Antimicrobianos y microbiota

Mikele Macho Aizpurua, Servicio de Microbiología Clínica y Control de La Infección, Hospital Universitario de Basurto, Bilbao

Vivimos en la era de grandes cambios y descubrimientos. Podemos viajar de un

continente a otro en pocas horas e intentamos explorar el mundo exterior del universo.

Al mismo tiempo, este progreso tecnológico está provocando cambios negativos

drásticos en nuestro planeta que afectan a la macro-ecología en diferentes aspectos,

sobre todo la climatología.

Del mismo modo, también hemos explorado en

profundidad el mundo microscópico que nos rodea

y los progresos conseguidos en la humanidad

pueden que de la misma forma afecten a la micro-

ecología, en concreto a los seres microscópicos

que han co-evolucionado con nosotros y que

siguen formando parte de nuestro organismo: la

microbiota.

Cambios de la ecología humana que alteran la microbiota

Cambio Consecuencia

Saneamiento del agua Incremento de cesáreas Incremento del uso de antibióticos durante el embarazo Disminución de la lactancia materna Disminución de las familias numerosas Uso masivo de antibióticos Incremento de la higiene, uso de jabones antibacterianos Uso de dentífricos con amalgamas mercuriales

Disminución de la transmisión fecal-oral Disminución de la transmisión vaginal Disminución de la transmisión vaginal Disminución de la transmisión cutánea y cambio del ambiente inmunológico Disminución de la transmisión temprana Selección de diferentes componentes de la microbiota

Sin embargo, y en paralelo como vemos en la imagen siguiente, nuevas

enfermedades de carácter autoinmune y metabólico están incrementándose en la

población.

Bach J. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002; 347: 911-920.

La “hipótesis de la higiene” postula que la disminución de microorganismos en el

agua, la comida, el ambiente, etc. puede estar relacionada con el incremento de este

tipo de enfermedades. Y ahora, son muchos los que piensan y estudian que los

cambios que alteran la composición de la microbiota pueden estar desequilibrando la

fisiología de nuestro organismo y, por lo tanto, el riesgo de contraer estas

enfermedades.

Los antimicrobianos, según la OMS, debido a su disponibilidad generalizada, a su

costo generalmente bajo y a su relativa seguridad, son los medicamentos que más se

utilizan de forma incorrecta, creando resistencias antimicrobianas y alteración del

equilibrio entre el ser humano y su ambiente microbiológico. El uso excesivo de los

antimicrobianos provoca, por un lado, las altas tasas de resistencia que se registran a

nivel mundial en los últimos años y, por otro lado, las alteraciones en la microbiota de

nuestro organismo que pueden modificar el funcionamiento del sistema inmunitario,

del endocrino y del metabolismo en general con consecuencias en nuestra salud

transitorias y en algunos casos permanentes.

En el presente mapamundi vemos la frecuencia del uso de antimicrobianos no-

prescritos. En contraste con el norte de Europa y Norte América, donde el uso de

antimicrobianos se encuentra restringido a la prescripción médica, en el resto del

mundo es común el acceso a los mismos sin prescripción. La mayor parte de este

consumo no prescrito se produce fuera del entorno hospitalario.

Morgan D, et al. Non-prescription antimicrobial use worldwide: a systematic review. Lancet Infect Dis 2011; 11: 692-701.

En Europa el consumo de antimicrobianos expresado en dosis diarias definidas

(DDD) por 1.000 habitantes y día, muestra un consumo medio de unas 22, y en

España es de 20 DDD.

European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial consumption in Europe 2012. Stockholm: ECDC; 2014.

El consumo medio de antibióticos en España en el ámbito extrahospitalario es de

20,15 DDD /100.000 h / día, y DHD (18,0-22,8 DHD)

Se diferencian tres fases en la evolución del uso de los antibióticos. Una fase inicial

que abarca hasta 1996 en la que el uso de antibacterianos se incrementa debido sobre

todo a la introducción de nuevos macrólidos, cefalosporinas, así como por el aumento

de la utilización del ciprofloxacino y coamoxiclav. A continuación existe una fase de

uso descendente hasta el año 2001 que se explica fundamentalmente por la

disminución de las DHD de amoxicilina. En los últimos años de la serie se aprecia una

estabilización en el uso porque el aumento del uso de coamoxiclav se compensa con

el descenso de cefalosporinas y macrólidos.

División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia (AEMPS)

En el año 2009, el 62,6 % (12,3 DHD) del consumo de antibióticos se concentró en

el subgrupo de las penicilinas. Los subgrupos más utilizados después de las

penicilinas son las quinolonas (12,2%; 2,4 DHD), los macrólidos (9,7%, 1,9 DHD) y las

cefalosporinas (7,9%, 1,6 DHD).

Efectos de los antimicrobianos: factores asociados

Espectro antimicrobiano

Dosis

Duración

Vía de administración

Propiedades PK/PD

Variabilidad interindividual

Factores externos: dieta, estrés, ambiente, y otros.

Sullivan Å, et al. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora. Lancet Infect Dis 2001; 1: 101-114.

En la siguiente imagen se ve la representación del efecto antibiótico sobre la flora

intestinal del colon a lo largo del tiempo. Después de un tiempo relativamente corto al

inicio del tratamiento antimicrobiano, las bacterias resistentes al mismo o aquellas que

eran susceptibles en un principio pero que se vuelven resistentes bajo la presión

selectiva aumentan en número. Esta resistencia adquirida puede deberse o bien a

mutaciones o bien a transferencias horizontales entre las bacterias. Al finalizar el

tratamiento antibiótico, la diversidad de la flora intestinal se encuentra claramente

disminuida y necesita un tiempo relativamente prolongado para su total recuperación.

Jernberg C, et al. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology. 2010; 56: 3216-3223.

En la figura que sigue, a la izquierda, se ve el mantenimiento de la homeostasis

epitelial intestinal en ausencia de antibióticos (ATB)

• Los enterocitos, en el intestino delgado, y colonocitos en el intestino grueso,

así como células de Paneth en las bases de las criptas intestinales están

continuamente detectando la microbiota intestinal para inducir la producción

de péptidos antimicrobianos (AMP). Estos incluyen lectinas de tipo C,

defensinas, catelicidinas, etc. Las células caliciformes producen mucina y la

capa mucosa más exterior está altamente colonizada por los constituyentes

de la microbiota. La capa mucosa interior es en gran medida impermeable a

la colonización o la penetración bacteriana debido a su alta concentración de

AMP bactericidas, así como de IgA secretora. En respuesta a la estimulación

antigénica de la microbiota, las células linfoides innatas, producen

interleucinas que favorecen la producción de AMP y promueven la integridad

de la barrera epitelial.

• Con el tratamiento antibiótico, vemos cómo la producción de los AMP

disminuye, perdiéndose la homeostasis con la microbiota intestinal y el

continuo equilibrio del sistema inmune. Algunos ATB reducen la capa

mucosa, rompen las uniones intercelulares y se pierde la protección global

ante infecciones por microorganismos patógenos.

Willing B, et al. Shifting the balance: antibiotic effects on host–microbiota mutualism. Nat Rev Microbiol 2011; 9: 233-243.

También los ATB actúan y favorecen la aparición de enfermedades en múltiples

órganos. A partir de la pérdida de homeostasis en el intestino, se reduce la

señalización desde la mucosa intestinal a los órganos periféricos, lo que da lugar a la

alteración en la regulación y el funcionamiento del sistema inmune.

Las alteraciones que vemos en la imagen en diferentes puntos del Sistema Inmune

favorecen la aparición o el exacerbamiento de diferentes enfermedades como la

enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la alergia y asma pulmonar, entre otras.

Becattini S, et al. Antibiotic-induced changes in the intestinal microbiota and disease. Trends in Molecular Medicine 2016; 22: 458-478.

La excreción de los ATB por la vía biliar provoca una cascada de acontecimientos

metabólicos. Los primeros días de la terapia la bacteria responde promoviendo

sistemas para evitar los efectos antimicrobianos (β-lactamasas, bombas de expulsión y

producción de glicerofosfolípidos) y disminuyendo la producción de polisacáridos y

lipopolisacáridos (LPS).

Los genes implicados en la biosíntesis celular se expresan más frecuentemente

hasta que termina el tratamiento ATB pero con cierto retraso temporal en comparación

con los demás mecanismos que participan en la eliminación o elusión del ATB. Sobre

el metabolismo, la terapia ATB atenúa el metabolismo bacteriano en los ácidos

biliares, las hormonas y el colesterol sintetizados en el hígado y el páncreas. Esto

afecta a la recirculación entero-hepática y el metabolismo lípido en general, es decir, la

emulsión, la absorción y el transporte de las grasas de la dieta. Después del cese del

tratamiento, el metabolismo de estos factores mejora considerablemente. Las

vitaminas que directamente son sintetizadas por la bacteria visceral mejoran

ostensiblemente después del cese de tratamiento ATB.

Los mecanismos que facilitan síntesis de nutrientes elementales, como la glucólisis,

la descarboxilación del piruvato, el ciclo de ácido tricarboxílico, el metabolismo de

glutamato y el metabolismo férrico se mantienen atenuados durante últimos días de la

terapia ATB, e incluso después del cese del tratamiento ATB, lo que da lugar a una

menor cantidad de hierro, azúcares, aminoácidos ramificados, ácidos grasos de

cadena corta y piruvato en la circulación entero-hepática.

En cuanto a la diversidad microbiana intestinal, se observa una dinámica poblacional

oscilatoria, con predominancia de Bacteroidaceae al principio, que es sustituida por

Burkholderiaceae después del cese de tratamiento.

La línea discontinua indica la tendencia total en cada uno de los componentes de las

bacterias viscerales durante el tratamiento ATB.

Pérez-Cobas AE, et al. Gut 2013; 62: 1591-1601. doi:10.1136/gutjnl-2012-303184

Efectos de los antimicrobianos sobre géneros o especies

La administración de la clindamicina durante 7 días tiene gran repercusión impacto a

largo plazo sobre la microbiota intestinal. Se demuestra por el análisis de heces antes

de la administración del antibiótico, el último día del tratamiento, 2 semanas después

de terminar el tratamiento y periódicamente cada 3 meses hasta completar el año, y

posteriormente a los 18 meses y a los 2 años después.

En las barras aparecen representadas las diferentes especies del grupo Bacteroides

por técnicas de biología molecular. Las barras con líneas discontinuas muestran las

cepas sensibles a la clindamicina y las líneas continuas las cepas resistentes a la

misma. B. fragilis tarda en restablecerse y en ser sensible de nuevo al antibiótico hasta

2 años después de su administración.

Jernberg C, et al. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology 2010; 56: 3216-3223.

En un estudio de L. Dethlefsen y D. Relman D se monitorizaron las comunidades

bacterianas del tracto intestinal distal por medio de muestras de heces de 3 individuos

sanos durante 10 meses, en el que se les administraron dos ciclos de terapia

antimicrobiana con ciprofloxacino oral durante 5 días separados por 6 meses

aproximadamente.

La ingesta de ciprofloxacino (500 mg/12 h durante 5 días) en estos sujetos

disminuyó aproximadamente en un 50% el número de especies detectables mediante

secuenciación del gen 16S RNA. Esta gran caída en diversidad se recupera

paulatinamente durante una o dos semanas tras finalizar el tratamiento; sin embargo,

algunas especies no se recuperan nunca.

Dethlefsen L, Relman D. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc Nat Aca Sci 2010; 108 (Supplement1): 4554-4561.

Además de la microbiota humana, nuestro organismo también está compuesto por un

viroma particular que puede verse alterado por la exposición a los antibióticos.

En California se llevó a cabo un estudio para la caracterización de los principales

tipos de virus de muestras de saliva y de heces de 4 sujetos tratados con diferentes

antibióticos intravenosos en comparación con otros 4 sujetos control sin tratamiento

antimicrobiano. Las muestras se recogieron el 3er día, en la 2ª semana y en la 6ª

semana. La familia de Siphoviridae fue mayoritaria tanto en la saliva como en las

heces de los dos grupos de estudio. La familia de Microviridae fue más común en el

viroma intestinal en comparación con la saliva. Hubo un incremento en prácticamente

todos los sujetos de papilomavirus en la saliva durante el tratamiento antibiótico.

La proporción elevada de los papilomavirus en el viroma oral en los sujetos expuestos

los antibióticos lo sugiere que el uso de ellos puede asociarse con su incremento.

Abeles S, et al. Effects of long term antibiotic therapy on human oral and fecal viromes. PLOS ONE. 2015; 10: e0134941.

La mcrobiota intestinal se compone mayoritariamente de anaerobios estrictos, que

extraen energía de la fermentación sacarolítica de carbohidratos complejos vegetales.

De esta fermentación se generan ácidos grasos de cadena corta que forman parte de

la mayor proporción de los requerimientos nutricionales. Además, con la acidificación

del medio por estos ácidos se impide la colonización de bacterias oportunistas. La

mayoría de los antimicrobianos en la microbiota intestinal disminuyen la población de

las bacterias anaerobias, con el incremento bacterias grampositivas menos

saludables.

Jernberg C, et al. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology 2010; 56: 3216-3223.

La microbiota de la cavidad orofaríngea es un complejo ecosistema en el que existen

también complejas interrelaciones entre los distintos integrantes. La disbiosis de la

microbiota de la cavidad oral está involucrada en la patogenia de enfermedades

locales como la caries y periodontitis. Las alteraciones en la biodiversidad en esta

localización también pueden repercutir en enfermedades de carácter sistémico.

El desplazamiento de las especies saprofitas mayoritarias vaginales, como los

Lactobacillus, con aumento de la predominancia de las especies minoritarias, o bien a

causa de especies patógenas, conduce a la disbiosis de la cavidad vaginal con la

aparición de enfermedades infecciosas en esa localización muy prevalentes como

candidiasis vulvovaginal, vaginosis bacteriana, infecciones del tracto urinario, etc.

Sullivan Å, et al. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora. Lancet Infect Dis 2001; 1: 101-114.

En un estudio participaron 6 individuos: A, B y C como controles y D, E y F como

enfermos con úlcera duodenal en tratamiento con metronidazol 400 mg, claritromicina

250 mg y omeprazol 20 mg durante 7 días. Tanto en la microbiota orofaríngea como

gastrointestinal las cantidades de Actinobacteria se redujeron de forma contundente

inmediatamente después del tratamiento antibiótico. La microbiota gastrointestinal

estuvo dominada por Firmicutes (78%), Actinobacteria (14%), Bacteroidetes (3%) y

Proteobacteria (2%). La familia Bacteroidetes aumentó de manera importante incluso

tiempo después de finalizar el tratamiento antimicrobiano.

Jakobsson H, et al. Short-term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome. PLoS ONE. 2010; 5 (3):e9836

Nada más nacer nuestro organismo comienza a colonizarse de una manera gradual

y dinámica a lo largo de los 2-3 primeros años de vida. La composición de la

microbiota adquirida va a estar determinada por el genotipo individual (raza, sexo,

rasgos fisiológicos y patológicos) y por múltiples factores epidemiológicos y

ambientales que repercutirán sobre su composición, como el nacimiento por cesárea o

por vía vaginal, la lactancia materna o artificial, el ambiente familiar, la exposición a

antimicrobianos, el contacto con animales y la naturaleza, etc.

El gráfico proporciona una visión global de la abundancia relativa de phyla clave de la

composición de la microbiota humana en diferentes etapas de la vida medido por el

16S ARN o metagenómica.

La composición de la microbiota intestinal es única para cada individuo y más o

menos estable a lo largo del tiempo en los adultos sanos. A pesar de ello, los dos

extremos de la vida, la primera infancia y la ancianidad, se caracterizan por una

microbiota que difiere de la de los adultos jóvenes, aunque aún no se han podido

unificar en un patrón claro asociado a la edad.

Ottman N, et al. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Front Cell Inf Microbiol 2012; 2: 104. doi:10.3389/fcimb.2012.00104.

De todos los factores ambientales o externos que pueden influir en el desarrollo de la

composición de la microbiota en la primera infancia los últimos años se está haciendo

más hincapié en el consumo de los antimicrobianos tanto en el periodo prenatal

(durante el embarazo) como postnatal (los primeros meses y años de vida del recién

nacido).

Los primeros 3 años de vida la composición de la microbiota intestinal aduiere de

manera gradual una diversidad filogenética similar a la del adulto. Los

antimicrobioanos pueden en este periodo de desarrollo afectar a la composición de la

microbiota, variando su constitución bacteriana, e incluso la desaparición de algunas

comunidades bacterianas.

Tamburini S, et al. The microbiome in early life: implications for health outcomes. Nat Med 2016; 22: 713-722. Arrieta M, et al. The intestinal microbiome in early life: Health and disease. Front Immunol 2014; 5: 427. doi: 10.3389/fimmu.2014.00427

Además de afectar al sistema inmune, los últimos estudios realizados indican que las

alteraciones producidas en la microbiota intestinal a consecuencia del tratamiento

antibiótico prenatal y perinatal repercuten directamente sobre las células

pluripotenciales, dando lugar a anomalías en el desarrollo del tejido adiposo, muscular

y óseo.

Schulfer A, Blaser M. Risks of antibiotic exposures early in life on the developing microbiome. PLoS Pathog. 2015; 11: e1004903.

Los cambios en la microbiota como consecuencia de la exposición perinatal a los

antimicrobianos son mayores en los prematuros. Vemos en el gráfico siguiente que

para los 90 días de edad la mayoría de las diferencias entre los grupos desaparecen y

tienden a ser similares.

Arboleya S, et al. Intestinal microbiota development in preterm neonates and effect of perinatal antibiotics. J Pediatr 2015; 166: 538-544.

La exposición a los antimicrobianos es muy elevada en la población edad avanzada.

Las infecciones respiratorias y urinarias son la principal causa de administración de

antimicrobianos, principalmente de amplio espectro, en esta etapa de la vida tanto a

nivel hospitalario como extrahospitalario.

El propio proceso relacionado con el envejecimiento conduce a una disregulación del

sistema inmune, es decir, a un estado de inmunosenescencia, que junto con la

exposición a los antimicrobianos incrementan la disbiosis de la microbiota intestinal

propia del periodo de senectud. Este empeoramiento incrementa el riesgo de sufrir

nuevas infecciones intercurrentes por traslocación bacteriana intestinal con lo que

aumentamos el consumo de antimicrobianos en esta población.

Fernández D. Antibióticos en personas ancianas y sus efectos sobre la microbiota | El

Probiótico [Internet]. Elprobiotico.com. 2016. Available from:

http://www.elprobiotico.com/antibioticos-en-personas-ancianas-y-sus-efectos-sobre-la-

microbiota/

O'Sullivan O, et al. Alterations in intestinal microbiota of elderly Irish subjects post-antibiotic therapy. J Antimicrob Chemother 2012; 68: 214-221.

En relación a este tipo de situaciones, una de las infecciones con un alto índice de

morbi-mortalidad en los individuos de edad avanzada es la infección por Clostrifium

difficile que acontece tras la exposición a antimicrobianos de amplio espectro.

(a) En condiciones donde la microbiota intestinal está equilibrada, en ausencia

de tratamiento antimicrobiano, C. difficile no prolifera.

(b) Una vez que empieza el tratamiento con antibióticos, C. difficile comienza a

proliferar por la ventaja selectiva del mismo. En estos momentos la infección puede

llegar a complicarse con colitis pseudomembranosa.

(c) Cuando el tratamiento con antibióticos se detiene, las concentraciones de

antibiótico en el intestino disminuyen rápidamente, pero la microbiota sigue estando

alterada por un período de tiempo variable dependiendo del antibiótico administrado.

(d) Finalmente, la microbiota se reequilibra y vuelve a ser resistente a la

infección por C. difficile.

Rupnik M, et al. Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 526-536.

Existen diferentes opciones farmacológicas e inmunológicas para el tratamiento de

esta infección, como el desarrollo de nuevos antimicrobianos o el trasplante fecal.

Kociolek L, Gerding D. Breakthroughs in the treatment and prevention of Clostridium difficile infection. Nat Rev Gastroenterol & Hepatol 2016; 13:150-160.

Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos

En los últimos años, diversos estudios y publicaciones han considerado que la

exposición a los antimicrobianos podría estar relacionada con enfermedades de

carácter inmunoinflamatorio, alérgico y metabólico que se han incrementado en los

últimos años: obesidad, diabetes mellitus, esteatosis hepática, síndrome metabólica,

atopia y alergia, asma, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer,

etc.

Nagpal R, et al. The next-gen frontier in preventive and therapeutic medicine?. Front Med. 2014;1.

La alteración de la microbiota intestinal también parece estar implicada en diversas

enfermedades neurológicas y psiquiátricas como la enfermedad de Parkinson,

síndrome de fatiga crónica, esclerosis múltiple, distonía mioclónica y autismo.

Brandt LJ, Aroniadis OC. An overview of fecal microbiota transplantation: techniques, indications, and outcomes. Gastroint Endosc 2013; 78: 240-249. doi:10.1016/j.gie.2013.03.1329

Diarrea asociada a antibióticos

La diarrea asociada a antibióticos (DAA) aparece entre un 2-5% de los ciclos de

antibióticos. La incidencia depende del antimicrobiano empleado. La infección por C.

difficile es la causante de al menos el 10-20% de los casos de DAA.

Los antibióticos producen un trastorno en la microbiota intestinal que origina diarrea

por distintos mecanismos:

Alteración en la degradación

bacteriana de hidratos de carbonos

no absorbibles, originando una

diarrea osmótica

Disminución de la degradación

bacteriana de sales biliares,

originando una diarrea secretora

Estímulo de la motilidad intestinal

Reacción alérgica

Infección por microorganismos patógenos: C. difficile, C. perfringens, S. aureus y S.

Enterica, K. oxytoca, C. albicans)

Fuente: http://www.elprobiotico.com/continguts/manualProbioticoterapia.pdf

Fuente: Navas E. Prevención de…Diarrea asociada a antibióticos. GH Continuada.

2004. Vol. 3 No. 2

En este estudio que tenía como objetivo estudiar las alteraciones metabólicas

secundarias a modificaciones en la microbiota intestinal, recogieron el dato del número

de deposiciones blandas y episodios de diarrea asociadas a la toma de una mezcla

antibiótica durante 4 días (vancomicina 500 mg, gentamicina 40 mg y meropenem 500

mg una vez al día). En el siguiente gráfico se ve cómo aumenta el número de

participantes con heces blandas o diarrea asociada a la administración de los

antibióticos.

Mikkelsen K, et al. Effect of antibiotics on gut microbiota, gut hormones and glucose metabolism. PLOS ONE. 2015; 10: e0142352

Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: candidiasis

El tratamiento antibiótico no sólo tiene consecuencias en la microbiota intestinal. En

el nicho ecológico vaginal, el tratamiento antibiótico puede provocar el desplazamiento

de las especies saprofitas mayoritarias, con aumento de las especies minoritarias o

especies patógenas, que favorecen la aparición de distintas enfermedades en ese

lugar. Una de las más frecuentes es la candidiasis vulvovaginal.

Las levaduras como C. albicans colonizan de manera asintomática el epitelio

vaginal. Debido a diferentes factores, y entre ellos se encuentra la disbiosis de la

microbiota vaginal secundaria a tratamiento antibiótico, C. albicans comienza a

desarrollar hifas y otros factores de virulencia que provocan la migración inicial de

neutrófilos al epitelio vaginal. El fracaso en la reducción de las señales

inmunopatológicas provocan la expresión continuada de efectores inmunes innatos en

el epitelio vaginal. Estas señales, junto con la amplificación de los efectores

reclutadores de polimorfonucleares contribuyen a la infección sintomática por C.

albicans.

Peters B, et al. Candida vaginitis: When opportunism knocks, the host responds. PLoS Pathog. 2014; 10: e1003965

Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: obesidad

En relación al desarrollo de la obesidad y el síndrome metabólico, los

antimicrobianos reducen temporalmente la diversidad bacteriana de la microbiota

intestinal afectando a los taxones que no son cruciales para el desarrollo del sistema

inmune. Más adelante, la composición de la microbiota se recupera normalmente.

Los antibióticos a dosis bajas han sido empleados como promotores de crecimiento

en la cría de ganado a partir de la década de los 50.

Vangay P, et al. Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease. Cell Host & Microbe. 2015; 17: 553-564.

Cho I, et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature 2012; 488: 621-626.

En un estudio para ver la posible relación entre la microbiota alterada secundaria a

tratamiento antibiótico y la obesidad, administraron a ratones un tratamiento a dosis

bajas de antibióticos en el agua

para beber comenzando en el

destete. Los antibióticos

administrados fueron penicilina,

vancomicina, clortetraciclina y una

combinación de penicilina y

vancomicina.

No se obtuvieron diferencias significativas en el tanto por ciento de peso de los

ratones de los diferentes grupos de tratamiento y el grupo control, sin embargo, la

proporción de grasa corporal fue mayor en los ratones que estuvieron bajo tratamiento

antibiótico (32,0%) en comparación con el grupo control (22,9%)

La masa grasa y la masa corporal (excepto en el grupo de la vancomicina) se

incrementaron en los grupos que tomaron antibióticos, pero, no hubo diferencias en

cuanto a la masa magra.

No hubo cambios significativos entre los grupos de tratamiento y el grupo control

tanto en el análisis del 16S rRNA como en el de ITS.

Po pirosecuenciación el cociente Bacteroidetes/Firmicutes, demostró un incremento

claro de Bacteroidetes en varios de los grupos bajo tratamiento antibiótico.

Cho I, et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature 2012; 488: 621-626.

En otro estudio experimental parecido al anterior, se administró a los ratones dosis

bajas de penicilina (LDP) después del destete y a las hembras preñadas justo antes de

parir. No se vieron diferencias con el grupo control en cuanto a la cantidad global de la

microbiota intestinal, en cambio sí que se vió que los machos que recibieron LDP

crecieron más rápido y que en ambos sexos el peso total fue mayor en los que

recibieron LDP desde antes de nacer. En cuanto a la diversidad taxonómica de la

microbiota intestinal, el cambio más significativo fue la reducción importante de

Lactobacillus en el grupo que recibió tratamiento antimicrobiano.

Cox L, et al. Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences. Cell 2014; 158: 705-721.

En un estudio epidemiológico de cohortes longitudinal llevado a cabo en Reino Unido

se investigó la relación entre consumo de antibióticos en la infancia y desarrollo de

obesidad. Para ello analizaron la asociación de la toma de antbióticos los 2 primeros

años de vida con la masa corporal a lo largo de 7 años (n=11 532).

Se detectó que el uso de antibióticos antes de los 6 meses de vida incrementa el

peso corporal en la infancia (a los 38 meses), pero no se identificaron relaciones entre

peso corporal y uso de antibióticos en edades más avanzadas (7 años). Estos datos

recientes necesitan más estudios para confirmar esta asociación entre antibióticos y

obesidad infantil.

Trasande L, et al. Infant antibiotic exposures and early-life body mass. Intern J Obes 2012; 37:16-23.

Enfermedades autoinmunes asociadas al consumo de antimicrobianos

En el desarrollo de las enfermedades alérgicas, atópicas y autoinmunes, se ha

propuesto que los antimicrobianos erradicarían taxones clave en el periodo crítico del

desarrollo correcto del sistema inmune. De esta manera, se impediría la maduración y

la diferenciación de los linfocitos T y B, y la falta de producción de IgA en la mucosa

intestinal sería incapaz de prevenir la penetración de bacterias intestinales.

Vangay P, et al. Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease. Cell Host & Microbe 2015; 17: 553-564.

Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: diabetes mellitus

En un trabajo de S. Candon y otros autores, para encontrar una posible asociación

entre la alteración de la microbiota intestinal secundaria a tratamiento antibiótico y el

desarrollo de diabetes tipo 1 (DM-1), se emplearon 35 parejas reproductoras de

ratones NOD (no obesos ni diabéticos) que fueron tratados con diferentes

antimicrobianos orales desde el momento de la concepción hasta el alumbramiento de

la nueva camada, siendo éstos también tratados con antibióticos desde el nacimiento

hasta la edad adulta. Un grupo fue tratado sólo con vancomicina (0,2mg/ml), con el

objetivo de disminuir la población grampositiva, y otro grupo con una mezcla de

antibióticos con estreptomicina (5mg/ml), colistina (1mg/ml) y ampicilina (1mg/ml) para

hacer frente a los microorganismos tanto grampositivos como gramnegativos.

Los antibióticos fueron administrados en el agua. El grupo control bebió agua sin

antibióticos. La incidencia de DM-1 fue significativamente mayor en los machos

tratados con vancomicina, pero sin que se encontraran diferencias en las mujeres del

mismo grupo de tratamiento. Los resultados fueron similares en el grupo de ratones

tratados con estreptomicina, colistina y ampicilina, en el que la incidencia de DM-1

también fue mayor en los machos.

Al analizar la composición microbiana de las muestras de heces de los diferentes

grupos de ratones, aquellos bajo tratamiento con la mezcla antibiótica presentaron

prácticamente la desaparición de la diversidad total de la microbiota intestinal. El grupo

tratado con vancomicina, en cambio presentó un incremento de los géneros de

Escherichia, Lactobacillus y Sutterella junto con la disminución de los miembros del

orden de los Clostridiales y Lachnospiraceae, las familias Prevotellaceae y

Rikenellaceae en comparación con el grupo control.

Candon S, et al. antibiotics in early life alter the gut microbiome and increase disease incidence in a spontaneous mouse model of autoimmune insulin-dependent diabetes. PLOS ONE. 2015; 10: e0125448.

En un estudio poblacional de tipo caso-control llevado a cabo en el Reino Unido, se

analizó la posible asociación entre la toma de antimicrobianos y su ulterior

modificación de la microbiota intestinal con el desarrollo de diabetes mellitus. Al

analizar el riesgo de desarrollar diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2, en el análisis

univariante el riesgo de padecer diabetes se observó en todos los grupos de

antibióticos, siendo el valor de la OR más elevada en el grupo de penicilinas (OR de

2.12 (95% CI 2.08–2.17) con más de 5 tomas. En el análisis multivariante, la toma

previa única de antibióticos no se asoció con mayor riesgo de desarrolar diabetes,

salvo en el grupo de las cefalosporinas que mostró un ligero aumento de riesgo (OR

1.09, 95% CI 1.05–1.13). En el grupo de 2-5 tomas previas de antibióticos el riesgo de

desarrollar diabetes estuvo aumentado en el caso de penicilina, cefalosporinas,

macrólidos, quinolonas y cotrimoxazol. Siendo el intervalo de la OR desde 1,08 (95%

CI 1.05–1.11) para la penicilina hasta 1,15 (95% CI 1.08–1.23) para las quinolonas. La

toma previa de tetraciclinas también se asoció a un mayor riesgo de desarrollar

diabetes, en especial con 5 tomas (OR 1.21, 95% CI 1.09–1.33). No hubo un riesgo

aumentado de diabetes en los grupos que tomaron previamente imidazol es,

antifúngicos y antivirales.

Boursi B, et al. The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk. Gastroenterol 2015; 148: S-84.

Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: psoriasis

Para estudiar la asociación entre la alteración

de la microbiota debido a la exposición

antibiótica y el desarrollo o la exacerbación de

la psoriasis, se administró a ratones adultos

con psoriasis provocada con imiquimod durante

4 semanas una combinación antibiótica de

vancomicina y polimixina B. Los ratones

expuestos a los antibióticos mostraron una

disminución en la gravedad de la dermatitis psoriasiforme en comparación con el

grupo control. El análisis de la microbiota intestinal mostró que los ratones expuestos a

los antibióticos tenían un índice de diversidad de Shannon y un número de OTU

inferior en comparación con el grupo control.

El grupo de ratones expuestos a los antibióticos mostraron una disminución en la

cantidad de Bacteroidetes, Actinobacteria y Cyanobacteria. Las familias de

Lactobacillaceae y Alcaligenaceae aumentaron de manera significativa en este grupo,

mientras que la familia Bacteroidales S24-7 disminuyó significativamente.

El experimento lo probaron en ratones neonatos que habían recibido la misma

combinación de antibióticos nada más nacer y durante 3 semanas. Al aplicarles

imiquimod para provocar la psoriasis, observaron que los ratones expuestos a

antibióticos al nacimiento presentaron la enfermedad con una mayor gravedad, a

diferencia de lo que ocurría en los adultos expuestos a los antibióticos. La gravedad se

midió con el análisis histológico de la piel y la presencia de citoquinas IL-17 y IL-22 en

las células T de la piel. Vieron que los ratones expuestos a antibióticos con mayor

gravedad clínica tenían aumentado la IL-22 de las células T gamma-delta positivas.

Zanvit P, et al. Antibiotics in neonatal life increase murine susceptibility to experimental psoriasis. Nature Communications 2015; 6: 8424

Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: asma

En un ensayo experimental para determinar la posible relación entre las alteraciones

producidas en la microbiota intestinal por los antibióticos y el asma alérgico, varios

ratones múridos fueron tratados con ovoalbúmina (OVA) y con vancomicina o

estreptomicina en el periodo neonatal (incluida la exposición prenatal) y en la edad

adulta. Los ratones con exposición a la OVA y tratados de manera temprana con

vancomicina presentaron mayor infiltración celular en comparación con el grupo

control. En los adultos no se obtuvieron

diferencias entre los diferentes grupos.

El tratamiento temprano con vancomicina en los

ratones con exposición a la OVA mostró un

conteo mayor de eosinófilos. Las

concentraciones de ICE también fueron

mayores en el grupo de ratones expuestos a

OVA y tratados con vancomicina, lo que se

relaciona con el exacerbamiento del asma. El grupo control expuesto a OVA y el grupo

tratado con estreptomicina presentaron mayor hiperreactividad bronquial en

comparación con el grupo control PBS. La puntuación patológica por medio del

examen histológico de las vías aéreas fue mayor en el grupo expuesto a OVA y

tratado con vancomicina.

El análisis filogenético del 16S rRNA de las bacterias de las muestras fecales,

mostraron que tanto en los ratones neonatos como en los adultos el mayor cambio en

la diversidad microbiona se presenta en el grupo tratado con vancomicina.

Russell S, al. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO reports 2012; 13: 440-447.

En otro estudio, poblacional, llevado cabo en Chicago con el fin de estudiar

diferentes factores prenatales y postnatales involucrados en el desarrollo del asma en

los niños a los 3 años de edad, en el modelo de regresión multivariante, entre los

factores de predicción independientes para el asma, los autores se encontraron que el

uso de antibióticos durante el embarazo (OR: 3.12; 95% CI: 1.44, 6.77) y la exposición

a antibióticos durante la infancia por infecciones del tracto respiratorio (OR: 2,53; 95%

CI: 1,67-3,82). En relación a la toma de antibióticos durante el embarazo, 43

embarazadas tomaron estos medicamentos en el primer trimestre y 75 en el 2-3

trimestre. Se aplicó un modelo de regresión para ver si el momento del embarazo en

contacto con los antibióticos influía en el desarrollo del asma y únicamente se encontró

un riesgo aumentado cuando la toma se produjo en 2-3 trimestre (OR=3,33 (1,52-

7,27).

Lapin B, et al. Relationship between prenatal antibiotic use and asthma in at-risk children. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2015; 114: 203-207.

Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: enfermedad celíaca

Para estudiar la posible relación entre la alteración de la microbiota intestinal

secundaria a tratamiento antibiótico y la enfermedad celíaca se llevó a cabo en Suecia

un estudio poblacional de tipo caso-control. Para ello se distribuyeron tres grupos: uno

con enfermos celíacos (Marsh 3; n = 2933), otro con inflamación intestinal (Marsh 1–2;

n = 2118) y otro grupo con mucosa intestinal normal (Marsh 0; n = 620) pero con

anticuerpos celíacos positivos. En los tres grupos se investigó la exposición antibiótica,

siendo la penicilina el más empleado.

Como resultados se obtuvo que el empleo de antibióticos se asoció con un mayor

riesgo de enfermedad celíaca (Odds ratio [OR] = 1.40; 95% intervalo de confianza [CI]

= 1.27-1.53), inflamación intestinal (OR = 1.90; 95% CI = 1.72–2.10) y el grupo con

anticuerpos positivos para la enfermedad pero sin alteración intestinal (OR = 1.58;

95% CI = 1.30–1.92).

El riesgo fue mayor en aquellos con un mayor número de tratamiento antibiótico.

Los valores de OR fueron similares en el grupo de celíacos cuando se excluyeron a

aquellos que usaron antibióticos en el ultimo año.

Los investigadores concluyeron que esta asociación positive entre la exposición

previa a antibióticos y la enfermedad celíaca sugiere una posible relación entre la

disbiosis causada por el tratamiento antibiótico y la patogénesis de la enfermedad. Sin

embargo, advierten que no se pueden excluir otras posibles explicaciones no-causales

para esta asociación positiva.

Mårild K, et al. Antibiotic exposure and the development of coeliac disease: a nationwide case–control study. BMC Gastroenterol 2013; 13. doi: 10.1186/1471-230X-13-109.

Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

En un estudio retrospectivo de cohortes llevado a cabo en el Reino Unido, se analizó

la posible relación en la toma de diferentes antibióticos y el desarrollo ulterior de EII en

los niños hasta los 19 años de edad. Los antibióticos estudiados fueron penicilina,

amoxicilina, ampicilina, combinaciones de penicilina + inhibidor β-lactamasas,

tetraciclinas, clindamicina, metronidazol, cefoxitina, carbapenemes, y vancomicina

oral.

En los gráficos se puede ver la mayor

proporción de niños afectos de EII en el

grupo que tomaron antibióticos. Esta

proporción se incrementa con el número

de ciclos de tratamiento antibiótico.

El hazard ratio es similar para los dos

tipos de EII: enfermedad de Chron y colitis

ulcerosa.

Por análisis multivariante para el riesgo

de EII y la exposición a antibióticos por

grupos de antibiótico se ve que la

exposición previa a los antibióticos incrementa el riesgo desarrollar EII, pero es mayor

en el caso de las penicilinas y en aquellos con actividad frente a anaerobios.

Matthew P, et al. Antibiotic exposure and IBD development among children: A population-based cohort study. Pediatrics 2012; 130: 794-e803; doi: 10.1542/peds.2011-3886.

Enfermedades asociadas al consumo de antimicrobianos: artritis idiopática juvenil

En dos estudios llevado a cabo en Europa se informa de la posible relación entre la

alteración de la microbiota intestinal secundaria al tratamiento antibiótico y la artritis

idiopática juvenil (AIJ)

En el estudio realizado en el Reino Unido, la exposición a antibióticos se asoció a un

riesgo aumentado de AIJ en todos los grupos. En el estudio finlandés en cambio, el

grupo que sólo tomó antibióticos sin acción frente a anaerobios no mostró de manera

significativa un mayor riesgo de AIJ.

Además el riesgo parece ser mayor en aquellos que tomaron diferentes tipos de

antibióticos en comparación con los que sólo estuvieron expuestos a un tipo concreto

de antibiótico. Por lo tanto, parece ser que a mayor disbiosis de la microbiota intestinal

mayor riesgo de AIJ.

Arvonen M, et al. Gut microbiota-host interactions and juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol 2016; 14: 55. doi 10.1186/s12969-016-0114-4

Conclusiones

1. Los antimicrobianos alteran la composición de la microbiota intestinal.

2. La disbiosis está relacionada con enfermedades metabólicas e

inmunoinflamatorias.

3. La repercusión es mayor cuando la exposición a los antimicrobianos se

produce en edades tempranas de la vida.

4. Concienciar a los ciudadanos y a los profesionales sanitarios sobre las

consecuencias negativas de los antimicrobianos sobre la microbiota y nuestra

salud.