Actualidad en Farmac. y Terapeutica 2006

8/19/2019 Actualidad en Farmac. y Terapeutica 2006

1/76

Historia de la Farmacología EspañolaFélix Sanz SánchezEmilio Muñoz Fernández

Actualidad en

Farmacología

y Terapéutica

AFT VOL.4 Nº3

SEPTIEMBRE 2006

REVISTA

TRIMESTRAL

F U N D A C I Ó N E S P A Ñ O L A D E F A R M A C O L O G Í A

F U N D A C I Ó N T E Ó F I L O H E R N A N D O

Cultura y fármacosHistoria de la aspirina

Farmacovigilancia

El fármaco y la palabra

EECC comentados

Fronteras en terapéutica

Fármacos de acción sintomática lenta para la artrosis: una realidad terapéutica


2/76


3/76

DIRECTOR

Antonio García García (Madrid)

REDACTOR JEFELuis Gandía Juan (Madrid)SUBDIRECTORES

Francisco Abad Santos (Madrid)Manuela García López (Madrid)CONSEJO DE REDACCIÓN

José Aznar López (Barcelona)Rosario Calvo Dúo (Bilbao)Alfonso Carvajal García-Pando(Valladolid)

Julio Cortijo Gimeno (Valencia)Santiago Cuéllar Rodríguez (Madrid)

José Pedro de la Cruz Cortés (Málaga) Jesús Frías Iniesta (Madrid)Amadeu Gavaldà Monedero (Barcelona)

Jesús Honorato Pérez (Pamplona)

Francesc Jané Carrencá (Barcelona)Francisco Orallo Cambeiro(Santiago de Compostela)EDICIÓN Y PRODUCCIÓNInfarmex, S.L.DISEÑO Y MAQUETACIÓNArturo García de DiegoPilar Trigueros AlarcónSECRETARÍA Y DISTRIBUCIÓNInfarmex, S.L.SUSCRIPCIONES Y PUBLICIDADPilar Trigueros AlarcónTeléfono: 914 973 121Fax: 914 973 120Correo-e.: [email protected]

AFT se distribuye a los socios de la SEF, a losprofesionales del medicamento y, preferente-mente, a los médicos de atención primaria.AFT es una revista independiente y abiertaa todas las opiniones, pero no se identificanecesariamente con todas las opinionespublicadas.La suscripción a AFT es de 25 euros/año.ISSN: 1698-4277Producción Gráfica: Pikadrian S.L.Imprime: PentacromDep. Legal: M-22693-2004

Frecuencia: trimestralControl de la difusión por:Tirada: 5.000 ejemplares

FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEFARMACOLOGÍAc/ Aragó 312, 4º 5ªBarcelona 08009Telf./Fax: 93 487 41 15correo-e: [email protected]://www.socesfar.comSecretaria: Elvira Piera

FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDODpto. de Farmacología y TerapéuticaFacultad de Medicina, UAM. Avda. Arzobispo Morcillo, 4.Madrid 28029Telf./Fax: 91 497 31 21/20correo-e: [email protected]://www.uam.es/ith

Consulte la revista en formato electrónico en: www.socesfar.com www.iqb.es/farmacologia/revista/revista02.htm

www.ifth.es/aft3.pdf

Junta Directiva de la SEFPresidente:Francisco Zaragozá GarcíaVicepresidente:

Jesús Frías IniestaSecretario:Marcel.lí Carbó

Tesorero:Antoni Farré GomisVocales:María Isabel Loza GarcíaAntonio Quintana Loyola

Juan José Ballesta Payá José Antonio González Correa

S E F

F u n d

a c i o n e s

C o m i

t é s m é d i c o s

FTH(Fundación Teófilo Hernando)Consejo de PatronatoPresidente:Pedro Sánchez GarcíaVicepresidente:Antonio García GarcíaSecretario:Manuela García LópezVocales:

José María Arnaiz PozaLuis Gandía JuanLuis Hernando AvendañoMaría Hernando AvendañoPaloma Hernando Helguero

FEF(Fundación Española de Farmacología)Consejo de PatronatoPresidente:Felipe Sánchez de la Cuesta AlarcónVicepresidente:Francisco Zaragozá GarcíaSecretario:

Amadeu Gavaldà MonederoTesorero:Antoni Farré GomisVocales:Esteban Morcillo Sánchez Luis Gómez Casajus

José Aznar López Francesc Taxonera Roca Jesús Frías Iniesta Marcel.lí CarbóPedro Sánchez García

COMITÉ DE FARMACÓLOGOSAlmudena Albillos Martínez (Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Cabrera(Granada), Juan José Ballesta Payá (Alicante), Máximo Bartolomé Rodríguez (Zaragoza), Julio Benítez Ro-dríguez (Badajoz), José Nicolás Boada Juárez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), Mª Isabel CadavidTorres (Santiago), José Mª Calleja Suárez (Santiago), Ana Cárdenas (Chile), Eduardo Cuenca (Madrid), Rai-mundo Carlos García (Granada), Juan Ramón Castillo Ferrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo (Albacete),Diego M. Cortés Martínez (Valencia), Asunción Cremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu (Venezuela),Isidoro del Río Lozano (Las Palmas), Joaquín del Río Zambrana (Pamplona), José Antonio Durán Quintana

(Sevilla), Juan Esplugues Requena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia), Enrique EsquerroGómez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodríguez (La Laguna), Jesús Flórez Beledo(Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martínez (Cádiz), Manuel García Morillas (Gra-nada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García (Albacete), José A. González Correa (Málaga)Agustín Hidalgo Balsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín (Granada),

Joaquín Jordán Bueso (Albacete), Aron Jurkiewicz (Brasil), Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi MallolMirón (Reus), Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), Rafael Martínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Se-gura (Cádiz), Francisco Javier Miñano Sánchez (Sevilla), Carmen Montiel López (Madrid), Julio MoratinosAreces (Salamanca), Esteban Morcillo Sánchez (Valencia), Alfonso Moreno González (Madrid), ConcepciónNavarro Moll (Granada), Ángel Pazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio Ro-dríguez Artalejo (Madrid), Francisco Sala Merchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), Mª Ade-la Sánchez García (Córdoba), Luis Sanromán del Barrio (Salamanca), José Serrano Molina (Sevilla), Mª IsabelSerrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo Menéndez (Madrid), Andrés Torres Castillo (Córdoba), AlfonsoVelasco Martín (Valladolid), Ángel Mª Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Sánchez (Madrid),Ieda Verreschi (Brasil), Pedro Zapater Hernández (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).COMITÉ DE ESPECIALISTAS MÉDICOSAnestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). Cirugía Ge-neral: Luis García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro García Díez(Madrid). Digestivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Madrid). Endocrinologíay Metabolismo: Rafael Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid). Geriatría y Gerontología:

José Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas (Madrid); Antonio Ruíz Torres (Madrid).Hematología: José María Fernández (Madrid), Manuel Fernández (Madrid). Hepatología: Raul Andrade(Málaga); Ricardo Moreno (Madrid). Medicina Interna: José Luis Aranda Arcas (Madrid); Juan MartínezLópez de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente Campillo Rodríguez (Murcia), JoséMaría Segovia de Arana (Madrid). Microbiología, enfermedades infecciosas y antibioterapia: Diego Dá-maso López (Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: Luis Hernando Avendaño (Madrid); JoaquínOrtuño (Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez (Madrid), José Villamor León (Madrid). Neuro-logía: Juan José Zarranz Imirizaldu (Bilbao); Manuel Martínez Lage (Pamplona), Justo García de Yébenes(Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia y Ginecología: Juan Troyano Luque (Tenerife); José AntonioUsandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmología: Jorge Alió (Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncología:Manuel González Barón (Madrid). Otorrinolaringología: Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: Floren-cio Balboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirós (Valladolid); Manuel Hernández Rodríguez (Madrid).Psiquiatría: Juan José López-Ibor (Madrid), Jesús Valle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª AlvaroGracia (Madrid); Gabriel Herrero Beaumont (Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); RemigioVela Navarrete (Madrid).

Farmacología Actualidad en

y Terapéutica


�

�

��

�

�

� � � � � �

� �

Cultura y fármacos �

Farmacovigilancia


EECC comentados Fronteras enterapéutica


- 155 - ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA - 155 - ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA SEPTIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N º3|


4/76

165

VOL 4 Nº3

Í NDICE

176

Farmacología Actualidad en

y Terapéutica159 Editorial del PresidenteUna historia interesante y un congreso bien preparado161 Editorial del DirectorEl Profesor Felipe Sánchez de la Cuesta.163 Editorial Invitado Ante la duda...,apostemos por el progreso.165 FarmacoterapiaFármacos de acción sintomática lenta para la artrosis:

una realidad terapéutica.

176 Cultura y Fármacos

Historia de la Aspirina.

182 Nuevos medicamentos en España Aparecen aquí, sucintamente descritos, los medica-mentos aprobados en España recientemente.

188 FarmacovigilanciaSe recogen en esta sección notas informativas del Co-mité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano

de la AEMPS.

190 Casos farmacoterápicosUso de vancomicina en un paciente de edad avanzada.193 Ensayos clínicos comentados ¿Es eficaz erradicar el Helicobacter pylori en pacientes

con dispepsia no ulcerosa?.

ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA- 156 - | VOLUMEN 4 N º3 | SEPTIEMBRE 2006


5/76

200

217

195

SEPTIEMBRE 2006195 Historia de la Farmacología EspañolaEl Profesor Félix Sanz Sánchez.

El Profesor Emilio Muñoz Fernández.

205 El fármaco y la palabra

Los lectores nos dan su opinión sobre el correcto usodel lenguaje científico.

207 El rincón del Lector Se recogen en esta sección las principales novedadeseditoriales.

210 Fronteras en TerapéuticaEn esta sección se recogen noticias recientes sobrenuevas ideas farmacoterápicas, que están en desarro-llo más o menos avanzado y que, en años venideros,estarán al alcance del médico y sus pacientes.

214 Noticias Aparecen aquí noticias de interés sobre la industria farmacéutica y otros temas relacionados.

217 La SEF informa

Congresos.Programa definitivo del XXVIII Congreso de la SEF.Premio Almirall 2005.

227 Normas para los autores de colaboraciones

- 157 - ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA SEPTIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N º3|

200

222219


6/76


�

�

��

�

�

� � � � � �

� �

Cultura y fármacos

�

Farmacovigilancia


EECC comentados Fronteras enterapéutica



H i s t o r i a d e l a F a r m a c o l o g í a E s p a ñ o l a

F é l i x S a n z S á n c h e z E m i l i o M u ñ o z F e r n á n d e z

� � � �

� �

� � � � � �

�

�

C u l t u r a y f á r m a c o s

� F a r m a c o v i g i l a n c i a E l f á r m a c o y l a p a l a b r a E E C C c o m e n t a d o s F r o n t e r a s e n t e r a p é u t i c a

F á r m a c o s d e a c c i ó n s i n t o m á t i c a l e n t a p a r a l a a r t r o s i s : u n a r e a l i d a d t e r a p é u t i c a


7/76

Francisco ZaragozáGarcía Catedrático y Directordel Departamentode Farmacología de la

Universidad de Alcalá deHenares. Presidente dela Sociedad Española deFarmacología (SEF).

Una historia interesante y un congresobien preparado

En el editorial del número anterior, queridos lectores, me refería básicamente alescaso reconocimiento social que tiene el medicamento en bastantes ocasiones, y ade-lantaba que les comentaría un hecho inicialmente luctuoso que conocí directamente yque a muchos nos sirvió de serio aprendizaje sobre el manejo de los medicamentos.

Esta historia real sucedió en 1959-1960 en unpueblo de la provincia de Toledo, colindante conla de Cáceres, llamado La Calzada de Oropesa. Allí acudió un “feriante”a las fiestas anuales queestaba aquejado de paludismo, al cual el mé-dico del lugar le prescribió unas obleas (formafarmacéutica muy al uso de la época, tambiéndenominada “sellos”) de sulfato de quinina. Elfarmacéutico del pueblo, que era un hombre jo- ven llamado –quiero recordar- José María Men-doza, le preparó dichos sellos, se los entregó alpaciente y éste, al cabo de pocas horas, fallecióen la fonda donde se alojaba. Algunos testigosllegaron a la farmacia insinuando que, tras la in-gestión de dos sellos, el enfermo se había sen-tido indispuesto, por lo que atribuyeron a unaintoxicación la causa de la muerte.

El farmacéutico, ante la presencia de su amigoel médico y de algunos vecinos, ingirió cuatro delos sellos que él mismo había preparado comomuestra de confianza y con el fin de tranquilizara la muchedumbre que, ante tal demostración,se marchó.

Quien se quedó fue el médico que vivió doshoras aterrorizado, comprobando como fallecíasu amigo tras una agonía terrible con convulsio-nes tetaniformes que le ocasionaron la muer-te por asfixia en una posición que no olvidaría jamás: apoyado, en horizontal, en la nuca y lostalones (opistótonos).

¿Cuál fue la causa? Una intoxicación por es-tricnina.

Las investigaciones pertinentes demostra-ron que un laboratorio francés del que omito sunombre aunque ya no existe, suministraba es-tricnina (cuya importación no estaba autoriza-da) a España en frascos rotulados como “sulfa-to de quinina”y luego, una vez que estaban ensuelo español, eran reetiquetados como sulfatode estricnina en consonancia con su contenido.

Pero sucedió algo lamentable: a una partida deenvases se les olvidó cambiar la etiqueta y fue-ron mal distribuidos.

El caso de La Calzada de Oropesa hizo que sereabriesen expedientes de muertes“extrañas”enlas que las autopsias revelaron claramente unacadena de fallecimientos por intoxicación conestricnina, sumario que –supongo- debió de ce-rrarse para evitar más problemas.

El aprendizaje de este luctuoso hecho es cla-ro y abundante en cuanto a puntos a considerarque lo dejamos a la perspicacia del lector. Pe-ro, sí quiero insistir en algo que puede hacerseextensivo a otros casos: no nos debemos dejarllevar por la precipitación. El sulfato de quininase presenta como un polvo blanco limpio, al-godonoso, poco denso, mientras que el sulfatode estricnina tiene un aspecto sucio, cristalino,más pesado que el anterior, y ésto lo recogenlos libros.

Además, deseo transmitir otra reflexión: si enmi época de doctorado me llegan a decir que laglicina es un neurotransmisor, no me lo creo,pero menos aún me hubiera creído que la es-trictina es un antagonista de dicho receptor yen tal sentido se usa como herramienta farma-cológica.

Aún nos queda por ver el juego que puededar este alcaloide tan activo, pues ya se sabeque, de los hechos a priori negativos de los fár-macos, se han obtenido las mejores ideas.

Queridos lectores, gracias por haberme se-guido hasta este párrafo en el que viene lo másimportante: nos veremos en el congreso deSantiago: ¡ACUDAMOS TODOS!

Francisco Zaragozá GarcíaPresidente de la SEF

EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF*

* NOTA NFORMATIVA:

A punto de cerrar estaedición, hemos recibidocomo un mazazo latristísima noticia del fallecimiento del ProfesorDon Felipe Sánchezde la Cuesta. Laconsternación y el profundopesar que sentimos nose pueden recoger entan breve nota, pues seagolpan en la mente lasinfinitas cualidades y losinnumerables valores quereunía el gran señor, elinsigne profesor que se nosha ido. La SEF y la FEFestán de luto.Descanse en paz.



8/76

EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF

ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA- 160 - | VOLUMEN 4 N º 1 | MARZO 2006 ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA- 160 - | VOLUMEN 4 N º 3 | SEPTIEMBRE 2006


9/76

EDITORIAL DEL DIRECTOR

El profesor Felipe Sánchez

de la Cuesta

En mayo pasado, a media mañana de undía soleado, me encontraba a mitad de mi

clase de inmunomoduladores. Cuando seabrió la puerta del aula, creía que era el be-del dándome la hora, pero me pareció muypronto. Cuando giré la cabeza y vi en elmarco de la puerta la recia figura del pro-fesor Felipe Sánchez de la Cuesta, sentí unmomento de duda, entre si salir yo del au-la para saludarle en el pasillo o hacerle pa-sar. Le hice pasar, a pesar de sus protestasde que no quería interrumpir mi clase. Sí,la interrumpí. Nos fundimos en un fuerteabrazo y expliqué a mis 176 alumnos de ter-cer curso de medicina, quién era el profesor

Sánchez de la Cuesta. Les resumí su dilata-da labor, con la que había contribuido al de-sarrollo de la farmacología española en sus vertientes científica, académica, asistencial y administrativo-sanitaria. Les dije que donFelipe había creado un sólido y amplio gru-po de investigación en la Facultad de Medi-cina de la Universidad de Málaga, un mo-délico departamento de Farmacología tantoen sus vertientes preclínica como clínica. A juzgar por el número de doctores forma-dos y por el numeroso grupo de colabora-dores de que se rodeó, podemos bautizar

como “Escuela de Farmacología de Málaga” al grupo creado por el profesor Sánchez dela Cuesta. Sus aportaciones científicas conextensa repercusión internacional, han he-cho énfasis en la farmacología de la coagu-lación y sus trastornos, así como en temasde isquemia cerebral y neuroprotección far-macológica.

Pero la inquietud farmacológica de Feli-pe fue mucho más allá de las paredes deldepartamento que creó. Fue miembro pri-

mero, y presidente después de la llamadaComisión del Medicamento (CODEM) de

la Agencia Española del Medicamento, delMinisterio de Sanidad y Consumo, una co-misión que dirigió con gran eficacia y quecumplió a rajatabla la importante tarea deevaluar la relación beneficio/riesgo de losnuevos medicamentos para aconsejar o re-chazar su aprobación.

Pero quizás, una de las actividades en lasque Felipe puso todo su coraje e ilusión fueen su última etapa, 4 años de presidenciade la Sociedad Española de Farmacología(SEF). Sus importantes relaciones con los

laboratorios farmacéuticos, con los ministe-rios y consejerías sanitarias, así como con elConsejo Nacional de Colegios de Médicos yFarmacéuticos, las utilizó magníficamente,con total entrega, logrando que la SEF fuerarespetada y considerada como una impor-tante sociedad científica. Consiguió cuan-tiosos recursos que le permitieron crearla Fundación Española de Farmacología(FEF), un Máster de Monitorización de En-sayos Clínicos, numerosos cursos, becas ypremios, un creciente aumento de socios dela SEF, una mejoría de las relaciones entre

la Sociedad Española de Farmacología Clí-nica (SEFC) y la SEF; su máxima ilusión era ver a ambas sociedades colaborando juntasen dos secciones dentro de una misma so-ciedad. “Para ser fuertes hay que ser muchos” ,decía, y hoy, las ciencias básicas y las clíni-cas han eliminado las fronteras artificiales,casi siempre levantadas por intereses nocientíficos.

En el terreno de las publicaciones de laSEF, se empeñó en sacar adelante una re-

Gloso aquí la figura y la obra de uno de los farmacólogos españoles más preclaros, el profesor Felipe Sánchez de la Cuesta, que nos dejó para siempre el pasado mes de agosto.

Antonio GarcíaGarcíaCatedrático.Departamento de

Farmacología yTerapéutica de laUniversidad Autónomade Madrid. Jefe delServicio de FarmacologíaClínica del HospitalUniversitario de laPrincesa. Directordel Instituto TeófiloHernando. UAM.



10/76

vista que fuera la portavoz de la SEF a nivel demédicos e instituciones, y hoy ya se está editandopor cuarto año consecutivo, en colaboración conla Fundación Teófilo Hernando (FTH) de la Uni- versidad Autónoma de Madrid, la revista AFT.

Cuando nos veíamos con ocasión del congresoanual de la SEF en Cádiz, Valencia, Santiago deCompostela, Madrid o Barcelona, siempre hablá-bamos de proyectos y más proyectos, en mediode comidas que se prolongaban horas. Felipe sa-bía apreciar un buen plato y un vino de verdad.En una ocasión, en el restaurante El Mesón, cer-ca del campus de la Universidad Autónoma, enla carretera de Colmenar Viejo, comíamos unoscuantos amigos farmacólogos. Yo miraba la car-ta de vinos y Felipe me sugirió un tinto Rioja re-serva, llamado Campillo. En verdad, que era unbuen vino, quizás el mejor que había probado en

mi vida.

Desde el punto de vista humano tenía unagran sensibilidad por el dolor y la enfermedad.No hace mucho le pedí que ayudara a un amigomío malagueño que estaba mal orientado médi-camente, y a los pocas horas me llamó diciéndo-me que ya le estaban viendo en Oncología delHospital Carlos Haya.

Siempre llevaré en mi recuerdo la amplia son-risa de Felipe, sus carcajadas amplias, sin límites,agarrándome el brazo para comunicarme mejor

ese momento de felicidad, cuando contaba unchiste. En ese momento brotaba su vena sevilla-na. Un día le invité a que diera una charla de di- vulgación a los ciudadanos de Molina de Segu-ra (Murcia), mi pueblo natal, en el marco de lasactividades de la Fundación de Estudios Médicosde Molina (FEM). La charla versaba sobre uso yabuso de los medicamentos, y la dio, con granelocuencia y anecdotario, a unos 500 ciudadanos.Recuerdo su preocupación antes de la charla, porsi saldría bien, con un lenguaje apropiado, com-

prensible para los ciudadanos. Estaba nervioso,como si fuera un profesor ayudante que comen-zara a impartir sus primeras clases. Al terminarme volvió a preguntar, ansioso, si habría llegadoa la gente. Un amplio coloquio fue la mejor prue-ba del éxito de su conferencia. Pasamos momen-

tos muy gratos con el alcalde de mi pueblo y lospatronos de la FEM.

Cuando dejó la presidencia de la SEF en el oto-ño de 2005, me confesó que quería tener una vidamás tranquila. Aún así, aceptó la presidencia dela Fundación Española de Farmacología, cuya úl-tima reunión que todavía presidió Felipe, fue endiciembre pasado.

Cuando en el aula delante de mis 176 alumnos,dije adiós a Felipe, presentí que aquel era el úl-timo abrazo que nos dábamos. Me invadió una

profunda tristeza, que se agudizó al saber quefalleció el pasado 12 de agosto. Desde entonces,cada día rezo por él. Siempre le recordaré en lomás recóndito de mi alma, como él me recordabacuando he estado enfermo en los últimos tiem-pos, y me venía a ver al hospital y me llamabainteresándose por mí. “Algo se pierde en el alma,cuando un amigo se va” dice la letra de una sevi-llana. Yo he perdido un caballero amigo, un se-ñor, una persona en el sentido más lato de la de-finición de persona de Don Pedro Laín Entralgo.Deseo a Pastora, su esposa, y a sus hijas, Pastora,Fabiola, Paula y Gabriela, que busquen consuelo

en los grandes amigos que ha dejado, en su es-cuela farmacológica malagueña y universal, en elrecuerdo de su risa de buena y caballerosa per-sona. En su desbordante humanidad. Descansaen paz; siempre te recordaremos, profesor FelipeSánchez de la Cuesta, pues tu gran obra quedacon nosotros, nos impregna y nos envuelve.

Antonio G. GarcíaDirector

EDITORIAL DEL DIRECTOR

“A las aladas almas de las rosasdel almendro de nata te requiero,que tenemos que hablar de muchas cosascompañero del alma, compañero”.

Elegía a Ramón Sijé, MIGUEL HERNÁNDEZ

ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA- 162 - | VOLUMEN 4 N º 3 | SEPTIEMBRE 2006


11/76

Humberto ArnésCorellanoDirector General de

Farmaindustria

La industria farmacéutica innovadora se relaciona con el progreso de laciencia y de la humanidad porque regularmente aporta nuevos medicamen-tos que suponen importantes avances en terapéutica.

Las administraciones de los países desa-

rrollados se precian de tener una industriafarmacéutica consolidada en sus territorios,que contribuye al desarrollo de la I+D, conpersonal altamente cualificado y que favo-rece el acceso y conocimiento de noveda-des para sus profesionales sanitarios y pa-cientes.

Estas mismas administraciones, por otraparte, financian la práctica totalidad de losnuevos medicamentos, lo que origina uncoste que obliga a los sistemas de salud aoptimizar sus recursos con políticas de con-

tención del gasto farmacéutico, cada vez másagresivas.

Se dibuja, en consecuencia, la necesidadde un cierto equilibrio entre interés sanitarioen la comercialización de innovaciones tera-péuticas y la adopción de medidas regulado-ras, basadas en la contención del gasto.

Este equilibrio, en definitiva, la sostenibi-lidad del sistema sanitario, es esencial parael progreso y depende de las reglas que im-ponen las administraciones. De hecho, este

conjunto de reglas determina un escenariosobre el que se toman decisiones acercandoo alejando el interés inversor de la industriafarmacéutica.

Es por ello fundamental que la industriafarmacéutica internacional considere nues-tro país como un lugar en el que las reglasno sólo son muy claras, sino plenamente ho-mologables a las de los países de la UE quegozan de los mayores niveles de protecciónindustrial y fomento a la I+D.

Sin embargo, nuestro país sigue siendo di-

ferente. Como es sabido, hasta el año 2012,España tiene un diferencial en materia depropiedad industrial de medicamentos res-pecto al resto de la UE, que permite la entra-da temprana de genéricos a nuestro país. Es-tos genéricos no pueden ser comercializadosen otros países de la UE por estar protegidosallí por patente de producto, patente que enEspaña sólo se concedió como patente deprocedimiento, lo que confiere una muy dé-bil protección a los medicamentos innovado-res frente a los genéricos.

Esto nos lleva a que pasemos de ser unpaís sin tradición de genéricos hasta haceunos años a que, como consecuencia de la vigencia de una excepción normativa transi-toria, seamos de los primeros de Europa enla autorización de medicamentos genéricos.

La comercialización prematura de un ge-nérico, puede tener consecuencias fatalespara la innovación. Si no se modifica la le-gislación, aparecemos durante unos años ala cabeza de la lista de países desarrolladoscon la dudosa cualidad de ser siempre los

primeros en autorizar genéricos.

La aparición de un genérico determinauna significativa reducción del precio delmedicamento innovador en España, obli-gada por la aplicación del Sistema de Pre-cios de Referencia. Para el titular del medi-camento original, respecto a sus congéneresde otros países de la UE, esto tiene dos efec-tos muy negativos: (1) la entrada prematuraen el mercado español del competidor gené-rico y (2) la obligada caída al precio del ge-nérico.

EDITORIAL INVITADO

Ante la duda...., apostemospor el progreso.

- 163 - ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA SEPTIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N º3| - 163 -


12/76

EDITORIAL INVITADO

La signif icativa reducción de precio de todo me-dicamento original lleva aparejada un incremen-to del diferencial con el precio respecto a otrosestados lo que abona el desvío de medicamentosal extranjero y el riesgo de desabastecimiento deproductos.

Casi nada es gratuito. No esperemos tener untrato preferente en el contexto internacional, tancompetitivo, si nuestro entorno es desfavorable.Nadie discute la dimensión internacional de la in-dustria farmacéutica. Los laboratorios farmacéuti-cos, tanto los españoles como los extranjeros, pro-mueven estudios preclínicos y clínicos en cual-quier país con toda normalidad, buscando en cadalugar las mejores condiciones profesionales, eco-nómicas y administrativas para llevar a cabo el de-sarrollo de los nuevos medicamentos. Existen po-cas decisiones tomadas “a priori” en este ámbito y

si pretendemos ser como los estados punteros dela UE no podemos mantener unas reglas tan dife-rentes, ni esperar a 2012 para su armonización.

Se hace imprescindible modificar la Ley de pa-tentes dejando sin efecto la disposición transitoriaque origina esta consideración privilegiada para laentrada de genéricos. Resultaría muy injusto quenuestros investigadores y nuestros hospitales pue-dan quedar penalizados, manteniéndose una vez

más al otro lado de la frontera viendo cómo losavances en terapéutica terminan llegando a nues-tro país con una participación casi anecdótica ensu gestación.

Es cierto que modificar una Ley y unas expec-tativas de entrada adelantada de genéricos puedetener un atractivo coyuntural para la contencióndel gasto farmacéutico, pero más atractivo pue-de resultar equiparar los niveles de propiedad in-dustrial de nuestro al de países competidores enI+D, por que es la investigación de nuevos medi-camentos la que conduce al progreso y, ante la du-

da, es mejor que nuestros políticos se decidan porel progreso.

Términos farmacológicos

Fármaco libre: es la fracción del fármaco en plasma o tejidos que no está unido a las proteínas.Se considera que, en general, es la fracción del fármaco activo.

Farmacopea: tratado de referencia que tiene por objeto asegurar la uniformidad de la naturaleza, composición yriqueza de las sustancias medicinales y excipientes. Incluye monografías con los caracteres de las sustancias medicinales,excipientes, métodos de ensayo y de análisis a utilizar para asegurar su calidad, los procedimientos de preparación, esterili-

zación, conservación y acondicionamiento. Las monografías constituyen exigencias mínimas de obligado cumplimiento (Leydel medicamento 25/1990, art.55, 1 y 2). Existen, entre otras, una Farmacopea española y otra europea.

Farmacovigilancia: es la identificación y valoración de los efectos del tratamiento farmacológico en el conjunto dela población o en subgrupos de pacientes expuestos a tratamientos específicos. Generalmente hace referencia al estudio de

las reacciones adversas.

Formas farmacéuticas: son las distintas posibilidades que se ofrecen para administrar un fármaco por la vía yla forma más adecuada en cada caso.

Fórmula magistral: medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por el farmacéutico, o bajosu dirección, para cumplimentar expresamente una prescripción facultativa detallada de las sustancias medicinales queincluye, según las normas técnicas y científicas del arte farmacéutico, dispensado en su farmacia o servicio farmacéutico ycon la debida información al usuario (Ley del Medicamento 25/90 art. 8.10)

¿?



13/76

INTRODUCCIÓN

En España entre un 10 y un 15% de las perso-nas de más de 15 años presentan enfermedadesreumáticas, entre las cuales destaca por su mayorincidencia la artrosis. Esta patología es la mayorcausa de dolor y de disfunción en pacientes porencima de los 65 años1 y tiene un importante im-pacto socioeconómico fuera y dentro de España.La prevalencia de la artrosis asintomática en lapoblación española se estima en un 43%, con una

diferencia notable entre sexos siendo el 29.4% enhombres y el 52.3% en mujeres2.

La prevalencia estimada de artrosis sintomáticade rodilla en la población adulta española es del10.2% (siendo de un 5.7% en hombres y un 14.0%en mujeres) y la de manos es del 6.2% (2.3% enhombres y 9.5% en mujeres)2. La discapacidadatribuible a la artrosis de rodilla es equivalente ala causada por las enfermedades cardíacas y mayor que la provocada por cualquier otra patologíaen ancianos.

La artrosis es una artropatía degenerativa, in-flamatoria y crónica, que se produce al alterarse laspropiedades mecánicas del cartílago y del huesosubcondral y que, a su vez, es expresión de un gru-po heterogéneo de patologías de etiología multifac-torial, con manifestaciones biológicas, morfológicas y clínicas similares3. Puede afectar a una o más ar-ticulaciones y está fuertemente ligada a la edad (pi-co máximo entre los 50 y los 60 años) y con predi-lección por las rodillas, ciertas articulaciones de lasmanos (interfalángicas distales o proximales), ca-deras y pequeñas articulaciones de la columna. Aúnasí, puede ocurrir en cualquier articulación y puede

afectar una o más articulaciones (poliartrosis).

La terapéutica de la artrosis es un proceso com-plejo que se encuentra en continua revisión. Losobjetivos del manejo integral de esta enfermedadincluyen medidas no medicamentosas, correcta-mente empleadas, y tratamiento farmacológico.Este último es el campo terapéutico donde existenmás interrogantes.

Hoy en día, las sustancias consideradas efica-ces en el tratamiento de la artrosis pueden clasi-ficarse como de acción sintomática rápida o lenta

y/o de acción modif icadora del curso de la en-fermedad4.

Los fármacos de acción sintomática rápida(analgésicos y/o antiinflamatorios) presentanla ventaja de mejorar los síntomas dolorosos deforma rápida y potente, pero tienen una serie deinconvenientes: no son capaces de modificar laevolución de la enfermedad; los síntomas pue-den reaparecer tras la suspensión del tratamien-to; no están exentos de problemas de seguridad(gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticos y renales) y pueden presentar problemas de in-

teracciones con otros medicamentos. Además, a veces deben asociarse con gastroprotectores.

Los fármacos de acción sintomática len-ta (SYSADOA, Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis ), a pesar de presentar un iniciodel efecto lento, poseen como ventajas adiciona-les, una eficacia global parecida a la de los AINE y un efecto que se prolonga durante más tiempoincluso durante algunos meses después de la su-presión del tratamiento (efecto remanente). Ade-más, se trata de productos que forman parte dela matriz del cart ílago, son seguros y tienen una

baja relación coste/efectividad4

.

FARMACOTERAPIA

Antonio G. García y Francisco Abad Santos.Servicio de FarmacologíaClínica. HospitalUniversitario de La Princesa.Dpto. Farmacología yTerapéutica.Facultad de

Medicina -UniversidadAutónoma de Madrid.Avenida Arzobispo, 4.28029 - Madridc.e.: [email protected]

Fármacos de acción sintomáticalenta para la artrosis: una realidadterapéutica

Antonio G. García, Francisco Abad Santos

El condroitín sulfato, el sulfato de glucosamina y el ácido hialurónico son fármacos deacción sintomática lenta (SYSADOA, Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis)que han permitido en los últimos años cambiar sustancialmente el escenario terapéuticoen la artrosis. Estos medicamentos destacan por su amplia experiencia clínica y elevadaseguridad, así como por presentar una prolongación de su efecto incluso algunos mesesdespués de la supresión del tratamiento (efecto remanente).



14/76

Existen diferentes sustancias que se comportancomo SYSADOA pero destacan por su mayor ex-periencia clínica, el ácido hialurónico por vía in-trarticular, y el condroitín sulfato y el sulfato deglucosamina por vía oral.

Recientemente, varios ensayos clínicos realiza-

dos con condroitín sulfato5-9 , sulfato de glucosa-mina10-11 , ácido hialurónico (Hyalgan® )12-15 y dia-cereína16 han puesto en evidencia la posibilidadde que dichos compuestos, además de actuar co-mo SYSADOA, puedan influir o modificar el cur-so de la enfermedad artrósica (frenando o retra-sando la enfermedad). Nos referimos a los deno-minados genéricamente agentes condroprotec-tores4. En la literatura anglosajona se les clasifica y denomina S/DMOAD (Structure Disease Modi- fying Osteoarthritis Drug )4 o tan sólo structure-mo-difying y se les atribuye la capacidad de prevenir,retrasar, estabilizar, reparar y/o revertir las lesio-

nes de hueso y cartílago4.

CONDROITÍN SULFATO

El condroitín sulfato forma parte del grupo delos glicosaminoglicanos, que son importantesconstituyentes estructurales de la matriz extrace-lular del cartílago. Los condrocitos son las célulasresponsables de la síntesis de los diferentes com-ponentes de esta matriz, y de la homeostasis y ca-tabolismo del cartílago. El condroitín sulfato estápresente principalmente en la matriz extracelularque rodea estas células y es más abundante en los

tejidos con una gran matriz extracelular, como losque forman los tejidos conectivos del cuerpo, car-tílago, piel, vasos sanguíneos, así como los liga-mentos y los tendones.

El cartílago articular es un tejido muy especiali-zado con una matriz extracelular particularmentegrande con más del 98% del volumen de matriz y menos del 2% de células. Las propiedades deresistencia al peso que el tejido posee se deben,esencialmente, a la integridad y la estructura de lamatriz. Las propiedades físicas del tejido puedenentenderse ampliamente en términos de la contri-

bución realizada por el colágeno fibrilar y los pro-teoglicanos no fibrilares. Esencialmente, los gli-cosaminoglicanos del cartílago constituyen estosagregados de alto peso molecular (proteoglicanos)cuya forma principal se llama agrecan.

Los proteoglicanos contribuyen a aportar al car-tílago sus propiedades mecánicas y elásticas. Gra-cias a la propiedad de retención de agua los pro-teoglicanos permiten que el cartílago articular seestire cuando se encuentra sometido a fuerza me-cánica. Así, el cartílago articular constituye unasuperficie fuerte y elástica como soporte de la car-

ga, y estas características dependen de la integri-

dad de la red de colágeno y la retención dentro deésta de una elevada concentración de agrecan ricoen condroitín sulfato.

En las enfermedades articulares degenerativas,tales como la artrosis, se produce un deterioro yuna pérdida del cartílago articular. Una fase clave

en el proceso degenerativo es la pérdida de pro-teoglicano del cartílago y la exposición de su redde colágeno a un mal funcionamiento mecánico.

Puede admitirse que la degradación de proteo-glicanos tiene lugar en la matriz como consecuen-cia de una elevada actividad de las metaloprotei-nasas neutras activadas de una forma latente auna forma activa (colagenasa, gelatinasa y estro-melisina). Se ha observado que la actividad de lacolagenasa y la estromelisina está significativa-mente aumentada en la artrosis humana. Estasenzimas son secretadas y sintetizadas por los si-

noviocitos pero también por los condrocitos bajoel efecto “catabolito” de la interleucina-1. La inter-leucina-1 también induce la síntesis y secreción dela prostaglandina E2 por parte de los condrocitos.La prostaglandina E2 podría inhibir la síntesis de ADN y la proliferación de condrocitos in vivo17.

Además de la inhibición de la activación de lasmetaloproteinasas, hay una inhibición extracelu-lar de metaloenzimas, que controla su actividaden los tejidos. Al menos dos inhibidores tisularesde las metaloproteinasas (TIMP) han sido identi-ficados y caracterizados en diversos tejidos, inclu-

yendo el cartílago.

Bajo condiciones fisiológicas, la actividad pro-teolítica de estas proteinasas endógenas del tejidoparece estar controlada por diversos inhibidores.La regulación de este sistema de metaloproteina-sas podría ser un factor clave en la degradación delas macromoléculas del cartí lago. Estudios recien-tes en cartílago artrósico humano indican un des-equilibrio entre los niveles de metaloproteinasas yel nivel de TIMP.

Puede concluirse que la deficiencia de inhibi-

dores específicos para controlar la activ idad de lasmetaloproteinasas neutras podría conducir a unareducción de los proteoglicanos en la matriz.

Mecanismos de acción

La justificación para utilizar condroitín sulfatopara el tratamiento de la artrosis se basa en da-tos experimentales obtenidos en modelos in vi-tro e in vivo (animales y pacientes artrósicos), loscuales han demostrado que los glicosaminoglica-nos sulfatados exógenos poseen un efecto sobreel metabolismo de los condrocitos y sugieren una

influencia positiva sobre el curso de las enferme-

FARMACOTERAPIAFARMACOTERAPIA

Los fárma-cos de acciónsintomáticalenta (SYSA-DOA), a pesar

de presentarun inicio delefecto lento,

poseen unaeficacia global

parecida a lade los AINE yun efecto quese prolongadurante mástiempo inclu-

so durantealgunos mesesdespués de lasupresión deltratamiento(efecto rema-nente o per-durable)

ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA- 166 - | VOLUMEN 4 N º3 | SEPTIEMBRE 2006- 166 -


15/76

Figura1 | Efecto farmacológico del condroitín sulfato en el sistema osteoarticular.

dades degenerativas articulares inducidas experi-mentalmente.

La reducción de la proporción de síntesis deagrecanos y la disminución de la capacidad de re-unir agregados de gran tamaño molecular que tie-nen lugar con el aumento de la edad en humanos

ilustra un fallo progresivo de la función de repa-ración de las células del cartílago articular en hu-manos. Esta observación explica el aumento de laincidencia de la artrosis en la tercera edad.

Durante el proceso artrósico, el metabolismo delcondrocito podría ser alterado por factores exóge-nos y endógenos en la matriz. Entre éstos, los gli-cosaminoglicanos sulfatados han demostrado po-seer efectos específicos, que podrían influir favo-rablemente la restauración del cartí lago o preveniruna mayor degradación de la matriz.

Los resultados de diversos estudios realizadosin vitro y en animales sugieren que la acción tera-péutica de condroitín sulfato se debe al menos alos siguientes mecanismos de acción: actividadantiinflamatoria a nivel de los componentescelulares de la inflamación, estimulación de lasíntesis de proteoglicanos y ácido hialuróni-co endógeno , reducción de la actividad cata-bólica de los condrocitos (inhibiendo algunasenzimas proteolíticas tales como colagenasa, elas-

tasa, proteoglicanasa, fosfolipasa A 2 , NAG, MMP-3, MMP-9, MMP-13, MMP-14, catepsina B y agre-canasa 1 y 2) y efecto protector de los compo-nentes celulares del cartílago18 ( figura 1 ).

Los efectos del condroitín sulfato sobre la sín-tesis de óxido nítrico (ON) a nivel articular, favo-

recedor de la degradación del cartílago, han sidoevidenciados por el grupo de Blanco FJ et al. cuyosresultados ponen de manifiesto que el condroi-tín sulfato es capaz de reducir la síntesis deON en los condrocitos articulares humanos ar-trósicos19. Estos hallazgos están en consonanciacon los del grupo de Chevalier (Francia) quienesobservaron que el condroitín sulfato reduce laapoptosis (muerte celular) inducida por ON en condrocitos de conejo.

Un trabajo reciente presentado en el XXXI Con-greso Nacional de la Sociedad Española de Reu-

matología apunta acerca de un posible nuevo me-canismo de acción relacionado con el efecto posi-tivo del condroitín sulfato sobre el desequilibrioóseo en el hueso subcondral artrósico20.

Toxicidad

Los estudios de toxicidad (aguda, subaguda ycrónica), mutagenicidad, genotoxicidad, carcino-génesis y de toxicidad sobre la reproducción, efec-

FARMACOTERAPIA

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DEL CONDROÍTIN SULFATO

Aumento viscosidad dellíquido sinovial Efecto antiinflamatorio

Reducción consumo deanalgésicos y AINE

Posible efecto modificador de la enfermedad (S/DMOAD)

Reducción de la hinchazón y/oel derrame articular (sinovitis)

ESTIMULA

- Síntesis de Proteoglicanos- Síntesis AH endógeno.

HUESO SUBCONDRAL

Efecto positivo sobre el desequilibrio óseoen el hueso subcondral artrósico humano

CARTÍLAGO

INHIBE

- Enzimas destructoras del cartílago: MMP-3, MMP-9, MMP-13, MMP-14,colagenasa, elastasa, fosfolipasa A2, NAG, catepsina B, agrecanasa 1 y 2.

- Mediadores de la inflamación: TNF-α, IL-1ß, COX-2, PGE2, NF-ĸB.- Reducción de apoptosis, ON y radicales libres.

- Colágeno tipo II.

MEMBRANA SINOVIAL

Aumento de la síntesis AH endógeno

Actividad estabilizadorade la membrana

Mejora los síntomas de la artrosis:dolor e incapacidad funcional



16/76

tuados con condroitín sulfato, han dado en todoslos casos resultados negativos.

El condroitín sulfato no posee toxicidad en símismo. No se cree que la administración exógenade condroitín sulfato de origen natural produz-ca toxicidad sistémica o genética, dado que forma

parte de los componentes fisiológicos de los teji-dos conectivos. La estructura del condroitín sulfa-to es idéntica a la del condroitín sulfato endógeno,sustancia natural del tejido conectivo humano.

El condroitín sulfato no ha inducido reaccionesde tipo anafilactoide ni hipersensibilidad de tipocutáneo en los tests realizados en conejos.

Toda esta seguridad demostrada en farmacolo-gía experimental ha sido confirmada en clínica através de todos los ensayos clínicos, meta-análisis y la farmacovigilancia realizada con el producto.

Seguridad

Los resultados de estudios clínicos publicadosen la literatura, con una duración aproximada de6 a 40 meses en un número limitado de pacientes,han mostrado una total ausencia de toxicidad decondroitín sulfato administrado oralmente en do-sis de 1 a 2 g al día. Los efectos adversos registra-dos en estos estudios son menores y generalmen-te asociados al tracto gastrointestinal al inicio deltratamiento, bajo forma de náuseas, pesadez gás-trica, epigastralgias, diarreas.

Hasta ahora, el condroitín sulfato está comer-cializado y se utiliza en distintos países euro-peos: en Suiza desde 1982, en Italia desde 1990,en Francia desde 1993, en Austria desde 1994, enPortugal desde 2000, en España desde 2002, asícomo en varios países de la Europa del Este. Du-rante estos años, los estudios de farmacovigilan-cia jamás han revelado ningún efecto tóxico im-portante en el hombre resultante de la utilizaciónde este compuesto. Así pues, el hecho de que elcondroitín sulfato se encuentre comercializado en varios países desde hace varios años y de que se

hayan tratado varios millones de pacientes a nivelmundial sin detectarse efectos adversos graves,confirma su gran perfil de seguridad.

El condroitín sulfato es una sustancia naturalbien conocida que, según las evidencias presenta-das, puede recomendarse como un tratamiento deacción sintomática lenta eficaz y seguro para la ar-trosis util izado en la manera recomendada, tal co-mo se ha demostrado en los ensayos clínicos rea-lizados siguiendo las directrices CPMP (Comité Asesor de la Agencia Europea del Medicamento).

Las últimas recomendaciones de la Liga Euro-pea Reumatológica (EULAR) para el tratamientode la artrosis de rodilla hacen referencia a su elevado perfil de seguridad. En una escala del 0 al100, se le atribuye un nivel de toxicidad de 6, porlo que constituye uno de los fármacos más segu-ros, junto al sulfato de glucosamina, para el trata-

miento de la artrosis21.

En dichas recomendaciones también se cons-tata el nivel de eficacia y seguridad de con-droitín sulfato, al que se incluye dentro de lacategoría 1A de mayor evidencia científica,con un grado de recomendación A , también elmás elevado. A su vez, el reciente documento deconsenso de la Sociedad Española de Reumatolo-gía sobre el tratamiento farmacológico de la artro-sis de rodilla recoge el mismo grado de recomen-dación para condroitín sulfato22.

Efecto Clínico

Los ensayos clínicos en pacientes artrósicos de-muestran que el tratamiento con condroitín sulfa-to produce una disminución o desaparición de lossíntomas de la enfermedad artrósica, como son eldolor y la impotencia funcional, mejorando el mo- vimiento de las articulaciones afectadas, con unefecto que perdura durante 2 ó 3 meses.

Dado que se trata de un SYSADOA, el inicio deacción de condroitín sulfato es algo lento, entre2-3 semanas, aunque eventualmente alcanza la

misma eficacia que los antiinflamatorios no este-roideos (AINE) y además presenta un efecto re-manente por el cual su eficacia se mantiene hasta2-3 meses después de la supresión del tratamien-to23-24.

Eficacia y seguridad del condroitín sulfato frente a diclofenaco

Un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico,doble ciego, con 146 pacientes con artrosis de ro-dilla de al menos 6 meses de duración, comparódiclofenaco tomado durante 30 días frente a con-

droitín sulfato tomado durante 90 días23

.

A partir del día 45 de estudio, el efecto de con-droitín sulfato respecto al índice Lequesne fue se-mejante al del diclofenaco. No obstante, duran-te los meses 4º, 5º y 6º, cuando los pacientes sólotomaron placebo, el efecto disminuyó significativamente en el grupo diclofenaco mientras que elgrupo condroitín sulfato mantuvo su efecto posi-tivo. Al cabo de los 6 meses, la puntuación en elgrupo de condroitín sulfato fue un 64.4% inferiora los valores iniciales y la de diclofenaco un 29.7%( figura 2 ).

FARMACOTERAPIA

El condroitínsulfato, ade-más de mejorarefectivamentela sintomatolo-

gía de la artro-sis de rodilla

y dedos, posee propiedadesmodificadorasde la estructuraque son capa-ces de retrasar

y mitigar la progresión dela enfermedad.



17/76

La variable del dolor espontáneo (escala analó-gica visual, EAV) muestra un descenso progresivo y significativo en ambos grupos con una tenden-cia similar hasta el día 60. En los períodos pos-teriores los valores medios de dolor disminuyenconsiderablemente en los pacientes tratados concondroitín sulfato que resultó ser una diferenciaestadísticamente significativa entre los dos gruposdurante los 4 meses finales de observación.

Teniendo en cuenta únicamente las medidas dedolor y funcionales, puede concluirse que el con-

droitín sulfato disminuye el dolor espontáneo conla misma eficacia que el diclofenaco. Sin embargo,a los 30 días de tratamiento, el efecto de condroitínsulfato es inferior al alcanzado con diclofenaco.

En definitiva, los pacientes tratados con AINEpresentaron una reducción aguda y precoz de lossíntomas clínicos que reaparecieron al suspenderel tratamiento; en el grupo de condroitín sulfatola respuesta terapéutica apareció más tarde en eltiempo pero duró hasta tres meses después de fi-nalizado el tratamiento.

Como conclusión, puede afirmarse que la efica-cia clínica de condroitín sulfato fue parecida a lade diclofenaco con la ventaja adicional de una mejor tolerancia y prolongación del efecto después dela supresión del tratamiento.

Otro estudio24 ha definido las características dela respuesta a condroitín sulfato durante y des-pués de su administración, tomando como refe-rencia el efecto de 150 mg de diclofenaco sódico(tabla 1 ). Para este fin, se evaluaron varios ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego, controla-dos con placebo que incluían pacientes con artro-

sis de rodilla.

El efecto de condroitín sulfato sobre el estatusfuncional (índice Lequesne), el dolor espontá-neo (EAV de Huskisson) y el dolor a la carga fueevaluado utilizando el modelo Emáx. Esta me-todología permite predecir el efecto máximo ob-tenible (Emáx), y el t iempo requerido para obte-ner el 50% de la Emáx (T50).

Los resultados de este estudio sugieren quela respuesta más favorable predicha en pacien-tes con artrosis de rodilla que han recibido 800mg/día de condroitín sulfato durante 90 días es

ligeramente superior a la predicha para diclofe-naco, aunque el condroitín sulfato tarda el dobleen conseguir el efecto más favorable.

FARMACOTERAPIA

Tabla 1 | Parámetros farmacodinámicos predichos paraCS administrado a la dosis de 1200 mg/día durante 90días y de diclofenaco sódico administrado a la dosis de150 mg/día durante 30 días en pacientes con A de rodilla.

Condroitín Sulfato

DiclofenacoSódico

Í n d i c e

L e q u e s n e E0 (puntuación) 7.8 ± 0.4 7.9 ± 0.4

Emáx (puntuación) 6.4 5.7

Emáx /E0 (x100) 82 % 72%

T50 (días) 33 16

E A V

d e

H u s k i s s o n

E0 (mm) 56.4 ± 1.9 56.7 ± 2.2

Emáx (mm) 56 43

Emáx /E0 (x100) 99% 76%

T50 (días) 35 22

D

o l o r a l a c a r g a E0 (puntuación) 2.5 ± 0.1 2.5 ± 0.1

Emáx (puntuación) 2.5 1.9

Emáx /E0 (x100) 100% 74%

T50 (días) 36 18

Figura 2 | Valores medios del índice Lequesne durante el estudio. CS: condroitín sulfato; DS: diclofenaco. **p < 0,01

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 0 2 0 3 0 4 5 6 0 9 0 1 2 0 1 5 0 1 8 0

C S

D S

- - o - - P B O

* *

* *

* ** * * *

* *

* *

�

n d i c

e

L e q

u e s n

e

Días

́



18/76

No obstante, el efecto remanente de condroitínsulfato persiste el doble que el de diclofenaco.

Eficacia del condroitín sulfato frente a placebo

En total, nueve ensayos clínicos5-9,23,25,26 , aleato-

rizados, a doble ciego, han comparado el efecto decondroitín sulfato frente a placebo en más de 1000pacientes con artrosis de rodilla y dedos, tratadosdurante periodos que oscilaron entre 3 y 36 meses.

Los resultados de todos los ensayos clínicos co-inciden en concluir que el condroitín sulfato es máseficaz (aproximadamente el 50%, p


19/76

El punto más estrecho del espacio articular ti-biofemoral puede medirse en milímetros con unaregla o calibrador, aunque el estrechamiento tam-bién puede graduarse de 0-3 en los compartimen-tos separados de la articulación de la rodilla, o de–4 a + 4, o partir de una puntuación inicial de +1registrando los cambios en el tiempo en forma de

cambios + ó –1.0.Paralelamente a los resultados que demuestran

la eficacia sintomática del condroitín sulfato, tam-bién se ha evidenciado en 5 ensayos clínicos me-diante técnicas radiográficas la posibilidad de queel condroitín sulfato pueda prevenir las lesionesarticulares erosivas o retrasar la progresión de lalesión articular. A continuación resumimos los re-sultados de estos trabajos.

Dos ensayos clínicos aleatorizados, a doble cie-go, controlados con placebo que incluyeron res-pectivamente 119 y 165 pacientes con artrosis

de dedos tratados con condroitín sulfato du-rante 3 años, concluyeron que la progresiónde la artrosis fue menor en el grupo de con-droitín sulfato y además menos pacientes deeste grupo desarrollaron artrosis erosiva. Elcriterio principal de evaluación del dolor fue unaescala numérica de la evolución anatómica de laartrosis de dedos, que se determinó mediante ra-diografías postero-anteriores de las articulacionesinterfalángicas y metacarpofalángicas. Medianteel análisis de las modificaciones en las fases ana-tómicas de cada paciente se evidenció que un nú-mero significativo de pacientes de ambos grupos

desarrolló artrosis en articulaciones previamen-te no afectadas. No obstante, en el grupo tratadocon condroitín sulfato se observó una disminuciónsignificativa del número de pacientes con articula-ciones afectadas8,9.

Otro ensayo clínico piloto aleatorizado, a dobleciego, estudió la evolución del espacio articular dela articulación fémoro-tibial en 14 pacientes trata-dos con condroitín sulfato y 12 con placebo afec-tos de artrosis tibiofemoral. El tratamiento con800 mg de condroitín sulfato durante un añoindujo una estabilización del espacio articu-

lar tibiofemoral , medido por análisis de imagendigitalizada, mientras que se experimentó una re-ducción del espacio articular en los pacientes delgrupo placebo5.

Se realizó otro ensayo clínico multicéntrico,aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebode 1 año de duración en 110 pacientes con artrosisde rodilla en el que se administraron 800 mg / díade condroitín sulfato realizando 2 ciclos de 3 me-ses de tratamiento alternados por 3 de descanso. Al cabo de un año se observó que el espacio ar-

ticular femorotibial disminuyó significativamenteen el grupo placebo mientras que se mantuvo in-alterable en el grupo CS6 (tabla 2 ).

Recientemente, un nuevo ensayo clínico alea-torizado, a doble ciego, controlado con placebode 2 años de duración que incluyó 300 pacientescon artrosis de rodilla evidenció que la anchura yel grosor del espacio articular habían disminuidosignificativamente en el grupo placebo mientrasque permanecieron estables en el grupo condroi-tín sulfato7.

Los resultados citados sugieren que el condroi-

tín sulfato además de mejorar efectivamente lasintomatología de la artrosis de rodilla y dedos,posee propiedades modificadoras de la estructu-ra que, aunque no reparan el daño provocado, síson capaces de retrasar y mitigar la progresión dela enfermedad.

La excelente seguridad demostrada en toda lainvestigación clínica realizada con condroitín sul-fato es de especial interés en un tratamiento cróni-co (tratamiento continuado y/o en ciclos) como esel de la enfermedad artrósica. Asimismo, tambiéncabe destacar que el condroitín sulfato no es me-

tabolizado por enzimas del citocromo P450, ello esde gran trascendencia ya que implica que el con-droitín sulfato no puede presentar interaccionescon otros medicamentos a nivel metabólico. Esteaspecto es de especial relevancia para pacientes dela tercera edad polimedicados.

Además, el condroitín sulfato presenta la ventajade ser un fármaco mucho más seguro que la tera-péutica clásica utilizada, pues no presenta efectosadversos a nivel gastrointestinal, hepático, renal ocardiovascular como la mayoría de AINE, por loque puede administrarse de forma crónica tal ycomo esta patología requiere, actuando como tra-

tamiento de base. Además, su util ización puedesuponer una reducción del consumo de analgési-cos y AINE o gastroprotectores22,27. Por otra par-te, las características de su efecto remanente hacen

Tabla 2 | Cambios en el estrechamiento del espacio articular

Espacio articular CS (n = 77) PBO (n = 76) Diferencia (IC 95%) P (test–t)

Área (mm2) - 0.19 - 4.55 4.36 0.060

Ancho mínimo (mm) - 0.04 - 0.32 0.27 0.047

Ancho medio (mm) - 0.006 - 0.29 0.28 0.039

FARMACOTERAPIA



20/76

Figura 3 | Efecto farmacológico del sulfato de glucosamina en el sistema osteoarticular.

también posible que puedan pautarse ciclos con ysin tratamiento de manera intermitente para favo-recer una mayor comodidad y calidad de vida al pa-ciente.

Podemos concluir que el condroitín sulfa-to es un fármaco de acción sintomática lenta

eficaz y seguro para el tratamiento de la ar-trosis que ha demostrado mejorar el dolor y la in-capacidad funcional en todos los ensayos clínicosrealizados al respecto con una eficacia similar a lade diclofenaco y una superioridad > 50% frente alplacebo.

Por todo lo anterior podemos afirmar que el con-droitín sulfato hoy por hoy puede considerarse unode los tratamientos de base de dicha patología.

SULFATO DE GLUCOSAMINA

El sulfato de glucosamina es un principio activo de

origen biológico presente en el organismo humano y sintetizado a partir de la quitina que se extrae delas conchas y/o caparazones de crustáceos. La glu-cosamina es un amino-monosacárido natural y esel sustrato para la biosíntesis de los proteoglicanosdel cartílago.

Se ha demostrado la actividad del sulfato de glu-cosamina sobre la síntesis de proteoglicanos en loscartílagos articulares30. Asimismo, posee una actividad antiinflamatoria ciclooxigenasa independien-te; de ahí la buena tolerancia gastrointestinal y ge-neral de la glucosamina.

Además ha demostrado inhibir algunos enzimasdestructores del cartílago tales como colagenasa,agrecanasa, fosfolipasa A 2 y enzimas lisosomales yla formación de otras sustancias que dañan los teji-dos, como radicales superóxido de los macrófagos.

Estas acciones pueden explicarse por una activi-dad estabilizadora de la membrana, posiblementeconectada con las citadas propiedades metabólicasdel producto.

Los efectos sobre la síntesis de óxido nítrico (ON),favorecedor de la degradación del cartílago, no estántotalmente claros; existen grupos que han encontra-do que disminuye la síntesis de ON31 y otros no hanencontrado efecto alguno ( figura 3 )19.

Todo ello explica su actividad beneficiosa en los

procesos de artrosis y, en particular, sobre los sínto-mas de la enfermedad.

A nivel estrictamente especulativo, se ha comen-tado que la eficacia de condroitín sulfato pueda de-berse a su conversión en sulfato de glucosamina,dado que la estructura química de ambas molécu-las es parecida. No obstante, es importante clarifi-car que de la molécula de condroitín sulfato (inte-grada por un 55% de condroitín sulfato 4, un 40%de condroitín sulfato 6 y un 5% de condroitín sulfato4,6), teóricamente sólo el condroitín sulfato 6 puedetransformarse en sulfato de glucosamina y se desco-noce en que proporción. No obstante, aunque fuera

el total de su proporción, lo cual resulta improbable,ésta equivaldría a una dosis 5 veces inferior a la tera-péutica de glucosamina (1500 mg) por lo que el ar-gumento de que la eficacia de condroitín sulfato sedeba a su conversión en glucosamina carece de fun-damento científico.

Dado que se trata de un SYSADOA, el inicio deacción del sulfato de glucosamina es lento,entre 2 ó 3 semanas, aunque eventualmen-te alcanza la misma eficacia que los AINE yademás presenta un efecto remanente por elcual su eficacia se mantiene hasta 2 mesesdespués de la supresión del tratamiento.

Como se ha comentado anteriormente, en un re-ciente ensayo clínico publicado por Clegg et al.28 ,se ha demostrado que la combinación de condroi-tín sulfato más glucosamina en pacientes afectosde artrosis de rodilla con dolor moderado o intenso,consigue una mejoría estadísticamente significativa del dolor inicial comparativamente con el grupoplacebo.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DEL SULFATO DE GLUCOSAMINA

Actividad estabilizadorade la membrana

Efecto antiinflamatorioMejora los síntomas de la artrosis:

dolor e incapacidad funcional

ESTIMULA

- Síntesis de proteoglicanos

INHIBE

- Enzimas destructoras del cartílago: colagenasa,fosfolipasa A2, agrecanasa, lisosomas

- Mediadores de la inflamación: IL-1β- Reducción de radicales superóxido de los macrófagos .

FARMACOTERAPIA

- 172 - ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA- 172 - SEPTIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N º3|


21/76

FARMACOTERAPIAFARMACOTERAPIA

ÁCIDO HIALURÓNICO

El ácido hialurónico pertenece a la familia de losglicosaminoglicanos y se encuentra en diversostejidos extracelulares, incluyendo el líquido sinovial, la matriz extracelular de la piel y el cartí lago.

En las articulaciones, el ácido hialurónico esproducido por los condrocitos y los sinoviocitos. Elácido hialurónico constituye el eje central de va-rios agregados de proteoglicanos necesarios parala integridad funcional del cartílago. Es uno de loscomponentes principales de la matriz extracelulardel cartílago y las capas superficiales de la mem-brana sinovial y está presente en elevadas concen-traciones en el líquido sinovial.

En los pacientes artrósicos, el ácido hialurónicodel líquido sinovial se despolimeriza, dando como

resultado una disminución del peso molecular yla viscoelasticidad, aumentando la susceptibilidaddel cartí lago a la lesión.

El ácido hialurónico proporciona viscoelasti-cidad al líquido sinovial, fundamental parasus propiedades de lubricante y amortigua-dor, y esencial para la correcta estructura delos proteoglicanos en el cartílago articular. Enla artrosis la cantidad de ácido hialurónico en el lí-quido sinovial y en el cartí lago es insuficiente y sucalidad está alterada.

La administración intrarticular de ácido hialuró-nico mejora la movilidad de las articulaciones consuperficie del cartílago degenerativa y alteracionesen el líquido sinovial. Existen varios ácidos hialu-rónicos que pueden o no tener los mismos efectosclínicos debido a su distinta procedencia, distintaconcentración, distinta posología y sobre todo dis-tintos pesos moleculares32.

El ácido hialurónico de 500-730 kDa (Hyalgan® )ha demostrado que su eficacia terapéutica se debea la combinación de sus propiedades tanto mecá-nicas (viscosuplementación) como farmacológicas,de ahí su aprobación como medicamento frente alresto de ácidos hialurónicos que están disponibles

como implante.

Para entender el mecanismo de acción del áci-do hialurónico se ha definido el término “visco-suplementación” utilizado para la mayor parte deácidos hialurónicos de alto peso molecular para larecuperación de las propiedades viscoelásticas dellíquido sinovial.

Por otra parte, estudios in vitro e in vivo indicanque el ácido hialurónico con peso molecular de500-730 kDa, puede ejercer un efecto sobre la in-flamación por actuar sobre determinados radica-

les libres del oxígeno, por inhibir la proliferación,migración y fagocitosis leucocitaria y por inhibir laprostaglandina E2 (PGE2 ) y el óxido nítrico (ON). Elácido hialurónico a este peso molecular tambiénreduce la apoptosis en el cartí lago artrósico y con-trarresta algunos de los efectos de la interleucina-1 (IL-1). Asimismo, la inyección intrarticular deHyalgan® estimula la síntesis de ácido hialurónicoendógeno, y TIMP-132,33,34 ( figura 4 ).

Debido a su distinta procedencia, concentración,posología y peso molecular, no se puede afirmarque los distintos ácidos hialurónicos sean bioequi-

valentes desde un punto de vista terapéutico.

En un estudio comparativo entre un ácido hialu-rónico de 500-730 kDa y otro de 6.000 kDa, se ob-servó que el primero era capaz de reducir enun 70% los niveles de ON inducido por IL-1 y en un 45% la síntesis de PGE2 inducida por IL-1a diferencia del ácido hialurónico de más alto pesomolecular. Los dos ácido hialurónico demos-

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DEL ÁCIDO HIALURÓNICO

Efecto antiinflamatorioMejora los síntomas de la artrosis:

dolor e incapacidad funcional

INHIBE

- Mediadores de la inflamación: PGE2 - Reducción de apoptosis, ON y radicales libres.- Reducción de la proliferación, migración y fagocitosis leucocitaria.- Contrarresta algunos efectos de la IL-1β.

Mejora viscoelasticidad dellíquido sinovial

ESTIMULA

- Síntesis de proteoglicanos.- Síntesis AH endógeno.- TIMP.

Figura 4 | Efecto farmacológico del ácido hialurónico en el sistema osteoarticular.

Los ciclos deterapia con 5

inyecciones deácido hialuró-nico de pesomolecular 500-730 kDa handemostradomejorar signifi-cativamente lossíntomas de laartrosis, comoson el dolor

y la impoten-cia funcional,durante almenos 6 mesesdespués de la

finalización deltratamiento. Enalgunos casosla mejoría seha evidenciadohasta 12 mesese incluso más

p=0.002)

- 173 - ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA - 173 - ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA SEPTIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N º3|


22/76

traron reducir la apoptosis inducida por elON en un 40% y 36% respectivamente34.

Por otra parte, tras comparar los resultados ex-perimentales de estudios in vitro e in vivo con áci-dos hialurónicos de distintos pesos moleculares,

los resultados indican que mientras los estudios invitro mostraban generalmente que los ácidos hia-lurónicos de alto peso molecuar eran más activosbiológicamente que los de menor peso molecular,este hecho no se confirmaba utilizando modelosanimales de artrosis. La discrepancia podría explicarse en parte por la mayor penetracióndel ácido hialurónico de menor peso mole-cular a través de la matriz extracelular de lamembrana sinovial, aumentando así su con-centración y facilitando su interacción conlas células sinoviales.

Los estudios que han util izado modelos anima-les de artrosis han demostrado que los ácidos hia-lurónicos con un peso molecular en el rango 500– 1.000 kDa eran generalmente más eficaces en lareducción de los índices de inflamación sinovial yrestauración de las propiedades del líquido sinovial que los AH con un PM > 2300 kDa35.

Estas propiedades farmacológicas observadascon el ácido hialurónico de peso molecular 500 –1.000 kDa podrían explicar el beneficio clínico alargo plazo de esta terapia y confirman la teoría deque no todos los ácidos hialurónicos son iguales.

En ensayos clínicos controlados, los ciclos de te-rapia con 5 inyecciones de ácido hialurónico depeso molecular 500-730 kDa han demostrado mejorar significativamente los síntomas de la artrosis,como son el dolor y la impotencia funcional, du-rante al menos 6 meses después de la finalizacióndel tratamiento. En algunos casos la mejoría se haevidenciado hasta 12 meses e incluso más36 (efec-to remanente).

La articulación más estudiada ha sido la rodi-lla, existiendo otros ensayos clínicos realizados en

hombro (omartrosis) y cadera.

Un ensayo clínico multicéntrico realizado en Es-tados Unidos con 495 pacientes afectos de gonar-trosis, divididos en tres grupos de tratamiento: unocon ácido hialurónico de peso molecular 500-730kDa, otro con placebo y un tercero con naproxeno,puso en evidencia la eficacia y seguridad de esteácido hialurónico en pacientes afectos de gonar-trosis y sirvió para que la Food and Drug Adminis-tration (FDA) aprobara su comercialización en Es-tados Unidos para el tratamiento de la artrosis de

rodilla en pacientes que no responden a la terapiano farmacológica (educación del paciente, pérdidade peso, terapia física y ocupacional) o analgésica(paracetamol)37.

Un reciente meta-análisis de 24 ensayos clínicos

publicados confirma la ef icacia y seguridad de esteácido hialurónico en el tratamiento de la artrosisde rodilla, así como en otras articulaciones, pre-sentando además evidencias de una posible acciónmodificadora del curso de la enfermedad artrósi-ca38.

CONCLUSIONES

A partir de esta revisión acerca de los fármacosde acción sintomática lenta para la artrosis, se pue-de confirmar que estos medicamentos (condroitínsulfato, sulfato de glucosamina, ácido hialurónico)

son eficaces en el tratamiento sintomático de di-cha patología y son fármacos altamente seguros.Este último punto es clave en el tratamiento cró-nico de la artrosis ya que se trata de una patologíafrecuente en la tercera edad, población que ade-más suele estar polimedicada.

Existen además evidencias de que estas molécu-las pueden actuar como modificadoras de la pato-logía llegando a retrasar el curso de la enfermedadartrósica. Cabe destacar, sin embargo, que estosdatos se tendrán que confirmar en ensayos clíni-cos que se encuentran en curso. Todo ello permite

pensar que en los próximos años se podrá iniciarel estudio de la combinación de estas nuevas mo-léculas y su especialización a nivel de la articula-ción.

El siguiente paso en el manejo de la artrosis espersonalizar el tratamiento de dicha patología.Con este objetivo, estudios sobre farmacogenómi-ca y marcadores bioquímicos permitirán identifi-car a grupos de pacientes con el mismo perfil ge-nético e igual respuesta terapéutica. De este modo,la confirmación de la existencia de subgrupos depacientes con una misma respuesta terapéutica

abre la puerta a la terapia individualizada, pudién-dose identificar previamente a los pacientes y tra-tarlos con la mejor terapia en función de su perfilgenético. Sólo hasta el momento se han identifica-do al menos diez biomarcadores relacionados conel padecimiento de esta patología en diferentes ar-ticulaciones. Estas nuevas l íneas de investigación,que ayudarían a mejorar la calidad de vida de lospacientes y disminuirían los costes al sistema sa-nitario, nos permiten pensar que estamos ante unanueva era terapéutica en la artrosis.

La persona-lización deltratamie

Actualidad en Farmac. y Terapeutica 2006

Documents

Transcript of Actualidad en Farmac. y Terapeutica 2006