INHIBIDORES HER2.

ALGORITMO TERAPEUTICO

¿ALGUNA DUDA SOBRE LA PRIMERA Y SEGUNDA LINEA?

PEDRO SÁNCHEZ ROVIRA

………….SÍ LA VERDAD ES QUE…

ES DE IMPORTANCIA PARA QUIEN DESEE

ALCANZAR UNA CERTEZA EN SU INVESTIGACIÓN,

EL SABER DUDAR A TIEMPO

Aristóteles (384 AC-322 AC) Filósofo griego.

INHIBIDORES HER2.

ALGORITMO TERAPEUTICO

HER2 THERAPY. HISTORICAL EVOLUTION

Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Updated overall survival results from EMILIA, a phase III study of trastuzumab emtansine(T-DM1) versus capecitabine and lapatinib in HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer. ESMO Congress 2012 Abstracts:LBA12

ESMO GUIDELINES

• 1ªL: Trastuzumab + pertuzumab + taxano (salvo contraindicación a taxanos). Basada en la evidencia. Calidad alta. Recomendación fuerte. • 2ªL: T-DM1 Basada en la evidencia. Calidad alta. Recomendación fuerte. • ≥ 3ªL:

• T-DM1 (en caso de que la paciente no lo haya recibido previamente) Basada en la evidencia. Calidad alta. Recomendación fuerte

• Pertuzumab (en caso de que la paciente no lo haya recibido previamente) Basada en un consenso informal. Calidad insuficiente. Recomendación débil.

• Tratamiento basado en terapias anti-HER2 (en caso de que ya hubieran recibido previamente T-DM1 y pertuzumab): lapatinib + capecitabina, trastuzumab en combinación con quimioterapia, trastuzumab + lapatinib, o terapia hormonal (si RH+). No hay un nivel de evidencia suficiente para recomendar unos regímenes sobre otros en esta categoría.

Basada en un consenso informal. Calidad insuficiente. Recomendación débil.

Guías NCCN

HR, hazard ratio; SLP, supervivencia libre de progresión; TEM, tratamiento elegido por el médico.

• Wildiers H, et al. ECC 2013 (Abstract 15) presentación oral

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antes de su siguiente distribución interna. Esta información es solo para uso interno y no debe ser distribuida externamente.

Guías SEOM

Optimising the use of new HER2-targeted agents in advanced disease

First-line Taxane + T + pertuzumab* T-DM1

Second-line T-DM1 Lapatinib + capecitabine

Third-line Lapatinib + capecitabine Lapatinib + trastuzumab**

Fourth-line Lapatinib + trastuzumab* Trastuzumab + chemotherapy

Trastuzumab (T)-naïve or T-’sensitive’ population

(adj. T-free interval ≥6-12 months)

Trastuzumab (T)-pretreated and doubt about T-’sensitivity’

(adj. T-free interval <6-12 months)

* Considerar Letrozol + Lapatinib or Anastrozol + Trastuzumab in selected cases

** ER-negativo

*** Mantenimiento del bloqueo antiHER2 salvo contraindicación

• Ausencia de estudios confirmatorios

• SLE tras la adyuvancia de 6-12 meses

• Pacientes que han recibido trastuzumab en

adyuvancia.

• Afectación de SNC.

¿MOTIVOS PARA LA DUDA?

Efficacy and safety of first-line pertuzumab,

trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive

metastatic breast cancer (CLEOPATRA) in

patients previously exposed to trastuzumab

Eva Ciruelos,1 Adam Brufsky,2 Young-Hyuck Im,3 Sung-Bae Kim,4 Emma

Clark,5 Adam Knott,5 Graham Ross,5 David Miles6

1University Hospital 12 de Octubre, Medical Oncology Department, Madrid, Spain; 2Division of Hematology and Oncology,

University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; 3Division of Hematology and Medical Oncology, Department of Internal Medicine,

Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea; 4Department of Oncology, Asan

Medical Center, University of Ulsan, College of Medicine, Seoul, Korea; 5Roche Products Limited, Welwyn, UK; 6Mount

Vernon Cancer Centre, Middlesex, UK

Presented at the ASCO Annual Meeting, May 31−June 4, 2013, Chicago, IL

Progression-free survival

D, docetaxel; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab

0 5 10 15 20 25 30 35 40

n at risk

47 39 29 12 8 4 1 0 0 Ptz + T + D: Prior T

41 34 22 5 4 3 2 0 0 Pla + T + D: Prior T

Time (months)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ptz + T + D: Prior T

Ptz + T + D: No prior T

Pla + T + D: Prior T

Pla + T + D: No prior T

137 120 99 52 31 14 4 0 0 Ptz + T + D: No prior T

151 119 80 39 20 6 2 0 0 Pla + T + D: No prior T

Progression-free

survival (%)

2

2

Progression-free survival

2

3

CI, confidence interval; HR, hazard ratio

Progression-free survival by

independent assessment

Placebo +

trastuzumab +

docetaxel

Pertuzumab +

trastuzumab +

docetaxel

Overall population (N = 808)

Median (months)

HR (95% CI)

p-value

12.4

18.5

0.62 (0.51, 0.75)

p < 0.0001

Patients with (neo)adjuvant therapy

without trastuzumab (n = 288)

Median (months)

HR (95% CI)

12.6

21.6

0.60 (0.43, 0.83)

Patients with (neo)adjuvant therapy

with trastuzumab (n = 88)

Median (months)

HR (95% CI)

10.4

16.9

0.62 (0.35, 1.07)

Overall survival

• The PFS and OS HR 95% CIs are wide for patients who received (neo)adjuvant therapy with trastuzumab due to the small number of patients in this subgroup

2

4

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; OS, overall survival; PFS, progression-free survival

Overall survival

Overall study population (N = 808)

HR (95% CI)

p-value

0.66 (0.52, 0.84)

p = 0.0008

Patients without (neo)adjuvant therapy (n = 432)

HR (95% CI)

0.66 (0.47, 0.93)

Patients with (neo)adjuvant therapy (n = 376)

HR (95% CI)

0.66 (0.46, 0.94)

Patients with (neo)adjuvant therapy with trastuzumab

(n = 88)

HR (95% CI)

0.68 (0.30, 1.55)

Further development of this combination

Accrual completed

HER2-positive MBC No prior chemotherapy for MBC

(except 1 prior hormonal regimen) (n=800*)

Trastuzumab + docetaxel +

placebo

Trastuzumab + docetaxel + pertuzumab

1:1

Cleopatra

HER2-positive MBC 2nd line, progressed on prior trastuzumab

(n=450)

Trastuzumab + capecitabine +

placebo

Trastuzumab + capecitabine +

pertuzumab

1:1

125 centers, 20 countries

Pherexa

Primer paciente en el

T2

PERTAIN: ensayo clínico fase II randomizado que evalúa la eficacia de Pertuzumab en combinación con

inhibidor de aromatasa en 1ºL de CMm HER2+

2012 2013 2014 2015

La base de datos se cierra en el T1

CMM positivo

para HER2 y

para

receptores

hormonales

posterior a la

menopausia

(N = 250)

Pertuzumab + trastuzumab

Inhibidor de la aromatasa

Inhibidor de la aromatasa (después de la fase de quimioterapia de inducción)

Docetaxel o paclitaxel (hasta 18-24 semanas)

+

o

Trastuzumab

Inhibidor de la aromatasa

Inhibidor de la aromatasa (después de la fase de quimioterapia de inducción)

Docetaxel o paclitaxel (hasta 18-24 semanas)

+

o

A

2016

Elección

de

quimioterapia

Figura adaptada a partir de:

Arpino G, et al. ESMO 2012 (Resumen 407TiP; presentación en póster) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01491737.

Último paciente en el T1

Figura adaptada a partir de:

Bachelot T, et al. SABCS 2012 (Resumen OT1-1-02; presentación en póster); http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01572038; Roche. Datos en archivo 2012.

PERUSE: Ensayo clínico Fase IIIb, pertuzumab + trastuzumab + taxano en 1ºLinea de cáncer de

mama metastásico HER2+

Pacientes de sexo

masculino o femenino

con CMM HER2

positivo

(N = 1500)

Pertuzumab + trastuzumab + taxano*

(docetaxel o paclitaxel o nab-paclitaxel)

*Taxano elegido por el investigador

2012 2013 2014 2015

Primer paciente en el T2 Plan de publicación comienza en ASCO 2014

• Los pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales tienen la opción

de recibir tratamiento endocrino junto con pertuzumab y trastuzumab tras la

finalización del tratamiento con taxano.

Último paciente en el T1

• Análisis de subgrupos

• Enfermedad no visceral

– Dificil de evaluar cambios

– Dificil de constatar progresión

– Asociada a mayores supervivencias

(probablemente más tratamientos postprogresión)

• Misma experiencia en múltiples ensayos .

• Razones biológicas

¿MOTIVOS PARA LA DUDA?

33

Progression-Free Survival Subgroup Analyses Pre-specified Stratification Factors

HRs from unstratified analysis.

Median,

mos

T-DM1

HR

(95% CI)

Median,

mos

Cap + Lap

Total

n

Baseline

characteristic

T-DM1

better

Cap + Lap

better

Hazard ratio 0.2 0.5 1 2 5

9.6 0.66 (0.56, 0.78) 6.4 991 All pts

8.5

10.9

9.6

0.70 (0.51, 0.98)

0.56 (0.41, 0.74)

0.73 (0.56, 0.94)

5.7

6.4

6.9

270

317

404

World region US Western Europe Other

10.3

8.5

0.68 (0.55, 0.85)

0.63 (0.49, 0.82)

6.7

5.7

609

382

Number prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC

0–1

>1

9.6

8.5

0.55 (0.45, 0.67)

0.96 (0.71, 1.30)

5.7

10.2

669

322

Presence of visceral disease

Yes

No

En 3ªL+ el beneficio de T-DM1 fue independiente del tipo de enfermedad en pacientes que habían progresado a trastuzumab y lapatinib

EL ESTUDIO EMILIA ES UN ESTUDIO NO SOLO PARA PACIENTES EN 2ª LINEA DE TRATAMIENTO

PARA SU ENFERMEDAD METASTASICA

• Población heterogénea: pacientes de 1ªL(12%), 2ªL(36%) y 3ªL+(52%)

• Se incluyeron pacientes para los que no está aprobado el uso de lapatinib + capecitabina:

- 118 pacientes de 1ªL - 155 pacientes no habían recibido trastuzumab en enfermedad metastásica

• Se incluyeron pacientes de 3ªL o posteriores: - 382 pacientes habían recibido 2 o más regímenes previos de QT para su

enfermedad metastásica - 512 pacientes habían recibido al menos dos líneas de cualquier terapia

sistémica incluyendo QT o terapia endocrina para su enfermedad metastásica

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002389/WC500158595.pdf Acceso oct 2014

ENFERMEDAD VISCERAL VS NO VISCERAL

Se modificó a posteriori la clasificación de las pacientes con o sin enfermedad visceral por el Comité de Revisores Independiente. En este análisis post hoc se pierde la aleatorización y los brazos dejan de estar balanceados (Era un criterio pre-establecido de estratificación)

Se incluyeron dos definiciones de enfermedad visceral vs no visceral:

1. Presencia de enfermedad en pulmones o hígado vs ausencia.

2. Presencia de enfermedad en pulmones o hígado o ascítis o derrame pleural vs ausencia

Definición 1 : HR: 0.96 (0.71, 1.30) Negativa

Definición 2: HR: 0.76 (0.56, 1.02) Negativa

Definición 3: HR:0.69 (0.51, 0.95) Positiva

Optimising the use of new HER2-targeted agents in advanced disease

First-line Taxane + T + pertuzumab* T-DM1

Second-line T-DM1 Lapatinib + capecitabine

Third-line Lapatinib + capecitabine Lapatinib + trastuzumab**

Fourth-line Lapatinib + trastuzumab* Trastuzumab + chemotherapy

Trastuzumab (T)-naïve or T-’sensitive’ population

(adj. T-free interval ≥6-12 months)

Trastuzumab (T)-pretreated and doubt about T-’sensitivity’

(adj. T-free interval <6-12 months)

* Considerar Letrozol + Lapatinib or Anastrozol + Trastuzumab in selected cases

** ER-negativo

*** Mantenimiento del bloqueo antiHER2 salvo contraindicación

Tener en cuenta en la elección del tratamiento opciones que no comprometan el acceso a tratamientos

posteriores…

• La asociación de pertuzumab a trastuzumab y taxanos en primera linea así como TDM-1 en segunda linea constituyen opciones prioritarias.

• Las pacientes con exposición previa a trastuzumab se benefician de la asociación de pertuzumab debiendo tenerse en cuenta el cambio de patrón en enfermedad avanzada.

• TDM1 aumenta la supervivencia global en pacientes con afectación del SNC.

• La enfermedad no visceral es un grupo heterogeneo que debe ser redefinido. De forma genérica este subgrupo no debe excluirse de un tratamiento con QT-Pertuzumab-trastuzumab o TDM1, aceptando que de forma individualizada existen pacientes susceptibles de tratamiento con HT asociado a lapatinib/trastuzumab

• Se requiere individualizar en base a criterios tanto biológicos como clínicos

Conclusiones

MUCHAS GRACIAS