10 Años de Avances en el Conocimiento

sobre la Biología y Tratamiento del Cáncer

A modo de pinceladas

Eduardo Díaz-Rubio

Quimioterapia y HT (siglo XX)

1960-2000 (1ª era)

Dianas moleculares

Tto dirigido (> año 2000) (2ª era)

La nueva Inmunoterapia (3ª era) >2013

CONTRIBUCIÓN DE LA ONCOLOGÍA MÉDICA

Utilización:

Adyuvancia

Neoadyuvancia

Avanzada

Combinación

3 estrategias complementarias

SIGLO XXI

<>

Human Genome Project

Celera Genomics

2001

Manning G.-

Science 2002

Douglas Hanahan & Robert Weinberg, Cell 100, 2000

“The Hallmark of Cancer”

Cell 2011

3 Cambios de paradigma

Hanahan D, Weinberg R.- Hallmarks of cancer: The next generation

Cell 144 (5): 346-74, 2011

1

2

3

4 5

6

7

8

9

10

Douglas Hanahan

Robert A.Weinberg

Incorporación de nuevas capacidades de las c.tumorales

Medicina Personalizada en Oncología:

Un nuevo modelo en el tratamiento

del cáncer, donde las decisiones

terapéuticas son guiadas por los

atributos moleculares de cada paciente.

Levi A Garraway; Jaap Verwey, Karla Ballman.- JCO 2013

2006

Medicina de Precisión

Identificación alt moleculares

Fármacos dirigidos

2013

“ un gen, un fármaco”

Ensayos Clínicos

Práctica estándar

Tto dirigido: Dianas moleculares y perfil genómico

Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)

BREAST CANCER

Afatinib (EGFR+)

LUNG CANCER

Gefitinib (EGFR+)

LUNG CANCER

Erlotinib (EGFR+)

LUNG CANCER

Osimertinib (Tagrisso) (T790M+)

LUNG CANCER

Crizotinib (ALK/ROS/MET

+) LUNG CANCER

Alectinib (ALK+)

LUNG CANCER

Dabrafenib+Trametinib (BRAF

V600E+) LUNG CANCER

Vemurafenib (Zelboraf) (BRAF+)

MELANOMA

Cetuximab (Erbitux)

(KRAS wt) CCR

Dabrafenib (Tafinlar)

(BRAF V600+) MELANOMA

Lapatinib (Tykerb)

(HER2+) BREAST CANCER

Neratinib (Nerlynx) (HER2+)

BREAST CANCER

Olaparib (Lynparza) (BRCA-1+) OVARIAN

Palbociclib (Ibrance)

(HR+/HER2-) BREAST CANCER

Panitumumab (Vectibix) (KRAS wt)

CCR

Pertuzumab (Perjeta) (HER2+)

BREAST CANCER

Rucaparib (Rubraca) (BRCA-1+) OVARIAN

Trametinib (Mekinist)

(BRAF V600+) MELANOMA

Trastuzumab (Herceptin)

(HER2+) BREAST CANCER

Trastuzumab (Herceptin)

(HER2+) GASTRIC CANCER

Cobimetinib (Cotellic)

(BRAF V600E/K+) MELANOMA Imatinib

(Gleevec) KIT+ GIST

Ribociclib (Kisqali)

(HR+/HER2-) BREAST CANCER

24 fármacos con diana molecular en al menos 7 patologías tumorales

Pulmón (7) Mama (7) CCR (2) Gástrico (1) Melanoma (4) Ovario (2) GIST (1)

Tipo de tumor

Gen alterado (biomarcador)

Fármaco

Figure 2

Journal of Thoracic Oncology 2016 11, 613-638DOI: (10.1016/j.jtho.2016.03.012) Copyright © 2016 International Association for the Study of Lung Cancer

NSCLC Adenocarcinoma: Beyond EGFR Mutations

and ALK and ROS Translocations

Tsao A, JTO 2016

>70% “gen driver”

>40% “accionable”

Fármacos:

Aprobados en España

FDA o EMA

Ensayo clínico

RAS wt: Anti-EGFR

RAS Mut: No anti-EGFR

MSI (dMMR): Anti-PD-1

BRAF:

- Tribe (FOLFOXIRI+Bv) GONO, JCO 2015

- SWOG S1406 (Kopetz ASCO GI) (Vem+Cetx+Iri)

- Vemurafenib+Cetx+Ir+Mek ?

HER2:

-Heracles (Trastuzumab+Lapatinib) Sartore Bianchi A, Lancet Oncol 2016

ANTI-EGFR

ANTIANGIOGÉNICOS

Fármacos:

Aprobados en España

FDA o EMA

Ensayo clínico

CCRm

Vaishnavi A1, et al. Nature Medicine 2013; David Hyman at 2017 ASCO Annual Meeting

ORR 76%

Jul 10, 2017

A shift of paradigm : ‘One drug fits all’

molecular alterations shared in several cancers

NTRK: neurotropic tropomyosin receptor kinase

2017

Aprobación de fármacos en base a la alteración molecular

17 tipos tumorales

LOS BIOMARCADORES

• MSI (CRC)

• RAS (CRC)

• Her2 (Mama, Gástrico)

• c-kit (GIST)

• PDGFR (GIST)

• EGFR y T-790M (Pulmón)

• ALK (Pulmón)

• ROS (Pulmón)

• BRAF (Melanoma)

• BCRA1, BCRA2 (Mama, Ovario) bioanalizador

secuenciación Sanger

Cobas

Pirosecuenciación

1-2 genes NSG (paneles)

Alteraciones Moleculares predictivas

Ficha técnica

Tecnología + personal

Al menos 12 biomarcadores

Kim JM and Chen DS.- Ann Oncol 2016

- Anti-CTLA4 (Ipilimumab)

- Anti-PD1

(Nivolumab ,Pembrolizumab)

- Anti-PDL1

(Atezolizumab, Durvalumab)

Inmunoterapia del Cáncer:

Muchas expectativas

pero solo una realidad

Inhibidores de los

“checkpoints”

Ira Mellman, Daniel Chen: Cell 2013

El ciclo Inmunidad-Cáncer

ADVANCE OF THE YEARS 2016 AND 2017

Anti-CTLA4

Anti-PD1

Anti-PDL1

2018: Advance of the year

Inmunoterapia celular adoptiva

“CAR T-cells in Childhood ALL”

Inhibidores de los “checkpoint””

Realizing the Potential of

Immunotherapy in Cancer

Melanoma

RCC

NSCLC

UC

cHL

Prostate

HNSCC

1998 2010 2012 2014 2016 1992 1990

FDA approval

EMA approval

Nivolumab

BCG

Sipuleucel-T

Ipilimumab

Sipuleucel-T

Atezolizumab

Nivolumab

Pembrolizumab

Nivolumab

Nivolumab

Pembrolizumab

2015 2013 2011

Nivolumab

Pembrolizumab

pegIFN Nivolumab + ipilimumab

Nivolumab

IFN IL-2

IL-2

Pembrolizumab

Slide adapted from Aurélien Marabelle.

ESMO 2016. Slide credit: clinicaloptions.com

2017

Nivol

Le DT ., NEJM, 2015; Prasad V et al. JAMA Oncol. (2017); LeDT,. Science 2017

ORR 53%

Tissue Agnostic Therapies Mismatch repair deficiency (MSI)

2017

Aprobación de fármacos en base a la alteración molecular

12 tumores

RETOS DE LA INMUNOTERAPIA: Biomarcadores

• Expresión PDL-1

• Carga Mutacional

• Firmas Genómicas

• TILs

Daniel Chen and Ira Mellman.- Nature January 2017

Three Cancer-Immune Phenotypes

Kim JM and Chen DS.- Ann Oncol 2016

Biomarcadores del ciclo inmunidad-cáncer (*)

Opciones terapéuticas

Nuevos retos de la M.Precisión: Biopsia Líquida

CTC

ctDNA

- Carga tumoral

- Mutaciones

- Predictivo

- Pronóstico

- Predictivo? OPORTUNIDAD

RETOS TECNOLÓGICOS

HUMANOS Y ECONÓMICOS

Yang M.- Ann Oncol 2018

POTENCIAL UTILIDAD DE LA BIOPSIA LIÍQUIDA

Yang M.- Ann Oncol 2018

La nueva clasificación TNM”

Alteraciones moleculares predictivas

Tie J (Australia).- Science Trasl Med 2016 Tie J (Australia).- Science Trasl Med 2016

Tie J (Australia).- Science Trasl Med 2016

Tie J.- Science Transl Med 2016

CCR: estadio II

J.Cohen.- Science January 2018

Johns Hopkins (Baltimore USA)

>1000 pts sin mts Estadio I-III (ovario, higado, estómago, páncreas, esófago)

y 812 voluntarios sanos

CANCER SEEK

ctDNA: 16 genes relevantes

en cáncer y 8 proteinas

Sensibilidad: 69%-98%

Especificidad: >99%

Puerta abierta

al “screening”

Extracción sanguínea:

antes de la cirugía

500 $ por muestra

Cancer Facts and Figures 2018

SG a 5 años Tipo de Progreso

> 75% Espectacular

50-75% Importante

25-50% Discreto

<20% Muy mediocre

Un progreso muy variable

Cancer Type 1975-1977 1987-1989 2007-2013

All cancers 49% 55% 69%

SG 5 años

Eurocare-5: similares aunque algo inferiores (Lancet Oncology 2014)

Pero a pesar de todo…….

ESPAÑA: el 25% de las muertes son debidas al cáncer

Yates LR (UK).- Cancer Cell August 2017

Evolución Genómica de tipo “Darwininano”

N=170 pts Secuenciación de 365 genes - T.Primario - Recaídas locales - Metástasis

Implicación: Biopsiar y secuenciar las lesiones metástásicas

1. Mutaciones “Driver” 2. Nuevas mutaciones

Townsend Jeffrey P.- Sci Am 2018 Proc Nat Acad Sci 2017

Bioinformático Yale

Evolución somática del cáncer

Emmanuelle Charpentier (Francia),

Francisco Martinez Mojica (España),

Jennifer Doudna (USA)

CRISPR/CAS9: Secuencias de repeticiones cortas palindrómicas de

bases que se repiten por todo el genoma

2014

Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats

Streptococcus pyogenes (CRISPR: sistema antivirus)

(2003)

LA GRAN OPORTUNIDAD

TECNOLOGÍA DE EDICIÓN GENÓMICA: CORTA-PEGA

Prometedor futuro para las enfermedades hereditarias y crónicas

Marzo 2018

MUNDO NUEVO: Sistema “Watson” (Inteligencia Artificial)

• GENÓMICA (DNA)

• TRANSCRIPTÓMICA (RNA)

• PROTEINÓMICA (proteínas)

• METABOLÓMICA (metabolitos)

• EPIGENÓMICA (epigenoma)

• RADIÓMICA (imagen)

Millones de datos

Millones de pacientes

“BIG DATA”

De la Medicina Basada en la Evidencia a la Medicina basada en el Algoritmo

Rodrigo Dienstmann R.- Nat Cancer Rev 2017

Integración de datos en el CCRm

….You may say I'm a dreamer But I'm not the only one

I hope someday you'll join us And the world will live as one John Lennon (1940-1980)

Tecnología: BM

Nuevas ideas biología de los tumores

Nuevas herramientas

Conocimiento biológico: Nuevos ttos