ANEMIA EN EL PACIENTE NEFRÓPATA

Dr. Alejandro Paredes C.Residente 2º año Medicina InternaRotación Nefrología

Temuco, Noviembre 19, 2009.

Generalidades

Anemia continua siendo una complicación precoz y común en la ERC.

Causa de múltiples síntomas y disminución de la calidad de vida de los pacientes.

Seguridad en el uso de agentes estimuladores de Eritropoyesis (ESA).

Uso de ESA y Hierro EV en etapas precoces de ERC.

Niveles-objetivo de Hb más altos han sido asociados a mayor mortalidad y eventos cardiovasculares.

KDOQI : 11-12 mg/dl

KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice

Recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007

update of hemoglobin target. AmJ Kidney Dis 2007;50:471–530.

Mezzano S. y Aros E. Enfermedad renal crónica: clasificación,

mecanismos de progresión y estrategias de renoprotección.

Rev. méd. Chile [online]. 2005, vol.133, n.3, pp. 338-348.

Anemia y ERC

Una de las causas más importante de complicaciones en ERC.

Restricción de actividades disminución calidad de vida.

Múltiples mecanismos involucrados.

Incremento del gasto cardiaco Hipertrofia VI Aumento de hospitalizaciones, mortalidad, eventos cardiovasculares.

Seguridad demostrada de los ESA.

Nuevos objetivos en la corrección de la anemia KDOQI

Niveles mayores asociados a mayores complicaciones múltiples hipótesis.

Característicamente, la anemia asociada a ERC es normocítica, normocrómica e hipoproliferativa.

El estudio de la anemia en el paciente renal debe iniciarse cuando la hemoglobina (Hb) disminuye a menos de <13,5 g/dl en el hombre y <12 g/dl en la mujer.

Anemia de Enfermedades Crónicas

• Clásicamente descrita como aquella anemia que presenta ferremia baja, depósitos de hierro altos y una duración mayor a uno o dos meses.

• Es la segunda más prevalente después de la anemia causada por deficiencia de fierro.

• Dentro de los mecanismos fisiopatológicos implicados en su génesis se encuentran disminución de la vida media de los eritrocitos, menor respuesta a eritropoyetina y síntesis de la misma, trastornos del metabolismo del hierro que llevan a alteraciones en su reutilización.

Weiss G. Anemia of Chronic Disease. N Engl J Med 2005;352:1011-23.

Enfermedades asociadas Prevalencia estimada(%)

Infeccciones (aguda y crónicas) 18–95

Infecciones virales , incluyendo VIH

Bacteriana

Parásitos

Hongos

Cáncer 30–77

Hematológicos

Tumores sólidos

Autoimmunes 8–71

AR

LES

Enfermedades del tejido conectivo

Vasculitis

Sarcoidosis

Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Rechazo crónico después de trasplante de órgano sólido 8–70

Enfermedad renal crónica e inflamación 23–50

Weiss G. Anemia of Chronic Disease. N Engl J Med 2005;352:1011-23.

Anemia y ERC

La anemia comienza precozmente en el curso de la ERC.

Relación sólo aproximada entre los niveles de función renal y grado de anemia, típicamente la Hb cae a menos de 11 g/dl en pacientes no diabéticos con Cl creatinina <30 ml/minuto, y en pacientes diabéticos con Cl de creatinina <45 ml/ minuto.

La gran mayoría (80-90%) de los pacientes renales ingresa a diálisis con Hb < 11 g/dl, habiendo usado eritropoyetina solo 25% de ellos, indicando que la anemia es un problema subdiagnosticado y no tratado óptimamente en la etapa prediálisis.

Por cada 1 g/dl de disminución de la Hb, se asocia a un riesgo mayor de 46% de dilatación ventricular izquierda, 55% de pobre fracción de eyección y 14% de muerte.

EBPG II Working Group. Revised European Best Practice Guidelines for the management

of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transpiant 2004; 19 (Suppl. 2): 1-47

Causas de anemia en ERC

Déficit de eritropoyetina por menor masa de tejido renal funcionantedisfunción y muerte de células del endotelio de capilares peritubulares

Sangramiento.

Disminución de vida media GR.

Disminución de respuesta medular a EPO.

Déficit de vitaminas y otros nutrientes.

Ferropenia (baja absorción de fierro).

Alto nivel de uremia.

Intoxicaciones que impiden eritropoyesis.

Hemólisis.

Inflamación crónica.

Diagnóstico

El parámetro más preciso en la evaluación de la anemia del paciente renal es la hemoglobina (Hb), ya que el hematocrito, usado ampliamente, no solo refleja la masa de glóbulos rojos, sino también está sujeto a los cambios en los líquidos corporales que estos pacientes experimentan con frecuencia.

La anemia del paciente con ERC es multifactorial, pero se debe principalmente a déficit de eritropoyetina y hierro.

Flores JC et al. Enfermedad renal crónica: Clasificación, identificación,

manejo y complicaciones. Rev. méd. Chile. 2009, vol.137, n.1, pp. 137-177.

Anemia

Hemograma completo + Recuento reticulocitario

Índice <2 Índice >2

Morfología de los hematíes Hemólisis/ hemorragia

Normo Normo Micro o Macro

Hipoproliferativas

• Lesión medular

• Déficit de fierro

• Estimulación

-Inflamación

-Trastorno metabólico

-Nefropatía

Trastorno de

maduración

•Déficit de hierro

•Talasemia

•A. Sideroblástica

•Déficit Folato

•Déficit Vit. B12

•Fármacos

•Pérdida aguda de sangre

•Hemólisis intravascular

•Alteraciones de la membrana

•Hemoglobinopatía

Tratamiento

El objetivo de la terapia de la anemia en el paciente renal es lograr y mantener una Hb entre 11 y 12 g/dl.

Para obtener dicho objetivo es importante la detección y evaluación precoz del paciente renal con anemia, lo que permitirá implementar lo antes posible una terapia efectiva.

Las recomendaciones actuales sugieren mantener niveles de ferritina sérica > 100 ng/ml y un porcentaje de saturación de transferrina > 20% en pacientes en hemodiálisis, diálisis peritoneal o en tratamiento médico.

En estudios realizados recientemente, el límite inferior de ferritina sérica se incrementó de 100 a 200 ng/ml basados en evidencia que sugiere que niveles de 100 ng/ml subestiman el déficit de hierro.*

National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations

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Wish J. et al. Use of Erythropoiesis-Stimulating Agents in Patients With Anemia of Chronic

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of Existing Therapies. Mayo Clinic Proceedings November 2007 vol. 82 no. 11 1371-1380

Agentes estimuladores de la Eritropoyesis

Epoetina Alfa y Beta han sido aprobadas para el uso clínico por la FDA desde 1989.

Similar estructura y funcionalidad que EPO nativa.

Estimulan la producción eritrocitaria actuando en los receptores de EPO en la médula ósea.

Múltiples esquemas de administración.

Objetivo es alcanzar niveles de Hb 11-12 gr/dl de manera gradual, evitando incrementos > 1 gr dentro de 4 semanas.

Eritropoyetina(EPO)

Glicoproteína responsable de regular la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides en la médula ósea.

Se ha demostrado la presencia de RNAm para la EPO en las células corticales renales, en los túbulos proximales. Allí, se sintetiza el 90% de la EPO circulante.

El otro 10% restante tiene un origen hepático, localizado tanto en las células de Kupffer como en el hepatocito.

Niveles séricos de EPO son inversamente proporcionales al suministro de oxígeno a los tejidos, y la producción de células rojas depende de la concentración de EPO.

Normalmente se incrementa después de estímulos específicos, siendo el más importante la hipoxemia.

Rango normal de EPO sérica es de 5-30 mU/mL o 1-7 pmol/L

Spinowitz BS, Kausz AT, Baptista J, et al. Ferumoxytol for treating iron

deficiency anemia in CKD. J Am Soc Nephrol 2008;19:1599–1605.

Terapia con EPO

Una minoría de pacientes con ERC en etapa prediálisis y en diálisis puede mantener Hb >11 g/dl, sin necesidad de administrar eritropoyetina.

El tratamiento con EPO debe ser considerado en pacientes con ERC si la Hb es <11 g/ dl y se han excluido otras causas de anemia.

Asegurar un adecuado status de hierro corporal antes de indicar EPO (40% pacientes con ERC avanzada son deficientes en hierro).

EPO puede ser administrada vía subcutánea, intravenosa e intraperitoneal, la vía subcutánea (SC) es la preferida porque ahorra droga y permite su autoadministración. *

La dosis inicial de EPO debe ser individualizada de acuerdo al peso del paciente y el requerimiento de droga. Típicamente, esta dosis oscila entre 50-150 UI/Kg por semana.

Al iniciar EPO, Hb se mide cada 1-2 semanas hasta alcanzar el nivel deseado. La Hb habitualmente aumenta en 1-2 g/dl por mes.

Una vez logrado el objetivo, EPO se titula a una dosis de mantención y la Hb se monitoriza mensualmente.

Administración y dosis

Hemodiálisis:

Vía IV 3 veces 40-50 U/Kg por semana (7200-9000 U/sem /60 kg)

Vía SC 3 veces 20-25 U/Kg por semana (3000-4500 U/sem/60 kg)

Peritoneo diálisis:

Iniciar en forma bisemanal

Pre Diálisis:

Vía SC 2 veces 2000 U/semana (4000 U/sem/60 kg)

Resistencia a la EPO

Se define como el fracaso en lograr mantener la Hb deseada con una dosis de EPO sc de 300 UI/Kg por semana.

3-5% de los pacientes tratados no responden.

Causas:

Déficit de hierro

Déficit de Vitamina B12 y folatos

Intoxicación por aluminio

Interacción medicamentosa: teofilina, IECAs, azatioprina

Infecciones

Tumores

Pérdida sanguínea

Hemólisis

RHuEPO

Complicaciones Contraindicaciones HTA

Trombosis del circuito extracorpóreo /Fístula arteriovenosa

Déficit de hierro

Hiperkalemia

Trombocitosis

Hiperfosfemia

Cefalea

Dolor en el sitio de inyección

Síntomas tipo influenza

HTA de difícil control

Hipersensibilidad conocida a la EPO Recombinante o a alguno de los componentes del fármaco como el ácido benzoico, metabolito del alcohol bencílico

No debe utilizarse en pacientes que, en el mes precedente al tratamiento, hayan sufrido un ACV o síndrome coronario agudo

Pacientes con riesgo de trombosis venosa, como aquellos con un historial de enfermedad tromboembólicaprevia.

Embarazo, lactancia

Darbepoetina Alfa

Forma de eritroyetina modificada con aumento de H de C para prolongar vida media.

T ½ : 25 hr(EV) 48 hr(SC) 3v t 1/2 Epoetina alfa

1 mcg Darbepoetina alfa = 200 U EPO

Incremento intervalo entre dosis. Uso mensual en ERC no diálisis.

USA aprobado por FDA 2002. Utilización en HD limitado aún.

Métodos: En estudio incluyó 4038 pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica (Cl crea 20-60 ml/min/ 1.73 m2) y anemia, se asignó aleatoriamente a 2.012 pacientes a la darbepoetina alfa, para alcanzar un nivel de hemoglobina de aproximadamente 13 g/dl y 2.026 pacientes con placebo, con darbepoetina alfa de rescate cuando el nivel de hemoglobina fue inferior a 9,0 g/dl. Los puntos principales de valoración fueron los resultados de muerte o un evento cardiovascular (infarto de miocardio no fatal, insuficiencia cardíaca congestiva, ACV u hospitalización por isquemia miocárdica) y muerte o ERC terminal.

Resultados: Muerte o evento cardiovascular ocurrió en 632 pacientes asignados a la darbepoetina alfa y 602 pacientes asignados a placebo (HR de darbepoetina alfa frente a placebo, 1,05, 95% IC: 0,94 a 1,17, p = 0,41). La muerte o ERCT se produjo en 652 pacientes asignados a darbepoetina alfa y 618 pacientes asignados a placebo (HR 1,06; 95% CI, 0,95 a 1,19, P = 0,29). ACV fatal o no fatal ocurrió en 101 pacientes asignados a darbepoetina alfa, y 53 pacientes asignados a placebo (HR, 1,92; 95% CI, 1,38 a 2,68, P <0,001). Transfusión de glóbulos rojos se administró a 297 pacientes asignados a darbepoetina alfa y 496 pacientes asignados a placebo (p <0,001). Sólo hubo una modesta mejoría en la fatiga informado por el paciente en el grupo de la darbepoetina alfa en comparación con el grupo placebo.

Conclusiones: El uso de la darbepoetina alfa en pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica y anemia moderada que no estaban sometidos a diálisis no redujo el riesgo de muerte, evento cardiovascular o un evento renal y se asoció con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular.

Para muchas personas implicadas en toma de decisiones clínicas, este riesgo se superan los beneficios potenciales.

CERA

Activador continuo del receptor de eritropoyetina

Metoxipolietileneglycol–epoetin beta

T ½: 130 hr

Comparado con Darbepoetina alfa: similar perfil de seguridad con tasas de respuesta >95%

Propiedad interesante T1/2 EV igual a SC

*Macdougall IC,Walker R,Provenzano R, et al., ARCTOS Study Investigators.

C.E.R.A.corrects anemia in patients with chronic kidney disease not on dialysis:

results of a randomized clinical trial. ClinJAmSocNephrol 2008;3:337–347.

**Levin NW,Fishbane S,Cañedo FV, et al., MAXIMA study investigators.

Intravenous methoxy polyethyleneglycol-epoetinbeta for haemoglobin control in

patients with chronic kidney disease who are on dialysis: a randomised non

inferiority trial(MAXIMA). Lancet 2007;370:1415–1421.

Hematide

Péptido sintético pegilado que no comparte homología de secuencia con la eritropoyetina.

Actualmente en estudios de fase 3.

Agente mimético de EPO estimula receptores EPO y eritropoyesis

La falta de relación inmunológica a EPO significa que probablemente podría ser utilizado con seguridad en pacientes que previamente han desarrollado aplasia pura de células rojas (PRCA) posterior al tratamiento con eritropoyetina basado en ESA.

Macdougall IC. Novel erythropoiesis-stimulating agents: a new era

in anemia management. ClinJAmSocNephrol 2008;3:200–207.

Tratamiento con Fierro

Alta incidencia de ferropenia debido a pérdida crónica de sangre.

El tratamiento regular con hierro EV es necesario para mantener el equilibrio férrico y apoyar la eritropoyesis óptima.

Inicialmente, las drogas de hierro dextrano se utilizaron exclusivamente, pero el riesgo de anafilaxia condujo a un cambio general hacia formas no-dextrano de hierro, gluconato férrico sódico y hierro sacarato.

Un área de discusión ha sido la eficacia y seguridad del tratamiento EV cuando la ferritina sérica es mayor de 500 ng/ml.

Un total de 125 mg de gluconato de hierro dado durante 8 diálisis consecutivas es un tratamiento efectivo para los pacientes anémicos en HD que tienen ferritina > 500 ng/ml y TSAT > 25% y están recibiendo EPO adecuada.

La hemoglobina aumenta más y más rápido después del tratamiento con hierro por vía intravenosa en comparación al grupo placebo.

De este modo la población de pacientes supera la deficiencia funcional de hierro / inflamación mediada por el bloqueo retículo endotelial.

Gluconato de hierro mantiene la hemoglobina y permite menores dosis de EPO en los pacientes en hemodiálisis con anemia, TSAT bajos y niveles de ferritina hasta 1200 ng/ml.

Ningún test diagnóstico tiene agudeza suficiente o utilidad para predecir la respuesta al tratamiento.

Ferritina sérica tiende a ser poco sensible, pero bastante específica y TSAT es sensible, pero no específica.

Dudosa utilidad del % de hipocromia y Hb reticulocitaria.

Evaluación y Optimización de los Depósitos de Hierro

El paciente con ERC requiere mantener depósitos de hierro corporal adecuados para lograr y sostener la Hb objetivo (11-12 g/dl).

Para este propósito, es necesaria la evaluación regular de los depósitos de hierro corporal (Ferritina) y su disponibilidad (Saturación de Transferrina):

Ferritina <100 µg/l y TSat <20%, indica posible deficiencia de Hierro

Ferritina 100-500 µg/l y TSat 20-50%, indica status óptimo del Hierro

Ferritina >500 µg/l y TSat >50%, indica posible sobrecarga de Hierro

La mayoría de pacientes ERC estarán en déficit de hierro y requerirán la administración de hierro suplementario. Las estrategias de terapia con Hierro varían de acuerdo a:

En pacientes ERC prediálisis y diálisis peritoneal: Hierro oral

En pacientes en hemodiálisis: Hierro endovenoso

Evaluación y Optimización de los Depósitos de Hierro

Pacientes en hemodiálisis presentan pérdidas de hierro por su tratamiento (entre 35-100 mg/semana), el que debe ser repuesto.

Se recomienda una dosis de hierro endovenoso cada 2 semanas para mantener los niveles de Hb en estos pacientes.

La sobrecarga de hierro corporal (Ferritina 800 ug/l ó TSat >50%) puede ser tóxica y es razonable suspender la terapia con hierro endovenoso durante un período cuando se hace el diagnóstico.

Ferumoxytol

Transportador de hierro de alto peso molecular.

Unión estrecha el núcleo férrico con menor liberación a circulación y pérdida, a diferencia de otros productos.

Esto permitirá dar dosis más altas y en menor tiempo(< 1min), y de éste modo convertirse en un tratamiento más conveniente.

Estudios en fase 3.

La droga fue comparado con hierro oral en pacientes ERC no diálisis.

Un régimen de 510 mg e.v. por 2 dosis se comparó con 21 días dede hierro por vía oral.

Ferumoxytol no sólo fue más eficaz, si no también mejor tolerada.

Mayor seguridad y menos efectos adversos que preparados de hierro oral.

Spinowitz BS, Kausz AT, Baptista J, et al. Ferumoxytol for treating iron

deficiency anemia in CKD. J Am Soc Nephrol 2008;19:1599–1605.

Terapia con GR

La transfusión de glóbulos rojos (GR) es una medida excepcional en el paciente renal.

La indicación debe ser individualizada con criterio clínico y restringida a la anemia severa y sintomática.

Los problemas de las transfusiones en el paciente renal son: Sensibilización contra antígenos de

histocompatibilidad (usar GR filtrados si es imprescindible)

Riesgos de transmisión de infecciones virales y parasitarias.

Depresión de eritropoyesis y dependencia de transfusiones .

Hemosiderosis.

Anemia post-trasplante renal

Prevalencia varía a lo largo del período postrasplante y se asocia con el grado de función del injerto renal. (x: 38.6%)

Agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) y reposición de los depósitos férricos (evidencia A).

En pacientes trasplantados puede existir cierta resistencia al tratamiento con AEE debido al uso de medicación mielosupresora, inflamación crónica y otros factores.

Efectos adversos del tratamiento: existen pocos estudios no controlados al respecto, que muestran que los AEE son eficaces y probablemente no aceleran el deterioro de función renal, pero pueden agravar la hipertensión arterial.

Conclusiones

La anemia es un problema de gran relevancia en los pacientes portadores de enfermedad renal crónica.

Su manejo ha mejorado notablemente en la última década, sin embargo, sigue siendo un problema de alta prevalencia en este grupo de enfermos.

Causa de múltiples síntomas y disminución de la calidad de vida de los pacientes.

Terapia se basa fundamentalmente en la utilización de agentes estimuladores de la eritropoyesis y en el aporte de suplementos de hierro.

Utilización en un contexto de estrecha vigilancia médica para alcanzar el efecto deseado evitando las potenciales reacciones adversas de estas terapias.

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