ventaja de la nueva clasificación basada en la genética es que ha creado la posibilidad de clasificar a los pacientes con anomalías genéticas concomitantes en los genes SLC3A1 y SLC7A9. Este genotipo tipo AB es extremadamente raro, visto en el 1,6% de una población de estudio. A pesar de las diferencias genéticas entre los pacientes de tipo A y tipo B, no existe una diferencia clínica en su enfermedad en términos de inicio de la enfermedad, formación de cálculos, agresividad de la enfermedad o necesidad de intervención quirúrgica para la extracción de cálculos

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TABLA2: CLASIFICACIÓN GENÉTICA DE LA CISTINURIA

ALELOS MUTADOS

PROTEINA AFECTADA CLASIFICACION FENOTIPICA ANTERIOR DE PORTADORES HETEROCIGOTAS

TIPO A SLC3A1, SLC3A1 rBAT Tipo I

TIPO B SLC7A9, SLC7A9 B(0,+) AT NO Tipo I (86%), Tipo I (14%)

TIPO AB (POSIBLE) SLC3A1, SLC7A9 AMBAS NO Tipo I

.

Se han descubierto más de 100 mutaciones en SLC3A1 y 60 mutaciones en SCL7A9, y estas mutaciones tienen predilecciones étnicas. Sin embargo, este sistema de clasificación no explica la enfermedad en todos los pacientes. Especialmente en pacientes con cistinuria pediátrica, se ha observado una menor prevalencia de variantes detectadas dentro de los genes SLC3A1 y SLC7A9, lo que aumenta la sospecha de otros genes desconocidos responsables de la cistinuria.

De interés, se ha asociado un espectro de tres síndromes genéticos relacionados pero distintivos en pacientes con cistinuria tipo A: síndrome de deleción 2p21, síndrome de hipotonía-cistinuria (HCS) y HCS atípico. En los tres síndromes, los genes contiguos en el cromosoma 2 se eliminan o interrumpen. Además de la formación de cálculos de cistina, estos tres síndromes están asociados con hipotonía neonatal, mala alimentación, retraso del crecimiento, dismorfismos faciales, retraso mental, así como anomalías del complejo de la cadena respiratoria. La gravedad de cada enfermedad depende del número de genes eliminados.

DIAGNÓSTICO

Diagnóstico de laboratorio

Una evaluación microscópica rápida de la orina puede ser útil, ya que hasta una cuarta parte de los pacientes con cistinuria tendrán los cristales de cistina urinaria hexagonal patognomónica en el análisis de orina de rutina.

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Una prueba de detección para la cistinuria es la prueba de cianuro-nitroprusiato, que es una prueba cualitativa colorimétrica que muestra un cambio de color rojo-púrpura cuando los grupos sulfhidrilo reducidos (formados por la mezcla de cistina y cianuro) reaccionan con nitroprusiato.

Esta prueba no es específica, es positiva en pacientes con síndrome de Fanconi, homocistinuria, en portadores heterocigóticos de cistinuria o en pacientes que toman varios medicamentos, incluidos ampicilina o medicamentos que contienen sulfa. Debido a que esta prueba no puede diferenciar entre pacientes homocigotos y heterocigotos y no es específica para la cistinuria, esta prueba parece haber caído en desgracia.

En la práctica actual, cuando un paciente presenta un nuevo cálculo urinario, la mayoría de los médicos enviarán inmediatamente una evaluación cuantitativa de orina de 24 hs a que miden múltiples componentes urinarios asociados con la formación de cálculos urinarios, incluida la excreción de cistina.

La excreción normal de cistina en orina es de 30 mg/L por día (0–100 µmol /g.de creatinina); los homocigotos excretan más de 300–400 mg / L por día de cistina urinaria, mientras que los heterocigotos no tipo I muestran excreción de cistina urinaria intermedia.

Las piedras también deben enviarse para análisis de composición.

TRATAMIENTO

Las modificaciones de comportamiento son un componente esencial del tratamiento de la cistinuria y pueden reducir la necesidad de agentes farmacológicos para prevenir la formación de cálculos de cistina. También pueden hacer que las terapias farmacológicas sean más efectivas a dosis más bajas. Se debe aconsejar a los pacientes con cistinuria que beban suficiente líquido para producir al menos 3 litros de orina por día, apuntando a una concentración de cistina urinaria por debajo de 250 mg / L. Se recomienda a los cistinúricos que limiten la ingesta de proteínas y el consumo de sodio, ya que ambos pueden aumentar la excreción urinaria de cistina. Además, reducir la ingesta de proteínas también disminuirá la excreción de iones de hidrógeno y ayudará a aumentar el pH de la orina, haciendo que la cistina sea más soluble en la orina.

El objetivo del tratamiento farmacológico para la cistinuria es aumentar la solubilidad de la cistina en la orina. Las pautas de la Asociación Americana de Urología (AUA) recomiendan una combinación de modificación del comportamiento y alcalinización urinaria como terapia de primera línea para la cistinuria.

Se recomienda un pH de la orina de 7.0 a 7.5 para prevenir la formación de cálculos de cistina.

El citrato de potasio se prescribe comúnmente para lograr la alcalinización urinaria. Dosificación típica para rangos de 60 a 90 mEq divididos en 3–4 dosis diarias o formulaciones de liberación prolongada con dosificación dos veces al día. El citrato de potasio generalmente se tolera bien, pero puede causar náuseas y otros síntomas gastrointestinales si no se toma con alimentos. Además, los pacientes con citrato de potasio deben ser monitoreados para detectar hipercalemia y sobrealcalización de su orina (pH> 7.5), el último de los cuales puede predisponer a los pacientes a la formación de cálculos de fosfato de calcio. El tratamiento farmacológico más intensivo se usa para pacientes que continúan formando cálculos de cistina o que no pueden alcanzar concentraciones urinarias de cistina <250 mg /L a un pH aceptable a pesar de la modificación del comportamiento y la alcalinización urinaria.

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Según las pautas de la AUA, la terapia de segunda línea para la cistinuria consiste en medicamentos de tiol que interrumpen el enlace disulfuro entre las moléculas de cisteína y se unen a la cisteína directamente, aumentando en última instancia su solubilidad en la orina. La α-mercaptopropionilglicina (tiopronina) es un fármaco tiol de segunda generación que se prescribe preferentemente para la cistinuria debido a sus efectos secundarios menos tóxicos percibidos.

Se ha demostrado que la tiopronina previene con éxito la formación de cálculos en el 70% de los pacientes con cistinuria. Aproximadamente el 65% de los pacientes que toman tiopronina experimentarán efectos secundarios, pero menos de 1/3 de estos pacientes suspenderán la medicación debido a una reacción adversa al medicamento. La dosis común de tiopronina es de 800–1,000 mg / día dividida en tres dosis tomadas una hora antes o dos horas después de las comidas. Esto ha sido históricamente equivalente a 8 a 10 tabletas de 100 mg por día para los pacientes. Recientemente se lanzó una formulación de tiopronina con recubrimiento entérico en forma de tabletas de 100 mg y 300 mg. Esta formulación puede tomarse independientemente del consumo de alimentos y reduce sustancialmente la cantidad de píldoras que toman los pacientes.

La D-penicilamina es un análogo de β-dimetil de cisteína y tiol de primera generación que está disponible para pacientes que no pueden tolerar la tiopronina.

Sin embargo, la D-penicilamina generalmente se tolera menos que la tiopronina. De hecho, hasta el 84% de los pacientes con esta D-penicilamona experimentan efectos secundarios significativos y aproximadamente el 70% finalmente la interrumpe . La dosis típica de D-penicilamina es de 1 a 4 g / día dividida en cuatro dosis: de 2 a 8 tabletas de 500 mg al día. La valoración de D-penicilamina y tiopronina se basa en un equilibrio entre la eficacia clínica y la tolerabilidad del fármaco. Desafortunadamente, las recolecciones de orina de 24 horas para medir la cistina urinaria son inexactas en pacientes que toman medicamentos con tiol ya que la prueba no puede distinguir entre cistina libre y unida (es decir, tiol-cisteína). Como resultado, se requiere un ensayo en fase sólida más avanzado de cistina urinaria para evaluar la capacidad de cistina urinaria para informar los ajustes de medicación.

Dado que los medicamentos con tiol pueden tener efectos secundarios intolerables, puede haber una disminución de la adherencia a los medicamentos entre los pacientes con cistinuria. Tales efectos incluyen náuseas, diarrea, percepción alterada del gusto, fiebre, síndrome nefrótico, dermatitis, artropatía, mialgia, lesiones mucocutáneas, pancitopenia y deficiencias de zinc y cobre.

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Además, el uso a largo plazo de D-penicilamina puede causar deficiencia de vitamina B6, que requiere suplementos de piridoxina. En consecuencia, los pacientes que toman estos medicamentos requieren una estrecha vigilancia de la función renal, los recuentos sanguíneos, la función hepática y los niveles de minerales.

BII- Trastorno de Hartnup (OMIM # 234500) (Mutaciones en el gen SLC6A19)

El trastorno de Hartnup es un trastorno hereditario autosómico recesivo causado por mutaciones

en SLC6A19 , que codifica el transportador de aminoácidos neutro B 0 AT1. Afecta al transporte de

aminoácidos neutros a través de la membrana del borde en cepillo apical del túbulo proximal renal y el

epitelio intestinal, lo que conduce a una captación intestinal alterada y a la reabsorción tubular de todos los

aminoácidos neutros.

El transportador está asociado con proteínas asociadas, que son necesarias para su expresión. Estas

proteínas asociadas son la Collectrin (Tmem27) en el riñón y la enzima convertidora de angiotensina 2 en el

intestino, que son ambos componentes del sistema renina-angiotensina.

Tmem27 o Collectrin es un homólogo de ACE2 que comparte un 47,8% de identidad con sus dominios extracelulares, transmembrana y citosólicos no catalíticos. Se ha demostrado que Tmem27 se expresa en hígado, pulmón, páncreas endocrino y riñón en la membrana del borde en cepillo del túbulo proximal y en el conducto colector, de ahí el nombre engañoso Collectrin. También se ha demostrado que Tmem27 es fundamental para la expresión correcta de los transportadores de aminoácidos en el

riñón. Se ha demostrado que la expresión de ACE2 en la membrana apical de los enterocitos, así como Tmem27 en el riñón, es

necesaria para la expresión de transportadores de aminoácidos. Los miembros de la familia de transportadores SLC6, más

específicamente los transportadores de aminoácidos neutros B0AT1 y 3 (SLC6 A19 y 18) y el transportador imino SIT1 (Slc6a20)

interactúan con Tmem27 y ACE2, pero no con ACE

Los principales síntomas clínicos del trastorno de Hartnup son dermatitis similar a la pelagra, ataxia

cerebelosa intermitente y otros síntomas neurológicos y neuropsiquiátricos, que se asemejan mucho a los

de la deficiencia de niacina en la dieta.

Se puede hacer un diagnóstico confirmando el exceso característico de aminoácidos neutros en la orina y

las concentraciones plasmáticas normales o bajas.

La deficiencia sistémica de triptófano es clave en el desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos, dado que el

triptófano es el precursor del neurotransmisor serotonina. Lo más importante es que una deficiencia de

triptófano conduce a una menor disponibilidad de niacina y nicotinamida, lo que puede explicar la

dermatitis similar a la pelagra. Esta dermatitis responde a la suplementación con niacina. La relación entre

los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y la ataxia presente en algunos pacientes aún no está

clara.

Desde que esta enfermedad se describió por primera vez en varios miembros de la familia Hartnup en 1956,

se ha informado de un número considerable de sujetos que cumplen los criterios de diagnóstico

bioquímico. Se detecta con mayor frecuencia en programas de detección de orina en recién nacidos. Sin

embargo, la mayoría de los pacientes son asintomáticos.

Los pacientes sintomáticos suelen desarrollar lesiones cutáneas y problemas neurológicos en la primera

infancia. Estos síntomas tienden a mejorar a medida que el paciente envejece. Los síntomas pueden

desencadenarse por la exposición al sol, diarrea, fiebre, dieta inadecuada o estrés psicológico. En ocasiones,

los pacientes presentan retraso mental, convulsiones o síntomas similares a la psicosis. Para prevenir estos

síntomas, es necesaria una ingesta dietética suficiente de niacina y una cantidad adecuada de triptófano. El

éster etílico de triptófano se ha utilizado para sortear con éxito el defecto de transporte.

Recientemente, se ha informado de un nuevo fenotipo clínico y bioquímico que imita el trastorno de

Hartnup debido a una mutación CLTRN ligada al cromosoma X (deficiencia de collectrina ).

BIII- Síndrome de Fanconi Hereditario

Se presenta con aminoaciduria generalizada, por inhibición del transporte tubular.

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La cistinosis es una enfermedad de almacenamiento lisosomal multisistémica causada por mutaciones inactivadoras o la ausencia del exportador de cistina (cistinosina, CTNS) ubicado en la membrana lisosomal. Esta proteína es un cotransportador cistina/H+ y se encarga de exportar cistina rápidamente al citosol. La cistinosis es la principal causa del síndrome de Fanconi renal hereditario. Se hereda en forma AR.

El gen CTNS está situado en el brazo corto del cromosoma 17 y comprende 12 exones, los dos primeros de los cuales son no codificante. Los 10 exones restantes codifican una proteína de 367 aminoácidos, llamada cistinosina, que se prevé que contenga siete dominios transmembrana.

CTNS produce dos isoformas con distintas localizaciones subcelulares: CTNS , que codifica las siete proteínas lisosomales transmembrana cistinosina, se compone de 12 exones (recuadros sólidos) con el codón de inicio (ATG) en el exón 3 y dos codones de terminación alternativos (TAG) en el exón 12. La forma canónica común de cistinosina se muestra a la izquierda. La cistinosina canónica se localiza exclusivamente en los lisosomas. La isoforma cistinosina-LKG se ubica en la membrana plasmática, con tráfico endocítico secundario a lisosomas mediado por complejos AP-2.

Dado que el síndrome de Fanconi renal se caracteriza por un defecto global en la reabsorción de del túbulo proximal se ha planteado la hipótesis de una pérdida global de transportadores de solutos y receptores endocíticos en la membrana apical de las células del túbulo proximal del riñón. Por lo general se presenta dentro del primer año de vida y se caracteriza por la disfunción temprana y severa de las células.

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