INMUNOPATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES, HASHIMOTO

Criterios que definen las enfermedades Autoinmunes

1. Presencia en suero de auto-anticuerpos reactivos frente a auto-antígenos (tejido-específicos o sistémicos)2. Presencia de auto-anticuerpos unidos a la célula “diana”3. Demostración del papel patogénico de dichos auto-anticuerpos.4. Presencia de infiltrados linfocitarios crónicos en los tejidos afectados.5. Demostración de que los linfocitos T infiltrantes pueden ser activados “in vitro” por un auto-antígeno.6. Existencia de modelos animales “experimentales” que imitan la enfermedad en humanos: demostración de

la participación del sistema inmune en la enfermedad.

Enfermedad de Graves

La enfermedad de Graves es una enfermedad autoinmunitaria de la glándula tiroidea caracterizada por hipertiroidismo. El síndrome clínico resulta de una producción excesiva de hormonas tiroideas como la tiroxina.

Esta enfermedad está causada habitualmente por un autoanticuerpo específico del receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSH) en las células epiteliales tiroideas. La TSH es una hormona hipofisaria cuya función en condiciones normales es estimular la producción de hormonas tiroideas por las células epiteliales tiroideas.

La unión del anticuerpo al receptor de la TSH tiene el mismo efecto que la TSH misma, lo que da lugar a la estimulación regulada negativamente de las células epiteliales tiroideas y a un exceso de la producción de la hormona tiroidea, incluso en ausencia de TSH.

La alteración de la autotolerancia a autoantígenos tiroideos que se produce en la enfermedad de Graves tienen como consecuencia la producción de autoanticuerpos como:

Inmunoglobulina estimulante del tiroides: este anticuerpo IgG se une al receptor TSH e imita la acción de la TSH estimulando la adenilato ciclasa y aumentando la secreción

de hormonas tiroideas. Casi todas las personas con enfermedad de Graves tienen concentraciones importantes de este anticuerpo. La inmunoglobulina estimulante del tiroides es relativamente específica de la enfermedad de Graves a diferencia de los anticuerpos contra la tiroglobuina y la peroxidasa tiroidea.

Inmunoglobulina estimulante del crecimiento tiroideo: también dirigida contra el receptor TSH están implicadas en la proliferación del epitelio folicular tiroideo.

Inmunoglobulinas inhibidoras de la unión de TSH: estos anticuerpos antireceptor TSH impiden la unión de la TSH a su receptor presente en las células epiteliales tiroideas. No obstante, algunas inmunoglobulinas de este tipo imitan la acción de la TSH y estimulan la actividad celular epitelial tiroideamientras que otras inhiben realmente la función celular tiroidea. Es normal la coexistencia de inmunoglobulinas estimulantes e inhibidoras en el suero del mismo paciente, lo que explicaría porque algunos pacientes con enfermedad de Graves tienen episodios de hipotiroidismo.

La autoinmunidad interfiere también en la aparición de la oftalmopatía infiltrativa característica de la enfermedad de Graves.

En la oftalmopatía de Graves aumenta el volumen de tejido conjuntivo retrorbitario y de los músculos extraoculares por varias razones: infiltración pronunciada del espacio retrorbitario por células mononucleares con predominio de linfocitos T. Edema inflamatorio y tumefacción de los músculos extraoculares. Acumulación de componentes de la matriz extracelular, en concreto glucosaminoglicanos hidrófilos como ácido hialurónico o sulfato de condroitina. Por último, también puede deberse a un aumento en el número de adipocitos (infiltración grasa). Todos estos cambios desplazan el globo ocular hacia delante y pueden interferir con la función de los musculos extraoculares.

Factores Precipitantes

Diferentes evidencias y estudios han implicado directa o indirectamente a tres factores como precipitantes del cuadro de hipertiroidismo: stress, hormonas sexuales femeninas e infecciones bacterianas o virales.

STRESSSe ha confirmado la existencia de mayor número de fenómenos stressantes agudos en los meses previos al diagnóstico de la enfermedad. Se supone que induciría un estado de inmunosupresión por mecanismos aún desconocidos, quizás secundario a la acción del cortisol y de la hormona liberadora de corticotrophina (CRH).

HORMONAS SEXUALES FEMENINASLa preponderancia del sexo femenino en la casuística de la enfermedad y las diferentes evidencias sugieren que las hormonas esteroideas femeninas serían las responsables de esa diferencia. Se supone que los estrógenos podrían influir en el sistema inmune a nivel de los linfocitos B. La enfermedad de Graves es más común en mujeres y tiene tendencia a manifestarse durante la pubertad, embarazo y menopausia; en hombres generalmente aparece más tarde, es más severa y se acompaña más a menudo de oftalmopatía.

INFECCIONESHay una prevalencia aumentada, en pacientes con enfermedad de Graves, de no secretar una glucoproteína soluble del grupo ABO en la saliva en relación con una gran susceptibilidad para padecer diferentes infecciones, principalmente bacterianas (Yersinia enterocolítica) y virales (retrovirus).

Tiroiditis de Hashimoto

La tiroiditis de Hashimoto (o tiroiditis linfocítica crónica) es la causa más frecuente de hipotiroidismo

Se caracteriza por un gradual fallo tiroideo debido a la destrucción autoinmune de la glándula tiroidea.

Componente genético aunque, como en la mayoría de trastornos autoinmunes, el patrón de herencia es no mendeliano y probablemente está influido por variaciones sutiles en las funciones de múltiples genes.

El índice de concordancia en gemelos monocigóticos es del 30 al 60%, y en casi el 50% de los parientes de primer grado asintomáticos de pacientes con tiroiditis de Hashimoto se demuestran anticuerpos antitiroideos circulantes. Varias alteraciones cromosómicas se han asociado con autoinmunidad tiroidea.

Los polimorfismos en el locus HLA, específicamente en los alelos HLA-DR3 y HLA-DR5, se relacionan con la tiroiditis de Hashimoto, si bien la asociación es débil finalmente, el análisis de relación genética en familias con tiroiditis de Hashimoto ha proporcionado evidencia de varios lugares susceptibles de albergar genes predisponentes a este trastorno, tales como los cromosomas 6p y 12q.

La tiroiditis de Hashimoto es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmune reacciona contra una variedad de antígenos tiroideos. Los hallazgos principales de la tiroiditis de Hashimoto son la depleción progresiva de células epiteliales tiroideas (tireocitos), que son gradualmente reemplazados por una infiltración de células mononucleares y fibrosis.

Múltiples mecanismos inmunológicos pueden contribuir a la muerte de los tireocitos. La sensibilización de células T-cooperadoras CD4+ autorreactivas a los antígenos tiroideos parece ser el factor desencadenante.

Los mecanismos efectores responsables de la muerte de los tireocitos incluyen los siguientes: Muerte celular mediada por células T

citotóxicas CD8+: las células citotóxicas CD8+ pueden causar la destrucción de los tireocitos por una de dos vías: exocitosis de gránulos que contienen perforinas/granzyme, o intervención de receptores de muerte, específicamente CD95 (también conocido como Fas) en la célula diana.

Muerte celular mediada por citocinas: las células T CD4+ producen citocinas

inflamatorias tales como INF-gamma en el entorno inmediato al tireocito, lo que provoca el reclutamiento y activación de macófagos y la lesión de los folículos.

Unión de anticuerpos tiroideos (anticuerpos antirreceptor de TSH, antitiroglobulina, y anticuerpos antiperoxidasa tiroidea) seguidos por citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC).

Etiología

Enfermedad Haplotipo Haplotipo

Tiroiditis autoinmune

atrófica

HLA-B8 HLA- DR3

Tiroiditis autoinmune

bocígena

HLA-DR5 HLA-DR3