ANTICONVULSIVANTES

INTRODUCCIN

Las epilepsias afectan aproximadamente de 100 a 200 millones de personas alrdedor del mundo. Constituyen un grupo heterogneo de enfermedades y sndromes entre los cuales un grupo importante representa el sntoma de una lesin cerebral. En un segundo grupo las causas genticas juegan un rol importante en la patognesis, y en un ter cer grupo las causas no han sido determinadas (criptogenicas).Huglings Jackson en el siglo pasado, fue uno de los pioneros en dar una base cientfica a la clasificacin y etiologa de las mismas, pero ha sido el advenimiento del electroencefalograma, de los estudios de neuroimagen y de la biologa molecular, lo que ha permitido un mejor entendimiento y por lo tanto, una mayor precision en la escogencia del tipo de tratamiento requerido y el pronstico en cada caso.

Henrie Gastaut fue otro pionero en la clasificacin de las epilepsias en una forma estructurada, pero las vigentes son la Clasificacin Internacional de Crisis Epilpticas adoptada en 1981 y la Clasificacin de Epilepsias y Sndromes Epilpticos propuesta en 1989 principalmente por el Centro Saint Paul en Marsella, Francia.

ANTICONVULSIVANTES

ANTICONVULSIVANTES

Son aquellos depresores centrales que tienen la propiedad de suprimir selectivamente las crisis de la epilepsia (dada por convulsiones) en sus diversas formas, impidiendo su aparicin.

Siendo en la epilepsia las convulsiones un hecho principal, es que se considera a los anticonvulsivantes como antiepilpticos.

Todos los depresores no selectivos del SNC (anestsicos generales, hipnticos), son capaces de actuar como anticonvulsivantes en todos los tipos de convulsin, pero justamente dicha accin anticonvulsivante se acompaa de los sntomas de depresin central (anestesia general, hipnosis), lo que los hace inconvenientes para el tratamiento de epilepsia, salvo en los casos de emergencia. Por el contrario, las drogas antiepilpticas ejercen una accin selectiva que suprimen y previenen los ataques en dicha enfermedad, sin provocar mayor depresin del sistema nervioso en general.

Las drogas anticonvulsivas actan generalmente sobre las neuronas normales impidiendo su Detonacin por descargas excesivas desde el foco generador de esta convulsin.

CONVULSIONES El cerebro es el centro que controla y regula todas las respuestas voluntarias e involuntarias del cuerpo y est formado por clulas nerviosas que normalmente se comunican entre s por medio de la actividad elctrica.

Las convulsiones son episodios finitos de disfuncin cerebral, se producen cuando una o varias regiones del encfalo reciben una descarga de seales elctricas anormales que interrumpe transitoriamente el funcionamiento elctrico enceflico normal. Se refiere a un trastorno transitorio del comportamiento, causado por la activacin desordenada, sincrnica y rtmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales, que se manifiesta por contracciones tnico-clnicas, sostenidas o no sostenidas, que afecta a un determinado grupo muscular o a todos los msculos.

La incidencia de las convulsiones es alta durante el primer ao de vida y alrededor del 3 al 5 por ciento de todos los nios puede experimentarlas.

CAUSAS DE LAS CONVULSIONES

Son muchas e incluyen una gama completa de enfermedades neurolgicas, desde la infeccin a neoplasia y lesin en la cabeza. Se ha comprobado que la herencia es un factor importante.

Un nio puede experimentar una o muchas convulsiones. Aunque la causa exacta an se desconoce, las ms comunes se producen debido a los siguientes factores:

En los recin nacidos y los lactantes:

traumatismos durante el parto

problemas congnitos

fiebre

desequilibrios qumicos o metablicos del cuerpo

En nios, adolescentes y adultos jvenes:

alcohol o drogas

traumatismo en la cabeza

infecciones

motivos desconocidos

Entre otras de las posibles causas de las convulsiones se pueden incluir las siguientes:

tumor cerebral

problemas neurolgicos

sndrome de abstinencia de drogas

medicamentos

TIPOS DE CONVULSIONES

CONVULSIONES PARCIALES:

Parciales Simples .- Diversas manifestaciones que dependen de la regin de la corteza activada por la crisis convulsiva, que duran aproximadamente de 20 a 60 segundos. El aspecto clave es la conservacin del conocimiento.

Parciales Complejas .- Prdida del conocimiento que dura 30 segundos a 2 minutos, en muchos casos aunada a movimientos propositivos, como chasquear los labios o agitar la mano.

Parciales con convulsiones tonicoclnicas generalizadas de manera consecutiva .- La convulsin o parcial compleja evoluciona hasta convulsin tonicoclnica, con prdida del conocimiento y contracciones sostenidas (tnicas) de los msculos de todo el cuerpo, a lo siguen periodos de contraccin muscular alternada con periodos de relajacin (convulsiones clnicas), que en su forma caracterstica duran 1 a 2 minutos.

CONVULSIONES GENERALIZADAS

Crisis de Ausencia .- Inicio repentino de prdida de conocimiento, aunada a mirada fija e interrupcin de las actividades que se estaban efectuando, y que duran de manera caracterstica menos de 30 segundos.

Convulsin mioclnica .- Contraccin muscular breve (quiza de 1 seg. De duracin), de tipo choque elctrico, ya sea circunscrita a parte de una extremidad o generalizada.

Convulsin Tonococlnica .- Lo mismo que en el caso de las convulsiones parciales, son convulsiones tonicoclnicas generalizadas de manera consecutiva, salvo que no van precedidas de una convulsin parcial.

CUADRO CONVULSIVO

Segn el tipo de convulsin a continuacin se enumeran algunos sntomas generales o seales de advertencia que podran indicar una crisis. Los sntomas o seales pueden incluir:

Mirada fija

Sacudidas de los brazos y las piernas

Rigidez corporal

Prdida del conocimiento

Problemas respiratorios o episodios en los que deja de respirar

Problemas de incontinencia intestinal o vesical

Cadas sbitas sin motivo aparente

Breves perodos de falta de respuesta al ruido o a las palabras

Confusin o aturdimiento

Somnolencia e irritabilidad al despertarse por las maanas

Movimiento de la cabeza, como asintiendo

Perodos de mirada fija y parpadeos rpidos

Durante la convulsin, la persona puede presentar una coloracin azulada en los labios y no respirar normalmente. Los movimientos suelen ir seguidos de un perodo de somnolencia o desorientacin.

Los sntomas de una convulsin pueden parecerse a los de otros trastornos o problemas mdicos.

EPILEPSIA

Se denomina Epilepsia al grupo de trastornos del Sistema Nervioso Central que tienen en comn la ocurrencia repetida de sbitos y transitorios episodios (crisis) y alteraciones motoras (convulsiones), sensitivas, autnomas y squicas. Las crisis siempre estn relacionadas con descargas excesivas y anormales en el cerebro que pueden registrarse en el EEG.

STATUS EPILPTICO

Existen muchos tipos de status epilpticos, el ms frecuente, el status epilptico tonicoclnico es una urgencia que atenta contra la vida, lo que requiere apoyo cardiovascular inmediato, respiratorio y metablico, as como tratamiento farmacolgico; este ltimo casi siempre requiere la administracin intravenosa de antiepilpticos.

FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA

Encontramos que la epilepsia se dar por tres mecanismos:

1. Disminucin de mecanismos inhibidores GABArgicos.

2. Aumento de mecanismos excitadores mediados por el Ac. Asprtico y Glutmico.

3. Alteracin de conduccin transmembrana de Na y K.

Adems intervienen en la fisiopatologa de las crisis epilpticas elementos estructurales como clulas piramidales, estrelladas y astrositos; as como las fibras talmicas especficas, no especficas y las comisurales.

En los periodos intercrticos se han observado 2 fenmenos de inters fisiopatolgico:

1. Cambios Paroxsticos de despolarizacin, constituidos por despolarizacines de larga duracin y gran amplitud, seguido de una hiperpolarizacin de la membrana.

2. Potenciales de accin de alta frecuencia. Son brotes de potenciales de accin de 1 mili seg. Y se deben a la sincronizacin de un grupo de neuronas.

Existen dos tipos; en las epilepsias primarias generalizadas o genticas en donde no hay dao cerebral y los cambios corresponden a procesos moleculares a nivel de canales de Ca++, Cl-, aminocidos y/o GABA. Las epilepsias secundarias o focales corresponden a las secuelas de un dao cerebral que se convierte en un "marcapaso" donde se originan las crisis y el canal comprometido es el de Na+.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO

Los antiepilpticos previenen el desarrollo de la epilepsia, mientras que los anticonvulsivantes se limitan al control de la actividad paroxstica que da lugar a la crisis epilptica. Actualmente no esta demostrado que los frmacos disponibles tengan verdaderos efectos antiepilpticos. A pesas de ello, el trmino antiepilptico se ha popularizado y se usa como sinnimo de anticonvulsivante.

Los FAE pueden ser clasificados en inhibidores de la exci6tacin, reforzadores de la inhibicin o modificadores de la excitabilidad celular de forma directa o indirecta, alterando la actividad de los canales inicos dependientes del voltaje que median la produccin y ritmicidad de la descarga celular.

Los canales inicos sobre los que es posible actuar incluye los canales de Na dependientes del voltaje, que median el ascenso de los potenciales de accin, y los canales de K que regulan la repolarizacin de la membrana subumbral de las neuronas.

Es importante diagnosticar el tipo de epilepsia pues el tratamiento depende de ello. No todos los tipos de epilepsia responden al mismo medicamento e incluso existen anticonvulsivos eficaces en cierto tipo de crisis que agravan otras.

CLASIFICACIN DE LOS FRMACON ANTIEPILPTICOS

Antiepilpticos clsicos:

Fenobarbital (barbitrico)

Primidona

Fenitona

Carbamacepina

Acido valproico

Etosuximida

Benzodiacepinas.

Nuevos antiepilpticos:

En uso:

Lamotrigina

Gabapentina

Vigabatrina

Tiagabina

Topiramato

Oxcarbamacepina

Levetiracetam Zonisamida Felbamato Fosfenitoina Piracetam ProgabinaEn investigacin:

Dezinamida Eterobarb Flunaricina Loreclezole Milacemida MK 801 Nafimidona ORG 6370 Ralitolina Remacemida Stiripentol FRMACOS UTILIZADOS EN CONVULSIONES PARCIALES Y TNICOCLNICAS GENERALIZADAS

FENITONA

La fenitona fue sintetizada en 1908 por Bilz, pero su actividad anticonvulsivante no fue descubierta hasta 1938. Desde entonces es el frmaco ms utilizado para el tratamiento de las convulsiones, estando indicada en las crisis tonicoclnicas generalizadas, crisis parciales, convulsiones focales y neuralgia del trigmino. Aunque qumicamente esta relacionada con los barbitricos, no pertenece a esa clase de frmacos.

Mecanismos de accin .- Su principal accin es el bloqueo de los canales de Na y el inhibir la generacin de potenciales de accin repetitivos. Altera las conductas de Na, K, Ca, los potenciales de membrana, las concentraciones de aminocidos y de los neurotransmisores noradrenalina, acetilcolina y GABA.

Interaccin medicamentosa.- Alcohol y otros depresores del SNC: incrementan los efectos depresores sobre el SNC. Anticidos, el calcio y el sucralfato: pueden reducir la absorcin de fenitona.Por induccin enzimtica heptica puede disminuir el efecto de los siguientes medicamentos: glucocorticoides y mineralocorticoides; anticonceptivos orales (riesgo de embarazo); corticotrofina, estrgenos; anticoagulantes derivados de la cumarina o de la indandiona (inicialmente puede aumentar el efecto anticoagulante); antiarrtmicos (disopiramida, quinidina); antidepresivos tricclicos, haloperidol y otros antipsicticos (disminuyen el umbral convulsivo y el efecto de la fenitona); diltiazem, nifedipina, verapamilo, teofilina, doxiciclina y tiroxina. Pueden incrementar concentraciones plasmticas de fenitona y producir toxicidad: alcohol (intoxicacin aguda); clorodiazepxido, diazepam, disulfirn y paracetamol (aumentar el riesgo de hepatotoxicidad), cloramfenicol, sulfamidas, isoniazida, cotrimoxazol, fenilbutazona, amiodarona, cicloserina, fluconazol, miconazol, diltiazem, nifedipina, cimetidina, omeprazol y fluoxetina. Pueden incrementar o disminuir las concentraciones plasmticas de fenitona: fenobarbital, cido valproico, valproato de sodio.

Dosificacin.- adultos: anticonvulsivo: inicialmente de 3 a 4 mg/kg/d (150 a 300 mg) c/8 h, va oral. Dosis usual de mantenimiento: 200 a 500 mg/d. En pacientes geritricos 3 mg/kg/d, va oral, en dosis divididas. En el estado de mal epilptico: dosis inicial: 10 a 20 mg/kg, va i.v. administrados a una velocidad no superior a 50 mg/min; dosis de mantenimiento: 100 mg, va i.v. cada 6 a 8 h, o por va oral 5mg/kg/d cada 6 a 12 h (debe comenzarse alrededor de 24 h despus de haber administrado una dosis de carga). En pacientes geritricos muy enfermos, debilitados o con disfuncin heptica, a menudo se reduce la dosis total y la velocidad de administracin se reduce a 50 mg, durante un perodo de 2 a 3 min (10 mg/min) para minimizar la aparicin de efectos secundarios. Nios: anticonvulsivo: inicialmente 5 mg/kg/d, va oral dividido en 2 o 3 tomas, debe ajustarse segn la necesidad hasta alcanzar el control de la enfermedad. Dosis usual de mantenimiento: 4 a 8 mg/kg/d. En el estado de mal epilptico: 15 a 20 mg/kg administrados lentamente (1 a 3 mg/kg/min). El contenido del bulbo se disuelve lentamente, requiriendo cerca de 10 min de agitacin moderada, pero esto puede ser apresurado sumergiendo el frasco en agua tibia una vez aadido el diluente. Deben usarse las soluciones recin preparadas, pues estas tienden a desarrollar gradualmente turbidez o precipitados. Deben emplearse las soluciones claras. La fenitona se administra preferentemente por va intravenosa, despus de disolver los 250 mg de polvo en 5,2 mL del solvente que se acompaa. Las soluciones as obtenidas contiene 50 mg de principio activo por mL. Debe tenerse especial cuidado en evitar la inyeccin subcutnea o perivascular debido a la naturaleza notablemente alcalina de la solucin. Efectos colaterales .- frecuentes: confusin, ataxia, nistagmo, cambios en el estado de nimo o mental, habla balbuceante, temblor de las manos, excitacin, nerviosismo o irritabilidad no habitual. Hiperplasia gingival (encas sangrantes, doloridas o aumentadas de tamao). Constipacin, mareos ligeros, nuseas y vmitos. Ocasionales: cefalea, insomnio, hirsutismo, erupciones morbiliformes, diarrea, dismorfismo facial, ginecomastia y debilidad muscular. Raras: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, pancitopenia y sndrome de Stevens-Johnson, LES, enfermedad de Peyronie y polineuropata perifrica.

La administracin parenteral puede determinar alteraciones de la conduccin auriculoventricular y fibrilacin ventricular (mas frecuentes en ancianos o pacientes severamente enfermos). Dolor e irritacin en el sitio de la inyeccin.

Farmacocintica .- Ya que la fenitona es soluble en medio alcalino, su absorcin en un medio cido como el estmago es muy baja, absorbiendose fundamentalmente en el duodeno. Los niveles pico se alcanzan de dos a ocho horas despues de la administracin de una dosis oral. En los casos de intoxicacin, la absorcin puede mantenerse hasta 7 dias despues, debido a la disminucin del vaciamiento gstrico y a la formacin de farmacobezoar.La fenitona tiene un volumen de distribucin de 0,6 L/Kg, una vez absorbida se encuentra en gran parte en forma no ionizada, siendo muy liposoluble por lo que difunde fcilmente dentro de todos los tejidos incluyendo el SNC (fundamentalmente el tronco del encefalo y el cerebelo).

El 90% de la fenitona se metaboliza a nivel del sistema enzimtico microsomial heptico. El principal metabolito, es un derivado parahidroxifenilo que es inactivo. Seguidamente, los metabolitos sufre un proceso de glucuronoconjugacin siendo excretados por la bilis y posteriormente por la orina.

La vida media de la Fenitona vara de 12 a 36 horas con un promedio de 24 horas para los individuos que se encuentran dentro del intervalo teraputico; las concentraciones altas observan vida media mucho mas prolongada.

CARBAMACEPINA

Mecanismos de accin .- Estudios de permeabilidad de membrana indican que tiene mecanismos de accin similares a la Fenitona, es decir bloquea los canales de Na, inhibe la descarga repetitiva de alta frecuencia en las neuronas, acta presinpticamente para disminuir la transmisin sinptica, interacta con los receptores de Adenosina desconocindose su importancia funcional, inhibe los sinaptosomas cerebrales, pero no influye en la captacin de GABA. Interaccin medicamentosa.- Por inhibicin del CYP 3A4 inducen una disminucin del metabolismo de la carbamazepina y provocan un aumento de sus concentraciones plasmticas: cimetidina, eritromicina, claritromicina, danazol, diltiazem, fluoxetina, loratadina, terfenadina, isoniacida, niacinamida, nicotinamida, propoxifeno, ketoconazol, itraconazol, verapamilo, valproato. Por induccin del CYP 3A4 inducen a un incremento del metabolismo de la carbamazepina y provocan una disminucin de sus concentraciones plasmticas: cisplatino, doxorubicina, felbamato, rifampicina, fenobarbital, fenitona, primidona, teofilina. Efectos de la carbamazepina sobre los niveles plasmticos de medicamentos administrados concomitantemente. Incrementan los niveles de: clomipramina, fenitona, primidona.Disminuyen los niveles: acetaminofen, alprazolam, clonazepam, clozapina, dicumarol, doxiciclina, etosuccimida, haloperidol, lamotrigina, contraceptivos hormonales (puede disminuir su efectividad), fenitona, teofilina, valproato, warfarina. La administracin concomitante de la carbamazepina y el litio puede aumentar los efectos neurotxicos de ambos.

Dosificacin.- adultos: dosis inicial 200 mg cada 12 h, va oral, con incrementos semanales de 200 mg hasta obtener la respuesta esperada. Dosis de mantenimiento: de 800 a 1 200 mg/d, va oral. Nios: menores de 6 aos: dosis inicial: 10-20 mg/kg/d, va oral, incrementos semanales de 100 mg. Dosis de mantenimiento: no exceder de 35 mg/kg/d (400 mg/d). Entre 6 y 12 aos: dosis inicial: 100 mg cada 12 h, va oral, con incrementos semanales de 100 mg hasta obtener respuesta adecuada. Dosis de mantenimiento: 400-800 mg/d, va oral.

Efectos colaterales .- Frecuentes: vrtigo, somnolencia, ataxia, nistagmo, diplopa (al inicio de la terapia, pueden minimizarse si se comienza con dosis bajas) Ocasionales: boca seca, dolor abdominal, nuseas y vmitos, anorexia, diarrea o constipacin. Las reacciones dermatolgicas severas pueden requerir la supresin del tratamiento, necrlisis txica epidrmica (sndrome de Lyells), sndrome de Stevens-Johnson; reacciones de fotosensibilidad, LES por medicamento. Raras: se han reportado linfadenopatas, agranulocitosis, anemia aplsica, eosinofilia, leucopenia persistente, trombocitopenia, prpura, arritmias, bloqueo auriculoventricular, insuficiencia cardaca congestiva, hiponatremia y edema, impotencia, infertilidad masculina, ginecomastia, galactorrea, distonas. En casos de letargia, debilidad, vrtigo, nuseas y cefalea se deber establecer el diagnstico diferencial con una intoxicacin hdrica (hiponatremia dilucional) .

Farmacocintica .- Su absorcin es casi completa, las concentraciones mximas suelen lograrse de 6 a 8 horas despus de su administracin.La distribucin es lenta y el volumen de distribucin es aproximadamente de 1L/Kg.

La va predominante del metabolismo en el ser humano consiste en su conversin en 10,11-epxido. Este metabolito es tan activo como el compuesto original en varias especies animales y sus concentraciones en plasma y encfalo pueden llegar al 50% de las Carbamacepinas. Se excreta principalmente por la orina.

La vida media de 36 horas que se observan en los individuos despus de una solas dosis inicial se reduce a menos de 20 horas en sujetos que reciben tratamiento continuo.

FENOBARBITAL

Mecanismos de accin .- Se desconoce el mecanismo de accin exacto del Fenobarbital, pero la potenciacin de los procesos inhibidores y la disminucin de la transmisin excitatoria probablemente contribuyan de manera importante. Datos recientes indican que puede suprimir de modo selectivo las neuronas anormales inhibiendo la diseminacin y suprimiendo la descarga desde los focos.En altas concentraciones se bloquean algunas corrientes de Ca y se suprimen descargas repetitivas de alta frecuencia de las neuronas mediante una accin en la conduccin de Na.

En concentraciones relevantes se observan tanto la potenciacin de la inhibicin mediada por GABA como la reduccin de la excitacin mediada por glutamato.

Interaccin medicamentosa.- Alcohol y otros depresores del SNC: incrementan los efectos depresores sobre el SNC. Anestsicos e hidrocarburos halogenados: el uso crnico de barbitricos previo a la anestesia con halotano o metoxiflurano puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Por induccin de enzimas microsomales hepticas puede disminuir los efectos de los siguientes medicamentos: corticoides, ciclosporina, levotiroxina, quinidina, anticoagulantes, antidepresivos tricclicos, paracetamol, doxiciclina, metronidazol, anticonceptivos (riesgo de embarazo), estrgenos, nifedipino, diltiazem y verapamilo. Disminuyen el efecto del fenobarbital: el haloperidol y otros antipsicticos (por reduccin del umbral convulsivo), griseofulvina (por reduccin de su absorcin). Con otros anticonvulsivos: puede disminuir concentraciones sricas de la carbamazepina y aumentar las del cido valproico y la fenitona.

Dosificacin.- Adultos: epilepsia: 50 a 250 mg/d, en una sola dosis o dividida. Crisis convulsiva: 10 a 20 mg/kg, por va i.v. (no mas de 100 mg/minuto), repetir la dosis si es necesario. Hiperbilirrubinemia: 25 a 50 mg/8 h, va oral. Los pacientes ancianos y/o debilitados pueden requerir dosis menores. Nios: epilepsia: 1 a 6 mg/kg/d, como dosis nica o divididas en varias tomas. Crisis convulsivas: 15 a 20 mg/kg, va i.v., administrados en 10 a 15 min. Hiperbilirrubinemia: neonatos: 5 a 10 mg/kg, va oral, dosis nica o dividida en varias tomas.

Efectos colaterales .- Frecuentes: sedacin, cambios en el estado de nimo y deterioro en la memoria. En altas dosis puede provocar nistagmo, ataxia e insuficiencia respiratoria que puede ser severa. Excitacin paradjica (en ancianos), irritabilidad e hiperactividad (en nios). Ocasionales: depresin del SNC; deficiencia de folatos con la administracin prolongada, que raramente conduce a una anemia megaloblstica. Otros efectos residuales pueden consistir en vrtigo, nuseas, vmitos y constipacin. Raras: agranulocitosis, trombocitopenia, reacciones de hipersensibilidad como edema localizado, especialmente en los prpados, mejillas y labios, as como dermatitis eritematosa y sndrome de Stevens Johnson. Alucinaciones e hipotensin.

Farmacocintica .- La absorcin oral de este es completa pero lenta en cierto grado. Se metaboliza a concentraciones plamticas varias horas despus de administrar una dosis y en grado similar en el tejido cerebral. El volumen de distribucin es de casi 0.5 L/Kg de peso. Se excreta parcialmente por la orina como conjugado de glucuronato. La vida media plasmtica es de 100 horas en el adulto, un poco mas prolongado en neonatos y en los nios es variable.

PRIMIDONA

Mecanismos de accin .- Similar a la Fenitona.

Interaccin medicamentosa.- Tanto la primidona como su metabolito principal, el fenobarbital inducen la actividad enzimtica heptica, lo cual puede inducir alteraciones de la farmacocintica de los medicamentos que se empleen en terapia combinada.

Dosificacin.- Adultos y nios mayores de 9 aos: dosis inicial: 125 mg, va oral, una vez al da al acostarse durante los 3 primeros das, aumentando la dosis diaria a 125 mg, 2 veces al da, gradualmente hasta llegar a 500 mg/d, en 2 tomas diarias (dosis mxima 1,5 g/da). Nios menores de 9 aos: dosis inicial: 50 mg, va oral, al acostarse durante los 3 primeros das, aumentando la dosis diaria a 50 mg 2 veces al da hasta alcanzar la dosis habitual de mantenimiento. Esquema de mantenimiento: nios menores de 2 aos: 250 a 500 mg/d; nios de 2 a 5 aos: 500 a 750 mg/d; nios de 6 a 9 aos: 0,75 a 1 g/d; adultos y nios mayores de 9 aos: 0,75 a 1,5 g/d. En algunos pacientes puede ser aconsejable administrar una dosis mayor cuando los ataques son mas frecuentes. Por ejemplo: a) si los ataques son nocturnos, entonces toda la dosis del da, o casi, deber darse en la noche; b) si los ataques se asocian con algn suceso particular como la menstruacin, a menudo resulta til elevar ligeramente la dosis en el momento adecuado.

Efectos colaterales .- Frecuentes: sedacin, cambios en el estado de nimo y deterioro en la memoria. En altas dosis, nistagmo, ataxia e insuficiencia respiratoria que puede ser severa. Excitacin paradjica (en ancianos), irritabilidad e hiperactividad (en nios). Ocasionales: depresin del SNC, deficiencia de folatos con la administracin prolongada, que raramente conduce a una anemia megaloblstica. Otros efectos residuales pueden consistir en vrtigo, nuseas, vmitos y constipacin. Raras: agranulocitosis, trombocitopenia, reacciones de hipersensibilidad como edema localizado, especialmente en prpados, mejillas y labios, as como dermatitis eritematosa, sndrome de Stevens-Johnson. Alucinaciones e hipotensin.

Farmacocintica .- Se absorbe casi por completo despus de la administracin oral, la vida media plamtica es de promedio de 5 a 15 horas.

La Primidona se convierte en 2 metabolitos activos, Fenobarbital y Feniletilmalonanida (PEMA).

Casi el 40% del frmaco se excreta casi por la orina, el resto esta constituido por PEMA no conjugada y en menor grado por Fenobarbital.

VIGABATRINA

Antiepilptico. La vigabatrina es un anlogo estructural delGABA (un neurotransmisor de tipo inhibitorio), que actaincrementando la concentracin del mismo en las sinapsisGABArgicas del cerebro, mediante la inhibicin irreversible dela GABA-transaminasa.

Su mayor utilidad parece manifestarse en las formas parciales de epilepsia (con o sin generalizacin secundaria), en tanto que las formas generalizadas primarias de epilepsia (como la tnico-clnica, o gran mal, y la ausencia, o pequeo mal) son menos susceptibles a la vigabatrina. Eficaz en cuadros parciales y tonico-clonicos

LAMOTRIGINA

Antiepilptico, acta inhibiendo la liberacin neuronal de cido glutmico, principal aminocido excitador rpido del cerebro, implicado en la gnesis de las crisis epilpticas. Puede producir erupciones cutneas.

FELBAMATO

Es usado en convulsiones parciales y en Sndrome de Lennox Gastaut.

Su mecanismo de accin no esta establecido, pero se cree que inhibe las reacciones evocadas por NMDA (bloqueo del receptor) y repotencia las reacciones por GABA.

Su dosis es de 2000 a 4000ml/da (adulto).

Se metaboliza por hidroxilacin y conjugacin, y se excreta por va renal. Su tiempo de vida media es de 20 horas.

Sus concentraciones plasmticas son de 30 a 100ug/ml

GABAPENTINA

No se conoce su mecanismo de accin completamente, su solubilidad tiene como finalidad facilitar la transferencia a traves de la barrera hematoenceflica, aunque se sabe que no tiene actividad sobre receptores GABA no sobre la recaptacin de dicho neurotransmisor.

Se absorbe bien por va oral con un tiempo mximo de 2 a 3 horas, no se metaboliza y se excreta sin cambios por la orina.

Su tiempo de vida media es de 5 a 8 horas.

TOPIRAMATO

Antiepilptico, derivado monosacrido sulfamato sustituido. Se han sugerido tres mecanismos por los que el topiramato puede ejercer su accin farmacolgica: el topiramato bloquea los canales de sodio reduciendo la frecuencia de generacin de los potenciales de accin en neuronas sometidas a despolarizacin sostenida. Por otra parte, facilita la accin del GABA al incrementar la frecuencia de activacin de receptores GABAergicos subtipo GABA(A). Por ltimo, antagoniza, aunque dbilmente, la actividad neuroexcitatoria del receptor AMPA/kainato del glutamato, sin afectar al receptor NMDA. Es un inhibidor dbil de la anhidrasa carbnica, actividad que no contribuye significativamente al efecto teraputico.Favorece la accin neuroinhibodora del GABA y reduce la accin neuroexcitadora del cido glutamato sobre los receptores AMPA/kainato

LEVETIRACETAM

Es anlogo del Piracetam. Se absorbe por va oral. Su concentracin pico es de 1.3 horas. Su cintica es lineal. Su vida nedia plasmtica es de 6 a 8 horas. 2/3 del frmaco sin cambios en la orina. Las interacciones farmacolgicas son mnimas y no se metaboliza por el citocromo P450. Su dosis es es 500 mg oralmente 2 veces al da.

Los efectos colaterales incluyen somnolencia, astenoia y vrtigo.

FRMACOS USADOS EN CONVULSIONES GENERALIZADAS

ETOSUXIMIDA

Interacciones medicamentosas.- isoniacida: incrementa el riesgo de toxicidad de la etosuximida (por aumento de sus concentracicnes plasmticas). Carbamazepina, fenobarbital y fenitona: incrementan el aclaramiento de la etosuximida, por lo que puede ser necesario el incremento de dosis en caso de terapia combinada con alguno de ellos.cido valproico: incremento de las concentraciones plasmticas de la etosuximida (por disminucin del aclaramiento y prolongacin de la vida media del frmaco). Antidepresivos y antipsicticos: antagonizan el efecto anticonvulsivo al disminuir el umbral convulsivo.

Dosificacin.- Nios menores de 6 aos: dosis inicial 250 mg, va oral; incrementando gradualmente hasta llegar a una dosis usual de 20 mg/kg/d (dosis mxima 1 g/d). Nios de 6 o mas aos y en adultos: dosis inicial 500 mg, va oral, con incrementos de 250 mg cada 4 a 7 d, de acuerdo con la respuesta del paciente. En adultos y en nios mayores puede ser necesario alcanzar dosis de hasta 2 g/d, lo que requerir estrecha vigilancia del paciente (cuando la dosis sobrepase 1,5 g/d). Efectos colaterales.- frecuentes: nuseas, vmitos, anorexia, malestar gstrico y dolor abdominal. Ocasionales: cefalea, fatiga, vrtigo, somnolencia, ataxia, hipo y euforia. Raras: discinesias, psicosis, eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson, LES, fotofobia, miopa, tumefaccin de la lengua y sangramiento vaginal. Trastornos hematolgicos como eosinofilia, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, pancitopenia y aplasia medular. Farmacocintica.- Se absorbe completamente por va oral. Su volumen de distribucin es 0.7 L/Kg. Vida media aproximada es 60 horas en adultos y 30 en nios y se excreta lentamente por la orina, 20% sin cambios y hasta el 50% como su metabolito hidroxilado o su glucurnido. Sus concentraciones mximas se alcanzan a los 5 das. CIDO VALPRICO Interacciones medicamentosas.- alcohol y otros depresores del SNC: potencian. Los efectos depresores sobre el SNC. Otros anticonvulsivos (carbamazepina, fenitona, fenobarbital y primidona) pueden disminuir niveles sricos de valproato; a veces aumentan los niveles sricos de carbamazepina, fenitona, fenobarbital y primidona. Anticoagulantes orales, heparina, inhibidores de la agregacin plaquetaria o agentes trombolticos: aumentan el riesgo de hemorragias por hipoprotrombinemia.Antidepresivos tricclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, antipsicticos, cloroquina y mefloquina: antagonizan su efecto al disminuir el umbral convulsivo. Heparina, warfarina, cido acetilsaliclico y trombolticos: incrementan el riesgo de hemorragias por hipoprotrombinemia e inhibicin de la agregacin plaquetaria y trombocitopenia inducida por el valproato. Medicamentos hepatotxicos incrementan el riesgo de hepatotoxicidad. Aspirina: aumenta los niveles sricos del valproato.

Dosificacin .- Adultos y nios mayores de 12 aos: epilepsia: dosis inicial, monoterapia: 15 mg/kg/d, va oral, aumentando 5 a 10 mg/kg/d en intervalos de 1 semana hasta el control de la crisis o segn criterio del mdico (dosis mxima 60 mg/kg/d). Si la dosis total diaria excede 250 mg, administrarse dividida en 2 tomas. Nios (1 a 12 aos): anticonvulsivo, monoterapia, dosis inicial: 15 a 45 mg/kg/d, va oral. Incrementarse cada semana en 5 a 10 mg/kg/d, segn la necesidad. Si la dosis total diaria excede 250 mg, administrarse dividida en 2 tomas. Enfermedad bipolar: dosis inicial 750 mg/d, va oral, en dosis divididas (dosis mxima 60mg/kg/d). Profilaxis de la migraa: 250 mg, va oral, 2 veces al da (algunos pacientes pueden requerir hasta 1 g/d). Si se asocia con otros medicamentos antiepilpticos se aconseja introducir progresivamente el cido valproico para llegar a la dosis teraputica en el trmino de 2 semanas aproximadamente y luego ir reduciendo los medicamentos asociados en funcin del control. En un paciente sin tratamiento previo, el aumento de la dosis se har cada 2 o 3 d hasta llegar a la ptima en una semana. Efectos colaterales .- Frecuentes: gastritis, nuseas, vmitos, diarreas, clicos abdominales, anorexia, aumento o prdida de peso, trastornos menstruales, alopecia. Ocasionales: ataxia, cefalea, nistagmo, diplopa, escotoma centelleante, disartria, incoordinacin, petequias, cambios en el comportamiento y humor (depresin, psicosis, agresividad, hiperactividad, trastornos de conducta, estos pueden estar relacionados con la personalidad y enfermedad del paciente). Raras: pancreatitis aguda, alteraciones de la coagulacin por su actividad antiagregante plaquetaria, linfocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, trombocitopenia y eosinofilia. Se ha reportado el desarrollo de insuficiencia heptica y muerte: se recomienda una evaluacin inicial del perfil de coagulacin y exmenes peridicos por efecto trombocitopnico. El incremento de las pruebas enzimticas hepticas (transaminasa, fosfatasa alcalina, etc.) conlleva a la supresin inmediata del medicamento. Alteraciones de la menstruacin y amenorrea secundaria.

Farmacocintica.- El Valproato se absorbe bien despus de una dosis oral. Su volumen de distrbucin es 0,15 L/Kg. Su vida media es de 9 a 18 horas. Aproximadamente el 20% del frmaco se excreta como conjugado directo del Valproato, el resto se metabolisa por oxidacin beta y gamma a varios compuestos; estos tambien se conjugan y excretan posteriormente.

BENZODIAZEPINAS

Las propiedades y efectos ansiolticos de esta familia de sustancias ha sido revisada en el captulo XI. Todas tienen propiedades anticonvulsivantes, pero slo algunas de ellas se administran primariamente para este fin. El diazepam se utiliza como frmaco de eleccin en casos de status epilepticus o estado de mal. Se trata de crisis epilpticas prolongadas que constituyen una emergencia neurolgica. La inyeccin intravenosa de diazepam es capaz de interrumpir esta hiperactividad cerebral en la mayora de estos casos.

Otras benzodiazepinas usadas en casos de epilepsia de la variedad de ausencias y en epilepsias mioclnicas (en las que aparecen contracciones bruscas, involuntarias y espordicas de la musculatura corporal) que no responden a otras sustancias, son el clonazepam y el clorazepato. Desgraciadamente, los efectos teraputicos de estas drogas van desapareciendo con el tiempo y al cabo de seis meses de tratamiento algunos pacientes reportan la reaparicin de las crisis.

Existen otras drogas con efectos antiepilpticos que pueden ser aplicadas cuando falta alguna de las antes mencionadas, y muchas otras que se encuentran en fase de experimentacin. La esperanza de poder entender y tratar ptimamente los diversos tipos de epilepsia se ha vuelto ms real. El mdico y el farmaclogo luchan por conseguir estos objetivos; sin embargo, el tratamiento de estos pacientes (y de muchos otros con padecimientos neurolgicos o psiquitricos) no puede completarse sin la participacin de la sociedad. Se ha satanizado al paciente epilptico calificndolo de peligroso, agresivo, incapaz o dbil mental. Nada hay ms alejado de la realidad: el paciente epilptico puede, en la mayor parte de los casos, llevar a cabo una vida normal y nadie podra distinguir a un sujeto afectado de otro que no lo est. Cuando la terapia antiepilptica se lleva a cabo por manos expertas, con control de las concentraciones sanguneas y vigilancia de las funciones vitales, el paciente puede realizar cualquier tipo de actividad productiva y realizar una vida social normal. Si por el contrario, la comunidad rechaza al paciente, el manejo farmacolgico ser insuficiente en la medida en que el individuo no podr reinsertarse en la sociedad. La epilepsia bien controlada no debera ser pretexto para negarle el trabajo a alguien.

BROMO

Se usa como el 1 antiepilptico con alguina efecacia medible, aunque se penso descartalo por el Fenobarbital. Su vida media es de 12 das. Su dosis de 3 a 6 gr/da en adultos. Sus concentraciones plasmticas de 19 a 20 meq/L. Se desconoce su mecanismo de accin y sus problemas txicos son frecuentes.

BIBLIOGRAFA

WWW.REVNEURAL.COM WWW.DIARIOMEDICO.COM WWW.MEDSCAPE.COM WWW.FISTERRA.COM FARMACOLOGA BSICA Y CLNICA Bertrm G. Katzung DICCIONARIO DE CIENCIAS MDICAS Dorland COMPENDIO DE FARMACOLOGA Litter

LAS BASES FARMACOLGICAS DE LA TERAPUTICA Goodman & Gilman