ANTICONVULSIVANTES

Convulsiones: “descargas ocasionales, súbitas, excesivas, rápidas y locales de la materia gris que se hacen generalizadas cuando todo el tejido ence-fálico es invadido por la descarga”

EEG: muestra claramente que las crisis estás aso-ciadas con descargas eléctricas anormales y a vecesmasivas en el encéfalo y es el método básico de diagnóstico diferencial de la epilepsia

Epilepsia: enfermedad caracterizada por crisis con fenómenos anormales de origen motor (convulsiones)que ocurren espontáneamente en ausencia de causasprecipitantes en la corteza y lóbulo temporal

De 5 a 10 de cada 1000 individuos padecen Epilpsia

Fisiopatología de la epilepsia es poco conocida.

Puede haber crisis convulsivas que no son epilépticas

Mecanismos que pueden inducirlas:- cuadros febriles, hipercalcemia, hipernatremia, hipoglucemia, alcalosis, hipoxia, electroshok- lesiones focales del SNC (tumores, traumatismo, hemorragias, encefalitis, etc.- cuadros de deprivación de drogas- fármacos que alteren las cc. de GABA

Metabólicamente ante la crisis se observa:

- la caída de ATP y niveles de fosforilación, dado el aumento de consumo energético

- aumento de niveles de lactato lo que demuestra elmetabolismo anaerobio

-luego se llega a niveles constantes de ATP y fosfo-creatina

- fin de la crisis es espontáneo, no relacionado con agotamiento metabólico de las neuronas sino con elaumento de adenosina (catabolismo de ATP) que estimulan a receptores adrenérgicos.

EPILPSIAS: muchas clasificaciones y muchos tipos

Una de las formas más sencillas y generales de clasificarlas:

1) GRAND MAL (GM): es la forma más frecuente, los ataques duran de 2 a 5 minutos y se caracterizan por súbita pérdidade la conciencia, convulsiones tónico-clónicas de todos los músculos, incontinecia urinaria

2) PETIT MAL (PM): común en niños (4-8 años y desaparecehacia los 15), los ataques duran de 5 a 30 segundos y se caracterizan por breves ataques de inconciencia

3) EPILEPSIA PSICOMOTRIZ: caracterizada por el agarrotamiento psicomotriz que dura de 2 a 3 minutos y sin convulsiones

Los fármacos resultan eficaces en el 75 % de los pacientes.

Mecanismo por el que se generan las convulsiones:

- pérdida del mecanismo inhibitorio del control normal

- aumento de la sensibilidad química que lleva a aumentar la excitabilidad de las neuronas

NEURONA: propiedad por excelencia EXCITABILIDAD

Respuesta a la excitación es la generación de un POTENCIALde ACCIÓN, que lleva a descargas repetidas.

Fármacos anticonvulsivos se usan para prevenir y controlarel ataque epiléptico en dosis que no provoquen sedación ni efectos tóxicos. Deben tener rápido inicio de acción y larga duración del efecto

AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES

EXCITADORES: - aminoácidos ácidos (Glutámico Aspártico) - actúan por despolarización de las neuronas postsinápticas (receptores) - Glutámico: SNC, efectos neurotóxicos y procesos neurodegenerativos: Alzheimer, Corea de Hungtington y Epilepsia - cuatro tipos de receptores: * 3 ionotrópicos (KA, NMDA, AMPA) * 1 metabotrópico (proteína G) - no se han encontrado hasta ahora compuestos selectivos para cada transtorno

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA GLUTAMÉRGIC0:

Mecanismo de acción:

- Disminuye la liberación de glutámico (LAMOTRIGINA)

- Bloquean receptor NMDA: FELBAMATO

-Bloquean receptor AMPA: TOPIRAMATO

N

N

N

NH2

H2N

Cl

ClO

OO

O

S

O

ONH2

O O NH2

O

H2N

OTOPIRAMATO FELBAMATO

LAMOTRIGINA

También bloquean los canales de Na+ dependientes de voltaje

INHIBIDORES: - aminoácidos neutros (Gamaamino- butírico (GABA), Glicina y Taurina (*) - actúan por hiperpolarización de la neurona postsináptica - GABA: es el principal y único sobre el que se conocen moduladores de la actividad.

- la mayoría de los fármacos usados no responden al diseño racional BENZODIACEPINAS/ BARBITURATOS

NH2 COOH

(*) se considera implicada en la epilepsia

GABA: se encuentra casi exclusivamente en el SNC( relación con sueño, hambre, secreción hormonal,funciones cardiovasculares, analgesia mediada por receptor no opioide)

Su bajo nivel de cc en cerebro se asocia a:

- EPILEPSIA- Esquizofrenia- Ansiedad- Parkinson- Corea de Hungtington

Ubicación en el SNC: - sustancia nigra - hipotálamo - células gliales

RECEPTORES GABA: por lo menos tres tipos, dos deellos bien caracterizados

Receptor GABAA: Postsináptico, son de alta afinidady densidad constante, están asociados directamente a uncanal de Cl-

Receptor GABAB: Presináptico, son de baja afinidad y densidad variable según el área cerebral, estánligados a canales de Ca2+ o K+ (proteína G-adenilatociclasa), que modula la liberación de aminoácidos excitadores, con lo que disminuye su nivel y lleva a un aumento del nivel relativo de GABA en el SNC/ Autoreceptor

Receptor GABAC: asociado a canal de Cl-

MODULACIÓN PRESINÁPTICA:- Biosíntesis de GABA: recordar que no pasa BHE y no se conoce un bioprecursor periférico endógeno

CO2

(S)OH

O

NH2

OH

O

NH2 COOH COOH

O

H

COOH

COOH

OH

O

OH

O

O

ácido 2-cetoglutáricoglutámico

ácido succínico

aldehído succínicoGABA

GAD

GABA-T

GABA-T

ác. succínicodeshidrogenasa

Ciclo de Krebs

Fosfato de piridoxal: cofactor de la GAD y de GABA-T

INHIBIDORES:GABACULINAVIGABATRINA(uso terapéutico)

INHIBIDOR:VALPROATO

SÓDICO

NH2 COOH(E)

R

R'

- R = CH3, R'= CL

- R= F, R'= H

(S)

COOHNH2

(Z)

(E) NH2 (S) COOH

GABACULINA

S-(+)-VIGABATRINA

INHIBIDORES DE GABA-T (también de GAD), son irreversiblesinactivan a la enzima por reaccionar con el cofactor y/o la enzima

NH2 COOH

CH2F

INHIBIDORES DE SUCCÍNICO DESHIDROGENASA

Valproato sódico: inhibidor reversible, aumenta la ccdel aldehído y con ello la concentración de GABA.

CH3 CH3

COONa

- Descubierto por casualidad al dar fármacos disueltos en dipropilacético- Puede usarse en todos los tipos de epilepsia- Mala correlación entre dosis y nivel plasmático- Pocos efectos secundarios y desarrolla baja tolerancia

Liberación del GABA: es promovida terapéuticamente por R-Baclofen, su usa como miorrelajante a nivel central

Cl

(R)COOHNH2

Este compuesto activa los receptores GABAB y también lo hace el R-3-OH-GABA (GABOB)

NH2(R)

COOH

OH

Son agonistas GABAB

NH

Cl

Pirrolidina (profármacos de Baclofen)

Antagonistas GABAB: debería estimular la liberación de DA, NA y 5-HT de interés en procesos psiquiátricos

Cl

PO3H2NH2

R-faclofeno

Cl

SO3HNH2

Saclofeno

Recaptación del GABA:es el mecanismo más importante para recuperar el nivel basal inhibida por

y -metilGABA, por el ácido nipecótico y terapéuticamente por la Tiagabina

N

(R)

COOH

H

COOHNH2

CH3

COOHNH2

CH3 N

(R)

COOH

S

CH3

S

CH3

NEURONA POSTSINÁPTICA:

Receptor GABAA sobre él actúan la mayoría de los fármacos

Está constituido cinco proteínas de membrana (combi-nación de seis posibles sub-unidades: , , , , y ) que cooperan alostéricamente para regular un canal de Cl-, esta entrada lleva a la hiperpolarización neuronal

Mecanismo de acción: - GABAmodulina

- GABA se une a la subunidad , pero su acción sólo se expresa en presencia de subunidades sitio

de unión de GABAmodulina-BDZs)

Benzodiacepinas y Barbituratos actúan sobre zonas alostéricas y permiten la disociación de la GABA-modulina por desplazamiento competitivo, serían coagonistas del GABA o estabilizadores del canal abierto. (frecuencia vs. tiempo de canal abierto)

AGONISTAS GABAA

NNH2

OH

F

Cl

O

progabida (profármaco)

NO

OH

H2N

NO

OH

HN

THIP

muscimol

Antagonistas GABAA: son epiletógenos !!!

(R)

N

O

O

O O

HH

O

O

CH3

CH3

+

Bicuculina

Picrotoxina: antagonista GABA por inhibir el transporte de Cl-

BENZODIACEPINAS (1963)

- Ansiolíticos- Hipnóticos- Miorelajantes- Anticonvulsivantes

N

NO

Z

R

1

4

7

SITIOS DE FIJACIÓN DE BDZs

Sitio I: acoplado al receptor GABA (iónoforo del anión Cl-), tiene alta afinidad para las BDZs ansiolíticas, la unión a subunidad induciría un cambio conformacional o desplazaría a la GABA-modulina, activando al receptor aún con menos cc. de GABA que la necesaria (coagonistas)

Sitio II

Sitio III

Antagonistas: impiden que se unan agonistas , poseeafinidad por el receptor pero no actividad (Flumazenilo)

Es importante la función lactámica (el medazepam es un profármaco).

Si falta debe haber una previa bioativación metabólica

N

N

Cl

CH3

La alquilación en 1 aumenta la lipofilia y la actividad.

Diazepam: por IV rápidamente llega a SNC, se usa como anticonvulsivante en crisis mioclónicas

Prazepam: anticon-vulsivante de acción prolongada

N

NO

Cl

R

1

R = -CH3: Diazepam

-CH2- : Prazepam

Los sustituyentes en la posición 7 deben ser aceptores de electrones (no necesarios para la unión a receptores).

Z = -NO2, puede potenciar actividades hipnóticas y anticonvulsivantes (nitrazepam, R= H).

Las sustituciones en otras posiciones del anillo bencénico dan resultados negativos.

Halogenación en 2’ o 2’/6’ (clonazepam, 1 = H, 2’=-Cl, 7= NO2 ) aumenta la actividad, es usado como alternativa de nitrazepan y succinimidas

-Cl-NO2

N

NO

Z

R

1

4

7

Síntesis del diazepan

O

H2N

Cl

NH2CH2COOEt

NH2

ClICH3

N

HN

O

Ph

ClICH3

COCl

O

H3CHN

Cl

N

CH3N

O

Ph

Cl

+

a) ClCH2COClb) NH3

BARBITURATOS (1903)

- Actúan estabilizando la formaabierta del canal de cloruro en el receptor GABAA

- Si R=R1=R2=H ácido barbitúricopKa = 4.1, no pasa BHE

- Si R1 y R2 son restos carbonados elpKa= 7-8 y pueden tener lipofilia adecuada para pasar BHE

- Combinaciones intermedias son aún muy ácidas

El lugar de fijación de los barbitúricos estaría sobreel propio canal de Cl- (discriminación quiral)

N

NH

O

OO

R1

R2

R 1

23 4

56

Actividad // desventajas de los barbituratos:

- hipnóticos - generan dependencia

- sedantes - baja ventana terapéutica

-anticonvulsivantes - suprimen sueño con REM

- depósito en tejido graso

REA de los barbituratos: fueron objeto de los primerosestudios de este tipo

N

NH

O

OO

R1

R2

R 1

23

4

56

S

efecto corto al menos un grupo NH libre

número óptimo de átomosde carbono: 8 - ramificación: corto - lineal: intermedio - R1 o R2= fenilo: prolongado, anticonvulsivantes

Metabolismo de los barbituratos: Hepático

Los metabolitos pueden ser activos o inactivos

Eliminación renal: inalterados, parcialmente oxidados y conjugados

N

NH

O

OO

R1

R2

R 1

23

4

56N-desalquilación Para R= Ph, hidroxilación

R= alquilo oxidación en carbono terminal () a ácido y (-1) a alcohol

N

NH

O

OO

R1

R2

R 1

23 4

56

R= CH3 y R1=R2= C2H5

METARBITAL (se N-desalquila metabólicamente y es más sedante que el fenobarbital)

R= CH3, R1= C2H5, R2= PhMEFOBARBITAL (se N-desalquila metabólicamente y da fenobarbital )

R= H, R1= C2H5, R2= Ph

FENOBARBITAL Buena correlación entre dosis y concentración sérica, pero mala entre esta y efecto anticonvulsivante-toxicidadMetabolismo: p-OH, conjugaciónInductor del metabolismo hepático

Los tres se usan para el tratamiento del Gran Mal.El mefobarbital el fenobarbital se usan también en el Petit Mal y la epilepsia psicomotriz

(1912)

HN NH

O

O

O

Ph Et

H2N NH2

O

EtO OEt

O O

Et Ph

+

Método general de síntesis de barbitúricos

EtO

O

OEt

O

O

EtO

O

OEt

O

EtONaBrEt

EtONaCOOEt

COOEt

O

OEt

O

Et

EtO

COOEt

INDUSTRIAL

+

calor

160ºC

COOH

Br2

COOHBr

EtOHHCl

COOEtBr

NaCN

COOEtNC

P rojo

Aplicación a escala de laboratorio

N

NH

O

O

R1

R2

R 1

23 4

56

H

H

Primidona: 2-desoxianálogo del fenofarbital, menos tóxico, actuaría por un mecanismo independiente del fenorabital, y se tranforma en él metabólicamente

Fármacos desarrollados como análogos de barbituratos:

HN

NR

OO

R1

R2HN

NR

O

OO

R1

R2

H2C

NR

OO

R1

R2

SUCCINIMIDAS (1953)

O

NR

OO

R1

R2

5

HIDANTOÍNAS (1941)

contracciónde anillo

sustituciones bioisostéricas

35

OXAZOLIDINDIONAS (1945)

Mecanismo de acción:

- Antagonistas del ácido glutámico (responsable de la apertura de canales de Na+ y Ca2+ y consecuente despolarización celular) bloqueando la propagación

- Muchos bloquean canales de Na+ depedientesde voltaje, estabilizan frente al estímulo excitatorio

-Aún no son claros los requerimientos estructuralesmínimos, ni el lugar exacto de la interacción

Anillo de hidantoína no sería imprescindible, estánen desarrollo nuevos anticonvulsivantes.

HN

NR

OO

R1

R2

5

HIDANTOÍNAS (1941)

FENITOÍNAR= H, R1= R2= Ph

ETOTOÍNAR= C2H5, R1= H, R2= Ph

MEFENITOÍNAR= CH3, R1= C2H5 R2= Ph

Usada para el GMMetabolizada a p-OH ym-OH que son eliminadoscojugados, etectos tóxicoshiperplasia gingival

Tóxica por metabolitoN-demetilado

Menos tóxica, peromás sedante

H2C

NR

OO

R1

R2

SUCCINIMIDAS (1953)

O

NR

OO

R1

R2

3

5

OXAZOLIDINDIONAS (1945)

R, R1, R2= CH3, TRIMETADIONAR, R1= CH3, R2=C2H5 PARAMETADIONA

R=CH3, R1= Ph FENSUXIMIDAR=R1=CH3, R2= Ph METSUXIMIDA (TIPO FENACEMIDA)R1=CH3, R2= C2H5, R=H ETOSUXIMIDA

INDICADAS FUNDAMENTALMENTE PARA PETIT-MAL

HN NH2

H

O

OPh H

Fenacemida

- un nuevo grupo alquilo disminuyela potencia anticonvulsivante a mayortamaño y aumenta la hipnótica- un nuevo grupo fenilo anula ambasactividades

la sustitución sobre elnitrógeno no incrementala actividad

Análogos abiertos de los barbituratos: ACILUREAS

Acetozolamida: inhibidor de la anhidrasa carbónica (aumenta el CO2 en el SNC y actúa como anticonvulsivo,Coadyuvantes, ayudan a prevenir el ataque)

N N

S SO2NH2

HN

O

CARBAMACEPINA/ OXACARBAMACEPINAEstructuralmente relacionadas con antidepresivos tricíclicos

N

CONH2

O

N

CONH2

OH

N

CONH2

epoxidación metabólica daderivado activo pero tóxico

CARBAMACEPINAOXACARBAMACEPINA profármaco

metabolito activo

Método general de síntesis

N

H

NaNH2ClCONH2

NH2H2N

N

CONH2

CALOR

- NH3

Mecanismo de acción: actúan como anticonvulsivantesbloqueando la forma inactivada de los canales de sodiodependientes de voltaje de las neuronas “atacadas”. También se postula que aumentan los receptores A1 para adenosina, un modulador o anticonvulsivante natural

- Usadas en Grand Mal y en Epilepsia psicomotriz que no responden a otros fármacos- Perfil similar a 5,5-DFH- Puede causar sueño, irritación gástrica y daños medulares y hematológicos

El receptor GABAA tiene también un sitiode unión a esteroides similares a progesterona

y algunos glucorticoides (Alfaxolona, minaxolona)

C=O en C-20, C-3: -OH y sustituyente en 3- con espaciador y un grupo donor de puente de H

O

OH

A: aceptor de puente de hidrógeno

O

C: donor de puente de H

hidrófobo

B: donor de puente de H

tolerancia de volumen apolar

-OH es crítico