PROPOSITO

• EVALUAR PANITUMUMAB MAS FLUOROURACILO, LEUCOVORINA Y OXALIPLATINO (MFOLFOX6) O BEVACIZUMAB MAS MFOLFOX6, EN PACIENTES CON CANCER COLORRECTAL METASTASICO, NO TRATADOS PREVIAMENTE, CON EL GEN KRAS WT EXON 2 (CODONES 12 Y 13).

• UN OBJETIVO SECUNDARIO PRE-ESPECIFICADO FUE EVALUAR LOS EFECTOS DEL TRATAMIENTO EN UN ANALISIS RAS EXTENDIDO QUE INCLUYERA LOS EXONES 2, 3, Y 4 DE KRAS Y NRAS.

INTRODUCCION

LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES CONTRA EL VEGF Y EGFR, JUNTO CON LA TERAPIA CITOTOXICA, MEJORAN LA SOBREVIDA EN EL TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA DE CANCER COLORRECTAL METASTASICO.

EL PANITUMUMAB, TIENE ACTIVIDAD ANTITUMORAL EN PACIENTES CON CCRm, TANTO COMO MONOTERAPIA Y EN COMBINACION CON QUIMIOTERAPIA.

EN PRIME, UN ESTUDIO ALEATORIZADO PARA DETERMINAR EFICACIA DE PANITUMUMAB EN COMBINACION CON QUIMIOTERAPIA PARA CCRm, LA ADICION DE PANITUMUMAB AL FLUOROURACILO, LEUCOVORINA, Y OXALIPLATINO (FOLFOX 4) MEJORO LA PFS Y, EN UN ANALISIS ACTUALIZADO, MEJORO LA SG EN COMPARACION CON FOLFOX 4 SOLO, EN PACIENTES CON KRAS WT.

LOS PACIENTES QUE FUERON WT PARA EXONES 2, 3 Y 4 DE KRAS Y NRAS MEDIANTE UN ANALISIS RAS EXTENDIDO TUVIERON UNA MEJORA DE 5,8 MESES EN LA SG CON PANITUMUMAB MAS FOLFOX4 EN COMPARACION CON EL QUE SOLO TENIA FOLFOX4.

PEAK, ES UN ESTUDIO ALEATORIZADO, ABIERTO, DE FASE II DISEÑADO PARA ESTIMAR EL EFECTO DE PANITUMUMAB MAS (MFOLFOX6) EN COMPARACION CON BEVACIZUMAB MAS MFOLFOX6 COMO TERAPIA DE PRIMERA LINEA EN PACIENTES CON CCRm KRAS WT EXON 2.

UN OBJETIVO SECUNDARIO PRE ESPECIFICADO DE PEAK FUE EVALUAR LA PFS Y LA SG EN PACIENTES CON CCRm RAS WT (ANALISIS AMPLIADO DE LOS EXONES 2, 3 Y 4 DE KRAS Y NRAS).

PACIENTES Y METODOS

POBLACION DE PACIENTES

CRITERIOS DE INCLUSION:

•EDAD ˃ 18 AÑOS

•ECOG 0-1

•ADENOCARCINOMA METASTASICO DE COLON O RECTO HISTOLOGICAMENTE O CITOLOGICAMENTE CONFIRMADO CON ENFERMEDAD METASTASICA NO RESECABLE.

•KRAS WT EXON 2 (CODONES 12 Y 13).

•ENFERMEDAD MEDIBLE SEGUN CRITERIOS RECIST MODIFICADAS (VERSION 1.0).

CRITERIOS DE EXCLUSION:

•NO SE PERMITIO A LOS PACIENTES QUE HABIAN RECIBIDO QUIMIOTERAPIA PREVIA, TERAPIA ANTI-EGFR, O TERAPIA DE BEVACIZUMAB.

•RADIOTERAPIA ˂ 14 DIAS ANTES DE LA ASIGNACION AL AZAR.

•QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE PREVIA (INCLUIDA LA TERAPIA CON OXALIPLATINO) ˂ 52 SEMANAS ANTES DE LA ASIGNACION AL AZAR.

DISEÑO DEL ESTUDIO Y ESQUEMA DE TRATAMIENTO

ES UN ESTUDIO MULTICENTRICO, ABIERTO, FASE II, ALEATORIZADO, DISEÑADO PARA ESTIMAR EL EFECTO DEL TRATAMIENTO CON PANITUMUMAB MAS MFOLFOX6 EN RELACION CON EL BEVACIZUMAB MAS MFOLFOX6 COMO TERAPIA DE PRIMERA LINEA EN PACIENTES CON CCRm KRAS WT EXON 2.

LOS PACIENTES FUERON ASIGNADOS AL AZAR EN RELACION UNO A UNO PARA RECIBIR MFOLFOX6 YA SEA CON PANITUMUMAB 6 MG / KG CADA 14 DIAS O BEVACIZUMAB 5 MG / KG CADA 14 DIAS.

LA RESPUESTA TUMORAL OBJETIVA FUE EVALUADA POR EL INVESTIGADOR EN CADA SITIO MEDIANTE RECIST MODIFICADO (VERSION 1.0).

LA EVALUACION DE LA RESPUESTA DEL TUMOR SE REALIZO CADA 8 SEMANAS.

EL TRATAMIENTO SE CONTINUO HASTA LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD, TOXICIDAD INACEPTABLE, LA MUERTE, LA REVOCACION DEL CONSENTIMIENTO, O DECISION DEL INVESTIGADOR.

LOS PACIENTES FUERON OBSERVADOS POR SEGURIDAD A LOS 30 DIAS DESPUES DE LA ULTIMA ADMINISTRACION DEL FARMACO ESTUDIADO.

ANALISIS ESTADISTICO

OBJETIVO PRINCIPAL : ESTIMAR EL EFECTO DEL TRATAMIENTO DE PANITUMUMAB EN LA PFS EN RELACION A BEVACIZUMAB MAS MFOLFOX6 COMO TERAPIA DE PRIMERA LINEA PARA PACIENTES CON CCRm KRAS WT EXON 2.

OBJETIVOS SECUNDARIOS: SG, TASA DE RESPUESTA OBJETIVA (ORR), LA TASA DE RESECCION, LA SEGURIDAD, Y LOS RESULTADOS DE ANALISIS PRE-ESPECIFICADOS RAS.

RESULTADOS

ENTRE ABRIL DE 2009 Y DICIEMBRE DE 2011, 285 PACIENTES CON CCRm KRAS WT EXON 2, SE ENROLARON EN 60 SITIOS, CON 142 PACIENTES ASIGNADOS AL AZAR A PANITUMUMAB MAS MFOLFOX6 Y 143 A BEVACIZUMAB MAS MFOLFOX6.

DE 285 PACIENTES EN EL GRUPO KRAS WT EXON 2, LAS MUESTRAS TUMORALES DE 250 PACIENTES FUERON SOMETIDAS AL ANALISIS EXTENDIDOS RAS, Y 233 MUESTRAS (82%) TUVIERON UN RESULTADO KRAS O RAS.

DE 221 CON KRAS WT EXON 2, 170 (77%) FUERON IDENTIFICADOS CON RAS WT (WT EN LOS EXONES 2, 3 Y 4 DE KRAS Y NRAS) Y 51 (23%) CON KRAS WT EXON 2 O MUTANTE OTROS EXONES RAS (MUTADO KRAS EXON 3 O 4 O NRAS EXÓN 2, 3, O 4).

EN EL ANALISIS PRIMARIO DEL GRUPO KRAS WT EXON 2, LA PFS FUE SIMILAR ENTRE LOS GRUPOS DE PANITUMUMAB Y BEVACIZUMAB (HR, 0,87, IC 95% 0,65 - 1,17; P=.353).

EL PROMEDIO DE PFS FUE DE 10,9 MESES (IC DEL 95%, 9,4 A 13,0 MESES) PARA PANITUMUMAB Y 10,1 MESES (IC DEL 95%, 9,0 A 12,6 MESES) PARA BEVACIZUMAB.

EN PACIENTES QUE ERAN RAS WT, LA PFS MEJORO EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB EN RELACION AL GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,65; IC 95%, 0.44-0.96; P=.029).

EL PROMEDIO DE PFS FUE DE 13.0 MESES (95% IC, 10,9 A 15,1 MESES) EN PANITUMUMAB Y 9,5 MESES (IC DEL 95%, 9,0 A 12,7 MESES) EN BEVACIZUMAB.

LOS RESULTADOS DE SG ERAN INMADUROS EN EL MOMENTO DEL ANALISIS PRIMARIO, CON 87 MUERTES (31%) REPORTADOS EN GRUPO KRAS WT EXON 2.

UNA VISITA ADICIONAL DE SEGUIMIENTO SE LLEVO A CABO APROXIMADAMENTE, 1 AÑO A PARTIR DEL ULTIMO PACIENTE INSCRIPTO, CON 130 MUERTES (46%) INFORMADAS.

EL PROMEDIO DE SG FUE 34,2 MESES (95% IC, 26,6 MESES) EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB Y 24.3 MESES (95% IC, 21,0-29,2 MESES) EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,62; 95% CI, 0,44 -0,89; P=.009).

EN EL SUBGRUPO RAS WT, EL PROMEDIO DE SG FUE DE 41.3 MESES EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB (IC 95%, 28,8-41,3 MESES) Y 28,9 MESES (IC 95%, 23,9-31,3 MESES) EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,63, IC 95%, 0,39-1,02; P=.058).

EN EL SUBGRUPO KRAS WT EXON 2 / MUTADO OTRO RAS, CON 10 MUERTES (42%), EL PROMEDIO DE SG FUE 27,0 MESES EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB Y, CON 21 MUERTES (78%), 16.6 MESES EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,41; 95% CI, 0,19- 0,87; P=.020).

SEGURIDAD

EN 278 PACIENTES CON KRAS WT EXON 2, 126 PACIENTES (91%) EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB Y 115 PACIENTES (83%) EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB EXPERIMENTARON EVENTOS ADVERSOS GRADO 3.

LOS PACIENTES EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB EXPERIMENTARON MAYOR TOXICIDAD DE LA PIEL E HIPOMAGNESEMIA, MIENTRAS QUE AQUELLOS EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB EXPERIMENTARON MAYOR HIPERTENSION.

SIETE PACIENTES (5%) EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB Y NUEVE PACIENTES (6%) EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB EXPERIMENTARON ACONTECIMIENTOS ADVERSOS FATALES DURANTE EL PERIODO DE TRATAMIENTO.

DISCUSION

PEAK ES EL PRIMER ESTUDIO, ALEATORIZADO EN ESTIMAR EL EFECTO DEL TRATAMIENTO DE UN ANTICUERPO ANTI-EGFR EN RELACION A UN ANTICUERPO ANTI-VEGF EN COMBINACION CON UN REGIMEN QUE CONTENGA OXALIPLATINO, PARA EL TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA DE CCRm KRAS WT EXON 2 Y RAS WT.

EL PROMEDIO DE SG EN EL GRUPO KRAS WT EXON 2 FUE 34,2 MESES EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB Y 24,3 MESES EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,62; IC 95%, 0,44 - 0,89; P=.009).

EL PROMEDIO DE SG EN AMBOS GRUPOS FUE MAYOR, QUE EL REPORTADO EN LOS ESTUDIOS PRIME Y NO16966. EN EL ESTUDIO PRIME FASE III, EL PROMEDIO DE SG DE LOS PACIENTES CON KRAS WT EXON 2 TRATADOS CON PANITUMUMAB MAS FOLFOX4 FUE DE 23,9 MESES.

EN EL ESTUDIO NO16966, DONDE NO FUERON SELECCIONADOS POR EL ESTADO DEL GEN KRAS, EL PROMEDIO DE SG FUE DE 21,3 MESES, CON BEVACIZUMAB Y UN REGIMEN QUE CONTENIA OXALIPLATINO.

LA MEJORA DE 9,9 MESES EN LA SG QUE SE OBSERVO EN EL GRUPO KRAS WT EXON 2 , NO CORRESPONDE A UNA MEJORA EN PFS.

UNA POSIBILIDAD ES QUE LOS RESULTADOS DE LA SG ESTUVIERON DADOS POR LAS TERAPIAS POSTERIORES. ALTERNATIVAMENTE, PORQUE LAS CURVAS KAPLAN-MEIER DE SG SE SEPARARON ANTES DE LOS 6 MESES, Y LOS RESULTADOS DE LA PFS PUEDEN HABER SIDO DADOS POR LA CONTRIBUCION NEGATIVA DEL 23% DE LOS PACIENTES CON RAS MUTADO, A PARTE DE KRAS EXON 2.

EN UN ANALISIS SECUNDARIO PROSPECTIVO PREDEFINIDO DE PEAK, EL 23% DE LOS PACIENTES CON CCRm KRAS WT EXON 2 TENIAN UNA MUTACIÓN RAS.

TRAS EXCLUIR A LOS PACIENTES CON OTRAS MUTACIONES RAS, LA PFS FUE DE 13,0 MESES EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB Y 9,5 MESES EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,65; IC 95% ; 0,44-0,96 ; P =,029), LO QUE SUGIERE QUE LOS PACIENTES EN EL SUBGRUPO RAS WT MEJORARON LA PFS CON PANITUMUMAB.

EL PROMEDIO DE SG EN EL ANALISIS RAS EXTENDIDO FUE DE 41.3 MESES EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB Y 28.9 MESES EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,63; IC 95% ; 0,39-1,02 ; P=.058).

LA PFS FUE PEOR EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB MAS MFOLFOX6 EN RELACION AL GRUPO DE BEVACIZUMAB EN PACIENTES CON KRAS WT EXON 2 / OTROS EXONES RAS MUTADO.

LOS RESULTADOS DE PEAK INDICAN QUE PFS FUE SIMILAR Y QUE MEJORO LA SG CON PANITUMUMAB EN RELACION CON BEVACIZUMAB CUANDO SE COMBINA CON MFOLFOX6 EN PACIENTES CON CCRm KRAS WT EXON 2.

EL ESTUDIO FIRE-3 (ENSAYO MULTICENTRICO, ALEATORIZADO QUE EVALUO FOLFIRI MAS CETUXIMAB VERSUS FOLFIRI MAS BEVACIZUMAB) HA REPORTADO UNA MEJORA EN LA SG CON CETUXIMAB EN COMPARACIÓN CON BEVACIZUMAB.

ESTOS ENSAYOS DIRECTOS SUGIEREN UN BENEFICIO DE SG CON EL USO DE UNA TERAPIA ANTI-EGFR EN RELACION CON LA TERAPIA ANTI-VEGF EN COMBINACION CON QUIMIOTERAPIA EN PACIENTES CON CCRm KRAS WT EXON 2.

LOS PACIENTES QUE SON WT POR UN ANALISIS EXTENDIDO RAS PARECEN TENER MAS PROBABILIDADES DE BENEFICIARSE DE LA TERAPIA ANTI-EGFR.