ANAPSOS: UN INMUNOMODULADOR CON EFECTO ANTIVIRICO Mª Elena Del Prado Sanz. DERMATÓLOGA. Adjunta en el Servicio de Dermatología. Hospital san Jorge. Huesca.

RESUMEN: INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: Las agresiones sobre el sistema inmunitario muco-cutáneo, originan distintos tipos de lesiones como son: verrugas vulgares, condilomas genitales, aftas orales, queratitis e infecciones víricas orofaringeas entre otras. El objetivo de éste estudio observacional, es valorar el efecto que ANAPSOS (polypodium leucotomos) ejerce sobre una de estas lesiones, concretamente sobre las verrugas, tanto en pacientes inmunocompetentes como inmunodeficientes, basándonos en la acción inmunomoduladora que éste fármaco tiene, demostrada en estudios previos en los que ya ha sido utilizado como tratamiento de enfermedades cutáneas en las que se ve alterada la inmunidad por diferentes mecanismos, entre los

que se incluyen las infecciones por virus1 .MATERIAL (PACIENTES) Y MÉTODO: Grupo 1: 24 pacientes inmunocompetentes (15 hombres y 9 mujeres) con edades comprendidas entre 2 y 70 años y Grupo 2: 1 paciente (hombre) inmunosuprimido(VIH +, VHC+) de 40 años. Ambos grupos de pacientes presentaban verrugas vulgares múltiples. Recibieron tratamiento oral con Polypodium Leucotomos durante 4 meses RESULTADOS: Grupo 1: desaparición del 100% de las lesiones en 20 de los pacientes, los otros 5 pacientes restantes necesitaron combinación de otro tratamiento. Grupo 2: desaparición del 100% de las lesiones. CONCLUSIONES: El tratamiento oral con polypodium leucotomos puede ser una alternativa de tratamiento no abrasivo de las verrugas virales múltiples, frente a los distintos métodos terapéuticos que producen destrucción celular tanto físicos como químicos y/o quirúrgicos Palabras clave: virus del papiloma humano(VPH), verrugas vulgares, inmunidad celular, inmunidad innata. TITLE: ANAPSOS: AN IMMUNOMODULATING ONE WITH ANTIVIRICO EFFECT ABSTRACT: INTRODUCTION AND OBJECTIVES: The aggressions on the muco-cutaneous immune system, eg: originate different types from injuries vulgar warts, condilomas genital, aftas oral, orofaringeas queratitis and viral infections among others. The objective of this one observacional study, is to value the effect that ANAPSOS (polypodium leucotomos) exerts on one of these injuries, concretely on warts, as much in inmunocompetentes patients as inmunodeficientes, basing us on the immunomodulating action who this one drug has, demonstrated in previous studies in which already it has been used like treatment of cutaneous diseases in which it is altered the immunity by different mechanisms, between that include the infections by virus. MATERIAL (PATIENT) AND METHOD: Inmunocompetentes patient Group 1: 24 (15 men and 9 women) with ages between 2 and 70 years and patient Group 2: 1 (man) inmunosuprimido (HIV +, VHC+) of 40 years. Both groups of patients presented/displayed multiple vulgar warts. They received oral treatment with Polypodium Leucotomos during 4 months . RESULTS: Group 1: disappearance of the 100% of the injuries in 20 of the patients, the other 5 remaining patients needed combination another treatment. Group 2: disappearance of the 100% of the injuries. CONCLUSIONS: The oral treatment with polypodium leucotomos can be an alternative of nonabrasive treatment of multiple viral warts, against the different physical therapeutic methods that produce destruction as much cellular as chemical and/or surgical. Key words: vulgar virus of the human papilloma (VPH), warts, cellular immunity, innate immunity. 2.- INTRODUCCIÓN: El virus papiloma humano (VPH) posee brillantes estrategias para eludir las defensas del huésped: infección de queratinocitos no adyacentes a las células de Langerhans, ocultación en los queratinacitos sin lisar la célula y evitando exponerse, síntesis viral en regiones altas de la epidermis en áreas relativamente protegidas del sistema inmune dérmico 2

Hasta la fecha ningún tratamiento es uniformemente exitoso para ésta afección, el índice de recurrencias es muy alto y los efectos colaterales por su uso tópico 3,4. La evaluación de los diferentes métodos es bastante difícil pués según una publicación reciente la calidad de los artículos referidos al empleo de tratamientos locales , es muy baja y los

trabajos están en su mayoría mal diseñados 5. Los tratamientos han sido clasificados en los siguientes grupos:

a) Citodestructivos: excisión quirúrgica, crioterapia, laser, ácido bi y tricloracético, ácido salicílico y podofilotoxina.

b) Antimetabólicos: 5 fluoracilo c) Antivirales: cidofovir, interferones d) Inmunomoduladores: Imiquimod.

El cidofovir, ha sido usado en forma tópica crema o gel al 1 y 3% 6. Los efectos colaterales fueron irritación, ulceración e hiperpigmentación. Los interferones α, β, γ pueden ser usados de forma tópica, sistémica ó intralesionalmente. Las inyecciones son dolorosas y es frecuente la aparición de molestias similares a un cuadro por influenza y su costo es muy elevado 7

El Imiquimod, no es un antiviral en sentido estricto ya que no elimina directamente a los virus, sino que más bien induce un estado antiviral al actuar como modificador de la respuesta inmune. Su uso en el tratamiento de verrugas genitales y perianales causadas por el VPH, está recogido por numerosos autores, ya sea como tratamiento único o en combinación con otras formas de tratamiento 6,7 Los principales efectos secundarios son eritema, prurito y sensación de quemazón en el área de aplicación 7. Los casos refractarios a los tratamientos anteriormente descritos, de las verrugas vulgares recalcitrantes, con extensión activa, con elevado número de lesiones ó en localizaciones anatómicas de difícil acceso, en grupos de edades infantiles, con afectación estética o alteraciones funcionales y psicológicas secundarias para el paciente, supone un reto habitual para el dermatólogo en las consultas diarias; y aunque se dispone de un amplio abanico terapéutico, no existe ningún tratamiento específico y seguimos aplicando métodos “citodestructores” químicos ó físicos (queratolíticos, electrocirugía, laser, crioterapia…), con sus correspondientes efectos secundarios durante y post-tratamiento como son: eccemas irritativos de contacto en el área tratada, dolor, incapacidad, curas diarias, cicatrices, etc… El objetivo del siguiente estudio observacional, es valorar el efecto de polypodium leucotomos (Anapsos) administrado de forma oral, en verrugas vulgares recalcitrantes, múltiples, localizadas a nivel de piel, mucosas y/o semimucosas orales, en pacientes inmunocompetentes y en un caso de inmunosupresión por VIH; basándonos en su efecto inmunomodulador, demostrado en estudios “in vivo” e “in vitro”, en los que se concluye que anapsos aumenta los porcentajes de células con expresión de antígenos de membrana característicos de linfocitos T y de células Natural killer (NK), así como determinados marcadores de activación de dichas células(CD69, CD25,) 8. Hay estudios que demuestran que la disfunción que se produce en la liberación de citocinas durante la infección viral, puede ser la responsable de la supresión de la respuesta inmune que acompaña a determinadas infecciones virales 9. En éste sentido, el papel incrementador de Anapsos sobre citocinas como la IL-2, así como su efecto incrementador de células T y NT, aboga claramente por un efecto principal de estimulación de la inmunidad celular que puede justificar desde un punto de vista inmunológico la actividad antivírica. 3- PACIENTES Y MÉTODO:

El estudio se realiza en el Hospital San Jorge (Huesca), en consultas de dermatología, durante 4 meses, el criterio de selección empleado fueros pacientes con verrugas vulgares múltiples y/o recalcitrantes a pesar de tratamientos previos. El estudio se realizó con un diseño abierto en una población de 25 pacientes, 24 pacientes sin inmunodeficiencia y 1 paciente inmunodeficiente. El grupo de pacientes con inmunidad normal incluía 15 hombres y 9 mujeres con edades comprendidas entre los 2 años y los 70 años que presentaban verrugas múltiples (foto 1) en distintas localizaciones y/o verrugas recalcitrantes que reaparecían a pesar de los tratamientos con queratolíticos tópicos (foto 2), crioterapia o electrocoagulación. El grupo de pacientes con inmunodeficiencia incluía 1 hombre VIH +, de 40 años., en tratamiento con antirretrovirales orales, que presentaba múltiples verrugas vulgares a nivel facial afectando piel y semimucosas. (Foto 3). Los pacientes del grupo 1, recibieron tratamiento con polypodium leucotomos durante 4 meses, que fue diario los dos primeros meses y semanal o de mantenimiento una vez que las lesiones desaparecían los 2 últimos meses. Las dosis se establecieron en función de la edad.(Tabla 1, 2 y 3) El paciente del grupo 2 recibió tratamiento durante 4 meses a la siguientes dosi (tabla 4) 4.- RESULTADOS. En 20 de los 24 pacientes del grupo 1 tratados con polypodium leucotomos, se consiguió la resolución total de las lesiones, sin reaparición de las mismas a los 4 meses de seguimiento Sólo en 4 de los pacientes, se decidió asociar otro tratamiento a anapsos, debido a que a los dos meses de tratamiento las lesiones persistían. En las siguientes tablas se esquematizan los resultados por grupos de edad seleccionados. Tablas 5, 6, 7 y Fotos 4 y 5 En el paciente VIH, del segundo grupo, se consiguió remisión completa del 100% de las lesiones a los 3 meses de tratamiento, sin disminuir el recuento de células T colaboradoras, sin disminuir el cociente CD4/CD8 y sin aumento de la carga viral en los 3 meses de tratamiento. Foto 6 5.- DISCUSIÓN

En la actualidad, no existe algún fármaco específico contra el VPH, de uso sistémico, que presente un bajo perfil de toxicidad, y con eficacia comprobada. La solución ha sido la utilización de métodos terapéuticos que destruyen las células infectadas (físicos, químicos o quirúrgicos). En la literatura médica, múltiples publicaciones relatan terapias contra el VPH, pero lamentablemente se presentan escasos trabajos randomizados y con seguimiento a largo plazo.

Es llamativa la escasa diferencia en resultados de las distintas terapias utilizadas. Destaca la menor efectividad del podofilino, lo cual ha sido confirmado por sucesivos estudios comparativos.

En las terapias quirúrgicas (láser de CO2, electro-cirugía y extirpación quirúrgica), no existen estudios que avalen este supuesto mayor porcentaje de éxito, en realidad estas tres terapias son equivalentes en resultados.

En base a los resultados obtenidos, pensamos que el tratamiento oral con Anapsos puede ser una alternativa al tratamiento de las verrugas virales que han sido previamente tratadas sin resultados positivos mediante otros métodos, bien como único tratamiento o en combinación con otras terapias, y podría ser un tratamiento de primera elección en lesiones múltiples o con distintas aéreas cutáneas afectadas, en las que otros tratamientos como son la crioterapia y la electrofulguración, producirían lesiones incapacitantes temporales en la vida diaria de los pacientes.

Siguiendo la clasificación que Arturo Saettone L., hace de los tratamientos de las infecciones virales por VPH y en base a los resultados obtenidos, pensamos que cabría incluir a Anapsos en el grupo de los inmunomoduladores, como nuevo tratamiento antivírico frente al VPH.

A partir de los resultados obtenidos en el paciente inmunodeprimido, podemos concluir que Anapsos (Polypodium leucotomos), ha resuelto las lesiones originadas por el VPH en éste paciente con inmunodeficiencia por VIH, sin disminuir el recuento de células T colaboradoras, ni el cociente CD47CD8. Y que los resultados obtenidos en éste paciente en situación de inmunodeficiencia coinciden con los obtenidos en pacientes inmunocompetentes tratados con anapsos en verrugas múltiples y/o resistentes a otros tratamientos. La carga viral no aumentó durante el tratamiento con anapsos, sino que, por el contrario disminuyó de manera considerable, de lo que se podría deducir que, aunque anapsos no es un fármaco antirretroviral, se puede dar de forma simultanea a los antirretrovirales sin interferir su acción.

La regresión de las verrugas está relacionada con la inmunidad celular, y podría ser éste el mecanismo principal de acción que utiliza anapsos en la eliminación de las verrugas, bien a través de aumentar la densidad de las células de langerhans o sobreregular la citocina interleucina 10 ó por inducir la expresión del HLA-DR y del ICAM-1 en los queratinocitos. Sin embargo, serían necesarios más estudios en pacientes inmunodeficientes con lesiones cutáneas producidas por virus con tropismo por piel y mucosas, para concluir que anapsos es un fármaco eficaz en éste grupo de pacientes.

6.- BIBLIOGRAFÍA

1.- Bernd A, Ramírez-Bosca A, Huber H, Diaz Alperi J, Thaci D, Sewell A, Quintanilla E, Holzmann H. Inmunomodulating effects of polypodium leucotomos extracto n human leucocytes in vitro. Drug research 1995, 45 (2) nº 8:901-904.

2.- Lizano-Soberón M, Carrillo-García A, Contreras-Paredes A. Infección por virus del Papiloma Humano: Epidemiología, Historia Natural y Carcinogénesis. Lizano et al, Cancerología 4 (2009): 205-216.

3.- Syed TA, et al. Management of genital warts in women with human leukocyte interferon-alpha vs podophyllotoxin cream: a placebo-controlled, double-blind, comparative stady. J Molec Med 1995 73:255-8.

4.- Syed TA, et al. management of female genital warts with an analog of imiquimod 25 in cream, a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Dermatol 1998 25: 429-33.

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7.- Diaz de la Rocha A, Julvarez Gomez M, Sagaro Delgado B, Guillama Niebla E, Lopez-Saura P. Tratamiento combinado topico y sistemico de condilomas acuminados con interferon alfa-2b recombinante o factor de transferencia. Ensayo clinico aleatorizado, a doble ciegas, controlado con placebo. Biotecnologia Aplicada 1997;14:248-252.

8.- Sempere Ortells JM, , Campos Ferrer A, Velasco I, Marco F, Ramirez-Boscá A, Pardo J. Anapsos (Polypodium leucotomos) modulates lymphoid cells and the expresión of adhesión molecules. Pharmacol Research 46:185-190, 2002.

9.- Larricki JW, Wright SC. Cytokine modulation of viral infections. In: Kunkel SL, Remick DG, ed. Cytokines in health and disease. New York: Marcel dekker Inc, 1992:181-95.

Tabla 1 EDAD POSOLOGIA 1 er mes 2-6 AÑOS 240 mg/dia ó 2 cáps/24 horas 6-12 AÑOS 480 mg/día ó 2 cáps/12 horas >12- 70 AÑOS 720 mg/día ó 2 cáps/8 horas Tabla 2 EDAD POSOLOGIA 2º mes 2-6 AÑOS 120 mg/dia ó 1 cáps/24 horas 6-12 AÑOS 240 mg/día ó 1 cáps/12 horas >12- 70 AÑOS 360 mg/día ó 1 cáps/8 horas Tabla 3 EDAD POSOLOGIA 3er y 4º mes 2-6 AÑOS 240 mg/dia ó 2 cáps/24 horas. 1

semana al mes 6-12 AÑOS 480 mg/día ó 2 cáps12 horas. 1

semana al mes >12- 70 AÑOS 720 mg/día ó 2 cáps/8 horas. 1

semana al mes El paciente del grupo 2 recibió tratamiento durante 4 meses a la siguientes dosi (tabla 4) Tabla 4. Posología el 1 mes 720mg/día ó 2 cápsulas en desayuno, comida y cena Posología al 2º mes 600 mg /día ó 2 cápsulas en desayuno y comida y 1 comprimido en cena Posología al 3er mes 480 mg7dia ó 2 cápsulas en desayuno y 1 comprimido en comida y cena Posología al 4º mes 360 mg/día ó 1 cápsula en desayuno, comida y cena

Tabla 5 2 - 6AÑOS Nº paciente

sexo edad localizacio curación persistencia

1 niño 5 Cara y manos

0% 100%

Tabla 6 6 – 12 AÑOS Nº paciente

sexo edad localizacion curación persistencia

1 niño 8 Antepie izq 99% 1% 2 niña 8 plantares 100% 0% 3 niño 10 manos 100% 0% 4 niño 11 Mano y

pierna 100% 0%

5 niño 12 Manos y dedos

0% 100%, pero de < tamaño

Tabla 7 >12 - 70 AÑOS Nº paciente

sexo edad localizacion curación persistencia

1 hombre 13 Rodillas, manos

100% 0%

2 hombre 15 cara 100% 0% 3 mujer 15 Plantas pies 100% 0% 4 mujer 19 Planta pie-

calcaneo 100% 0%

5 hombre 21 Dedo mano Efecto “donut”

100% 0%

6 hombre 24 Dorso de manos

100% 0%

7 mujer 26 Plantas pies 100% 0% 8 hombre 35 Dorso de

manos 0% 100% y

Urticaria Aguda

9 hombre 40 Cara 100% 0% 10 mujer 40 Mano derecha 100% 0% 11 hombre 50 Periungueales 100% 0% 12 mujer 56 manos 100% 0% 13 mujer 57 Mosaico

plantar 100% 0%

14 hombre 60 Frente e intranasales

0% 100%

15 hombre 62 cara 100% 0% 16 mujer 65 manos 100% 0% 17 mujer 65 cara 100% 0% 18 hombre 69 cara 100% 0%