ALTERACIONES DE LA INFORMACIÓN

GENÉTICA

Universidad YacambúRectorado Académico

Autor: Wendy AgüeroProf. Xiomara Rodriguez

Las Mutaciones El término mutación fue introducido por De Vries

(1901), para designar el fenómeno por el cual un individuo de una especie experimenta un cambio brusco en su fenotipo, hecho que comprobó trabajando con una planta, la enotera u onagra (Oenothera), al aparecer plantas de tamaño diferente a las normales. A estas plantas que habían cambiado las denominó mutantes.

En la actualidad se define como mutación cualquier cambio del material genético que es detectable y heredable.

Clasificación de las mutaciones: En un ser pluricelular los cambios pueden afectar a las células somáticas o a

las germinales. El 1º caso no tiene importancia genética, ya que no se transmiten a los descendientes, lo que sí ocurre en el 2º. Teniendo en cuenta que el material genético de una célula está en los cromosomas, Hay 3 tipos de mutaciones según el nivel de los cambios:

o Mutaciones genómicas: afectan al genoma o conjunto de cromosomas de un organismo, modificando su número

Mutaciones cromosómicas: afectan a la estructura de uno o varios cromosomas, a la secuencia de genes de los mismos.

Mutaciones génicas: si afectan a la secuencia de nucleótidos que constituye un gen.

.

Origen de las mutaciones Mutaciones naturales:

Aparecen espontáneamente.Tasa de mutación espontánea = 1/50.000. Genoma humano 25.000 genes, por tanto hay un gen

mutado cada dos gametos, una mutación por cigoto o individuo

Mutaciones inducidas:Por exposición a determinados agentes físicos o

químicos

Mutaciones génicas Son las que alteran la secuencia de nucleótidos de un solo gen, por lo que se

denominan puntuales.

Tipos de mutaciones génicas:

Hay dos tipos de mutaciones génicas: Sustituciones de bases y mutaciones por corrimiento de la pauta de lectura. Mutaciones por sustitución de bases cambio de una base del ADN por otra. 20% del total. 2 tipos:

– Transiciones. Si se sustituye una base púrica por otra púrica o bien una pirimidínica por otra pirimidínica.

– Transversiones. Si la sustitución es de una base púrica por otra pirimidínica, o viceversa.

Tipos de mutaciones génicas: Mutaciones por sustitución de bases: Cualquiera de estas

mutaciones afecta a uno solo de los nucleótidos y solo un triplete de bases es el que se ve afectado. Como el código genético es degenerado, el triplete puede sustituirse por otro que codifique al mismo aminoácido, de modo que la mutación no afectaría al individuo y sería entonces una mutación silenciosa.

Por otra parte, puede que el nuevo triplete codifique otro aminoácido diferente. En este caso, salvo que sea uno de los aminoácidos que conforman el centro activo de una proteína, no tienen graves consecuencias.

Si la mutación ocurre en el codón de terminación, se producirá una proteína más larga, hasta que aparezca un nuevo codón de terminación. Si la mutación crea un codón de terminación antes del lugar apropiado, se formará una proteína más corta. En algún caso se puede producir una proteína que mejore a la original, y entonces el portador tendrá una ventaja que podrá transmitirá sus descendientes.

Tipos de mutaciones génicas: Mutaciones por pérdida o inserción de nucleótidos se denominan

inserciones y delecciones si consisten en la adición o en la pérdida de algún nucleótido en la molécula de ADN, respectivamente.

• A partir del punto en el que ocurre la inserción o delección varían todos los tripletes de bases, por ello se dice que estas mutaciones provocan un corrimiento de la pauta de lectura. Cuando el gen afectado se traduce, se produce una proteína completamente diferente.

Causas de las mutaciones génicas Durante la replicación del ADN Cambios tautoméricos: formas raras de las bases,

que complementan con nuevas bases en la doble hélice. Da lugar a transiciones Por ejemplo, la forma tautómera de C complementa con la A

Cambios de fase: deslizamientos de la hebra que se copia sobre la hebra molde, dejando bucles al formar la doble hélice. No interrumpe la duplicación pero crea bucles. Ocurre en puntos calientes (sitios con repetición de un nucleótido)

Causas de las mutaciones génicas

Lesiones fortuitas:Alteraciones en los nucleótidos, espontáneas, aún sin replicación del

ADN Despurinización: Pérdida de bases púricas por ruptura del enlace

base-desoxirribosa. 5000-10000/célula/día.

• Desaminación:Pérdida de grupos amino en las bases, que hace que se emparejen con otras a las que les corresponderían. 100/genoma/día

• Dimerización de Timina: enlace T-T contiguas (dímeros de timina)

Causas de las mutaciones génicas Transposiciones: Debido a TRANSPOSONES (elementos genéticos

transponibles) producen delecciones al saltar y adiciones al caer. Provoca pérdida de función del gen donde cae

Descubiertos por Bárbara McClintock en los años 80 en las plantas de maíz, hecho por lo que recibió el premio Nobel

Reparación de las mutaciones génicas

La tasa de mutación dentro de una especie es menor que lo que cabría esperar, debido a que la célula posee un sistema capaz de detectar las mutaciones, bien sean espontáneas o inducidas, y enmendarlas. Aún así la ADNpol deja 1/107 mutaciones. Otros sistemas lo hacen bajar la tasa de mutación 100 veces, hasta 1/109. La ADN-polimerasa tiene al mismo tiempo una actividad de exonucleasa. La replicación del ADN es precisa, gracias a la corrección de pruebas de la ADNpol. Su actividad exonucleasa relee y sustituye bases erróneas, es capaz de comprobar si el último nucleótido colocado es el complementario de la hebra patrón, antes de colocar el siguiente; en caso de error lo retira y lo remplaza por el correcto. Hay 3 sistemas:

Reparación con escisión del ADN: Hay una endonucleasa que detecta el error, lo corta por ambos lados, y

después una exonucleasa elimina los nucleótidos erróneos. La ADNpol-I rehace el trozo y la ADN ligasa lo empalma.

Reparación de las mutaciones génicas Reparación con escisión del ADN: Los sistemas de reparación con escisión del ADN son llevados a cabo por

varias enzimas. Hay una endonucleasa que detecta el error, lo corta por ambos lados, y después una exonucleasa elimina los nucleótidos erróneos. La ADNpol-I rehace el trozo y la ADN ligasa lo empalma.

Reparación sin escisión del ADN: Hay varios mecanismos, por ejemplo las enzimas fotorreacivas que

rompen los dímeros de timina. En la fotorreactivación, cuando se forman dímeros de timina por la acción de la luz UV, la ADN-fotoliasa se une al lugar dañado en la oscuridad y, cuando la célula recibe luz normal, rompe los enlaces del dímero.

Sistema SOS: Cuando hay muchas mutaciones, puede que el ADN se duplique sin

que hayan sido reparadas. Para evitar el bloqueo de la ADNpol están las enzimas correctoras del sistema SOS, que mete una base al azar en la nueva hebra.

Las enzimas de este sistema corrector actúan cuando la replicación del ADN se detiene por la existencia de «huecos» en la hebra patrón, por ejemplo debido a la presencia de dímeros de timina. Eliminan el bloqueo del proceso replicativo introduciendo frente al hueco un nucleótido al azar, con lo cual la replicación continúa, pero puede haber mutaciones. Por tanto, a través del sistema SOS, el daño producido en el ADN por agentes químicos y radiaciones, provoca mutaciones, por lo que muchas veces se estudia como una causa más de mutagénesis.

Mutaciones cromosómicas Provocan cambios en la estructura de los cromosomas. Pueden afectar al orden de

los genes en los cromosomas o a su número; a veces un gen o un grupo de genes puede estar repetido o faltar. La mayoría de los seres pluricelulares son diploides, por lo que aunque uno de los cromosomas tenga una mutación, tendrán otro cromosoma normal. Así, cuando estos cromosomas homólogos, pero no idénticos, se aparean en la meiosis, los cromosomas resultantes adoptan morfologías características que permiten detectar la mutación.

Detección de mutaciones cromosómicas Bandeo cromosómico: teñir para observar si las

bandas que aparecen son anómalas, en comparación con el patrón conocido del cromosoma en cuestión

Emparejamiento de homólogos en la meiosis:Bucles o terminaciones en escalón: delecciones y

duplicacionesAsas de InversiónCruz de translocaciones

Mutaciones genómicas

Euploidías: el número de cromosomas resultante en la mutación es múltiplo del número haploide (n) o número de cromosomas diferentes. La mayoría de los organismos eucariotas son diploides (2n) Los mutantes de éstos serían monoploides o haploides, y poliploides (triploides o 3n, tetraploides o 4n). Son autopoliploides si los juegos de cromosomas son de la misma especie, y alopoliploides si son de distintas.

Son las producidas por la alteración del número de cromosomas del cariotipo de una especie. Según sean los cambios, hay dos tipos:

Este fenómeno es poco frecuente en animales pero ha jugado un papel importante en la evolución de los vegetales, de modo que un alto porcentaje de angiospermas son poliploides. Se ha aprovechado en la agricultura este tipo de mutaciones ya que los frutos y el tamaño de las plantas poliploides es mayor que el de las normales. La colchicina se ha empleado para crear poliploides artificialmente

Mutaciones genómicas Aneuploidías: si el número de cromosomas en la mutación afecta a una

pareja de CR homólogos de la dotación diploide del organismo (a veces la aneuploidía puede afectar a más de una pareja). La falta o supresión originará monosomías (falta de un cromosoma del par de homólogos) o nulisomías (falta del par de homólogos). Por el contrario, el exceso originará trisomías (3 homólogos), tetrasomías (4 homólogos) y polisomias. Las aneuploidías pueden producirse tanto en heterocromosomas o cromosomas sexuales, como en los autosomas.

Mutaciones genómicas

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Mutaciones genómicas

Trisomia 18 (47,XX, 18+)

Trisomia 13 (47,XX, 13+)

La causa más frecuente de las aneuploidías es la no disyunción de los cromosomas en la meiosis, bien sea en la primera o segunda división meiótica, originándose gametos con un exceso o un defecto de cromosomas, más acusado cuando la no disyunción ocurre en la primera división.

Mutaciones genómicas

Otras causas más de las aneuploidías son: Fusión céntrica: Unión de 2 cromosomas no

homólogos, con pérdida del centrómero de uno de losEl 2º par de CR humanos proviene de fusión céntrica

de un primate primitivo. Chimpancés y orangutanes 2n=48

Varias especies de Drosophila tienen dotaciones genéticas por este mecanismo

Fusión céntrica: es la escisión de un cromosoma en dos. Da lugar a un nuevo centrómero

Mutaciones genómicas

Agentes mutágenos Agentes físicos o químicos que aumentan a tasa de mutación

espontánea de una especie. Dañan el ADN o alteran su estructura, produciendo bases tautómeras y transiciones

Mutágenos físicos: son radiaciones ionizantes y no ionizantes

Radiaciones ionizantes. Son radiaciones electromagnéticas de longitud de onda muy corta y por ello con un alto poder energético. Entre ellas se encuentran: los rayos X, los rayos g, y las emisiones de partículas radioactivas liberadas en las explosiones nucleares. Pueden causar la rotura de los cromosomas, promoviendo así mutaciones cromosómicas, y también modificar las bases nitrogenadas, lo que da lugar a mutaciones puntuales.

Agentes mutágenos Mutágenos físicos: Radiaciones no ionizantes. Destacan como mutágenos los

rayos ultravioleta (UV), son radiaciones electromagnéticas de menor longitud de onda. • Provocan la formación de un enlace covalente entre dos bases pirimidínicas que se

hallen contiguas, dando origen a dímeros de citosina o dímeros de timina, y con ello originan una mutación génica del tipo de las transiciones.

Ácido nitroso (HN02). Produce la desaminación de las bases nitrogenadas y así, transforma la citosina en uracilo y la adenina en hipoxantina. Cuando el ADN se replica se incorporan bases incorrectas, pues el uracilo se aparea con la adenina y la hipoxantina con la citosina. Causa una transición de bases.

Agentes alquilantes. Actúan sobre las bases nitrogenadas añadiendo grupos etilo o metilo, alterando la replicación del ADN. Los más utilizados en investigación son el gas mostaza y el etilmetanosulfonato (EMS).

Mutágenos químicos

Sustancias análogas a las bases nitrogenadas. Pueden sustituir a las bases nitrogenadas del ADN y provocar transiciones. Así, por ejemplo, el 5-bromouracilo puede incorporarse en lugar de la timina y la 2-aminopurina lo hace en lugar de una adenina. Con ello provocan errores en la replicación.

Sustancias intercalantes. Dos colorantes, la proflavina y el naranja de acridina, se pueden intercalar entre las bases nitrogenadas de una cadena de ADN, dando origen a inserciones o delecciones de un solo par de bases. El benzopireno, que se encuentra en el humo del tabaco y en los alquitranes, provoca mutaciones al intercalarse entre las dos cadenas del ADN y unirlas covalentemente.

Mutágenos químicos

6. Mutaciones.

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Mutación y cáncer La proliferación celular está altamente controlada, y evita

que las células aumenten su número peligrosamente. En ocasiones se pueden dividir sin ningún control hasta constituir un tumor o neoplasia, que es benigno cuando las células tienden a crecer lentamente y se mantienen juntas. Sin embargo, cuando lo hacen de manera rápida e invaden órganos próximos, se dice que el tumor es maligno u que la persona padece un cáncer.

Mutación y cáncer Bajo el término cáncer se agrupan más de un centenar de

enfermedades que afectan a diversos tejidos con características y desarrollos diferentes, Las células cancerígenas se originan a partir de una única célula que se ha transformado en cancerosa, y por tanto todas las que de ella deriven serán también cancerosas.

Características: Las células implicadas en estas enfermedades, llamadas

cancerosas o tumorales, crecen de manera desordenada y descontrolada. Proliferan continuamente y fuera del control existente para las células normales.

Son capaces de migrar a través del sistema circulatorio sanguíneo o linfático e invadir otros órganos y tejidos, con lo que el tumor se puede extender por todo el organismo. Esta migración de las células cancerosas a otras partes del cuerpo se conoce con el nombre de metástasis.

Mutación y cáncer Pierden características fenotípicas, p ej, cambian de forma. Pierden la inhibición por contacto, crecen unas sobre otras en

varias capas. Cuando se inyectan en animales de experimentación provocan

tumores. Cambios en la estructura del citoesqueleto, que puede alterar

su adhesividad con otras células y con la matriz extracelular, y su movimiento

Secretan enzimas que les permiten invadir tejidos vecinos Tienen proteínas de membrana distintas, algunas receptores

de hormonas que inducen división celular No están claras las causas del cáncer, pero la acumulación de

mutaciones o los virus pueden ser algunas de ellas.

Genes relacionados con el cáncer Investigaciones recientes, entre las que cabe destacar las del Dr.

Barbacid, han demostrado la existencia de genes que provocan cáncer:

Protooncogenes. Son genes normales presentes en todas las células. Están implicados en los mecanismos de control del crecimiento y de la proliferación celulares, siendo capaces de inducir este último proceso. Frecuentemente se encuentran reprimidos. La mutación de uno solo de los dos alelos es suficiente para alterar su función y transformarlo en un oncogén capaz de dar origen a un cáncer.

Genes supresores de tumores. Son de dos tipos: los que controlan negativamente la proliferación celular y los que están implicados en los procesos de diferenciación celular. Se los denomina también antioncogenes y se encuentran, frecuentemente, reprimidos.

Genes de reparación del ADN. Son los que tienen como misión impedir la acumulación de mutaciones en el ADN, y deben estar activados.

Cuando se trata de los genes supresores de tumores y los de la reparación del ADN, para que se produzca su inactivación es necesario que sean los dos alelos del gen los que sufran la mutación.

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La mutación y origen y evolución de las especies.

La selección natural de Darwin se basa en observaciones de su viaje alrededor del mundo a bordo del barco de la armada' británica H. M. S. Beagle:

1. Capacidad reproductiva elevada. La mayoría de las especies tienen una gran capacidad reproductiva, hay muchos descendientes, la mayor parte de los cuales no llegarán a la edad adulta y no se reproducirán.

Una pareja de elefantes tiene 6 descendientes en do de 90 años; si todos ellos llegasen a adultos y se reprodujesen, al cabo de 750 años la pareja inicial habría dado origen a una población de 90 millones

2. Lucha por la existencia. El crecimiento de una población está limitado por los recursos disponibles (alimentos, agua, luz, espacio) al existir un mayor número de individuos de los que pueden vivir con esos limitados recursos, se establece entre ellos una lucha por la existencia, impidiendo que todos sobrevivan para reproducirse.

3. Variabilidad individual. Dentro de una especie existe gran variabilidad individual, de tal manera que algunos individuos presentan características que los diferencian del resto.

La mutación y origen y evolución de las especies.

Selección Natural: Como nacen más individuos de los que pueden sobrevivir, y siendo diferentes, al competir sobreviven y se reproducen los más aptos, siendo el medio natural quien determina su aptitud

De generación en generación se van acentuando las características favorables, y tras numerosos años de selección natural los individuos de una población pueden diferir de sus antecesores; si estas diferencias son muy importantes, pueden llegar a formar una nueva especie.

La teoría de Darwin no pudo explicar dos aspectos: Cómo se crea la variabilidad individual en una misma

población Y cómo se transmiten los caracteres a la descendencia.

Neodarwinismo En la actualidad se conocen los mecanismos de transmisión de

los caracteres hereditarios. También se sabe que la variabilidad individual que caracteriza a los individuos de una especie se debe a las mutaciones y que por tanto el origen de las especies está en la capacidad de mutación del material genético.

Hoy en día todos estos postulados que Darwin no pudo explicar tienen respuesta en la genética y muy especialmente en la genética molecular que explica las variaciones fenotípicas como efecto de las mutaciones, la selección natural, las migraciones y la deriva genética.

La mayoría de las especies vegetales se han originado por alteración numérica de sus cromosomas (poliploidías, principalmente), fusiones, etc.,

En el origen de las especies animales han influido más las alteraciones génicas, es decir estructurales.

Los estudios comparativos de las secuencias de bases de los genes y de la estructura primaria de las proteínas ha originado el concepto del reloj molecular: Comparando la secuencia de aminoácidos de proteínas homologas de distintas especies se ve que el número de sustituciones o diferencias podría ser proporcional al tiempo transcurrido desde que ambas especies derivaron de un antepasado común.

Población genética: son las poblaciones y no los individuos los que evolucionan, con sus frecuencias génicas y genotípicas

Aislamiento reproductivo de subploblaciones como requisito para la especiación, y se distinguen las especies por su incapacidad de intercambio de ADN con otras distintas al generar descendencia

Neodarwinismo

La tasa de mutación hace que estos cambios se acumulen a ritmo casi constante en cada rama evolutiva, aunque esta velocidad de evolución no es igual en todas las regiones del ADN. Se estudia la secuencia de nucleótidos de los ARN 5S de los ribosomas porque son moléculas pequeñas y en las que el ritmo de evolución ha sido muy lento, lo que permite comparar especies muy alejadas en la escala filogenética.

Aparición de enfermedades hereditarias Muchas enfermedades tienen su explicación en los cambios en el ADN,

con efectos patológicos. Merecen citarse: metabolopatías, enfermedades congénitas que afectan al metabolismo

en general, como las relativas al catabolismo de la fenilalanina y tirosina;

hemoglobinopatías, relativas a los glóbulos rojos, como la anemia falciforme y la talasemia;

inmunodeficiencias, relativas al sistema inmunitario, como la agammaglobulinemia infantil;

trastornos hereditarios de la coagulación, como las hemofilias A y B.