AMADIM Fases I, II y III Dr. Alfonso López Fiesco

La Investigación Clínica

Fases de la Investigación

1

Dr. Alfonso LópezNew York Academy of SciencesWestern Pharmacollogy Society

1 Octubre 2011

“Buenas Prácticas Clínicas”

FarmacologíaPreclínica

Farmacología

ClínicaFase I

Fase II

Fase III

Fase IV

EstudiosFísico-químicos

EstabilidadMétodos analíticos

Farmacodinamia

Farmacocinética

Toxicología

Aguda

Subaguda

Crónica

Mutagénesis

Carcinogénesis

Teratogénesis

Desarrollo

Nueva Droga



2Dr. Alfonso López Fiesco

Actividades Preclínicas

La síntesis química, desarrollo químico

Estudios hechos con cultivo de células, tejidos

aislados y en animales determinan:

Los efectos farmacológicos incluyendo la dosis

Los efectos toxicológicos incluyendo la mutagénesis,

teratogénesis y carcinogénesis

LD50

Absorción, distribución, metabolismo y excreción3



Dr. Alfonso López Fiesco

Toxicología aguda

Toxicología sub-aguda

Toxicología crónica

Teratogénesis

Carcinogénesis

4



Farmacología Pre-clínica


Antes de iniciar un ensayo de toxicidad

Reunir toda la información de las drogas análogas, para orientar en:la elección de la dosis, los efectos tóxicos esperados, los órganosblanco, los animales a emplear, la vía de administración, etc.

Para determinar la dosis y la vía de administración, se tendrá en cuenta

Factores dependientes del animal

Variación interespecie: Los animales en general son de 6 a 10 vecesmenos sensibles que el hombre.Variación intraespecie: edad, sexo, salud, nutrición,stress, etc

Factores dependientes de la drogaEstado físico, solubilidad, solventes, concentración,presencia de otras substancias, etc.




Toxicidad Aguda

Se emplean 3 especies animales (una de ellas NO debe pertenecer al orden Rodentiae) Se ensayan machos y hembras.Se administra la dosis total en una sola aplicación o en varias en un máximo de 24 hs.Se emplea una dosis siempre mayor a la terapéutica para humanos multiplicada por 10.Se usa la vía de administración que se empleará en el humano y la vía endovenosa. Esta última puede reemplazar a las demás en los ensayos de toxicidad aguda. La vía intraperitoneal podría reemplazar a la endovenosa en animales pequeños salvo que se espere toxicidad debida a efecto de pico o que la droga ensayada se degrade durante la absorción peritoneal. Se observan los animales por un período de 15 días. Si algún animal presentara signos de enfermedad se lo observa por 2 semanas más, luego de las cuales se los sacrifica y se estudian anatómica e histologicamente sus órganos.




Ensayo de Toxicidad Subaguda

Se trata de establecer la dosis tóxica mínima y la máximatolerada. Se buscan fenómenos de acumulación y tolerancia.(NO DL50)

Se emplean como mínimo 2 especies, una de ellasno perteneciente al orden Rodentiae

Numero mínimo de animal 10 de cada sexo por cada nivel de dosis. (25 + 10 de cada sexo si se continua con el ensayo de toxicidad crónica).

Dosis: Tres niveles de dosis (uno debe ser no tóxico) que se administran durante un período y con una frecuencia que se determina para cada ensayo.

Siempre se usa un grupo control que no recibe medicación.




Dosis Letal 50 (DL50)

Estrategia actual: Ensayo Límite8Dr. Alfonso López Fiesco

Carcinogénesis

• Es muy difícil determinar que un medicamento es potencialmente

cancerígeno.

• Se realiza luego del ensayo de toxicidad crónica con los animales

que no fueron sacrificados. Observándolos durante un período

no menor al 25 % de la vida del animal.

• Un resultado negativo del ensayo de mutagénesis bacteriana (Test de

Ames) apoya la baja probabilidad de efecto carcinogénico.

• La verificación de efecto carcinogénico en la fase preclínica excluirá su uso

en terapéutica humana, excepto que los beneficios superen los riesgos. Ej

antineoplásicos y anti- HIV




Farmacocinética Absorción que incluye las rutas de administración,

dosis, efectos de la ingesta alimenticia, porcentaje de

absorción

Distribución, incluye la distribución en los tejidos, la

comulación en el suero, el líquido cefalorraquídeo,

orina y bilis.

Biotransformación se refiere a los órganos y los

porcentajes de toxicidad y teratogenecidad de los

metabolitos.

Eliminación se refiere a las cantidades y renal

enterohepática.10




La investigación de drogas nuevas (IND)

Requerimientos:

Plan general de la investigación

El folleto del investigador (IB)

Los protocolos

Datos químicos, de manufactura y de control

Datos farmacológicos y toxicológicos

Previas experiencias en humanos

11




12




La investigación de drogas nuevas (IND)

Patrocinador

Se refiere a la corporación, compañías farmacéuticas,

agencias gubernamental o individuales que toman la

responsabilidad de iniciar un proyecto de

investigación clínica.

Patrocinador investigador

Se refiere a un individuo que inicia y conduce y

supervisa la investigación clínica. 13




La investigación de drogas nuevas (IND):

Investigación Clínica

Se refiere a cualquier experimento en el cual uno o mas sujetos humanos reciben un medicamento con el propósito de determinar la seguridad y la eficacia de un diagnóstico, la terapéutica o uso preventivo en sujetos humanos.

14




La investigación de drogas nuevas (IND):

Definiciones básicas

Investigador:

Se refiere al individuo que conduce la investigación

clínica o quien dirige la administración de las

medicinas.

Sub-investigador:

Se refiere a cualquier miembro del equipo de

investigación (ejemplo: El coordinador, el residente

o cualquier otro médico) 15




La investigación de drogas nuevas (IND

Definiciones básicas

Voluntario:

Se refiere al individuo sano/enfermo que participa en

una investigación clínica, activo o como control.

La solicitud para aprobar una droga nueva:

Es el documento que el patrocinador envía a la FDA

para registrar un nuevo medicamento.

Una vez que la FDA recibe la solicitud, los

patrocinadores debe actualizarle anualmente. 16




Desarrollo clínicoEl Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia, seguridad y la

eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos clínicos.

Desarrollo Clínico

Fase I Fase IIa Fase IIb Fase IIIa Fase IIIb

DossierPresentación a las agencias reguladorasAprobación




Ejemplo de un programa de

desarrollo clínico28 clinical trials

• 20 Phase I

- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II

- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials

- Patients: 4,097




Método científico y normativas

ICHICH Topic E 8General Considerations for Clinical Trials

2.2 Scientific approach in design and analysisClinical trials should be designed, conducted and analysed according to sound scientific principles to achieve their objectives; and should be reported appropriately. The essence of rational drug development is to ask important questions and answer them with appropriate studies. The primary objectives of any study should be clear and explicitly stated.




Las Fases Experimentales de la Investigación

Clínica

Fase I: Evalúa la seguridad y la eficacia por 1ª vez

Fase II: Se define la dosis y la efectividad

Fase III : Se evalúa la seguridad y la eficacia

Fase IV: Se evalúa la seguridad en grupos mayores

20




Fase Objetivos Características de los ensayos

I Determinar para dosis únicas y múltiples:: - Seguridad / tolerabilidad - Farmacocinética /farmacodinamía - Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios sanos - Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2 países

IIa Prueba de Principio (PoP) - PoC - Determinar la eficacia / actividad y seguridad / tolerabilidad del fármaco en dosis únicas o múltiples - Farmacocinética y farmacodinamia (PK / PD) - Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes voluntarios - Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2 países

IIb - Evaluar la eficacia y seguridad / tolerabilidad - Búsqueda de dosis para la Fase III: Dosis respuesta - Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las dosis probadas: 1000 pacientes voluntarios - Ensayos multi-céntricos y multi-países

IIIa - Confirmar la eficacia y seguridad / tolerabilidad a largo - Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000 pacientes - Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb - Evaluar nuevas indicaciones - Nuevas pautas de tratamiento - Eficacia y seguridad / tolerabilidad en poblaciones especiales (pediátricas) - Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación - Población total: entorno a los 3000 pacientes - Ensayos multi-céntricos y multi- países


Fases de un ensayo clínico

• Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo

• Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / pacienteseleccionado

• Reclutamiento:1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / pacienterandomizado

• Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita últimosujeto / paciente

• Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos

• Resultados Preliminares/Definitivos: Cierre base de datos - Resultadosestadísticos preliminares / definitivos

• Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado(Clínica + Estadística)

PreparaciónFaseExperimental

ReclutamientoProtocolo TratamientoCierreBaseDatos

- Resultadospreliminares

- Resultados definitivos

InformeFinal

Fase experimental= Reclutamiento + Tratamiento


Estadística en los ensayos clínicos.

Protocolo

PreparaciónFaseExperimental

ReclutamientoProtocolo TratamientoCierreBaseDatos

- Resultadospreliminares

- Resultados definitivos

InformeFinal

PROTOCOLO

Apartados conImplicaciones estadísticas

Apartadospuramente estadísticos



Protocolo

APARTADOS CON

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICAS

Objetivos

Características

Diseño

Esquema de administración del fármaco

Tipo de comparación principal (diseño estadístico

Esquema de las visitas y evaluaciones

que se van a realizar

Variables

APARTADOS PURAMENTE

ESTADÍSTICOS

Determinación del tamaño de la muestra

Poblaciones a tener en cuenta en el análisis

Métodos / modelos estadísticos




Programación en los ensayos clínicos.

Preparación de la fase experimental. Randomización

¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?

evitar sesgos definición purista

enmascarar a los pacientes definición

práctica






¿Cómo randomizar?

Protocolo aprobado (diseño del estudio)

Número de pacientes

Tratamientos

Ratio de la randomización

Número de pacientes asignados a cada

tratamiento

Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se

repite el ratio de randomización

¿Reemplazos?






¿Cómo randomizar? ejemplo

Estudio paralelo, doble ciego

18 pacientes

2 tratamientos (Activo / Placebo)

2:1

12 activos / 6 placebos

Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)

Sin reemplazamiento

Paciente Tratamiento Bloque

1 Activo 1

2 Activo 1

3 Placebo 1

4 Placebo 1

5 Activo 1

6 Activo 1

7 Placebo 2

8 Activo 2

9 Activo 2

10 Activo 2

11 Activo 2

12 Placebo 2

13 Activo 3

14 Activo 3

15 Placebo 3

16 Activo 3

17 Activo 3

18 Placebo 3






¿Cómo randomizar?

Generación de la asignación aleatoria.

Mediante algún sistema informático (SAS) o

manualmente (tablas). En estudios ‘doble ciego’,

ningún miembro del equipo que realiza el ensayo

clínico debe conocer la asignación aleatoria.

Fabricación, etiquetación y envío de la

medicación a los investigadores por alguien

externo al equipo.





Protocolo. Objetivos

Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en

pacientes con una indicación concreta

Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis

múltiples de un tratamiento activo en la misma

población

Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo

H1: Eficacia / Seguridad de activo Placebo




Características de la Fase I

Duración

Corto plazo, 1 mes aproximadamente

Población:

20-80 sujetos sanos (población especial).

En casos de oncología y SIDA se pueden reclutar

voluntarios enfermos

Metas

Establecer la seguridad y la tolerancia del fármaco30




¿Qué se define en la Fase I?

Los efectos fisiológicos y la farmacodinamia.

La farmacocinética (con una o varias dosis).

La bio-disponibilidad

La bio-equivalencia (genéricos)

Las dosis proporcionales.

El metabolismo del fármaco.31




Diseños de estudio en la Fase I

Estudios de dosis única o ascendente.

Estudios de dosis máxima para predecir

concentraciones plasmáticas o el acaecimiento

de reacciones adversas

32




Información que se obtiene en la Fase I

Seguridad

Parámetros fisiológicos

Pruebas cognoscitivas.

Concentraciones plasmáticas y séricas.33




Fase I

Estudiar la farmacocinética de una sola dosis de

una droga “X” en sujetos normales.

Para lograrlo el voluntario debe ser confinado en

unidad clínica y vigilado de acuerdo al protocolo

PNO´s

34




Características de la Fase II

Duración De corto plazo, varios meses

Población

200-300 sujetos

Se usan voluntarios enfermos

Metas

Definir las dosis en pacientes.

Establecer la efectividad de un fármaco en una

población o en enfermedades específicas. 35




Características de la Fase II

Estos estudios son los primeros en evalúar

voluntarios/pacientes que sufren las

enfermedades o condiciones hacia las cuales está

dirigido el nuevo fármaco.

36




¿Qué se define en los estudios de la Fase II?

La seguridad a los pacientes.

La eficacia y los efectos farmacológicos.

La farmacocinética (dosis única o múltiple).

Las interacciones fármaco-enfermedad.

Las interacciones entre los diferentes fármacos.

La eficacia en diferentes dosis.

37




Ejemplo de los estudios de la Fase II?

Evaluar la seguridad y la eficacia del fármaco

“A” 1 MG/Kg. de peso versus 2 MG/Kg. de

peso de un fármaco “X” en un estudio a “doble

ciego” para disminuir los ataques agudos de

asma

38




Información que se busca en los estudios de la

Fase II

Respuesta a la dosis del fármaco.

Tolerancia.

Reacciones adversas inesperadas.

Eficacia vs placebo vs otros fármacos o terapias

39




Características de los estudios de la Fase III

Duración

Es paralelo a un tratamiento anticipado

Población

Diseñado para enfermedades crónicas, nuevas indicaciones

Metas

Establecer la seguridad y la eficacia con dosis seleccionadas en una población abierta. 40




Información que se obtiene en los estudios de

la Fase III

Evaluación de la seguridad y eficacia en subgrupos poblacionales.

Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID, QD)

Las interacciones entre los diferentes fármacos.

Interacciones fármaco-enfermedad.

Riesgo versus beneficios. 41




Modelos de estudios de la Fase III

Mayor número de pacientes que la Fase II.

Los estudios pueden incorporar dos o tres

grupos de tratamiento

42




Información que se obtiene de los estudios de

Fase III

Los parámetros de la eficacia

Ejemplo: los niveles de colesterol en un estudio con

estatinas para la hiperlipidemia.

Evaluar la seguridad incluyendo las reacciones

adversas inesperadas y los resultados de

laboratorio.

Ejemplo: un estudio para verificar la seguridad

relativa y la eficacia entre dos medicamentos. 43




Áreas problema Compensación por daños relacionados al

medicamento

Leves y severos

Derechos de los pacientes

Confidencialidad de los datos

Derecho a retirarse del estudio

Procedimientos de colección y cantidad de material biológico obtenido

Demandas y compensación de aseguradoras

Envío de bio-material al exterior

Selección de pacientes




Características de los estudios de la Fase IV

Estos estudios no se hacen en los EEUU hasta

que la Administración de Alimentos y Medicinas

(FDA) haya aprobado el fármaco.

En forma limimitante puede hacerse una

revisión rápida y aprobarlas en el menor tiempo

posible y se puede hacer la fase IV.

La fase IV es contínua.45




Información que se obtiene en estudios de la

Fase IV

Reacciones adversas inesperados.

Otros beneficios y parámetros fármaco-económicos

Datos epidemiológicos

Ejemplo:

Aspectos fármaco-económicos de un tratamiento corto

con dos medicinas aprobadas para la misma enfermedad o

situación.46




Terminología de los diseños de los estudios:

Enmascaramiento

Ensayo clínico abierto (unblinded ú open label):

Tanto el sujeto como el investigador o el que hace la

evaluación conocen el tratamiento.

Ensayo clínico a ciego simple (single blind):

Ni el sujeto, ni el investigador o el que hace la

evaluación conocen el tratamiento.

47





Enmascaramiento

Ensayo clínico a doble ciego (Double-blinded):

Dos de los miembros del equipo, el sujeto y el

investigador o el que hace la evaluación, no conocen

el tratamiento

Ensayo clínico a doble enmascaramiento

(double dummy):

Se usa para cegar a fármacos con apariencia distinta.

El sujeto toma los dos. Nadie conoce el tratamiento.

Las etiquetas están selladas. 48





Secuencial

Ensayo clínico paralelo (parallel groups):

Los sujetos reciben un tratamiento por un tiempo

definido.

Ensayo clínico cruzado (crossover):

Los sujetos reciben mas de un tratamiento y cada

uno es por un periodo de tiempo definido.

Generalmente tienen un periodo en el cual el

paciente no tima ninguna medicina (washout)49





Secuencial

Ensayo clínico factorial:

El sujeto recibe tratamientos múltiples por un

periodo definido de tiempo y generalmente el sujeto

es el mismo control.

Ensayo clínico de supervivencia (survival):

El sujeto recibe uno ó mas tratamientos hasta que un

evento ocurre.50





Control

Sin control (uncontrolled).

No contiene ningún grupo control.

Placebo:

Compara uno o varios tratamientos con una forma

de dosificación que no contiene medicina activa.

Activo

Compara dos o mas tratamientos, cada uno con

diferentes ingredientes activos. 51





Control

Histórico:

Compara los resultados observados en un estudio en

marcha con otro previamente realizado; ambos son

similares.

Sin tratamiento (no – treatment):

Compara dos grupos, pero solo uno de ellos recibe

tratamiento activo.52





Asignación de los sujetos

Asignación – (randomización)

Es el proceso usado para asignar equitativamente a

los sujetos en un estudio para evitar el parcialismo.

53






Asignación aleatoria:

Consiste en distribuir a cada participante a uno de

los grupos de tratamiento por un método

disciplinado de azar, de modo que cada sujeto tenga

exactamente las mismas probabilidades de formar

parte de uno u otro grupo de tratamiento.

54






Asignación aleatoria estratificada.

Método por el que, antes de la asignación aleatoria, los pacientes son incluidos en subgrupos (estratos) de características y pronósticos similares y

Después son asignados de manera aleatoria, por separado para cada estrato, a cada una de las modalidades de tratamiento.

De este se forman los grupos y subgrupos finales de tratamiento que son desde luego comparables. 55






Asignación aleatoria por bloques.

Asignación aleatoria aplicada a grupos sucesivos de

pacientes (por ejemplo, grupos de cuatro, grupos de

diez, etc.), con el fin de evitar desequilibrios entre

grupos en caso de análisis intermedio o de

interrupción del ensayo clínico. 56






Asignación aleatoria por minimización .

Método de asignación aleatoria que consiste en:

Identificar las variables relevantes que se desea distribuir

equilibradamente a ambos grupos de tratamiento (por

ejemplo, en un ensayo clínico sobre tratamiento del

infarto agudo de miocardio, se toman cuenta la edad,

hábito de fumar, antecedentes de cardiopatía isquémica y

diabetes) 57







Método de asignación aleatoria que consiste en:

Formar estratos según las variables de interés (en el

ejemplo, pacientes de menos de 70 años o de 70 o más,

fumadores o no fumadores, con antecedente de

cardiopatía isquémica o sin él, y diabéticos o no

diabéticos); 58







Asignación alterna.

En un ensayo clínico con dos grupos, es el método de

asignación de tratamientos en el que el primer paciente

recibe el tratamiento A, el segundo el (B), el tercero el A,

el cuarto el B, y así sucesivamente, de manera predecible.





Asignación no oculta.

Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace

pensar que no se tomaron medidas suficientes para ocultar

la asignación de los pacientes a los grupos de tratamiento

a los investigadores responsables de evaluar a los

pacientes para decidir su inclusión en un ensayo

(por ejemplo, no se aplicaron procedimientos de ocultación,

sobres cerrados que no eran opacos, u otras descripciones que

contienen elementos que no convencen de la ocultación).60




Tipos de estudios: Estudio de casos

Pueden ser exclusivamente revisiones literarias

para respaldar una solicitud para aplicar por la

aprobación de una droga nueva.

Generalmente son resultados de investigaciones

previas.

Se hacen cuando hay casos de emergencia o por

compasión.61




Tipos de estudios:

Tratamiento con una Droga en Investigación

Son permitidos por la FDA si la información

que se tiene demuestra que es una droga en

estado experimental.

Puede ser efectiva

No presenta riesgos extremos

Le da al paciente acceso a un tratamiento de

enfermedades serias (≤ 3 meses) y no hay otro

tratamiento comparable


Tipos de estudios:

Tratamiento con una Droga en Investigación

Se requiere

protocolo,

folleto del investigador

Aprobado por el Comité ético científico (IRB)

Son de uso rutinario en casos de cáncer y SIDA

Ejemplo: Combinaciones de quimioterapias en

pacientes terminales con metástasis.63




Tipos de estudios: Emergencias

Si el tiempo no permite que la FDA pueda aprobar la medicina

nueva, la FDA puede autorizar el envío de la droga antes de que

esta sea sometida para su aprobación

La compañía farmacéutica debe enviar a la mayor brevedad

posible la solicitud de aprobación tan pronto como se reciba la

autorización del envío de la droga.

Los protocolos son limitados en cuanto a detalles.

El Comité Ético Científica debe aprobar el estudio antes de 5 días

después de la administración de la droga.

64




Tipos de estudios: Compasión por el sujeto

Estos estudios están disponibles solamente a pacientes que no

tiene ninguna otra alternativa terapéutica y no son elegibles para

una Investigación Clínica conducida en la forma clásica.

Los protocolos no tienen muchos detalles.

Hay que obtener el consentimiento informado

El Comité Ético Científico debe revisar el caso y aprobarlo.

Ejemplo:

Un estudio abierto sobre los efectos de una droga en pacientes que

padecen la enfermedad de Crohn y que han terminado con éxito un

estudio a doble ciego en una Fase III 65




Tipos de estudios:

Rutas Paralelos

Estos estudios se hacen paralelamente con investigaciones clínicas

controladas y son muy comunes en el tratamiento del SIDA en los

cuales el paciente no llena los criterios de inclusión por protocolo.

Los protocolos son limitados en detalles.

Hay que obtener el consentimiento informado.

El comité Ético Científico debe revisar el caso y aprobarlo.

Ejemplo: Un estudio abierto para las múltiples infecciones secundarias al SIDA

66




Conclusiones

El advenimiento de la Investigación Clínica

controlada nos ha dado una herramienta con la

cual, podemos, con seguridar, confianza,

precisión proporcionar a los pacientes

tratamientos que han probado ser seguros y

efectivos.

Los métodos que se usan para hacer estos

estudios seguros y confiables deben su validez a

los análisis bioestadísticos


Bibliography

Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical Research Practice

www.researchprctice.com)

Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire Dunn, MD & G.

Chawick, PharmD, MPH

The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David Ginsberg,

CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com)

A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD. CenterWatch, Inc.

www.centerwatch.com

Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical Research

Resources. (www.clinicalresearchresources.com)

Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins

Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington, DC

Investigator 101 Public Responsibility in Medicine & Research –

(www.primr.org)


http://www.researchprctice.com/

http://www.centerwatch.com/

http://www.centerwatch.com/

http://www.clinicalresearchresources.com/

http://www.primr.org/

Gracias


AMADIM Fases I, II y III Dr. Alfonso López Fiesco

Education

Transcript of AMADIM Fases I, II y III Dr. Alfonso López Fiesco