Aerosoles

AEROSOLES

Tecnología Farmacéutica III

Dorantes Villagómez Rosa María

Martínez Picazo Juan Antonio

DEFINICIONES. FEUM 8VA. EDICIÓN

� Aerosol

� Producto empacado bajo presión que contiene principios activos que son liberados por activación de una válvula apropiada.o Dosis continua

o Dosis medida

� Término Aerosol: Niebla fina de rocío que resulta de sistemas muy presurizados.

� Mal aplicado: Todos los productos cuyo contenido estépresurizado (espumas, fluidos semisólidos).

DEFINICIONES. FISICOQUÍMICA

� Aerosol

� Dispersión constituida por una fase interna líquida o sólida y una fase externa gaseosa, generalmente el aire (fase dispersante).

� En farmacia: Sistemas presurizados (a presión) dentro de un recipiente de aluminio, hojalata (hierro recubierto de estaño) o vidrio, provisto de una válvula para la liberación del medicamento.

VENTAJAS

� Comienzo rápido de la acción

� Ausencia del efecto de primer paso

� Menor dosificación: Minimiza los efectos adversos

� Titulación de dosis: Según las necesidades individuales

� Vía alternativao Posibles interacciones

o Farmacocinética errática (Oral o Parenteral)

� Contenedor y cierre de válvulas inviolableso Drogas que se descomponen con facilidad

PREPARADOS TÓPICOS

Uso y sobreuso indiscrimidadoso Empleo de otros preparados tópicos

Uso del producto de modo más deseableRocío

Espuma o semisólido

PREPARADOS TÓPICOS

� Reducción de irritación (Aplicación de ungüento sobre zonas con erosiones).

� Económicos (Desperdicio)o Absorción más rápida y eficiente de la medicación

� Sin peligro de contaminación de la porción no utilizada del medicamento.

ADMINISTRACIÓN POR INHALACIÓN Y POR VÍA NASAL

� Respuesta a fármacoso Rápida

o Muy específica

o Mínimos efectos colaterales

� Inicio de acción

� Administración de fármacos que se descomponen en el tracto gastrointestinal

� Empleo de envases de aerosol presurizados

ASPECTOS BIOFARMACÉUTICOS

Factores que determinan el depósito de las partículas:

� Propiedades de las partículaso Tamaño (diámetro aerodinámico)

o Densidad

o Forma

o Carga

� Propiedades del tracto respiratorioo Geometría

o Presencia de alteraciones

o Frecuencia respiratoria y velocidad de flujo

DEPÓSITO DE LAS PARTÍCULAS EN FUNCIÓN DE SU TAMAÑO


Tabla 1. Representación esquemática del tracto respiratorio.


� Mecanismos involucradoso Sedimentación por gravedad

o Ley de Stokes (0.5 – 3 micras)

Donde:

g = Constante de aceleración de gravedad

ρ1 = Densidad de las partículas

ρ2 = Densidad del medio de dispersión

r = Radio de la partícula

η = Viscosidad del medio de dispersión

o Impacto inercialLas bifurcaciones cambian la dirección y velocidad de la corriente; con

lo que las partículas se impactan. (5 – 10 micras)


o Difusión BrownianaMovimientos de las partículas de zonas de alta a las de baja

concentración. La velocidad de difusión es inversa al tamaño de la partíula (<0.5 micras)

o Intercepción, atracción electrostática.Partículas amorfas quedan atrapadas. (fibras)

Atracción partícula – pared.

ASPECTOS BIOFARMACÉUTICOS

Otros factores que determinan el depósito de las partículas:

� Formulación

� Dispositivo de administración / liberación

CLASIFICACIÓN

1. Por el sitio de accióno Locales

o Sistémicos

2. Por el número de faseso Sistemas bifásico [una fase líquida y otra gaseosa]. Si el

propulsor es un gas licuado, la fase líquida la forma el principio activo disuelto en el propulsor, y la fase gaseosa está constituida por el propulsor en forma de gas. Si el propulsor utilizado es un gas comprimido, éste forma la fase

gaseosa, y el principio activo disuelto en un disolvente adecuado, la fase líquida.

CLASIFICACIÓN

o Sistemas trifásicos:� a) Fase gaseosa más dos fases líquidas inmiscibles;

� b) Fase gaseosa más dos fases líquidas emulsionadas,

� c) Fase gaseosa más fase líquida más fase sólida (en suspensión en la fase líquida).

3. Por el tipo de gas propulsor o propelentea) Gases licuadosb) Gases comprimidos

CLASIFICACIÓN

4. Por el modo de descargaa) Descarga espacial. Se forma un aerosol denominado

(niebla), en el que el producto se dispersa en gotas muy pequeñas (pulverización fina) que se mantienen largo tiempo en el aire.

Administración pulmonar.

CLASIFICACIÓN

b) Descarga en polvo. El producto sale del envase aerosol en forma de partículas sólidas dentro de gotas del gas propulsor licuado, el cual, al hallarse de repente a la presión atmosférica, se vaporiza instantáneamente, dispersando así el principio activo con el que estaba mezclado. Se forma un aerosol denominado humo.

CLASIFICACIÓN

c) Descarga superficial. El producto se dispersa en gotas relativamente grandes (pulverización grosera).

� Administración tópica.

CLASIFICACIÓN

d) Descarga líquida. Al carecer la válvula del envase aerosol de atomizador , el producto sale en forma de chorro. Estos

aerosoles se utilizan para la aplicación cutánea de tónicos y lociones.

COMPONENTES BÁSICOS

� Recipiente

� Propelente

� Concentrado que contiene el (los) principio(s) activo(s)

� Válvula

� Activador

PROPELENTES

� “Corazón del aerosol”

� Fuerza expulsora del producto

� Puede actuar como disolvente y diluyente

� Determina las características del producto ser expelido

� Clasificación:� Gases licuados

� Clorofluorocarbonados(CFC)

� Hidroclorocluorocarbonados (HCFC)

� Hidrofluorocarbonados(HFC)

� Hidrocarburos (HC)

� Éter de hidrocarburos

� Gases comprimidos

GASES LICUADOS

� Efectividad

� P dentro de envase = constante

� Productos:� Niebla

� Espuma fina

� Subdivisión:� CFC, HFC

� HC

� No son inflamables

��$$$$$$

� Prohibidos (ambiente)

� Inflamables

��$$$

� Aceptados (ambiente)

Clorofluorocarbonados Hidrocarburos

COMPUESTOS CLOROFLUOROCARBONADOS (CFC)

� 1974. Prohibición de su empleo en aerosoles y otros productos comerciales1.

� Depleción de la capa de ozono

� Efecto invernadero (sobrecalentamiento global, incremento del nivel del mar, alteración del ritmo de lluvias)

1 Environmental Protection Agency (EPA), la Consumer Product Safety Commission(CPSC) y la Food and Drug Administration (FDA)

NOMENCLATURA. HIDROCARBUROS FLUORADOS

� 3 dígitos. Si el primero es 0 � 2 dígitos

� 1er dígito: n-1; (CnH2n+2)

� 2º dígito: x+1; x=número de hidrógenos presentes en la molécula necesarios para saturación de la cadena

� 3er dígito: Número de átomos de flúor

� Isómeros?: Cada uno tiene el mismo número. � El más simétrico: sólo el número

� �Simetría: a, b, c…

� Compuesto cíclico: “C” antes del número

PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS

� No polares

��Solubilidad, inmiscibilidad con el agua

� Actuar como disolvente de muchas sustancias

� Presión de vapor: presión ejercida por un líquido en equilibrio con su vapor.� Independiente de la cantidad empleada

� ∆T � influyen Pvapor

� Químicamente inertes

��F � Estabilidad

HIDROCARBUROS

�� Toxicidad�� Inflamabilidad por el desarrollo de nuevas válvulas�� Solubilidad�� Costo $$$� Pvapor apropiada� ρ < 1� Estabilidad química� Miscibilidad en agua determina su utilidad� Uso de mezclas: (depende de la P deseada)

� HC-HC� HC-FC

PROPELENTES ALTERNATIVOS

� 152a

� 142b

� 22

� HC

� Gases comprimidos� Aire

� Óxido nitroso

� CO2

� Modificaciones a:� Válvula

� Fórmula

� Porpelentes

� Aerosoles farmacéuticos satisfactorios y aceptables

MODO DE FUNCIONAMIENTO

� Sistema de gas licuado� Sistema bifásico

� Sistema trifásico

� Aerosoles de gas comprimido� Expulsión en forma de semisólido

� Expulsión en forma de espuma

� Sistema tipo barrera� Tipo pistón

� Tipo bolsa plástica

� Sistemas envase de metal en envase de metal

SISTEMA DE GAS LICUADO

� Gases @ Tamb y Patm

� Licuefacción con facilidad ��Temperatura o �Presión

� Teb< 21°C; Pvap: 13,4-135psia

SISTEMA BIFÁSICO

� Solución o suspensión de componentes activos en propelente líquido o mezlca de propelente-disolvente

� Propelentes fluorcarbonados

� Tipos:� Rocío espacial

� Rocío para cubrir superficies

ROCÍO ESPACIAL

� 2,0 – 20,0% PA’s

� 80,0 – 98,0% Propelente

� Tamaño de partícula:� <1µm – 50 µm

� Permanecen suspendidas en el aire

ROCÍO PARA CUBRIR SUPERFICIES

��Propelente, �PA’s/Disolvente

� Concentrado del producto: 20-75%

� Propelente: 25-80%

� Tamaño de partícula:� 50-200µm

SISTEMA TRIFÁSICO

��Utilidad

� Líquidos no miscibles

� Agua inmiscible en propelentes de gas licuado

� Mayor aplicación

� Clasificación:� Sistema de dos capas

� Sistema de espumas

SISTEMA DE DOS CAPAS

� 3 Fases:� Propelente vaporizado

� Propelente líquido

� Solución acuosa de PA’s

� La capa de propelente se puede modificar, de modo que su peso específico similar, pero no mayor al de la disolución hidroalcohólica.

� �� Dispersión de las fases � Rocío uniforme

� Mayor cantidad de propelente

� Cámara de mezclado:� Propelente vaporizado� Producto

� Canales distintos� Mezclado con violencia � Rocío uniforme finamente

disperso.� Configuración de la válvula:

� Rocío fino seco� Rocío fino húmedo

� Menor cantidad de propelente

Mezclado de dos fases líquidas Mezclado producto-propelente vaporizado

SISTEMAS DE ESPUMA

� Suelen ser calsificadospor separado

� Sistemas trifásicos� Propelente: No supera 10-

15%w� Formación de emulsión

con el propelente

� Oprimir válvula � Salida de la emulsión�Vaporización del propelente (efecto de Tamb y Patm) �Expansión de la emulsión � Formación de la espuma

� Propelente: 4,0-7,0%

� Mezcla propano/Isobutano �

INFLAMABLE

� Óxido nítrico, CO2, o mezcla.

� Ejemplos:� Cremas para afeitar

� Champúes

� Productos farmacéuticos tópicos

AEROSOLES DE GAS COMPRIMIDO

� Utilizados cada vez con �frecuencia

� Propelentes: Aire, N2 y Óxido nitroso; CO2 (restringido, ambiental)

� Forma de expulsión: � Chorro líquido

� Rocío húmedo

� Espuma

EXPULSIÓN EN FORMA SEMISÓLIDA

� Gas insoluble � No se mezcla con el concentrado

� El producto se expele en su forma original

� Aplicable a:� Cremas dentales

� Fijadores para cabello

� Pomadas

� Cremas

� Alimentos

� Factores que influyen:� Presión inicial del gas

� Viscosidad del producto

� �P: Filtración del gas

EXPULSIÓN EN FORMA DE ESPUMA

� Productos en emulsión

� Propelentes: Óxido nitroso, CO2

� Agitación antes de usarse � Facilitar la dispersión del gas en la emulsión

EXPULSIÓN EN FORMA DE ROCÍO

� Similar al sistema espacial o de superficie

� Diferencia: Gas comprimido como propelente

� Accionador interruptor mecánico

� Solución salina para lentes de contacto (Propelente: N2) � Esterilización: Radiación γ Co-60

SISTEMAS DE TIPO BARRERA

� Separación entre el propelente y el producto

� Presión exterior barrera > Presión contenido del recipiente

� Tipos:� Pistón

� Bolsa plástica

� Envase de metal en envase de metal

TIPO PISTÓN

� Desarrollo: Complicación de vaciamiento del contenido.

� Pistón: Polietileno

� Recipiente: Aluminio

� Concentrado: Parte superior del recipiente

� Sistema reservado para materiales viscosos

TIPO BOLSA PLÁSTICA

� Bolsa de plástico colapsable (Acordeón).

� Recipiente: Estaño

� Producto: dentro de la bolsa

� Propelente: fondo del recipiente

� Ejemplos:� Cremas

� Pomadas

� Geles

SISTEMAS ENVASE DE METAL EN ENVASE DE METAL

� Mismos principios.

� Recipiente externo: Aluminio

� Recipiente interno: aluminio de capa delgada

� Propelente: entre ambos recipientes

� Ejemplos:� Geles farmacéuticos

RECIPIENTES

� METALo Acero estañado

� Liviano

� Económico (Producción a gran escala)

o Aluminio� Aerosoles farmacéuticos tópicos e IDM

� Mayor resistencia (sin costuras)

� Resistencia adicional: Revestimiento con resinas epoxi, vinílicas o fenólicas.

RECIPIENTES

� VIDRIOo Ausencia de incompatibilidades

o Valor estético

o Limitado a productos de baja presión y con menor % de propelente.

o No resistente a caídas

o Vidrio revestido de plástico� Impide que el vidrio estalle en caso de que se rompa

RECIPIENTES

� PLÁSTICO: o Reciente incorporación

o Seguros y exentos de corrosión

o Material incluye poliacetal y polipropileno.

VÁLVULAS

Regulan el flujo del producto y aseguran el cierre hermético.

o No dosificadoras: La salida del producto es contínua mientras se presiona el difusor.

o Dosificadoras: Cada pulsación se libera una dosis.

� Difusor: Proporciona la salida al producto al actuar sobre la válvula.

VÁLVULAS

� Válvulas de rocío continuo.o Orificio del cuerpo de la válvula: 0.013-0.020’’ diámetro.

o Escape de una pequeña cantidad de propelente vaporizado junto con el producto� Mayor grado de dispersión del rocío emitido

� Limpieza de los orificios de la válvula después de la descarga

VÁLVULAS

� Válvulas de rocío continuo.o Cambio del patrón de rocío desde que se comienza hasta que

se termina de usar el aerosol (Cambio de la composición del propelente).

o Uso en: Aerosoles en polvo, aerosoles sobre la base de agua, aerosoles que contienen materiales suspendidos y otros agentes que tenderían a obstruir la válvula.

o Aerosoles de hidrocarburos (reducir sustancialmente la extensión de la llama del rocío).

VÁLVULAS DE ROCÍO CONTINUO

VÁLVULAS

� Válvulas para espuma (o para productos gasificados).o Único orificio de expansión (en el asiento).

o Una sola cámara de expansión: Pico de suministro o aplicador, cuyo volumen es suficientemente grande para posibilitar la expansión inmediata del producto presurizado (bola de espuma).

VÁLVULAS

� Válvulas para espuma (o para productos gasificados).o Salida como un chorro sólido al ser expedida por una válvula

y un accionador con orificio y cámaras de expansión pequeños.

o Formación de la bola de espuma: El chorro choca contra una superficie.

o Usos: Materiales viscosos (jaleas, cremas y ungüentos); espumas rectales y vaginales.

ACCIONADORES

� Brinda un medio rápido y cómodo de liberar el contenido de un envase presurizado

� Permite que el producto sea expelido de la forma deseada� Niebla fina� Rocío húmedo� Espuma� Chorro sólido

� Accionadores especiales:� Boca� Garganta� Nariz� Vagina� Ojos

ENVASADO

� Fabricación:Llenado� Juntar concentrado y propelente: Aseguramiento de la

uniformidad del producto� Llenado:

� Proceso en frío� Proceso a presión

APLICACIONES

� AEROSOL FARMACÉUTICO: Producto en aerosol que contiene componentes con actividad terapéutica disueltos, suspendidos o emulsionados en un propelente o una mezcla de disolvente y propelente destiandos a la administración oral, tópica, intranasal, intraocular, intraótica, intrarectal o intravaginal.

AEROSOLES FARMACÉUTICOS. EN SOLUCIÓN

� Propelente-PA’s o mezcla Propelente-Disolventes- PA’s

� Fácil de elaborar

� Propelente: Suele representar >60%w de la fórmula final

DISPERSIONES O SUSPENSIONES (AEROSOLES DE POLVO)

� PA’s suspendidos o dispersos en el propelente

� Utilidad: Antibióticos, Esteroides, Compuestos dificilesde disolver

� Problemas: Aglomeración, Apelmazamiento, �Tamañode partícula, Obstrucción de la válvula

� Resoluciones: Lubricantes (miristato de isopropilo) Agentes dispersantes (trioleato de sorbitan)

� Humedad del polvo: 100 y 300ppm

� Propelentes secos

� Tamaño de partícula IDM: 2-8µm

EMULSIONES

� Propelente: 4-10%� Forma de dispensar:

� Rocío� Espuma estable� Espuma efímera

� Factores que intervienen:� Formulación � Válvula

� Concentrado del producto disperso en propelente � Emulsionw/o � Dispersión: Chorro húmedo

� Propelente en fase interna � Emulsión o/w � Espuma� Consistencia y estabilidad: Elección adecuada ATA‘s y

disolventes

EVALUACIÓN DE LOS IDM Y AEROSOLES FARMACÉUTICOS TÓPICOS

� Contenido de rocío por humedad

� Velocidad de filtración

� Uniformidad de contenido

� Número de dosis por recipiente

� Patrón de rocío / Geometría de la pluma

� Suministro valvular

� Distribución de tamaño de partícula

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

� REMINGTON. Farmacia. Tomo 1. Editorial Médica Panamericana, 20ª edición. México 2003, pp. 1119-1136

� FEUM 8va Edición (2004), Pags. 318-319.

� www.medtrad.org/panacea/IndiceGeneral/n11-tradytermnavascues.pdf

� www.uv.es/~mbermejo/aerosoles05.pdf

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