ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS (AINEs)

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA – LEON

VICERRECTORIA ACADEMICA

FORMATO PARA ESTRUCTURAR EL PLAN DE CLASE

I. DATOS GENERALES:

1.1 Facultad : FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

1.2 Carrera : FARMACIA

1.3 Nombre del componente Curricular o Modulo : QUIMICA MEDICINAL

1.4 Unidad: II ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS 1.5 Tiempo: 2 HRS

1.6. Fecha:

1.7. Profesor: MSc. Gloria María Herrera.

II. OBJETIVOS/PROPOSITO DE APRENDIZAJE

Relaciona los conceptos fundamentales de los analgésicos y antipiréticos con su estructura

actividad

III. CONTENIDOS A DESARROLLAR (SUMARIO)

INTRODUCCION. AINES

IV.ACTIVIDADES DEL DOCENTE Y DE LOS ALUMNOS:

a). Actividades de Iniciacion:

b). Actividades de Desarrollo:

c) Actividades Finales:

d). Orientacion del Trabajo independiente (Tareas) Investigar Cascada acido araquidonico

MSc. Gloria María Herrera

ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS

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ANALGESICOS Y ANTIPITERICOS (AINEs)

Los aines son un grupo heterogéneo de fármacos generalmente no relacionados entre si quetienen acciones terapéuticas analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas.

Los AINEs son fármacos ampliamente prescritos en todo el mundo, pero los más comúnmenteingeridos tienen pocos efectos tóxicos, incluso en cantidades significativas.

Pueden dividirse en 8 grupos en base a su estructura química:1. Pirazolonas: fenilbutazona, uno de los AINEs más tóxicos, oxifenbutazona, propifenazona y

dipirona (metamizol).2. Fenamatos (derivados del ácido antranílico): ácido mefenámico y meclofenamato, ácido

flufenámico, Niflúmico, Flufenamato de aluminio, Talniflumato, Floctafenina, Glafenina,Ácido tolfenámico, Ácido meclofenámico, Tolfenámico (Flocur)

3. Derivados del ácido acético: Indolacético: indometacina, sulindaco y etodolaco. Arilacético: tolmetín, diclofenaco y ketorolaco.

4. Derivados del ácido arilpropiónico: ibuprofeno, naproxeno, indoprofeno, procetofeno,fenbufen, piroprofeno, suprofeno fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, carprofeno yoxaprozina.

5. Derivados del ácido enólico (Oxicames): piroxicam, tenoxicam, sidoxicam, isoxicam ymeloxicam.

6. Derivados del ácido salicilíco (Salicilatos): Aspirina, salicilato sodico, trisalicilato de colinamagnesio, Salsalato, Diflunisal, Acido salicil salicílico, Sulfasalazina, Olsalazina.

7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol (acetaminofén), analgésico y antipirético, perocon poca actividad antiinflamatoria

8. Otros: alcanonas (nabumetona), nimesulida; Coxibs (Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib).

Nota: El Paracetamol y la Dipirona no son AINEs, son analgésicos-antipiréticos pero noantiinflamatorios.

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD:



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SALICILATOS:

A pesar de la introducción de nuevos fármacos el ácido acetilsalicílico (Aspirina) es elantiinflamatorio y analgésico-antipirético mas recetado y constituye el compuesto estándar en lacomparación y evaluación de otros productos La Aspirina es el analgésico más común aunque amenudo se le subestima. A pesar de la eficacia e inocuidad de la Aspirina como analgésico yantirreumático, es importante saber que puede intervenir en el síndrome de Reye y constituir unacausa común de intoxicación letal en niños de corta edad, así como la posibilidad que tiene deocasionar toxicidad grave si se utiliza de manera impropia.

PROPIEDADES QUIMICAS:El Acido salicílico (ácido ortohidroxibenzoico) es tan irritante que solo se le puede utilizar en formaexterna; por tal razón, se han sintetizado para uso sistémico varios derivados de él; comprendendos grandes clases que son los esteres de ácido salicílico obtenido por sustitución del grupocarboxilo y los esteres de salicilato de ácidos orgánicos en que se retiene el grupo carboxilo delácido salicílico y se hace la sustitución en el grupo hidroxilo

Algunas fórmulas estructurales de los Salicilatos:



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ASPIRINA: Salicylic acid acetate ; Benzoic acid, 2-(acetyloxy)- ; Acetylsalicylic acid ; o-Acetylsalicylicacid ; B.P., U.S.P., Eur. P., Int. P., Ind. P.,Emipirin(R) (Burroughs Wellcome) ; A.S.A.(R) (Lilly) ; Bufferin(R) (Bristol-Myers)

SINTESISCOOH

O H

+ (CH 3 CO) 2 O-CH 3 COOH

COOH

OCOCH 3

A c id o S a lic í l ic oA n h id r id o a c é tic o

A s p ir in a

SALSALATE: Salicylic acid, biomolecular ester ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, 2-carboxyphenyl ester ; o-(2-Hydroxybenzoyl) salicylic acid ; Salicylosalicylic acid ; Sasapyrine ; Salicyl Salicylate ; Salysal;Disalacid(R) (Riker) ; Saloxium(R) (Whitehall)SINTESIS

COOH

O H HOOC

OH

+SOCl 2

Cloruro de tionilo

-H 2O

O C

OCOOH OH

SalsalateAcido Salicílico2 m oles

SALICILATO DE SODIO: Monosodium salicylate ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, monosodium salt ; B.P.,U.S.P., Eur. P., Int. P., Ind. P.,Entrosalyl (Standard)(R) (Cox Continental, U.K.)

SINTESIS

2

COOH

OH

+ Na 2CO 3 2

COONa

OH

+ H2O + CO 2

Acido Saliciílico Salicilato de Sodio

DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL

El acetaminofen (paracetamol; N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina, unanalgésico derivado de la anilina (alquitrán de hulla). El acetaminofen es fármaco eficaz que puedeutilizarse en vez de la Aspirina como analgésico-antipirético; sin embargo, es poca su actividadantiinflamatoria y por ello no es útil para combatir trastornos inflamatorios.

Propiedades Químicas:Las relaciones entre los fármacos de este grupo y sus metabolitos se muestran en la siguientefigura. La actividad antipirética de ellos reside en su estructura aminobenceno. La introducción deotros radicales en el grupo hidroxilo del para aminofenol y en el grupo amino libre de la anilinaaminora la toxicidad sin pérdida de su acción antipirética. Los mejores resultados se logran con los



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esteres de alquil fenólicos como la fenacetina y con las amidas (como el acetaminofen y lafenacetina.

PARACETAMOL (ACETAMINOFEN): 4′-Hydroxyacetanilide ; Acetamide, N-(4-hydroxyphenyl)- ;Paracetamol B.P., Eur. P., Acetaminophen U.S.P.,Tylenol(R) (McNeil Consumer) ; Tapar(R) (Parke-Davis) ; SK-Apap(R) (Smith Kline & French) ;Valadol(R) (Squibb)

SINTESISOH

NO2

OH

NH2

OH

NHCOCH3

(CH3CO)2O

Anhidrido acético

+CH3COOH

Acido acético glacial

Paracetamolp-Nitrofenol p-aminofenol

Reducción

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

1. INDOLACETICO:La indometacina fue producto de los esfuerzos de laboratorios en busca de fármacos conpropiedades antiinflamatorias. Fue introducido para tratar la artritis reumatoide y trastornossimilares. A pesar que se usó ampliamente y es eficaz, su toxicidad suele limitar su empleo.El Sulindac fue sintetizado en un intento por contar con un congénere menos tóxico pero eficaz dela indometacina. El etodolac es un antiinflamatorio cuyo uso ha sido aprobado recientemente.



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PROPIEDADES QUIMICAS:1. El sulindac guarda relación estructural estrecha con la indometacina. Es poco probable que

el Sulindac, un sulfóxido, por si solo genere notable eficacia terapeútica intrínseca, y granparte de su actidad farmacológica reside en su metabolito sulfuro.

2. La fórmula estructural de la Indometacina es un derivado indólico metilado

SINTESIS DE LA INDOMETACINANH2

H 3CO

N+

H 3CO

N.Cl NHNH 2

H 3CO

H3CO

NHN

C CH3

CH2

CH2

COOH

H 3CO

NH2

NH2

CH3

CH2

COOCH 3

H3CO

N

CO Cl

CH3

CH 3COOH

NaNO 2 /HCl

0 - 5º

Na 2SO 3

Sulfito de Sodio(Reducción)

NH

H3CO

CH3

CH 3COOH

(i) H idrolisis

(ii) Esterificación para el ester t-butil

(iii) Aciclación con cloruro de benzoilo

(iv) Desbutilación

p-cloruros derivados

Indometacina

Ciclación

-NH 3

A HidrazonaA Exam ina

Metil levulinato

Sintesis Indol-Fisher

Reorganizar

p-m etoxi-fenil-hidracina

p-m etoxi-fenil-cloruro de diazonop-anisidina

2. ARILACETICO:El tolmetin y el ketorolac son derivados estructuralmente similares del ácido acético heteroarilicocon distintas características farmacológicas. El diclofenac es un derivado del ácido fenilacéticocreado específicamente como antiinflamatorio.

O

CH2NaOC

NH

Cl

Cl

Diclofenac Sodico

C

O

NCH2COOH

CH3

CH3

Tolmetin

N

COOH

O

Ketorolac

DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICOLos derivados del ácido arilpropionico constituyen un grupo de antiinflamatorios no esteroideosútiles y eficaces; pueden tener ventajas notables con respecto a la Aspirina e indometacina, porque



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pueden ser mejor tolerados. No obstante los derivados de esta categoría comparten todas lascaracterísticas nocivas del grupo global de fármacos. Aún más, su proliferación rápida y la granpromoción de que han sido objeto hacen que se topen con dificultades para seleccionarracionalmente algunos de los miembros de este grupo. La semejanzas entre todos los miembros deeste grupo son más notables que las diferencias.

CHCOOH(CH)3CHCH2

CH3

CH3O

CHCOOH

CH3

O

CHCOOH

CH3

Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno

C

CHCOOH

CH3

O

N

O

CH2CH2COOH

O CH COOH

CH3

F

Ketoprofeno

Oxaprozina Flurbiprofeno

SINTESIS DEL NAPROXENO

H3CO H3CO

C CH3

O

CHCOOH

CH3

H3CO

(CH3CO)2O

6-Metoxinaftaleno

Acilación

2-Acetil-6-metoxi-naftaleno

(i) Reacción Kindler Wilgerodt

(ii) Esterificación

(iii) Alquilación

(iv) Hidrolisis

(+-)-Naproxeno

PIRAZOLONAS:

Estos fármacos incluyen fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina y dipirona, han sidoutilizados en seres humanos desde hace muchos años; la fenilbutazona, si bien no es un fármacode primera elección, si es el más importante desde el punto de vista terapeútico.



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SINTESIS DIPIRONA

NN

NH2 CH3

CH3O HOCH 2SO 2Na

Bisulfito de Sodioy formaldehido

NN

NaSO 2CH 2NH CH3

CH3O NN

N CH3

CH3O

NaSO 2CH 2

H3C

DipironaMelubrin

(CH 3)2SO 4

Dimetilsulfato

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANÍLICO:Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios yanalgésicos; el grupo incluye los ácidos mefenámico, meclofenámico y niflúmico, el talniflumato(derivado del anterior) y el clonixinato de lisina.Los fenamatos son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. In vitro puedeninhibir prostaglandinas formadas. Son más antiinflamatorios que analgésicos y antipiréticos.El ácido mefenámico ha sido recomendado para el tratamiento del síndrome de tensiónpremenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clínicos) que avalen su uso en estaindicación con preferencia a otros AINEs.

CO2H

NH

CH3

CH3

CO2H

NH

CH3

CF3

Acido Mefenámico Acido Flufenámico

MECANISMO DE ACCIONTodos sus efectos se relacionan con la inhibición de la cilooxigenasa (COX) y con ello la inhibiciónde la producción de prostaglandinas. El AAS es el único que produce una inhibición irreversible dela COX-1. El efecto antiinflamatorio está claramente relacionado con la inhibición de la COX-2 ymuchos de los efectos indeseables con la inhibición de la COX-1.Los AINEs son, en general, ácidos débiles que son secuestrados al interior de las células que seencuentran en medios ácidos, como es el caso del estómago, el riñón o las articulacionesinflamadas; este proceso se denomina atrapamiento iónico El principal mecanismo de acción deestos fármacos es la inhibición de la actividad de la enzima ciclooxigenasa, y por consiguiente, lasupresión de la síntesis de prostanoides. Este grupo de sustancias incluye a prostaglandinas (PGs) ytromboxanos (TXs), que son miembros de la familia de los eicosanoides, grupo de sustanciaslipídicas que poseen un gran espectro de acciones biológicas; ellos son productos que surgen de la



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oxigenación de ácidos grasos poliinsaturados de cadenas largas. El ácido Araquidónico, es un ácidograso de 20 carbonos con cuatro doble enlaces, es posiblemente de los precursores másimportantes de los eicosanoides. Los prostanoides tienen semividas cortas y actúan a nivel local(autacoides), regulando procesos homeostáticos como la protección gástrica, vasodilatación,inhibición de la agregación plaquetaria (PGI2) o estimulación de la misma (TXA2), relajación oconstricción de la vía aérea y estimulación de la contracción uterina. Asimismo participan en elaumento de la filtración glomerular y de la excreción de agua y sodio, aumento de la temperaturacorporal, aumento de actividad de osteoblastos y osteoclastos y disminución de la presiónintraocular. Las prostaglandinas también regulan situaciones patológicas, como pueden ser losprocesos inflamatorios, el dolor y la fiebre.Básicamente, los AINEs se unen a la COX, bloqueando la transformación de ácido Araquidónico enprostaglandinas. Este bloqueo puede provocar que el metabolismo del ácido araquidónico sedesplace a otra ruta: la de la lipooxigenasa, lo que dará lugar a un aumento de la producción deotros mediadores químicos, pertenecientes igualmente a la familia de los eicosanoides, como sonlos leucotrienos (LTs).El incremento en la formación de PGs tiene como causa principal el aumento de la expresión de laenzima COX, concretamente de la forma inducible (COX-2). Por tanto, éste es el mecanismoresponsable del aumento de concentración de prostaglandinas durante los procesos inflamatorios.



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MEMBRANA CELULAR(Fosfolipidos)

Fosfolípasa A2Estímulos físicos, químicos,inflamatorios y mitogénicos

Acido Araquidónico

Lipooxigenasa

Tracto GIRiñónPlaquetasInflamación

InflamaciónTracto GIRiñón Ciclooxigenasa

COX2Inducible

Ciclooxigenasa

COX1Constitutiva

AINEsAINEsCoxibsGlucocorticoides

HPETE

LTA4

LTB4 LTC4

LTD4

LTE4

PGG2

PGH2

PGI2 PGD2 PGE2 PGE 2α TXA2 TXB2

Tromboxano Sintetasa

CiclooxigenasaSitio de la peroxidasa

EndotelioRiñónPlaquetasCerebro

MastocitosCerebroVías aéreas

CerebroRiñónPlaquetasMusc. LisoVascular

ÚteroVías aéreasMusc. LisoVascularOjo

Plaquetas, Musc. Liso Vascular,

macrófagos, riñón.

LIBERACION Y SINTESIS DE LOS PRINCIPALES EICOSANOIDES A PARTIR DEL ACIDO ARAQUIDONICO.HPETE: Acido Hidroxiperoxieicosatetranoico; LT: Leucotrienos

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