ANTICONCEPTIVOS 2011 Revision Cochrane Eficacia y Secundarios en Diferentes Compuestos

5/10/2018 ANTICONCEPTIVOS 2011 Revision Cochrane Eficacia y Secundarios en Diferentes Compuestos - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/anticonceptivos-2011-revision-cochrane-eficacia-y-secundarios-en-diferentes-compuestos 1/5

Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. © John Wiley & Sons, Ltd.

Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd.

Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados

a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión,ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación.

El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd.

El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.

Tipos de progestágenos en la anticoncepciónoral combinada: eficacia y efectos secundariosTheresa A Lawrie, Frans M Helmerhorst, Nandita K. Maitra,

Regina Kulier, Kitty Bloemenkamp, A Metin Gülmezoglu

Cómo citar la revisión:

Lawrie T, Helmerhorst F, Maitra N, Kulier R, Bloemenkamp K, Gülmezoglu A.

Tipos de progestágenos en la anticoncepción oral combinada: eficacia y efectos

secundarios (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic

Reviews 2011 Issue 5. Art. No.: CD004861. DOI: 10.1002/14651858.CD004861



Tipos de progestágenos en la anticoncepción oral combinada: eficacia y efectos secundarios

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

2

Resumen

Antecedentes

El componente progestágeno de los anticonceptivos orales(AOC) ha cambiado desde que se reconoció por primera vezque sus estructuras químicas podrían influir en el espectro deefectos adversos leves y beneficiosos. Los determinantes prin-cipales de la eficacia son el cumplimiento y la continuación,que pueden estar influenciados por el control del ciclo y losefectos secundarios frecuentes. La justificación de esta revi-sión es proporcionar una comparación sistemática de los AOCque contienen progestágenos y que actualmente se utilizan entodo el mundo.

ObjetivosComparar los AOC de dosis baja actualmente disponibles quecontienen etinilestradiol y diferentes progestágenos en cuantoa la eficacia anticonceptiva, el control del ciclo, los efectossecundarios y las tasas de continuación.

Estrategia de búsquedaSe hizo una búsqueda en las bases de datos PubMed, LILACS,EMBASE, Popline, CINAHL y en el Registro Cochrane Cen-tral de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en septiembre 2010 para ac-tualizar la revisión de 2004.

Criterios de selecciónSe consideraron para su inclusión todos los ensayos controla-dos con asignación aleatoria que informaron medidas de resul-tado clínicas. Se excluyeron los estudios que compararon píl-doras monofásicas con píldoras polifásicas, los ensayos cru-

zados (crossover), los ensayos en los cuales la diferencia en elcontenido total de etinilestradiol entre las preparaciones exce-dió los 105 µg por ciclo y los que compararon regímenes dedosis continuas.

Obtención y análisis de los datosDos revisores, de forma independiente, evaluaron la calidadmetodológica, aplicaron los criterios de inclusión y extrajeronlos datos.

Resultados principalesSe incluyeron 30 ensayos con un total de 13 923 participan-tes, generando 16 comparaciones. En general la calidad de losensayos fue deficiente. Sólo cuatro ensayos fueron doble cie-

go. Al menos 23 ensayos fueron patrocinados por compañíasfarmacéuticas Hubo menos interrupción con los progestáge-nos monofásicos de segunda generación en comparación conlos de primera generación (3 ensayos, 2 709 mujeres; riesgorelativo [RR] 0,76, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,67a 0,86); que permaneció significativa cuando sólo se conside-raron los ensayos doble ciego (812 mujeres; RR 0,79, IC del95%: 0,66 a 0,94).

Las mujeres que utilizaron AOC monofásicos que conte-nían progestágenos de tercera generación tuvieron una menorprobabilidad de interrupción que el grupo de segunda genera-ción (3 ensayos, 1 815 mujeres; RR 0,77, IC del 95%: 0,60a 0,98) pero dejó de ser significativo cuando sólo se conside-raron los ensayos doble ciego (RR 0,79, IC del 95%: 0,50 a1,26). Las mujeres del grupo de tercera generación presenta-

ron menos hemorragia intermenstrual que el grupo de segundageneración (un ensayo doble ciego, 456 mujeres; RR 0,71, ICdel 95%: 0,55 a 0,91).

Comparado con el desogestrel (DSG), las mujeres del grupode drospirenona (DRSP) tuvieron una mayor probabilidad deinformar sensibilidad mamaria (cinco ensayos, 4 258 mujeres;RR 1,39, IC del 95%: 1,04 a 1,86) y náuseas (6 ensayos, 4 701

mujeres; RR 1,46, IC del 95%: 0,96 a 2,21).En general las tasas de embarazo fueron comparables perolos ensayos no tuvieron poder estadístico suficiente para en-contrar diferencias potencialmente importantes.

Conclusiones de los autoresLas mujeres que utilizan AOC que contienen progestágenos desegunda generación pueden tener menores probabilidades deinterrupción que las que utilizan AOC que contienen proges-tágenos de primera generación. Según un ensayo doble ciegopequeño, los progestágenos de tercera generación pueden serpreferibles a las preparaciones de segunda generación con res-pecto a los patrones de hemorragia, pero se necesitan pruebasadicionales. No se pueden hacer comparaciones entre las di-versas "generaciones" de progestágenos utilizados en los AOC

sin realizar un cegamiento con respecto al grupo de tratamien-to. Hasta que se supere este defecto metodológico generaliza-do al realizar mejores ensayos que cumplan las guías CON-SORT y las definiciones internacionalmente aceptadas, no sepueden establecer conclusiones adicionales.

Resumen en términos sencillos

Diferencias en la eficacia y los efectos adversos

entre diferentes tipos de progestágenos combinados

con etinilestradiol (píldora anticonceptiva

combinada)Los anticonceptivos orales combinados (ACOC) tienen uncomponente de estrógeno y un componente de progestágeno.

El tipo de progestágeno o la cantidad de estrógeno o proges-tágeno puede variar por blíster de anticonceptivos orales. Elobjetivo de esta revisión fue comparar los AOC de dosis bajaactualmente disponibles que contienen diferentes progestáge-nos en cuanto a la prevención del embarazo, el patrón de he-morragia, los efectos secundarios y las tasas de interrupción.

Se incluyeron 30 ensayos en esta revisión. Todas las píldo-ras estudiadas fueron comparables con respecto a la preven-ción del embarazo. Las mujeres que utilizaron píldoras quecontenían levonorgestrel tuvieron menores probabilidades deinterrumpir la administración que las mujeres que utilizaronpíldoras que contenían noretisterona. Las mujeres que utili-zaron una píldora que contenía gestodeno presentaron menoshemorragia entre períodos que las mujeres que utilizaron unapíldora que contenía levonorgestrel, pero es necesario reali-zar estudios de investigación adicionales. No hay suficientespruebas de buena calidad para establecer otras conclusiones.

Antecedentes

Descripción de la intervenciónLos anticonceptivos orales combinados (AOC) funcionan me-diante la inhibición de la ovulación y se introdujeron por pri-mera vez para uso clínico en la década del sesenta. La dosis deestrógeno se ha reducido gradualmente a 30 µg o menos parareducir los efectos secundarios y aumentar la aceptabilidad.Se pensó que podría alcanzarse una meta similar al cambiar laestructura bioquímica en lugar de la dosis del componente deprogestágeno en los ACOC. todos los progestágenos anticon-

ceptivos tienen un esqueleto esteroide similar de cuatro ani-llos y se pueden clasificar según el momento de introducción(primera, segunda, tercera y otra generación). Henzl clasificó






3

los progestágenos según tres estructuras tetracíclicas (Henzl2000): estranos (derivados de la testosterona), pregnanos (de-rivados de la molécula de progesterona) y gonanos; sin embar-go, un derivado más reciente de la espironolactona, la drospi-

renona (DRSP), no pertenece a la clasificación de Henzl. Losestranos corresponden a los progestágenos de primera gene-ración, como la noretisterona (NE), la noretindrona (NE), eldiacetato de etinodiol, el linestrenol (LYN) y el noretinodrelasí como el dienogest (DNG). Los progestágenos gonanos co-rresponden a los progestágenos de segunda generación, p.ej.levonorgestrel (LNG) y el norgestrel (NG) y a los progestáge-nos de tercera generación p.ej. desogestrel (DSG), gestodeno(GSD) y norgestimato (NGM). Ejemplos de pregnanos en losAOC son el acetato de ciproterona, el acetato de clormadinonay el nomegestrol (ver Tabla 1).

Aunque el noretinodrel fue el componente progestágenoutilizado en el primer AOC, la noretisterona (como se cono-ce en Europa) o noretindrona (NE) se puede considerar la sus-tancia más importante utilizada en el comienzo de la anticon-

cepción oral. Después de la síntesis del norgestrel (NG) en1963 por Hershel Smith (Smith 1963), se aisló el componentebiológicamente activo levonorgestrel (LNG) (Lachnit-Fixon1991). Estos progestágenos de segunda generación fueron in-gresados en el mercado en la década del setenta. Durante ladécada del ochenta, tres nuevos progestágenos de tercera ge-neración (DSG, GSD y NGM) fueron desarrollados por trescompañías farmacéuticas diferentes. DSG y NGM son profár-macos: El DSG se activa en el cuerpo mediante la conversiónen 3-keto-DSG, mientras que NGM se convierte mediante labiotransformación en varios metabolitos, uno de los cuales esel LNG. La DRSP es un progestágeno derivado de la 17-a es-pironolactona y posee actividad antimineralocorticoide y an-tiandrogénica leve (Krattenmacher 2000).

Se considera que la tasa más baja esperada de fracaso anti-

conceptivos es aproximadamente del 0,1% con el uso perfec-to (eficacia teórica) y tasas mayores de fracaso observadas enusuarias típicas se atribuyen, en gran parte, a problemas con elcumplimiento (Hillard 1992). En un informe reciente de unacohorte grande de usuarias de AOC en los Estados Unidos queincluyó 1634 embarazos no deseados, la tasa más baja de em-barazo al año fue del 2,1% y a los tres años fue del 3,5%; el86% de los embarazos no deseados se atribuyeron al incum-plimiento (Dinger 2011).

La disminución del cumplimiento debido a un control defi-ciente del ciclo afectará la eficacia del método. El control delciclo se ha atribuido a menudo al componente de estradiol deun AOC (GSD Group 1999 [GSD-DSG]). Debido a que losesteroides progestágenos varían en sus propiedades estrogéni-cas, progestagénicas y androgénicas (Speroff 2005) la varia-

ción en el potencial estrogénico de los progestágenos puedeexplicar algunos fenómenos clínicos como manchado (spot-ting) y metrorragia intermenstrual. En un estudio bien reali-zado de dos regímenes continuos, la aparición del manchadopareció depender más del tipo de progestágeno que de la dosisde estradiol utilizada (Edelman 2006).

Los efectos secundarios frecuentes asociados con el uso delos AOC son la sensibilidad mamaria, la cefalea, la migraña,las náuseas, el nerviosismo, los vómitos, el mareo, el aumentode peso, el acné, el cansancio, la disminución de la libido yel aumento de la presión arterial. Estos efectos no específicospueden no ser más frecuentes en las usuarias de AOC que enlas usuarias de placebo (Grimes 2011), pueden disminuir des-pués de algunos meses de uso (ACOG 1995) y son difíciles deatribuir al componente de estrógeno o de progestágeno.

El efecto de los AOC sobre el aumento de peso, el acné yel síndrome premenstrual se han revisado por separado (Ga-

llo 2008, Arowojolu 2009, Lopez 2009). Se ha estudiado am-pliamente la relación entre el infarto agudo de miocardio, elaccidente cerebrovascular y la tromboembolia venosa con eluso del AOC, que ha generado una controversia considerable.

Sin embargo, debido a que la comparación de los eventos ad-versos poco frecuentes a largo plazo no es factible para los es-tudios que utilizan ensayos controlados coon asignaicón alea-toria, estos eventos no son el centro de esta revisión y no seanalizarán de forma adicional.

Esta revisión se adhirió a la clasificación ampliamente utili-zada de los progestágenos según su secuencia de introducción:primera generación (NE, LYN), segunda generación (LNG,NG), tercera generación (DSG, GSD, NGM) y otros (p.ej.CPA, DRSP). Se consideraron solamente los regímenes tradi-cionales (cíclicos) de anticoncepción oral utilizados. Los regí-menes de dosis continuas y las comparaciones entre los regí-menes monofásicos y polifásicos son los temas de otras revi-siones (Van Vliet 2006a, Van Vliet 2006b, Edelman 2010).

Por qué es importante realizar esta revisiónNo está clara la comparación entre la eficacia anticonceptivarelativa, las tasas de interrupción y los perfiles de efectos se-cundarios de los diferentes AOC que contienen progestágeno.

ObjetivosEl objetivo de esta revisión es comparar los diferentes AOCque contienen progestágenos a dosis baja y evaluar su acepta-bilidad según los siguientes indicadores:

• Efectividad• Tasas y razones de la interrupción• Control del ciclo• Efectos secundarios

Métodos

Criterios para la inclusión de los estudios para esta

revisión

Tipos de estudiosSe consideraron elegibles todos los ensayos clínicos con asig-nación aleatoria que compararon compuestos de anticoncepti-vos orales combinados de estrógeno a dosis baja (< 50 µg).

Tipos de participantesLas participantes fueron mujeres en edad reproductiva inde-pendientemente del tiempo que hayan utilizado AO anterior-

mente, pacientes que comienzan con el tratamiento o mujeresque buscan cambiar de anticonceptivo. No fueron elegibles losensayos que reclutaron voluntarias para realizarles evaluacio-nes de cambios bioquímicos o mujeres a las que se les prescri-bieron AOC con fines no anticonceptivos (como acné vulgar).

Tipos de intervencionesLos progestágenos se clasificaron según su secuencia de in-troducción. Sólo fueron elegibles las comparaciones entre lasmismas dosis fásicas. Los ensayos que comparan AOC mono-fásicos con polifásicos no fueron elegibles aunque los proges-tágenos estuvieran dentro del alcance de esta revisión. Ade-más, los ensayos no fueron elegibles si la diferencia en el con-tenido de etinilestradiol entre las intervenciones fue mayor de5 µg por día, es decir, más de 105 µg por ciclo.

Para que un ensayo se considerara para inclusión, las inter-venciones tuvieron que aplicarse durante un mínimo de seismeses.






4

Las intervenciones se agruparon de la siguiente forma:

• Cualquier AOC monofásico de estrógeno a dosis bajaque contiene un progestágeno de segunda generación ver-sus cualquier AOC monofásico de estrógeno a dosis baja

que contiene un progestágeno de primera generación;• Cualquier AOC polifásico de estrógeno a dosis baja

que contiene un progestágeno de segunda generación ver-sus cualquier AOC polifásico de estrógeno a dosis bajaque contiene un progestágeno de primera generación;

• Cualquier AOC monofásico de estrógeno a dosis bajaque contiene un progestágeno de tercera generación ver-sus cualquier AOC monofásico de estrógeno a dosis bajaque contiene un progestágeno de primera generación;

• Cualquier AOC polifásico de estrógeno a dosis bajaque contiene un progestágeno de tercera generación ver-sus cualquier AOC polifásico de estrógeno a dosis bajaque contiene un progestágeno de primera generación;

• Cualquier AOC monofásico de estrógeno a dosis baja(<50 µg) que contiene un progestágeno de tercera gene-

ración versus cualquier AOC monofásico de estrógeno adosis baja que contiene un progestágeno de segunda ge-neración;

• Cualquier AOC polifásico de estrógeno a dosis baja(<50 µg) que contiene un progestágeno de tercera gene-ración versus cualquier AOC polifásico de estrógeno adosis baja que contiene un progestágeno de segunda ge-neración; y

• Comparaciones entre AOC de estrógeno de dosis bajaque contienen un cierto tipo de progestágeno.

Las intervenciones de dosis continuas son el tema de otrarevisión (Edelman 2010).

Tipos de medida de resultado

Para ser elegibles, los ensayos tenían que informar sobre lasmedidas de resultado clínicas. Los ensayos que se centrabansólo en los cambios bioquímicos no fueron elebibles para es-ta revisión. Para la efectividad anticonceptiva (incidencia deembarazo), se usaron las definiciones de autores y no se dife-renció entre el fracaso del método y las usuarias.

1. Eficacia anticonceptiva

• Tasa de embarazo a los seis meses y al año

2. Tasas y razones de la interrupción

• Tasa de interrupción a los seis meses y al año• Tasa de interrupción debido a efectos secundarios• Tasa de interrupción debido a trastornos del ciclo

3. Control del ciclo

• Incidencia de manchado o metrorragia intermenstrual

(como la definieron los autores) durante seis meses y unaño• Incidencia de amenorrea (falta de hemorragia de pri-

vación) durante seis meses y un año

4. Efectos secundarios (informados durante el curso del es-tudio pero que no necesariamente causaron interrupción)

• Sensibilidad en los senos• Cefalea• Migraña• Náuseas/vómitos• Nerviosismo• Mareos• Venas varicosas• Cloasma• Edema

• Otros

5. Satisfacción de las mujeres con el método (según defini-ción de los autores)

Resultados y Discusión

Resumen de los resultados principalesNo se observó una diferencia significativa en la eficacia entrelos diferentes progestágenos; sin embargo, los ensayos no tu-vieron un poder estadístico suficiente para encontrar diferen-cias potencialmente importantes. En general, los ensayos conun período de seguimiento de hasta un año o más mostraronuna tasa de fracaso / embarazo que varió entre 0,2% y 1,8%.

El uso de progestágenos de segunda generación mostró unamenor interrupción que con los progestágenos de primera ge-neración y los progestágenos de tercera generación mostraronuna menor interrupción que las preparaciones de segunda ge-neración. En el análisis de sensibilidad, cuando sólo se consi-deraron los ensayos doble ciego, no hubo diferencias signifi-cativas en las tasas de interrupción entre los de segunda y ter-cera generación. Ver "Resumen de los hallazgos" para la com-paración principal; "Resumen de los hallazgos 2" y "Resumende los hallazgos 3". Esta diferencia indica un sesgo hacia elúltimo fármaco desarrollado.

Las tasas de interrupción variaron ampliamente, lo que in-dica que los AOC no son muy aceptados por todas las muje-res. La interrupción debida a trastornos del ciclo se informó demanera deficiente en los ensayos incluidos en esta revisión ylos patrones de hemorragia cíclica fueron difíciles de compa-rar debido a la falta de informe estandarizado. Algunos ensa-yos informaron el número de mujeres que presentó hemorra-gia en manchas por ciclo y otros informaron el número totalde días con manchado por período de estudio, por lo que nosiempre fue posible incluir los datos del control del ciclo enlos metanálisis de la revisión. Los revisores y otros colegasconsideran que hace mucho tiempo se debió hacer la estanda-

rización de los métodos para la obtención y el análisis de losdatos del control del ciclo (Mishell 2007). Como las mujerestendrán opiniones diferentes sobre qué trastorno del ciclo esaceptable, y en qué medida, el resultado "interrupción debidoa trastorno del ciclo" posiblemente sea un indicador más útilde la aceptabilidad que otras mediciones más detalladas delcontrol del ciclo.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

• La escasez de ensayos con asignación aleatoria grandes,independientes y bien realizados repercute sobre la fiabi-lidad de los resultados de la revisión (ver "Riesgo de sesgode los estudios incluidos"). Compañías farmacéuticas re-levantes patrocinaron completa o parcialmente una granproporción de los ensayos, en su mayoría los estudios fue-ron abiertos y con frecuencia no estuvieron claros los mé-todos de asignación al azar. Incluso los ensayos doble cie-go tuvieron omisiones / defectos metodológicos. Sin em-bargo, sin un cegamiento con respecto al efecto del tra-tamiento, la interpretación de los efectos secundarios in-formados es difícil, si no imposible. De hecho, el cono-cimiento por la paciente y el investigador de la "genera-ción" del progestágeno, y no las diferencias en la farma-cología que se utiliza, puede dar lugar a las diferenciasobservadas.

• Los criterios de selección no permitieron realizar todoslos tipos relevantes de comparaciones; por ejemplo, lascomparaciones de monofásico versus polifásico, por loque se excluyeron algunos ensayos que de otra manera

habrían sido relevantes. Estas comparaciones se revisanen otros lugares; ver también otras revisiones Cochranerelevantes (Van Vliet 2006a, Van Vliet 2006b).






5

• El día de comienzo de la píldora, el reclutamiento de lasque iniciaban y las que cambiaban de tratamiento, el usode un período de lavado para las pacientes que cambia-ron de tratamiento, y el tipo de AO que recibieron éstas

pacientes pueden influir sobre los datos del control delciclo y los resultados anticonceptivos. Determinar la re-percusión de estas influencias está fuera del alcance deesta revisión.

• Los ensayos incluidos en esta revisión no tuvieron tama-ños de muestra suficientemente grandes para detectar re-sultados poco frecuentes, incluido el embarazo.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la prácticaEn general la calidad de los ensayos examinados aquí es defi-ciente y, a falta de cegamiento del tratamiento, proporcionanpoca luz sobre las diferencias clínicas, si las hubiera, entre los

diversos progestágenos en los AOC. Sin un cegamiento conrespecto al grupo de tratamiento no es posible hacer compa-raciones entre las diversas "generaciones" de progestágenosutilizados en los AOC. Hasta que este defecto metodológico

generalizado se supere en ensayos mejor realizados no es po-sible establecer conclusiones.

Implicaciones para la investigaciónEntre las áreas de interés actuales se incluye la aceptabilidadde la dosis tradicional versus continua de AOC (ver revisiónCochrane, Edelman 2010); y serían útiles las comparacionesdoble ciego adicionales de los perfiles de efectos secundariosy beneficios de los progestágenos nuevos versus los proges-tágenos anteriores. Los motivos de la interrupción se debenregistrar cuidadosamente, incluida la "interrupción debida atrastornos del ciclo". Para disminuir el sesgo, todos los ensa-yos deben cumplir con las normas CONSORT (CONSORT2010) y utilizar definiciones aceptadas internacionalmente.

ANTICONCEPTIVOS 2011 Revision Cochrane Eficacia y Secundarios en Diferentes Compuestos

Documents

Transcript of ANTICONCEPTIVOS 2011 Revision Cochrane Eficacia y Secundarios en Diferentes Compuestos