Antimicrobianos en TBC

Antimicrobianos en TBCDr. Francisco Astudillo LemusEncargado Programa Enfermedades Respiratorias InfantilesHospital de Coquimbo

Introduccin Los objetivos del tratamiento de la tuberculosis son:Curar al paciente individualMinimizar la transmisin del micobacterium TBC a otras personasEs necesario que el mdico no slo prescriba un esquema de tratamiento adecuado, sino que monitorice la evolucin del paciente y incluyendo prevencin y deteccin oportuna de efectos adversos que puedan presentarseIntroduccinTradicionalmente se han clasificado como drogas de primera y segunda lnea. En primer grupo estn la Isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina. En USA, se incluye tambin la rifapentina y la rifabutina, y algunas sociedades cientficas incluyen a las fluoroquinolonas.

Isoniacida Hidrazida de cido isonicotnicoMas barata, menos txica y ms potente durante los primeros das de tratamientoSintetizada en 1912 en Praga1952 se demuestra su uso en TBCSe absorbe por via oral y difunde a todos los tejidos, alcanza niveles teraputicos en cavidades pulmonares, caseum y LCR

Concentracin en suero es 5 a 10 veces la CIMSe inactiva en el hgado por acetilacinVida media determinada genticamente (1 a 3 horas)Prodroga, se activa por medio de catalasa y peroxidasa de M.TBC. De ah deriva posibilidad de resistencia gen Kat-G mutadoBactericida, bloquea sntesis de cidos miclicos ( constituyentes de membrana celular), casi exclusivo para M.TBC

Dosis teraputica 5 mg/kg de peso, dosis mxima 300 mg por da. Meningitis 10 mg/kg de peso da (controvertido)Terapia bisemanal 15 mg/kg da 800 mg mxTerapia trisemanal 10 mg/kg da - 600 mg mx

Efectos adversosPolineuritis, dosis dependiente competencia con coenzimas derivadas de la piridoxina (vit b6)Parestesias de pies, sensacin de ardor o quemadura, dolor ascendente en EEII y prdida de reflejo rotuliano y aquilianoPrevencin con dosis bajas de piridoxina, principalmente en desnutridos, edad avanzada, alcohlicos, diabticos o nefrpatas, embarazadas, SIDA y hepatopatas crnicas

Efectos adversos Toxicidad heptica: aparece entre 2-4 semanas; > edad > riesgoMediada por hidrazina (metabolito), producida por hidrolasa, inducible por rifampicinaAlza de transaminasas transitoria en 10- 20 % sin dao hepticoHepatitis en < 0,5% de monoterapia y cerca de 2% en terapia asociada con rifampicina 10% mortalidadMalestar general, nauseas, anorexia, dolor epigastrio y/o hipocondrio derecho, ictericia, elevacin de bili directa, transaminasas por lo menos 3 veces.Suspender terapia en ausencia de sntomas si transaminasas aumentan >5 veces o superan 200UI (ms especfica GPT/ALT)

10Efectos adversos OtrosAcn, AlopeciaTrastornos menstruales amenorreaAlteraciones neurolgicas: fallas de concentracin, somnolencia y amnesia, neuritis ptica, alucinaciones, psicosis aguda, convulsionesInterfiere sntesis de vitaminas de complejo BSindrome Lupus like, hipersensibilidad, anemia hemoltica, agranulocitosisInteraccin con drogas: aumenta efectos de fenitona, diazepam, carbamazepina, disulfiram, teofilina, insulina. Potencia efecto de paracetamol, warfarina, vincristina y haloperidol. Antagoniza accin de prednisolona y ketoconazol

Rifampicina Derivado semisinttico de rifamicina B, extrada de Streptomyces mediterraneiAmplio espectro de grmenes: S. aureus, H. influenzae, N. meningitidis, L. pneumophila.BactericidaInhibe sntesis de ADN, inactivando RNA polimerasa dependiente de ADN bacteriano.Rapidez de accin, pocos minutos, mejor droga esterilizante

Rifampicina Absorcin oral, alcanza 10 a 100 veces CIM en sangre, pero en caseum y LCR es cercana a CIMDesacetilada en hgado y excretada por bilis, parcialmente reabsorbida. 60 % de eliminacin fecal, resto por orina principalmenteTie de color anaranjado todos los lquidos orgnicosDosis 10 mg/kg , salvo meningitis 15 mg/kg. No se modifica dosis en fase bisemanalEfectos adversosToxicidad heptica, muy bajo por s solaIctericia transitoria competencia conjugacin y eliminacin de bilirrubinaHepatitis ms precoz y benigna, transaminasas suben 3 a 5 vecesSindrome gripe smil (flu like)Hipersensibilidad Otras: nefritis intersticial, glomerulonefritis, anafilaxiaInteraccin con otros frmacosReduce accin de corticoides,anticoagulantes cumarnicos, hipoglicemiantes orales, digitlicos, antiarrtmicos, ciclosporina, narcticos analgsicos, fenobarbital, estrgenos (incluidos anticonceptivos)Se desaconseja uso con algunos antiretroviralesKetoconazol disminuyen efectos de ambosPirazinamida Descubierta en 1952, anlogo sinttico de nicotinamidasProdroga: Metabolito activo cido pirazinoicoActa a pH cidoActividad slo contra M.TBCAlta proporcin de mutantes resistentes naturalesConcentracin que alcanza en sangre es semejante a CIM, alcanza buena difusin en LCRBuena absorcin oralDosis 25 mg/kg (20-30)

Efectos adversosToxicidad heptica a dosis elevadas (50 mg/kg), con dosis actuales el riesgo casi es nulo, salvo en alcohlicos o portadores de dao heptico crnicoInhibe secrecin de cido rico a nivel renal hiperuricemiaFotosensibilidad (raro)Etambutol Sinttico, bacteriosttico, poco esterilizantePreviene aparicin de resistencia a las drogas mayores (Hin y Rif)Activo slo para MycobacteriumActa interfiriendo la sntesis de la pared celular, afectando proceso de produccin de arabinogalactanos, interfiere indirectamente en sntesis de cido miclico80% eliminado por rin15-20 mg kg da30 mg por kg trisemanal o 45 mg por kg bisemanal

Efectos adversosBien tolerado en generalNeuritis ptica retrobulbal disminucin de agudeza visual, visin borrosoa, prdida de percepcin de colores rojo y verde ceguera. Efecto muy infrecuente. Dosis dependienteUso con precaucin en nios (no recomendado en general)Estreptomicina Derivado de Streptomyces griseusPrimera droga anti TBC efectiva que se dispuso, 1944Aminoglucsido, Bactericida sobre grmenes extracelularesAdministracin parenteralActa slo en pH neutro o alcalino, no es esterilizanteNo pasa BHE, salvo cuando esta inflamada y alcanza concentraciones de 20 a 30% de la sangreAtraviesa placenta, alcanza 50% de niveles de sangre maternaConcentracin en sangre es levemente superior a CIM

Interfiere sntesis proteica, unindose a ribosomas (sub unidad 30s) micobacterianos y determinando una mala lectura del cdigo genticoResistencia mediada por alteracin de gen rrs o rpsl

Efectos adversosDao vestibular dosis dependiente, aumenta con edad trastornos del equilibrioLesin rama auditiva 8 par sordera, susceptibles nios y ancianosEfectos renales ( proteinuria, cilindruria, tubulopatas)Hematolgicos (anemia hemoltica, agranulocitosis)Neuromusculares (bloqueo de placa motora)HipersensibilidadContraindicado en miastenia gravis, insuficiencia renal severa

Drogas de segunda lneaEn general son ms txicos (excepto quinolonas), menos eficaces y ms caros.

No se usan hasta haber agotado antes los de primera lineaQuinolonas Inhiben la DNA girasa del M. TBCResistencia puede aparecer rpidamente por gen gyrANo usar ciprofloxacino, por ser el ms dbilLevofloxacino la ms recomendada (por ahora) 750 mg a 1 g por daOfloxacino 600 mg por diaMoxifloxacino 400 mg por daEfectos adversosCompromiso de cartlago de crecimiento, pero numerosa bibliografa lo descartaArtropatia y tendinopatias en adultosAminoglicosidos Semejante mecanismo de accin a estreptomicinaKanamicina, sin resistencia cruzada a estreptomicina, dosis 15 mg/kgAmikacina, semisinttico, con resistencia cruzada, dosis 15 mg/kg

Polipptidos Accin semejante a aminoglicsidosCapreomicina Uso parenteralToxicidad semejante a aminoglicosidos, ms alteraciones electrolticas (hipokalemia, hipocalcemia e hipomagnesemia)Dosis 15 mg por kgEtionamida Acta sobre el cido miclico de pared de M:TBC..15 mg por kiloEficaz, pero muchos efectos adversosMala tolerancia digestiva, debe darse con protector de mucosa gstricaHepatitis, reacciones sicticas, alucinaciones, depresin, acn, impotenciaCicloserina Escasa actividad, pero previene desarrollo de resistencia de otras drogas15 mg por kgToxicidad severa sobre snc cambios de personalidad, sicosis, insomnio, excitacin, convulsionesPASInterfiere en sntesis del cido flico micobacteriano (por parecido con PAB)Numerosos efectos adversos hipersensibilidadHipotiroidismoMala tolerancia digestivaTiacetona La ms dbil y una de las ms txicasHipersensibilidadHepatitisAlteraciones electrolticasAlteraciones hematolgicas hasta anemia aplstica fatalNuevos frmacosRifamicinas: Rifabutinamenor induccin enzimtica heptica VIHRifapentina resistencia cruzada total con rifampicinaVentajas larga vida media uso 1 vez por semana mayor penetracin en macrfagosRifalazid: superior actividad antimicobacteriana, vida media mas larga y altos niveles intracelulares

FinMuchas gracias por su atencin.