ANTINEOPLÁSICOS
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ANTINEOPLÁSICOS I. INTRODUCCION. El cáncer no es una enfermedad, sino más bien muchas enfermedades. Pues a saber existen más de 100 tipos diferentes de cáncer. Cada uno de ellos posee unas características particulares, que en algunos casos son completamente diferentes al resto de los otros cánceres, pudiendo considerarse enfermedades independientes, con sus causas, su evolución y su tratamiento específico.Todos los cánceres empiezan en las células. Las células son las unidades básicas que forman los tejidos del cuerpo. Para entender mejor qué es el cáncer, es necesario saber cómo las células normales se vuelven cancerosas.( 2) El cuerpo está compuesto de muchos tipos de células. Estas células crecen y se dividen para producir nuevas células conforme el cuerpo las necesita. Dichas células poseen la capacidad de invadir el órgano donde se originaron, de viajar por la sangre y el líquido linfático hasta otros órganos más alejados y crecer en ellos. Cuando las células envejecen, mueren y éstas son reemplazadas por células nuevas. (1) Pero a veces, este proceso ordenado de división de células se descontrola. Células nuevas se siguen formando cuando el cuerpo no las necesita. Cuando esto pasa, las células viejas no mueren cuando deberían morir. Estas células que no son necesarias pueden formar una masa de tejido. Esta masa de tejido es lo que se llama tumor. No todos los tumores son cancerosos. ( 2) El nombre del cáncer depende del órgano o tipo de célula donde empezó u originó. Por ejemplo, el cáncer que empieza en el estómago se llama cáncer de estómago. Algunos cánceres no forman tumores. Por ejemplo, la leucemia es un cáncer de la medula ósea (el tejido esponjoso dentro de los huesos).
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El cáncer no es una enfermedad, sino más bien muchas enfermedades. Pues a saber existen más de 100 tipos diferentes de cáncer. Cada uno de ellos posee unas características particulares, que en algunos casos son completamente diferentes al resto de los otros cánceres, pudiendo considerarse enfermedades independientes, con sus causas, su evolución y su tratamiento específico.Todos los cánceres empiezan en las células. Las células son las unidades básicas que forman los tejidos del cuerpo.
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ANTINEOPLÁSICOS
I. INTRODUCCION.
El cáncer no es una enfermedad, sino más bien muchas enfermedades. Pues a saber
existen más de 100 tipos diferentes de cáncer. Cada uno de ellos posee unas
características particulares, que en algunos casos son completamente diferentes al
resto de los otros cánceres, pudiendo considerarse enfermedades independientes,
con sus causas, su evolución y su tratamiento específico.Todos los cánceres
empiezan en las células. Las células son las unidades básicas que forman los
tejidos del cuerpo. Para entender mejor qué es el cáncer, es necesario saber cómo
las células normales se vuelven cancerosas.( 2)
El cuerpo está compuesto de muchos tipos de células. Estas células crecen y se
dividen para producir nuevas células conforme el cuerpo las necesita. Dichas
células poseen la capacidad de invadir el órgano donde se originaron, de viajar por
la sangre y el líquido linfático hasta otros órganos más alejados y crecer en ellos.
Cuando las células envejecen, mueren y éstas son reemplazadas por células
nuevas. (1)
Pero a veces, este proceso ordenado de división de células se descontrola. Células
nuevas se siguen formando cuando el cuerpo no las necesita. Cuando esto pasa, las
células viejas no mueren cuando deberían morir. Estas células que no son
necesarias pueden formar una masa de tejido. Esta masa de tejido es lo que se
llama tumor. No todos los tumores son cancerosos. ( 2)
El nombre del cáncer depende del órgano o tipo de célula donde empezó u
originó. Por ejemplo, el cáncer que empieza en el estómago se llama cáncer de
estómago. Algunos cánceres no forman tumores. Por ejemplo, la leucemia es un
cáncer de la medula ósea (el tejido esponjoso dentro de los huesos).
División Celular Normal
Nuestro organismo está constituido por un conjunto de células, sólo visibles a
través de un microscopio, que se dividen periódicamente y de forma regular con
el fin de reemplazar a las ya envejecidas o muertas, y mantener así la integridad y
el correcto funcionamiento de los distintos órganos. (1)(2)
El proceso de división de las células está regulado por una serie de mecanismos
de control que indican a la célula cuando comenzar a dividirse y cuando
permanecer estática. Cuando estos mecanismos de control se alteran en una
célula, ésta y sus descendientes inician una división incontrolada, que con el
tiempo dará lugar a un tumor o nódulo. (2)
Cuando las células que constituyen dicho tumor no poseen la capacidad de
invadir y destruir otros órganos, hablamos de tumores benignos. Pero cuando
estas células además de crecer sin control sufren nuevas alteraciones y adquieren
la facultad de invadir tejidos y órganos de alrededor (infiltración), y de
trasladarse y proliferar en otras partes del organismo (metástasis), se denomina
tumor maligno, que es a lo que llamamos cáncer. (2)(7)
No en todos los cánceres aparece un nódulo. En las leucemias las células
alteradas crecen e invaden la médula ósea (tejido que se encarga de la formación
de las células de la sangre). Con el tiempo, las células salen al exterior e invaden
la sangre y otros órganos. (2) (7)
No se puede comparar el proceso por el que pueden estar pasando dos personas
que tienen un mismo diagnóstico de cáncer. Sus síntomas, tratamientos y
evolución pueden ser totalmente diferentes.
La evolución de cada cáncer está sujeta a múltiples factores que van a
interactuar entre sí. Estos factores varían dependiendo tanto del tumor
como del paciente.
Recuerde que “NO EXISTEN ENFERMEDADES, SINO ENFERMOS”.
Las características de las células de un tumor maligno son:
1. Displasia: los mecanismos reguladores que mantienen el equilibrio de las
células son incapaces de controlar su división, produciendo un cúmulo de células.
Normalmente da lugar a un bulto o tumor.
2. Neoplasia: las células presentan variaciones en su forma, tamaño y función.
Estas células dejan de actuar como deben y adquieren nuevas propiedades que
configuran el carácter maligno (cáncer).
3. Capacidad de invasión: el cáncer puede extenderse por el organismo,
utilizando para ello diferentes vías. Las más comunes son:
La propagación local. Las células tumorales invaden los tejidos vecinos,
infiltrándose en ellos.
La propagación a distancia. Ocurre cuando algún grupo de células
malignas se desprende del tumor original donde se generó para trasladarse
a otros lugares del organismo. Fundamentalmente, se propagan por los
vasos sanguíneos y linfáticos, para después desarrollar tumores malignos
secundarios.
Mecanismos y teorías de la carcinogénesis
Los estudios sobre el cáncer profesional son complicados porque no
existen cancerígenos “completos”; las exposiciones en el trabajo
aumentan el riesgo de desarrollar cáncer, no significa que este desarrollo
futuro de cáncer sea seguro. Además, pueden transcurrir 20-30 años
(mínimo 5) entre la exposición profesional y la inducción posterior del
cáncer, y algunos más hasta que éste sea clínicamente detectable y se
produzca la muerte. Esta situación, que se da también con los
cancerígenos no profesionales, es compatible con las teorías actuales
sobre la causalidad del cáncer.Se han propuesto varios modelos
matemáticos de carcinogénesis (Ej: Armitage y Doll 1961), pero el más
compatible con los conocimientos biológicos actuales es el de
Moolgavkar.En él se plantea la hipótesis de la mutación ocasional de una
célula madre sana (inicio); si una exposición concreta estimula la
proliferación de células intermedias (promoción),aumentan las
posibilidades de que al menos una célula experimente una o más nuevas
mutaciones y produzca un cáncer maligno (progresión). Así, las
exposiciones profesionales pueden aumentar el riesgo de desarrollar
cáncer al causar mutaciones en el ADN o por diversos mecanismos
“epigenéticos” de promoción (los que no implican lesiones en el ADN),
incluido el aumento de la proliferación celular. La mayor parte de los
cancerígenos profesionales descubiertos hasta este momento son
mutágenos y, por tanto, parecen ser iniciadores del cáncer. Esto explica
el largo período de “latencia” necesario para que tengan lugar nuevas
mutaciones; en muchos casos, es posible que éstas no se produzcan
nunca y que, por tanto, no se desarrolle el cáncer. En los últimos años ha
aumentado el interés por las exposiciones profesionales (Ej: benceno,
arsénico, herbicidas fenoxi) que no parecen ser mutágenas, pero que
pueden actuar como promotoras. La promoción se puede producir en una
fase relativamente tardía del proceso cancerígeno y, por tanto, los
períodos de latencia de los promotores pueden ser más cortos que los de
los iniciadores. Sin embargo, las pruebas epidemiológicas sobre la
promoción del cáncer siguen siendo muy limitadas en estos
momentos.(4)
La malignidad de un tumor viene determinada por la agresividad de sus
células, que le confiere una mayor o menor capacidad de invasión. La
interacción de factores géneticos y estímulos ambientales provoca
alteraciones en las células, que frecuentemente llevan a una proliferación
celular anormal. El sistema inmune presenta diversos mecanismos
celulares y moleculares que le permiten reconocer y eliminar las células
transformadas, en estos eventos hay interacción de distintas moléculas
como las del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), el receptor
de antígenos de linfocitos T (TCR), moléculas de adhesión, antígenos
tumorales y citoquinas. Sin embargo, en algunas ocasiones, la respuesta
inmune no es lo suficientemente efectiva para controlar el crecimiento
celular anormal, lo que trae como consecuencia el desarrollo de un
tumor. El papel que desempeña el sistema inmune en el control de
tumores fue propuesto inicialmente por Thomas y Burnet en 1957, con la
teoría de la "vigilancia inmunológica". Esta teoría postula que, dentro de un
organismo, continuamente se están generando células malignas, pero que éstas
son identificadas y destruídas rápidamente por el sistema inmune. La importancia
de la vigilancia inmunológica ha sido comprobada por el incremento en la
aparición de tumores en animales timectomizados y en humanos que presentan
inmunosupresión. A pesar de la inmunovigilancia, las células tumorales poseen
mecanismos de evasión a la respuesta inmune, que permiten su crecimiento.
Algunos de los mecanismos hasta ahora identificados son:
a) Escasa inmunogenicidad de los antígenos tumorales.
b) Velocidad de crecimiento tumoral que supera la respuesta inmune.
c) Ausencia o enmascaramiento de los antígenos del CMH clase I.
d) Activación de una respuesta inflamatoria local que impide el reclutamiento
de las células efectoras contra el tumor.
e) Secreción de factores que inhiben la activación de la respuesta inmune.
MOLECULAS INMUNORREGULADORAS
Para que se produzca una respuesta inmune celular eficiente contra tumores, se
requiere primero que los determinantes antigénicos sean expresados por las
células tumorales; luego que los antígenos sean eficientemente presentados por
las moléculas del CMH, posteriormente que el reconocimiento de estos
antígenos estimule la respuesta de los linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B y
macrófagos y finalmente que las células efectoras sean capaces de llegar al sitio
del mismo. Para que los primeros pasos puedan realizarse, es necesaria la
participación de varios tipos de moléculas, como son las del CMH, el TCR, las
moléculas de adhesión y antígenos tumorales. (6)
a) Moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)
En humanos, los genes que codifican para las moléculas del CMH se localizan en
el cromosoma 6 y codifican para dos grupos de proteínas membranales: las de
clase I (HLA-A, B, C) y las de clase II (HLA-DP, DQ, DR). Una característica
de estas moléculas es que presentan un gran polimorfismo, por lo que cada
persona posee un grupo único de alelos de CMH. La deducción de la estructura
tridimensional de la molécula HLA-A1 mediante cristalografía de rayos X,
confirmó que las proteínas del CMH sirven como moléculas presentadoras de
antígenos procesados (clase I para los endógenos y clase II para los exógenos)
presentándolos en la superficie de las células.
b) Receptores de antígenos de los linfocitos T.
El TCR es una molécula de dos cadenas polipeptídicas que reconocen al
complejo CMH más el antígeno (CMH/Ag). Se conocen dos isotipos del TCR: el
TCR-ab, presente en la mayoría de los linfocitos T; y el TCR-g/d., presente en un
pequeño porcentaje de la población de linfocitos T. Los genes que codifican
para el TCR se encuentran conformados por varios segmentos, los cuales se
rearreglan durante el desarrollo ontogénico de los linfocitos T (segmentos V, D, J
y C para las cadenas beta y delta o V, J y C para las cadenas alfa y gamma. Uno
de los 100 segmentos de la región variable V se rearregla con uno de los 75
segmentos de la región de unión J para el locus alfa, o con uno de los dos
segmentos de la región de diversidad D y con uno de los 12 segmentos de la
región de unión J del locus beta. Eventos similares ocurren para los loci g/d. El
rearreglo y unión de los segmentos, así como el posterior procesamiento del
ARNm, produce finalmente un linfocito T maduro con un TCR con un molde V-
J-C- o V-D-J-C en cada una de las subunidades proteicas. El TCR forma un
complejo molecular con la molécula CD3, interacción que es necesaria para la
iniciación y evolución de los eventos de diferenciación y proliferación de los
linfocitos. (6)
c) Linfocitos T
La reactividad de los linfocitos T, por péptidos asociados a moléculas del CMH,
depende de la selección de los linfocitos TCR+ con especificidad para clase I o
II. Durante la ontogenia intratímica los timocitos (CD4- CD8) son seleccionados
positivamente. El proceso de maduración involucra señales intracelulares
apropiadas y concluye con la formación de linfocitos T maduros CD8+
(citotóxicos) o CD4+(Cooperadores), TCR-a/b+.En este proceso, los linfocitos T
con TCRs que reaccionan contra antígenos propios son eliminados. La
predisposición de los linfocitos T con TCR- a/b CD4+ y CD8+ contra antígenos
extra e intracelulares, se determina en la selección intratímica por interacciones
de las glicoproteínas CD4 y CD8 con moléculas del CMH. Los linfocitos T
CD8+ que interactúan con moléculas clase I, tienen una función citolítica y
eliminan células tumorales o infectadas por virus, ya que están involucrados en la
respuesta a antígenos endógenos. Los linfocitos T CD4+ reaccionan con
moléculas clase II y funcionan como células inductoras mediante la secreción de
interleuquinas, en la respuesta celular a antígenos exógenos. Una población
pequeña de linfocitos T CD4- CD8, expresa el receptor TCR- g/d. La mayoría de
los linfocitos T que expresan este tipo de receptor, se localiza en los tejidos
epiteliales, por lo que se cree que tienen un papel importante en los mecanismos
primarios de defensa. La similitud del TCR- g/d. con el TCR-ab sugiere que los
dominios g/d interactúan con antígenos presentados por el CMH. De ser así, las
cadenas g/d pueden interactuar con elementos de restricción de polimorfismo
limitado. Hay evidencias que apoyan la idea de que el reconocimiento de los
antígenos por este tipo de linfocitos no está restringido por moléculas del CMH;
sin embargo, algunos experimentos realizados con ratones transgénicos
contradicen estas evidencias. La función precisa de los linfocitos T RCT-g/d.+
aún se desconoce. Se ha reportado que estos linfocitos pueden secretar, "in vitro",
una variedad de citoquinas: interleuquinas 2 y 4 (IL-2, IL-4), interferón- gamma
(INF- g), factor de necrosis tumoral (TNF) y factores estimuladores de colonias
(CSGGM), y tienen una actividad citolítica inespecífica, lo que sugiere que
pueden estar involucrados en la respuesta de tipo inflamatoria. Los linfocitos T
con TCR-g/d.+ pueden tener una participación importante en el rechazo a
tumores. Los linfocitos T g/d+ con actividad antitumoral han sido obtenidos de
pacientes con linfoma de Burkitt, linfoma de células B, leucemia linfocítica
crónica (LLC), carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, sarcomas y melanomas.
d) Mecanismos de adhesión celular.
La adhesión celular se regula por eventos bioquímicos que resultan de la
activación celular. La expresión de moléculas de adhesión aumenta en células de
memoria, las cuales son responsables de la localización preferencial en tejidos y
superficies epiteliales. Las moléculas CD4 y CD8 tienen una función dual por
una parte funcionan como como moléculas de adhesión, lo que facilita la
activación de los linfocitos T; y por otra parte funcionan como moléculas
transductoras de señales, en asociación íntima con el complejo TCR/CD3. La
unión de los linfocitos T a las células endoteliales y su infiltración en los tejidos,
involucra diferentes clases de moléculas de adhesión celular en las que se
encuentran las integrinas (LFA-1), CD4 y las selectinas (MEL-14, LAM-1). La
activación de los linfocitos T induce la disminución de la expresión de MEL-14 y
su retención en los tejidos después del reto antigénico. Los antígenos endoteliales
inducidos por IL-4, IL-1 y TNF sugieren que las citoquinas liberadas en el sitio
de inflamación son, en parte, responsables de la migración de los linfocitos T
activados en estos sitios. La unión y el crecimiento de células metastásicas en
varios tejidos, está relacionada con factores de crecimiento parácrino órgano-
específico derivados de células endoteliales. (6)
MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL A LA RESPUESTA INMUNE
A pesar de que el sistema inmune es altamente eficiente en su respuesta contra el
cáncer, existen mecanismos a nivel molecular y de regulación de citoquinas, que
son generados por los propios tumores y les permiten evadir dicha respuesta y
desarrollarse en el organismo. Entre éstos pueden mencionarse:
a) La falta de expresión de antígenos tumorales.
b) Una disminución de la expresión de las moléculas de clase I del CMH.
c) La disminución de la expresión de genes que codifican para las proteínas
TAP1/TAP2 (proteínas transportadoras de antígeno)
d) La secreción de bajos niveles de citoquinas.
e) La secreción de IL-10, citoquina supresora que inhibe la activación de los
linfocitos T CD8+citotóxicos y células asesinas naturales -NK-) y/o la
liberación de receptores solubles de TNF-alfa.
f) La falta de respuesta de los linfocitos T citotóxicos a IL-2;
g) La inhibición de la expresión de IL-7.
h) La falta de correlación entre la presencia de anticuerpos antitumorales y el
desarrollo del tumor.
CITOQUINAS
Las citoquinas son moléculas solubles involucradas en la regulación de la
respuesta inmune. Cada citoquina es producida por más de un tipo celular y cada
célula es capaz de producir diversos tipos de citoquinas, en una forma finamente
regulada. Estas proteínas presentan diversos efectos pleiotrópicos y diversas
citoquinas comparten algunas funciones. Normalmente estos factores solubles
funcionan por mecanismos autócrinos o parácrinos. Casi todos los genes de
citoquinas han sido clonados y secuenciados, por lo que es posible adquirirlas en
forma de proteínas recombinantes y utilizarlas para determinar sus propiedades
antitumorales. Las citoquinas presentan diversos mecanismos de acción a través
de los cuales pueden provocar el rechazo de tumores, ya sea:
a) Actuando directamente contra la célula tumoral (citólisis, citostasis, daño
vascular y diferenciación celular).
b) Aumentando la expresión de moléculas del CMH clases I y II, moléculas
de adhesión y otros antígenos (algunas de ellas específicas o asociadas a
tumores).
c) Reclutando, expandiendo y estimulando células efectoras contra el tumor;
tal es el caso para los mecanismos de acción del rechazo tumoral.
ACTIVIDAD ANTITUMORAL QUE PRESENTAN ALGUNAS
CITOQUINAS.
a) Interleuquina 1
Inicialmente fue definida por su participación en los procesos de inmunidad e
inflamación. Esta citoquina también participa en la regulación de la
hematopoiesis mediante la activación de células pluripotenciales e induce la
producción de factores estimulantes de colonias y sus receptores. En estudios
preclínicos con monos tratados con 5-Fluorouracilo (5-FU), la aplicación de IL-
1-beta disminuyó el tiempo de neutropenia severa causada por el fármaco, por lo
cual se piensa que puede ser usada en pacientes inmunosuprimidos post-
quimioterapia.
b) Interleuquina 2
Juega un papel importante en la activación de la respuesta inmune contra
tumores; tiene mayor actividad antitumoral, "in vitro" e "in vivo". Se ha
demostrado que la aplicación de IL-2 estimula la actividad citotóxica de
linfocitos T contra tumores y permite que se lleve a cabo el rechazo de tumores.
En experimentos con células tumorales poco inmunogénicas transfectadas con el
gen de IL-2, se suprime en forma marcada el crecimiento "in vitro". El grado de
supresión del crecimiento se correlaciona directamente con la cantidad de IL-2
producida por la célula tumoral. En estos modelos se observó además que las
células efectoras que participan en el rechazo de los tumores son del fenotipo
CD4+. La administración de IL-2 recombinante en pacientes con cáncer puede
provocar fases de remisión. En pacientes con leucemia mielocítica crónica
(LMC), la aplicación de IL-2 posterior al trasplante de médula ósea (TMO)
mostró elevación en la actividad de células asesinas naturales (NK) con
reactividad hacia las células tumorales. Estos pacientes tuvieron una mejor
respuesta que aquellos que no mostraron elevación de sus niveles de NK.
La activación y propagación inducida con IL-2 sobre linfocitos no específicos,
resulta en la generación de células con actividad citotóxica o linfocitos asesinos
activados por linfoquinas (LAK), que tienen la capacidad de atacar a las células
tumorales "in vitro". En pacientes con melanoma metastásico y carcinoma renal,
el tratamiento con IL-2 y células LAK autólogas produjo disminución en el
tamaño de los tumores.(21) Sin embargo, la frecuencia de respuesta completa en
estos pacientes fue sólo del 15 al 20%.
Los linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) son células con mayor especificidad
hacia las células tumorales y que pueden ser aisladas a partir de las células que
infiltran los tumores como parte de la respuesta inflamatoria. En pacientes con
melanoma metastásico, el tratamiento con IL-2 y LIT resultó en un 50% de
mejoría. (6)
C) Interleuquina 3
Induce el crecimiento de progenitores hematopoiéticos. En pacientes con cáncer,
el uso de IL-3 posttransplante de médula ósea, o bien en otro tipo de pacientes
inmunosuprimidos, aumenta el número de linfocitos, neutrófilos, eosinófilos,
basófilos, plaquetas y reticulocitos. Estos efectos también se observan en
pacientes con síndromes mielodisplásicos. Es por esta propiedad que IL-3, junto
con otras citoquinas, se utiliza principalmente como auxiliar para reducir el
tiempo de recuperación en pacientes inmunosuprimidos. (6)
d) Interleuquina 4
Es una citoquina que estimula linfocitos B y macrófagos; produce inhibición del
crecimiento tumoral, pero el mecanismo parece ser diferente a la inhibición
causada por IL-2. En tumores productores de IL-4, el crecimiento se suprime
considerablemente tanto en ratones atímicos como en normales. En ratones
atímicos, las células infiltrantes del tejido tumoral se han identificado como
macrófagos activados y eosinófilos, pero no linfocitos. No está claro si estas
células son efectoras o no, aunque una de las principales actividades de IL-4 es la
inducción de macrófagos con actividad antitumoral. (6)
e) Interleuquina 7
Es un factor de crecimiento para células pre-B; induce proliferación sobre
timocitos y aumenta la respuesta inmune. Además, aumenta la expresión del
receptor de IL-2 (IL-2R), la producción de IL-2 y la generación de linfocitos T
citotóxicos. Esta citoquina es importante en el tratamiento del cáncer, ya que
participa en las fases iniciales de la respuesta inmune promoviendo la actividad
de células inmunocompetentes y su respuesta a citoquinas en una forma similar
pero independiente de IL-1 e IL-6.
Se ha investigado la actividad de esta citoquina; en modelos experimentales,m la
estimulación de IL-7 genera una actividad celular específica contra sarcomas
poco inmunogénicos; en experimentos de transfección con el gen de IL-7 en
células de sarcoma, retarda el crecimiento tumoral in vivo. Al igual que en otros
modelos, el retardo dependió de la cantidad de citoquina producida por la célula
tumoral. Si bien se desconoce el mecanismo de inhibición del crecimiento, el
análisis de las células infiltrantes de estos tumores mostró un aumento en el
número de células CD4+, CD8+ y monocitos. Así entonces, el gen de IL-7
parece tener un efecto antitumoral similar al de IL-2. La IL-7 también se ha
probado simultáneamente con IL-2, observándose mayor actividad de las células
citotóxicas estimuladas con estas citoquinas, comparada con la estimulación de
cualquiera de las dos citoquinas solas. (6)
e) Interferón (INF).
Se trata de una familia de moléculas que promueven la maduración de los
linfocitos T e incrementan la expresión de moléculas de CPH clases I y II, de
adhesión y probablemente algunos antígenos tumorales.
Esta propiedad de los interferones podría ser la responsable de un aumento en la
inmunogenicidad y susceptibilidad de los tumores al daño producido por
linfocitos T y la subsecuente generación de rechazo. Además, los INFs son
capaces de estimular linfocitos T, macrófagos y células asesinas, así como de
inhibir la proliferación celular y la replicación viral. Todos los miembros de esta
familia han demostrado capacidad antitumoral. El INF-alfa se ha usado en el
tratamiento de las leucemias de células velludas, produciendo un 90% de
respuesta, con 70% de los pacientes a su total normalización. Sin embargo,
generalmente las remisiones completas en médula ósea en estos pacientes son
bajas y muchos pacientes sufren recaídas, aunque responden a un segundo
tratamiento con INF-alfa. La actividad antitumoral del INF-gamma (producido
por células linfoides), se ha evaluado en pacientes con enfermedad de Hodgkin,
linfoma no-Hodgkin, leucemia mielocítica crónica, leucemia T del adulto, cáncer
de ovario, melanoma y carcinoma renal. Pero, a pesar de sus buenos resultados
en tumores hematológicos (respuestas de más del 50%), no se ha informado su
uso como agente terapéutico en otros tipos de cáncer. (6)
Factor de necrosis tumoral (TNF).
El TNF-alfa es una citoquina producida por macrófago/monocito, con un amplio
espectro de actividades. Esta citoquina inicialmente se definió como un factor
presente en el suero de ratones y tiene la capacidad tanto de producir necrosis
hemorrágica en tumores a través del bloqueo en el suplemento sanguíneo al
tumor, como de facilitar el influjo de células inflamatorias en el tejido tumoral.
Esta citoquina tiene, además, un efecto citolítico directo sobre la célula tumoral.
En estudios con ratones desnudos se ha observado que el crecimiento de tumores
transfectados con el gen de TNF-alfa es más lento. Este retardo en el crecimiento
es mediado directamente por el TNF-alfa, ya que el uso de anticuerpos anti-TNF-
alfa restituyó la velocidad de crecimiento de los tumores. En estos modelos
experimentales, los linfocitos T no parecen intervenir en la inhibición del
crecimiento, pero sí son importantes para que se lleve a cabo rechazo completo
del tumor (31). Los macrófagos tienen una participación importante, ya que el
tratamiento con anticuerpos anti-MAC-1 (anti-CR3), restituye la velocidad del
crecimiento tumoral. Por estas características, se pensó que el TNF-alfa podía ser
un buen candidato en la inmunoterapia contra el cáncer en humanos; sin
embargo, en estudios preclínicos la aplicación del TNF-alfa recombinante causa
una alta toxicidad y raramente muestra una actividad terapéutica, a menos que
sea inyectado directamente en el tejido tumoral. No se ha establecido el potencial
antitumoral del TNF-alfa "in vivo", como droga única. Esta citoquina parece
tener un papel en el rechazo a tumores, al actuar con otras citoquinas (figura 1);
por ejemplo, en pacientes tratados con IL-2, la respuesta antitumoral correlacionó
con niveles altos de TNF-alfa. Por otra parte esta citoquina es un buen marcador
predictivo de complicaciones en pacientes con transplantes de Médula Osea.
Factores estimuladores de colonias (CSG).Estos son citoquinas que tienen la
capacidad de estimular el crecimiento de colonias de granulocitos/monocitos. Es
una familia constituida por tres miembros que se han utilizado principalmente en
el establecimiento de la supresión causada por la quimioterapia. El CSG-G
estimula el crecimiento de colonias de granulocitos. Su capacidad antitumoral se
ha evaluado principalmente en modelos experimentales con ratones. En tumores
transfectados con el gen de CSG-G, el crecimiento tumoral se suprime aun en
bajas concentraciones de la citoquina. La célula efectora en este caso parece
ser el neutrófilo. En estudios clínicos, la aplicación de CSG-G en pacientes con
carcinoma de células pequeñas de pulmón, disminuye la fiebre y neutropenia
causadas por la quimioterapia. Otro miembro de la familia es el CSG-GM, el cual
estimula el crecimiento de colonias de granulocitos y activa granulocitos
maduros. El CSG-GM se utiliza para disminuir el tiempo de neutropenia y el
número de infecciones en pacientes con leucemia a quienes se les ha realizado
transplantes de médula ósea. El tercer miembro de la familia es el CSG-M,
también llamado CSG-1, que estimula el crecimiento de colonias de monocitos.
Estudios clínicos de CSG-M en pacientes con melanoma metastásico mostraron
que produce monocitosis y trombocitopenia moderada, con aumento tanto en el
número de monocitos en sangre, como, posiblemente, en su actividad.En cultivos
"in vitro", el tratamiento de monocitos humanos con CSG-M aumenta la
fagocitosis, así como la actividad citotóxica dependiente de anticuerpos sobre
células tumorales.
Muchos investigadores consideran la posibilidad de usar más de una citocina en
la inmunoterapia contra el cáncer. En pacientes con cáncer metastásico, las dosis
bajas de IL-2 e INF-gamma por vía subcutánea son menos tóxicas y tan efectivas
como las altas de IL-2 por vía intravenosa. En modelos animales la combinación
de IL-7 con IL-2 ofrece mejores resultados en tumores que el uso individual de
cada citoquina. Aún se desconocen muchas de las actividades biológicas de estas
moléculas, ya que pueden actuar en forma sinérgica o antagonista y pueden tener
efectos diferentes dependiendo de la secuencia de aplicación y la concentración
usada. En el contexto global de la respuesta inmune contra cáncer, hay que
considerar que la respuesta inmune local tiene un papel muy importante. (6)
II. DISCUSION DEL CASO CLINICO
Una mujer de 56 años presenta NIC III por lo que le recomienda una
“conización” en frio. Comenta que hace quince años le practicaron un PAP que
revelo “lesión escamosa intraepitelial, además fue infectada hace mucho con
el VPH. Tiene cinco hijos. Por falta de recursos recién se realiza la cirugía al año
del diagnostico, parte del tejido extraído es llevado a patología para análisis
histológico, los resultados son congruentes con CIS. Le practican una
histerectomía total. Luego de la histerectomía se manda una muestra al
laboratorio el que informa células invasivas con compromiso en ganglios
aledaños, al parecer hay compromisos en la vejiga. La paciente va a comenzar
con ciclos alternados de radioterapia y cisplatino a la dosis de 60 mg/m2 IV
una vez cada 3 semanas. El peso de la paciente es 72 Kg. y su talla es 1.60 m.
DESARROLLO
El cáncer cérvico uterino (CECU) es la lesión maligna, del aparato genital
femenino, más frecuente en América Latina y el Caribe, se calcula que en la
región de las Américas se presentan alrededor de 68 000 casos nuevos de este
tipo de cáncer cada año.1 Actualmente se cree que ciertos tipos de HPV son el
factor etiológico central en la aparición del cáncer del cuello del útero y de sus
lesiones precursoras.
Hoy en día se conocen más de 75 sero-tipos diferentes de HPV, pero sólo
algunos pueden ser un factor causal necesario, aunque insuficiente para el
desarrollo del CECU. De acuerdo con su potencial o riesgo oncogénico los virus
de HPV se clasifican en: 2
a) Bajo riesgo: 6, 11, 41, 42, 43, 44.
b) Riesgo medio: 31, 33, 35, 39, 51, 52.
c) Alto riesgo: 16, 18, 45, 46.
Una porción considerable de mujeres (40 ó 60 % probablemente) tienen HPV,
pero solamente una décima parte de este porcentaje va a necesitar atención
clínica.3 En la mayoría de los casos la infección por el virus del papiloma
humano ocurre por microtraumas durante el coito con una persona infectada.
Recordemos que también se plantea la posibilidad de infección por el uso de una
toalla, el uso de un servicio sanitario y la vía perinatal.
El cáncer asociado con HPV se encuentra en las áreas cervicales, vulvar, anal,
perineal, uretral, peneano, laríngeo, oral, lingual, paranasal, esofágico, bronquial,
de la cornea, conjuntiva y en la piel. Con esto, por supuesto se abre todo un
campo de discusión en cuanto a qué podemos hacer para prevenir esta afección.
El cáncer cervical es claramente una enfermedad multifactorial y los virus del
papiloma no son suficientes en sí mismos para la inducción del tumor, siendo
necesarios otros factores y cofactores adicionales como el tabaquismo, algunos
microorganismos, deficiencias nutritivas, antioxidantes, retinoides y de modo
muy específico la deficiencia del sistema inmunológico, algunos de estos al
actuar sinérgicamente podrían en un tiempo de alrededor de 25 años, evolucionar
hasta la enfermedad maligna pasando por las lesiones intraepitaliales.
La primera nomenclatura descrita en la historia de la Ginecología fue la
propuesta por Papanicolaou en 1928, después en 1967 Richart y otros
describieron la clasificación que se conoce como neoplasia intraepitelial cervical
(NIC). En diciembre de 1988, se reunieron diferentes sociedades de patólogos-
ginecólogos y acordaron una nueva nomenclatura conocida como Sistema
Bethesta.
TABLA. Nomenclatura en citología cervical.
Sistema PAP Richart Bethesta
Clase I Normal
Clase II Normal
Displasia leve NIC I HPV
Clase III Displasia
moderada
NIC II Bajo grado
Displasia
severa
NIC III Alto
y/o grado
Clase IV Cáncer in situ Ca in situ
Clase V Cáncer invasor
Sistema Bethesta
Bajo grado HPV, NICI + HPV, NICI sin HPV
Alto grado NIC II, NIC III, Ca in Situ
CONIZACIÓN EN FRIO: La conización por bisturí, también llamada conización
en frio, es una de las alternativas utilizadas en el tratamiento de las
anormalidades del cérvix. Es el nombre dado a un procedimiento quirúrgico en el
cual se extirpa una parte del cérvix en forma de cono. Este procedimiento es el
menos utilizado hoy en día, desde la aceptación de la criocirugía, la conización
por asa diatérmica, y el laser como técnicas mas apropiadas para el tratamiento
de los problemas precancerosos mas comunes del cérvix. Este procedimiento
permite diagnosticar definitivamente el origen de la anormalidad reflejada en la
prueba de Papanicolaou, y muchas veces logra curar al mismo tiempo la
enfermedad cuando se establece un seguimiento adecuado. Sin embargo, en
algunos casos, podría afectar más tarde la fertilidad de la paciente. Algunas de las
indicaciones para la conización en frio mediante bisturí incluyen:
1. Aquellos casos en que existe una prueba de Papanicolaou anormal de alto
grado y sin embargo el examen colposcópico es completamente normal.
2. Cuando existen lesiones identificadas mediante la colposcopia que
envuelven la parte profunda del canal endocervical, imposibilitando su
tratamiento adecuado mediante la conización por asa diatérmica.
3. Aquellos casos en que el legrado endocervical demuestra lesiones
significativas.
4. Cuando la prueba de Papanicolaou muestra células anormales de tipo
glandular que requieren una biopsia más amplia. En estos casos puede
estar indicada la conización mediante bisturí.
5. Cuando se sospecha la presencia de una lesión cancerosa microinvasora.
Generalmente, la conización mediante bisturí se considera un procedimiento
quirúrgico menor de tipo ambulatorio en el cual la paciente regresa a su casa el
mismo día de la cirugía y no requiere hospitalización. Ya que se lleva a cabo bajo
anestesia general, se recomienda estar en ayunas por 6-8 horas antes del mismo.
Se le pedirá que firme un documento de consentimiento informado. La muestra
obtenida se envía al patólogo para ser examinada y verificar que el área anormal
ha sido eliminada totalmente y que no exista un cáncer invasor del cuello de la
matriz.
En estudios no aleatorizados, el éxito del tratamiento (es decir, ausencia de
enfermedad residual en el seguimiento) de la conización con bisturí es del 90 al
94% (Bostofte 1986; Larson 1983; Tabor 1990) en estudios no aleatorizados.
Radioterapia: La radioterapia es el uso de determinado tipo de radiación
llamada «radiación ionizante» para matar células tumorales y así disminuir el
tamaño de los tumores e incluso lograr que desaparezcan. Aunque está
relacionada principalmente con el tratamiento de las enfermedades oncológicas,
no debe olvidarse su aplicación y utilidad en otros procesos no oncológicos,
tumorales o no (tumores benignos, enfermedades inflamatorias, malformaciones
arteriovenosas, degeneraciones maculares, queloides, prevención de estenosis
coronarias, etc). Las radiaciones puede ser utilizadas como tratamiento único,
asociado a quimioterapia o bien servir para reducir el tamaño de ciertos tumores
para que luego puedan ser extirpados mediante cirugía.
El cisplatino es un agente quimioterápico muy empleado en el tratamiento de
diversos procesos oncológicos.
Peso 72 kg
Talla es 1.60 m.
IMC= 28.12
La paciente está con un sobrepeso moderado
DIAGNÓSTICO
Displasia severa.
IMC < 16 Desnutrición
IMC= 17-20 Peso bajo
IMC< 25 Peso Normal IMC> 27,5-30 Sobrepeso moderado
IMC=30-35 Obesidad IMC> 35 Obesidad mórbida
1.- REALICE UNA REVISIÓN EPIDEMIOLÓGICA SOBRE EL CÁNCER
DE CERVIX EN NUESTRO PAÍS Y ANALICE SU RELACIÓN CAUSAL
El cáncer cervicouterino sigue siendo un problemaimportante de salud pública
entre las mujeres delmundo en desarrollo, especialmente en América Latina.
Aunque esta enfermedad puede evitarse engran medida, los esfuerzos colectivos
para prevenirlano han logrado disminuir su carga en la Región de lasAméricas.
(1)
En 2000, se calculó que habría 470.606 casos nuevos y233.372 defunciones por
carcinoma del cuello uterino(cáncer cervicouterino) al año entre las mujeres de
todoel mundo. Además, se calculó que más del 80 porciento de esta carga se
presentaría en los países menosdesarrollados, donde esta enfermedad es la
principalneoplasia maligna entre las mujeres.(2)
De acuerdo a los informes de la Agencia Internacional Contra el Cáncer -
231,000 mujeres mueren cada año por cáncer de cuello uterino en el mundo. El
CCU es la forma más frecuente de cáncer de las mujeres del tercer mundo: de los
460,000 casos nuevos de CCU que ocurrieron en el año 2,000, 370,000 (80%) se
presentaron en los países en desarrollo.
En Latinoamérica la tasa de incidencia de cáncer cervical más alta fue reportada
en Belem, Brasil con 64,8/100.000 habitantes, seguida por Trujillo, Perú con
53,5/100.000 habitantes y por Cali, Colombia con 34,4/100.000 habitantes, según
la última publicación de incidencia del cáncer en los cinco continentes.Esta alta
incidencia del cáncer cervical, se deben a que no se desarrollan los programas de
detección masiva por la citología exfoliativa, ácido acético o lugol, con
eficiencia, y reflejan las diferencias económicas sociales.(2)
Los datos recientes de mortalidad de la OPS (1996-2001) indican una mortalidad
por cáncercervicouterino estandarizada por edades (TMEE)persistentemente alta
en Nicaragua, El Salvador yPerú. Si bien las tasas de mortalidad en algunos
otrospaíses parecen menores, ningún país en particularmuestra una tasa tan baja
como la de Canadá, donde,en 2000, se registró una tasa de mortalidad por
cáncercervicouterino estandarizada por edades de 1,17defunciones por cada
100.000 mujeres. (2)
El cáncer de cuello uterino es un problema importante de Salud Pública en
Latinoamérica, donde constituye cerca del 30% del total de neoplasias en la
mujer, afectando sobre todo al grupo etario en edad reproductiva y
económicamente menos favorecido. En el Perú, se ha estimado la incidencia de
cáncer cervical en 40/100 000, constituyendo la principal causa de muerte en
mujeres. (3)
El cáncer de cérvix uterino, en nuestro país, constituye un problema social y de
salud, especialmente en mujeres que provienen de estratos socioeconómicos
bajos y a pesar de las políticas y programas orientados a disminuir su
morbimortalidad.
Se estima que más del 80% de los casos y muertes atribuibles al cáncer del cuello
uterino ocurre en las regiones en desarrollo. Las tasas crudas de incidencia son de
16,6 casos nuevos por 100.000 mujeres-año en las regiones menos desarrolladas
y de 13,6 por 100.000 en las más desarrolladas; mientras que las de mortalidad
son de 9,5 y 6,4 muertes por 100.000, respectivamente. Luego de comparar sus
tasas estandarizadas por edad, los países con menos desarrollo tienen 1,8 veces
más incidencia y 2,8 veces más mortalidad que los más desarrollados. (4)
El Registro de Cáncer de Lima y el de la ciudad de Trujillo han coincidido en
que el CCU tiene en la mujer peruana, una de las incidencias más altas del
mundo. En base a esos buenos registros la Agencia Internacional de
Investigación en Cáncer ha estimado que el número de casos esperados de CCU
en la población femenina del Perú en el año 2000 fue de 4,101, y que este
número se incrementará a 4,738 en el año 2,005. El impacto económico de esta
carga asistencial - absolutamente evitable -, no ha sido evaluado ni ha merecido
la atención que debiera. (5)
La curva de las tasas específicas de incidencia por grupo de edades muestra un
crecimiento exponencial a partir de la edad de 30-35 años en la TEE de 13.5
hasta alcanzar una máxima de 97.58 en las edades de 55-59 años, y hacer un
“plateau” que promedia una tasa de 80 en los 5 últimos quinquenios. El Riesgo
Acumulado, esto es la probabilidad de desarrollar cáncer de cuello uterino para
las mujeres en Lima es de 4.01% que significa que una de cada 25 mujeres que
viven hasta los 85 tendrían la posibilidad de desarrollar CCU. (6)
TABLA 1
CANCER DE CUELLO UTERINO 2000 - 2020 PROYECCIONES DE ACUERDO A LA IARC
(AGENCIA INTERNACIONAL DE INVESTIGACIÓN EN CÁNCER)
Año Tasa Incidencia x 100,000
Población femenina
Número de casos
2000 2005 2010 2015 2020
31.704 34.119 37.03 40.252 43.838
12.935.295 14.019.312 15.071.454 16.080.230 17.036.317
4,101 4,783 5,581 6,473 7,469
TABLA 2 CANCER DE CUELLO UTERINO: INCIDENCIA POR EDADES
Edad (años)
Número de mujeres
Número de casos CCU
Tasa x 100,000
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84
369,676 314,753 272,234 231,751 183,799 141,306 112,613 89,671 79,302 58,069 41,275 28,375 19,263
20 76 147 259 314 370 320 350 245 200 144 83 72
1.8 8.05 18.01 37.35 56.83 87.2 94.96 130.3 102.5 113.0 117.0 96.0 126.0
El estado de progreso de la enfermedad se presenta en las tablas 3, 4 y 5. En ellas
puede verse la distribución por estadios clínicos de 11,620 casos de cáncer
invasor de cuello uterino, según el Reporte Anual de la FIGO, 2001 y el de 1,198
casos de la misma patología atendidos en INEN el año 2000. En la casuística
multinacional analizada por la FIGO, 42.99% de casos presentaban enfermedad
confinada al cuello uterino. Lo que contrasta con el 8.93% de casos de CCU
estadio I que presenta la serie de registro hospitalario del INEN-2000. Los
estadios más avanzados de la enfermedad - II y III - conformaron el 53.9% de
casos del registro de la FIGO, y el 84.8% de las enfermas de CCU atendidas en el
Instituto de Enfermedades Neoplásicas de Lima. (6)
TABLA 3
CANCER INVASOR DE CUELLO UTERINO DISTRIBUCIÓN POR ESTADÍOS - FIGO ANNUAL
REPORT 2001
Estadio Número de casos Porcentaje
Ia Ib II III IV
Total
1,100 3,896 3,768 2,402 454
11,620
9.46 33.52 32.42 20.67 3.90
100.00
TABLA 4
CANCER INVASOR DE CUELLO UTERINO DISTRIBUCIÓN POR ESTADÍOS
REGISTRO HOSPITALARIO DE CÁNCER DEL INSTITUTO DE ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS - 2000
1,545 CASOS
Estadio Porcentaje Número de casos
I.N.E.N. Todo el País
Cáncer in Situ Cáncer Invasor No clasificados
IA IB II III IV
15 85 8.1 1.8 5.1 33.0 32.6 4.8
4.8 1,314 126 28 79 511 505 75
615 3,485 332 74 209
1,533 1,336 196
Las tasas de supervivencia al cáncer cervicouterinoson significativamente más
bajas en los países endesarrollo. En un estudio multinacional realizado
porInternational Agency forResearchonCancer (IARC),las tasas de supervivencia
relativa a cinco años parael cáncer cervicouterino, estandarizadas por
edades[SREE], variaron entre 28 y 64,9 por ciento en 10poblaciones tomadas de
cinco países en desarrollo,entre ellos Cuba. Los análisis pusieron de
manifiestodiferencias significativas entre países en desarrollo ypaíses
desarrollados en cuanto a las tasas desupervivencia relativa al cáncer
cervicouterino. Lasupervivencia decreciente a mayor edad fue másnotable para el
cáncer cervicouterino en los 10registros que se examinaron, tomados de cinco
paísesen desarrollo. Además, entre 1986 y 1991, en las regiones conpaíses en
desarrollo, la proporción de cáncercervicouterino localizado fue
considerablementeinferior que la observada en Estados Unidos (54%),con
excepción de Cuba, con 44%. Esto indica que lamenor supervivencia en los
países en desarrollo sedebió en parte a que la enfermedad ya estabaavanzada al
momento del diagnóstico. (6) (7)
TABLA 5
CANCER INVASOR DE CUELLO UTERINO REGISTRO HOSPITALARIO DE CÁNCER, INEN, 2000
Estadío Número de casos Porcentaje
Ia Ib II III IV
Total
28 79 511 505 75
1,314
2.13 6.01 38.88 38.43 5.70
100.00
SOBREVIDA POR ESTADÍOS CLÍNICOS CÁNCER INVASOR DEL CUELLO UTERINO
Estadio Número de Pacientes Tratadas
Sobrevida a 5 años Número Porcentaje
I II III IV
Total
12,142 10,285 8,206 1,378
32,052
4,441 2,752 1,267
70 8,538
81.6 61.3 36.7 12.1
26.63
Mientras la mortalidad por todas las causas en el Perú viene descendiendo
progresivamente, la mortalidad por cáncer se viene incrementando, hasta
constituirse en la segunda causa de muerte, según las cifras oficiales del
Ministerio de Salud. Aceptando que existe sub-registro; sobre un total de 14, 844
muertes por cáncer a nivel nacional, registradas por el Ministerio de Salud
(MINSA) en el año 2003, hubo 6,947 muertes de varones y 7,892 muertes de
mujeres. Igualmente, entre 16,598 muertes por cáncer registradas en el MINSA
durante el año 2004, a los varones les correspondió 7,718 muertes y 8,880 a
mujeres.(8)
Desafortunadamente no se cuenta con registros de personas atendidas a nivel
nacional tanto en el MINSA como en EsSalud y por ello no se puede obtener
tasas de incidencia, aunque se calcula que anualmente existen en el Perú 35,500
nuevos casos de cáncer. Vale la pena comentar aquí, que el aumento observado
en la tasa de mortalidad por cáncer, es una clara indicación que la incidencia
también está en aumento.
Durante el año 2004, el MINSA ha registrado en los establecimientos de las
diferentes regiones 74,521 atenciones por cáncer, de las cuales 48,386
corresponden a mujeres y 26,135 a varones.(8)
Durante el año 2005 el número total de atenciones aumentó a 84,153, siendo
56,350 en mujeres y 30,503 en varones. Es interesante confirmar que en este
mismo período el INEN ha registrado un total de 233,595 atenciones por cáncer
correspondientes al año 2004 y un total de 237,481 atenciones por cáncer en el
año 2005. En las cifras del MINSA, son las mujeres las que mayormente
consultan por cáncer.
En los establecimientos de salud del MINSA, a nivel de las regiones, se registra
que la neoplasia de origen incierto es la más frecuente, lo que claramente
evidencia deficiencias en el diagnóstico. Entre las mujeres, los motivos de
atenciones más frecuentes por cáncer son: Cuello uterino, mama, tumores de
origen incierto, estómago, piel, ovario, boca, linfoma no Hodgkin, tiroides, colon
y pulmón; en tanto que entre los varones los cánceres que motivan mayor número
de atenciones son: tumores de origen incierto, próstata, estómago, linfoma no
Hodgkin, piel, boca, pulmón, colon, hígado y vías biliares y tiroides. (8)
EsSalud, durante el período de 1998 a 2004, ha generado 109,040 consultas por
cáncer definitivo, correspondiendo la mayor carga a los cánceres de mama,
próstata, colon-recto-ano, cuello uterino, linfoma no Hodgkin, estómago, órganos
genitales femeninos, tráquea-bronquios-pulmón, piel, tejidos mesoteliales y
blandos, y otros lugares.
Según la Unidad de Epidemiología en la Internacional Agency
forResearchonCancer (IARC) en Lyon, Francia, se diseñó varios
estudios de epidemiología molecular en unos 25 países del mundo. Las
conclusiones principales de estos estudios se pueden resumir así:
1- Una prevalencia de 99,7% de VPH en cáncer de cuello uterino tanto
del tipo escamoso como del adenocarcinoma en todas las regiones
geográficas estudiadas y en países con alta incidencia de cáncer de
cuello uterino, como los países latinoamericanos y africanos, en países
de bajo riesgo como España, y países de riesgo intermedio como
Filipinas y Tailandia, nos llevó a concluir que el VPH es no sólo la
causa central sino también necesaria de este cáncer.
2- Se propuso una clasificación epidemiológica de los varios tipos de
VPH asociados con el cáncer de cuello uterino: 15 tipos fueron
clasificados como de alto riesgo o tipos oncogénicos (VPH 16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82), 12 tipos fueron
clasificados de bajo riesgo (VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81
y CP6108) y 3 tipos como probablemente carcinogénicos (VPH 23, 53
y 66) .
3- Dos de los tipos oncogénicos de VPH (16 y 18) son los responsables
de 70% de los cánceres de cuello uterino a nivel mundial, y de 65% en
América Latina. Siguen en orden descendente de frecuencia VPH 45,
31, 33, 52, 58 y 35. Estos 8 tipos de VPH son responsables de 90% de
los cánceres de cuello uterino a nivel mundial.
4- El VPH es una causa necesaria pero no suficiente de cáncer de cuello
uterino pues sólo una pequeña proporción de mujeres infectadas con
VPH evolucionan a cáncer de cuello uterino. Nuestros estudios
identificaron los siguientes cofactores que aumentan el riesgo de
progresar de infección hacia cáncer: tabaco, paridad alta, uso
prolongado de contraceptivos orales y coinfecciones con herpes genital
y Chlamydia trachomatis. (9)
Aunque la evidencia epidemiológica ha sugeridoque el VPH es causa necesaria
para el desarrollodel cáncer de cuello uterino, no ha podido demostrarque sea
también causa suficiente Porel contrario, diferentes cofactores que ayudan a
definir grupos de riesgo se involucran en elproceso de carcinogénesis formando
parte de lared de causalidad y, dependiendo de su acción, pueden clasificarse en
directos (aquellos que pormecanismos propios ayudan a la
transformacióncelular) e indirectos (aquellos que aumentan elriesgo de infección
por VPH).
Dentro del grupo de factores directos se encuentran el tabaquismo, la influencia
hormonal, lainfección por Chlamydia trachomatis, el tipo de HLA, la
inmunosupresión y la susceptibilidad genética. Loscarcinógenos del tabaco
pueden encontrarse en elmoco cervical de las mujeres fumadoras y, por tanto,el
consumo de tabaco es una variable obligatoria enlos estudios de causalidad. La
asociación entre eluso de contraceptivos orales y el carcinoma cervicalno es
consistentey pierde significación cuandose ajusta por la presencia de infección
por VPH. (10)
La C. trachomatisactuaría como cofactor del VPHconsiderándose de alto riesgo a
sus tipos I, D yG. La dieta y la actividad física no han mostradoasociación causal.
Otros agentes virales comoherpes simple tipo 2, citomegalovirus y el virus
deEpstein-Barr tampoco han mostrado asociacióncausal con el cáncer de cuello
uterino.
Los factores indirectos más frecuentementeestudiados son el inicio temprano de
la actividadsexual, el número de compañeros sexuales, el tenerun compañero
sexual de alto riesgo, el antecedentede enfermedades sexualmente transmitidas,
el estadocivil y el antecedente de citología anormal. (10)
Relaciones Sexuales
Desde hace cerca 160 años se comprobó que el principal responsable de la
aparición del carcinoma del cuello uterino es el acto sexual comprobados
inicialmente por Rigoni Stern en 1848, Gagnon 1950; Nix y otros, en más de
130,000 (ciento veinte mil) monjas; en ninguna de ellas hallaron carcinoma del
cuello uterino; pero se desconocen porque mecanismos:
Para que se inicien las alteraciones patológicas del epitelio de cuello uterino no
se requieren largo tiempo de actividad sexual. Hein y Cols, realizaron citología
exfoliativa seriada en 403 adolescentes de 12 a 16 años sexualmente activas; en
14 (3.5 %) halló displasia; en 21 determinó el tiempo de actividad sexual: 15
tenían actividad sexual de menos de 2 años y 6, entre 2 a 4 años. Por el corto
intervalo coital que había hallado alteraciones decidió la revisión de los
extendidos: 12 adolescentes inicialmente diagnosticadas como displasia tenían
características citológicas de infección por el papiloma virus humanos y 2
displasia severa. Esto sugiere que cuando hay circunstancias adecuadas se
requiere de corto tiempo para la aparición de las primeras alteraciones de la
neoplasia maligna del cuello uterino.(11)
Papiloma Virus Humano (PVH)+
El PVH a pesar de ser el primer inculpado de desarrollar el carcinoma del cuello
uterino, no se le detecta en la totalidad de los canceres del cerviz. Reid reporta
presencia de PVH en neoplasia intracervical e invasivo en solamente 49 %;
publican presencia del PVH en displasia 40 % e invasivo 90 %; otro autor
informa 95% (IARC). Jones investigó por 3 años mujeres con alteraciones
citológicas del epitelio uterino con infección por el PVH 16: progresó a in situ
29.5 %, desapareció 29.5 % y permaneció inmodificado 41 %: con el PVH 16;
progresó a in situ 5.9 % y desapareció 41.2 %.
Los tipos de PVH 6 y 11 ocasionan los condilomas y los tipos 16 y 18 se hallan
entre el 70 % a 75 % en las displasias y cáncer invasivo; también se han hallado
en el carcinoma del cuello uterino otros tipos de PVH: 31. 33, 35, 45, 51, 52, 56
y 58 y otros.(11)
Las lesiones preneoplásicas del cuelo uterino se inician exclusivamente en la
zona de trasformación y la infección por el PVH se desarrollan en otras zonas:
vagina, vulva, periné, ano, etc. No hay evidencias del aumento del carcinoma del
cuello uterino por el aumento de la infección por el PVH.
La mayoría de las infecciones por el PVH son asintomáticas y el PVH como
agente etiológico del carcinoma del cuello uterino no cumple los postulados de
Koch: no se encuentra en el 100 %, cuando se inyecta no reproduce la neoplasia
maligna y se halla en otra enfermedad; la presencia del PVH no es suficiente para
el desarrollo del tumor maligno del cuello uterino, se requiere la compañía de
varios factores exógenos y endógenos. (11)
Herpes Virus 2 (HV2)
La relación del HV2 con el carcinoma del cuello uterino se inició en 1960 por
estudios seroepidemiológicos. Namhias 1974 reportó en mujeres de más de 20
años con carcinoma del cuello uterino in situ; 67 % eran positivas para los
anticuerpos del HV2 comparado con el 15 % del grupo control. Aurelian informó
100 % de positividad en pacientes con cáncer invasivo del cerviz uterino y 69 %
en el grupo control (118). Naib informa que en 56,418 pacientes halló 245 (0. 43
%) infección asintomática y por biopsia comprobó 58 (59.18 %) con
alteraciones: 42 (42.85 %): displasia, |12 (12.24 %) carcinoma in si tu y 4 (4.08
%) carcinoma invasivo (129); Hillinshead. reporta anticuerpos del HV2 en el 88
% de pacientes con carcinoma invasivo del cuello uterino y 11 % en pacientes
sanas de control.
Varios investigadores han demostrado que el HV2 en el laboratorio transforma a
las células de los animales o células humanas embrionarias en células malignas
(Rapp). Wentz produjo carcinoma in situ y carcinoma invasivo en la vagina y
cuello uterino en ratones que fueron inoculados con HV2 inactivados. Muchas
investigaciones no han comprobado que el HV2 sea el agente etiológico de esta
patología: puede considerarse como un cofactor. (11)
Historia Natural
Hay opiniones divergentes en considerar que sí la displasia precede al in situ
y este al invasivo. Algunos aseguran que hay pocas dudas que la displasia
precede al in situ que luego progresa al invasivo con los argumentos que el
invasivo es más frecuente en mayores de 50 años y el in situ en menores de 25
años a 34 años.
Se ha determinado que el 50 % de las displasias progresan a in situ, 28 %
permanece invariable y 22 % progresa hacía un mayor grado de displasia. La
transición de displasia leve a moderada a severa e in situ es de 5, 3 y 1 año
respectivamente; otros investigadores informan tiempos de progresión de
displasia leve a moderada a severa e in situ de 58, 38 y 12 meses respectivamente
y la progresión del SIL a invasivo del 0.17 % al 70 % a los 3 a 10 años (119) o de
6 a 20 años.(12)
Edad
El carcinoma del cuello uterino es infrecuente en mujeres de menos de 30 años,
rarísimo antes de los 20 años y desciende a partir de los 60 años, sin embargo
puede aparecer a cualquier edad; con la revolución sexual se está detectándose
antes de los 20 años. Existen evidencias de que el carcinoma in situ está
incrementándose en mujeres de menos de 19 años; en 117 de estas mujeres, en 88
(75.2 %) encontraron carcinoma in situ (Rusk); en otra investigación de 1000
mujeres menores de 19 años, halló en el 4.6 % anormalidad citológica y en este
grupo halló 33 % con carcinoma in situ.
La incidencia más elevada del cáncer del cuello uterino. está entre los 40 a 60
años; promedio: 45 a 55 años; desciende notablemente después de los 60 años,
La máxima incidencia del carcinoma cervical in situ está entre los 30 a 40 años y
el invasivo entre los 40 años a 50 años. Reportan edad promedio de la displasia
34 años, in situ 41 años e invasivo 48 años y de la neoplasia intraepitelial 30
años. (12)
Factores Económicos
Por consenso se admite que el carcinoma del cuello uterino es más frecuente en
mujeres de baja condición económica. En general mujeres de reducida condición
económica y viven en zona urbana, tiene 3 veces más alta prevalencia de
neoplasia maligna del cuello uterino; es más alta en mujeres que viven en zona
urbana que las que viven en zona rural.
El factor económico en sí no jugaría rol importante, sino que el bajo nivel
económico condicionaría deficiente higiene, incluyendo la higiene sexual, inicio
del coito a temprana edad, relaciones sexuales más frecuentes, múltiples parejas,
matrimonios inestables, mayos promiscuidad, multiparidad, etc.; o por el nivel
económico reducido ingerirían deficiente nutrientes o micronutrientes que
llevarían a la disminución del sistema inmunológico sistémico o local del moco
cervical.(13)
Multiparidad
Se ha incriminado a la multiparidad como que jugara importante papel en la
aparición del carcinoma del cuello uterino. Estudios histológicos del epitelio
uterino en mujeres de 23.8 años promedio, arrojó prevalencia de displasia e in
situ 36/1000 en mulípara, 128/1000 con un aborto del primer trimestre o un
embarazo a término y 165/1000 con dos o más fetos viables; Runge halló
displasia y carcinoma in situ 5 veces más en multípara que en primíparas y que la
frecuencia aumentaba con el número de hijos hasta el punto de ser el doble en la
multípara que en la primípara.
Si bien a la multiparidad lo relacionan con el cáncer del cuello uterino, no se
debería a la lesión o infección del cérvix uterino por los partos, sino a la
actividad sexual que da como el resultado de aquellos embarazos. Muchos
embarazos significan muchos coitos, durante varios años, comienzo a temprana
edad la actividad sexual, múltiples parejas sexuales, etc. Las prostitutas tienen
carcinoma del cuello uterino 6 veces más elevado que el grupo control y
raramente se embarazan. La paridad jugaría escaso rol en la génesis del cáncer
cervical. (13)
Tabaco
En el cigarrillo que se fuma hasta 1982 se identificaron 4720 compuestos
químicos diferentes, siendo el más tóxico y que produce hábito la nicotina y 48
compuestos carcinogénicos comprobados en el laboratorio; hasta la actualidad se
han identificado más de 5000 compuestos diferentes.
Existe marcada asociación entre el cigarrillo con alteraciones del epitelio
cervical, controlados con el número de parejas sexuales, embarazos fuera del
matrimonio y años de uso de la píldora anticonceptiva (Harris). El tabaco
también es inculpado como factor de riesgo de la neoplasia maligna del cérvix
pero se ignoran cómo actuaría.
Los metabolitos del tabaco se han detectado en el mucus del cuello uterino:
nicotina en el 25 % y la cotinina en el 84 % de las fumadoras, cuya concentración
es directamente proporcional al tiempo y número de cigarrillos consumidos por
día.
El riesgo de neoplasia maligna del cuello uterino en fumadoras es de 1.9 a 14.6
veces más alta que en no fumadoras dependiendo del tiempo y número de
cigarrillos consumidos por día, debido a que algún metabolito del cigarrillo
disminuiría la capacidad inmunológica del epitelio del cuello uterino o actuaría
como un cofactor sinérgico en la trasformación maligna del epitelio cervical; en
fumadoras se analizó la concentración de nicotina y cotinina en la sangre y
mucus en el cuello uterino en pacientes con carcinoma in situ; se halló alta
concentración de nicotina en el mucus del cuello uterino.(13)
Raza
En USA la incidencia y mortalidad por carcinoma del cuello uterino en las negras
es 3 veces más alta que en las blancas; Jordan observó en EEUU mayor
incidencia en las caucásicas que en las indias de Nueva México; en New York en
hispánicas blancas es dos veces y medio más elevada que en la blanca oriunda de
USA; las hispánicas tienen más riesgo de desarrollar carcinoma escamoso y las
asiáticas, adenocarcinoma. Se considera que la neoplasia maligna del cuello
uterino es más frecuente en las negras por predisposición racial, pero con el
mismo nivel económico las diferencias raciales desaparecen.
Sistema Inmunológico
El sistema inmunológico es el encargado de controlar células mutantes, rebeldes.
Por tal razón el sistema inmunológico disminuido jugaría rol importante en la
aparición y desarrollo de la displasia tras la agresión del epitelio cervical por el
carcinogénico. El carcinoma pre invasivo e invasivo es más frecuente en
pacientes sometidas a inmunosupresión; Porreco halló 14 veces más frecuente en
mujeres con terapia inmunosupresora; como así también la infección por el PVH
es más frecuente en inmunosuprimidas.
La inmunosupresión no sólo aumenta el riesgo del carcinoma del cuello uterino
sino también aumenta el riesgo del linfoma maligno, linfoma no Hodgkin y
sarcoma de Kaposi (Kinlen); se ha demostrado también significativo incremento
del PVH en el cuello uterino de pacientes infectados con el virus de la inmuno
deficiencia humana (VIH) y en pacientes con el número de linfocitos CD4
disminuídos ( Jonson ): La regresión espontánea de los condilomas es frecuente y
está bien documentado; como así también con la infiltración con célula
mononucleares B y linfocitos T (Tagami) La alteración del sistema inmunológico
más los otros factores promotores o sinérgicos, son necesarios para el inicio de la
trasformación maligna del epitelio del cuello uterino.
Emfermedades De Transmisión Sexual
La neoplasia maligna del cuello uterino se ha asociado a todas las enfermedades
de transmisión sexual porque los factores de riesgo son similares; se ha
sospechado de la sífilis, chlamidia, tricomonavaginali, hongos, decían que
actuarían como mutagénicos, pero no hay evidencias: En la década del 60 fue
incriminado el HVH2 y a partir del 70s el PVH, se ha determinado que las
prostitutas con sífilis tienen 6 veces más elevado el carcinoma del cerviz uterino
que el grupo control.
Anticoncepción
La mujer no embarazada produce estradiol de 100 ug a 300 ug por día que circula
en la sangre 99% unido a globulinas y albúminas y 1 % libre; solamente este 1 %
libre ejerce sus funciones a concentraciones extremadamente reducidas en el
núcleo de la células unido al receptor. El dietilestilbestrol (DES) estrógeno
sintético se usó desde su descubrimiento, para retener el aborto y otros fines y se
comprobó que en las hijas de madres que había tomado el DES durante el
embarazo, se enfermaron de carcinoma del cuello uterino y vagina, como así
también tuvieron alteraciones morfológicas del árbol genital; por tales razones
fue proscrito por la FDA (Hersbt et al); las embarazadas que tomaron
anticoncepción oral en el primer trimestre, sus hijos tuvieron alteraciones
congénitas el síndrome VACTREL, alteraciones de las vértebras, ano rectal,
cardíaco, tráquea, renal, esofágica y reducción de los dedos.
La anticoncepción oral está positivamente relacionada en la aparición y
desarrollo de la neoplasia maligna del cuello uterino. La frecuencia es más alta
en mujeres que usan la píldora y menos en las que usan métodos de barrera.
Pacientes que usan anticoncepción oral desarrollan carcinoma cervical de 4 a
.6.7/1000 y las que usan de barrera 1.8/ 000 a 3.8/1000 (37-63) porque las que
usan métodos de barrera, se protegen de los agentes cancerígenos y las que usan
la píldora inician el coito a menor edad, son sexualmente más activas y tiene
múltiples parejas sexuales; En una investigación con 47.000 mujeres se
comprobó que mujeres que usaban la píldora anticonceptiva por más de 10 años
tuvieron 4 veces más elevada, que las no usuarias. También se lanza la hipótesis
de que la anticoncepción oral intervendría en la aparición, y progresión de la
displasia a carcinoma in situ e invasivo en mujeres susceptibles por reducción del
folato que mantiene la integridad del epitelio uterino.
Hay muchas razones por las que el Perú tiene una tasa muy alta de cáncer de
cuello uterino: Aunque el examen de Papanicolaou (PAP) puede detectar las
enfermedades precancerosas, pocas mujeres pueden acceder a su realización ya
sea por una difícil accesibilidad geográfica, bajos recursos económicos,
insuficiente material en los establecimientos de salud o simplemente
desconocimiento de la importancia que tiene este examen. A esto se suma que
algunos laboratorios no cuentan con un adecuado control de calidad y la
aplicación de estándares uniformes para la tinción y lectura de las láminas de
Papanicolaou.
Se ha observado que las mujeres frecuentemente reciben un tratamiento –en
ocasiones- agresivo, por una enfermedad pre-cancerosa (Histerectomía radical)
que resulta en un aumento de morbilidad innecesaria. Es importante resaltar que
todos unidos, los profesionales de la salud y la población en general debemos de
luchar por combatir esta terrible enfermedad. (14)
2. ¿CUÁLES SON LAS ESTRATEGIAS FARMACODINAMICAS PARA
HACER FRENTE A UNA NEOPLASIA? UTILICE GRAFICOS, FIGURAS,
ESQUEMAS, ETC.
El mecanismo de acción de los antineoplásicos es frenar la proliferación y/o el
crecimiento celular. Actúan sobre el ADN, el ARN o la mitosis celular y en
algunas ocasiones sobre la síntesis de proteínas. La acción no siempre es única,
sino que puede realizarse por diversos mecanismos. La especificidad por las
células tumorales es escasa y por ello dan lugar a toxicidad. Las células normales
más afectadas son las que presentan mayor velocidad de división y crecimiento
(médula ósea, gónadas, epitelios de la piel y mucosas). También hay órganos más
afectados con cierta especificidad como el pulmón, el hígado, los riñones y el
sistema nervioso. También puede provocar carcinogenicidad y depresión
inmunitaria.
Las células de un tumor, aunque se originen de un mismo grupo clonal, son
heterogéneas y desarrollan características (bioquímicas, inmunológicas,
morfológicas, etc.) distintas, que se traduce en una diferente sensibilidad a la
acción de los antineoplásicos. Las células tumorales también se pueden encontrar
en diferentes fases del ciclo celular, unas pueden estar es fases de gran
crecimiento y otras en fase de reposo. Por todo ello, en el tratamiento de un
tumor rara vez va a ser utilizado un único agente, de forma habitual es precisa la
acción conjunta de varios fármacos, al mismo tiempo o de manera sucesiva. El
tratamiento plurifarmacológico es más efectivo si son activos frente a mayor tipo
de células, que actúen por mecanismos distintos o en fases celulares diferentes,
que tengan diferente toxicidad y que presenten sinergia. Las células tumorales
pueden desarrollar resistencia frente a los antineoplásicos. (14)
Las células tienen unas fases (G0, G1, S, G 2, M) secuenciales de crecimiento y
reposo. Sólo las células en período proliferativo añaden masa al tumor, las
células en reposo son más rebeldes a la acción de los quimioterápicos. (14)
Los fármacos antineoplásicos se pueden diferenciar en:
Específicos de ciclo celular, que actúan en fase de síntesis de ADN o en la
fase de mitosis. Éstos pueden ser específicos de fase celular o no.
No específicos de ciclo celular, que pueden alterar las funciones celulares
en cualquier fase del ciclo.
Hay quimioterápicos que actúan sobre el ADN, los agentes alquilantes modifican
las bases del ADN que incapacitan la replicación y la división celular, los
antibióticos antitumorales son sustancias producidas por bacterias y se unen al
ADN produciendo radicales libres que provoca entrecruzamiento o roturas del
mismo, los tóxicos de la topoisomerasa modifican las enzimas que replican el
ADN, los antimetabolitos son compuestos con similitudes estructurales con las
purinas y pirimidinas que pueden producir daños directos al ADN o interferir en
la síntesis de sus bases. Hay antineoplásicos que tienen una acción sobre los
microtúbulos del huso mitótico y no permiten terminar el ciclo celular y los hay
dirigidos a dianas moleculares (inhibidores de las cinasas y retinoides). (15)
Hay tres objetivos relacionados con el uso de las utilizadas contra el cáncer los
agentes más comúnmente.
1. El daño al ADN de las células de cáncer afectados.
2. Inhibe la síntesis de ADN nueva líneas de actuación a poner fin a la célula de
la replicación, ya que la replicación de la célula es lo que permite que el tumor
crezca.
3. Detener la mitosis o la división real de la célula original en dos nuevas
células. Detener la mitosis se detiene la división celular (replicación) del cáncer
y en última instancia, puede detener la progresión del cáncer. (16)
Efecto antitumoral de los fármacos antineoplásicos y su relación con el ciclo
celular. Agentes alquilantes, antibióticos y cisplatino actúan a lo largo de todo el
ciclo.
I) FÁRMACOS ALQUILANTES.
En la actualidad se utilizan cinco tipos principales de fármacos alquilantes en la
quimioterapia de enfermedades neoplasicas:
1) Mostazas nitrogenadas
2) Etileniminos
3) Alquilsulfonatos
4) Nitrosoureas
5) Triazenos
Además, en los fármacos alquilantesse incluyen la metilhidrazina y los complejos
de platino, aunque los últimos no alquilan formalmente ADN y muestran un
medio diferente para formar productos covalentes con el acido
desoxirribonucleico.
Mecanismo de acción: los fármacos alquilantes quimioterapéuticostienen en
común la propiedad de convertirse en electrófilos potentes a través de la
formación de intermediarios del ion carbono o complejos de
transiciónrelacionados. Estos intermediarios reactivos forman enlaces covalentes
por alquilacion de varias moléculas nucleofilicas, como los grupos fosfato,
amino, sulfihidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Sus efectos
quimioterapéuticos y citotóxicos se relacionan directamente con la alquilacion
del ADN. El átomo de nitrógeno 7 de la guanina es particularmente susceptible a
la formación de un enlace covalente con fármacos alquilantesbifuncionales y
bien puede representar el objetivo principal que determina sus efectos biológicos.
Otros átomos en las bases purina y pirimidina del ADSN, incluyendo N1 y N3 en
la adenina, N3 en la citosina y O6 en la guanina, reaccionan para formar enlaces
con estos agentes, igual que los grupos amino y sulfihidrilo de las proteínas.
Primero, una cadena lateral 2-cloroetilo sufre ciclaciónintermolecular de primer
orden (Sn1), con liberación de Cl y formación de un intermediario
etileniminoaltamente reactivo. A continuación, la amina terciaria es convertida
en un compuesto de amonio cuaternario inestable, que puede reaccionar
ávidamente a travésde la formación de un ion carbono con una diversidad de
sitios de densidad alta de electrones. Esta reacción prosigue como una sustitución
nucleofilica de segundo orden (SN2). La alquilacion del N7 de residuos de
guanina en el ADN, una reacción que se favorece en gran mediad, puede ejercer
varios efectos de gran importancia biológica. Normalmente, los residuos de
guanina en el ADN existen de manera predominante como el tautomeroceto y
forman fácilmente pares de bases Watson- Crick mediante el enlace de
hidrogeno con residuos de citosina. Sin embargo cuando se alquila el N7 de la
guanina, el residuo de guanina es mas acido y se favorece el tautomeroenol. La
guanina modigficada puede formar un par erróneo con residuos de timina durante
la síntesis de ADN y conducir a la sustitución de un par de bases adenina- timina
por un par de bases guanina- citosina. Segundo, la alquilacion del N7 torna lábil
el anillo imidazol y hace posible la abertura o depurinacion de este ultimo por
excision de residuos guanina. Cualquiera de estos cambios debe repararse.
Tercero, con fármacos alquilantesbifuncionales, como la mostaza nitrogenada, la
segunda cadena lateral 2- cloroetilo puede sufrir una reacción de ciclizacion
similar y alquilar un segundo residuo de guanina u otra moléculanucleofilica, lo
que da por resultado el enlace transversal de las dos cadenas de acido nucleico o
el enlace de un acido nucleico a una proteína, alteraciones que causarían una
desorganización mayor en la función del ácido nucleico. Cualquiera deestos
efectos explicaría adecuadamente tanto las acciones mutagénicas como las
citotóxicas de los fármacos alquilantes. Sin embargo, la citotoxicidad de
alquilantesbifuncionles se correlaciona muy de cerca con el
enlacetransversalintercatenario del ADN.Se desconoce la causa final de la muerte
celular relacionada con el daño del ADN. Las respuestas celulares específicas
incluyen detención del ciclo celular e intentos para reparar el ADN. De manera
alternativa, el reconocimiento por p53 del ADN dañado extensamente puede
desencadenar apoptosis. Las mutaciones de p53 conducen resistencia al fármaco
alquilante.(17)
Acciones citotóxicas: las acciones farmacológicas más importantes de los
fármacos alquilantes son las que alteran la síntesis de ADN y la división celular.
La capacidad de estos fármacos de interferir con la integridad y función del ADN
e inducir muerte celular en tejidos que proliferan con rapidez proporciona la base
para sus propiedades terapéuticas y toxicas. Si bien ciertos fármacos alquilantes
pueden tener efectos perjudiciales en tejidos con índices mitóticos normalmente
bajos (p. ej., hígado, riñón y linfocitos maduros) estos tejidos con frecuencias se
afectan en un periodo tardío. Los efectos agudos se manifiestan principalmente
contra tejidos que proliferan con rapidez. La letalidad de la alquilacion del ADN
depende del reconocimiento del aducto (complejo de inclusión), la formación de
roturas en las cadenas de ADN por enzimas reparadoras y una respuesta
apototica intacta. Aun no se caracteriza el mecanismo real d ela muerte celular
relacionada con la alquilacion del acido desoxirribonucleico.
En las células que no se dividen, el daño del ADN activa un punto control que
depende de la presencia de un gen p53 normal. Las células bloqueadas así en la
interfase G1/S reparan la alquilacion del ADN o sufren apoptosis. Las células
malignas carecen de p53 o cuando este está mutando no pueden suspender la
progresión del ciclo celular, no sufren apoptosis y muestran resistencia a estos
medicamentos. (18/)
Agentes Alquilantes
MOSTAZAS
NITROGENADAS
Mecloretamina
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Melfalan
(L-sarcolisina)
Clorambucil
Enfermedad de Hodgkin,
Linfomas, no Hodgkin
Leucemias linfocíticas (aguda y crónica )
Enfermedad de Hodgkin
Linfomas no Hodgkin
Mieloma múltiple
Neuroblastoma
Tumores mamarios y ovario
Cáncer pulmonar
Enfermedad de Wilms
Cáncer cuello uterino, testículo
Sarcomas de tejidos blandos
Mieloma múltiple
Cáncer de seno y ovario
Leucemia linfocítica crónica Macroglobulinemia primaria
Enfermedad de Hodgkin Linfomas no Hodgkin.
ETILENIMINAS Y
METILMELAMINAS
Hexametilmelamina
Tiotepa
Cáncer de ovario
Cáncer de vejiga, mama y ovario
ALQUILSULFONATOS Busulfan Leucemia granulocítica crónica
NITROSOUREAS Carmustina (BCNU)
Estreptozocina
(Estreptozotocina)
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Tumores cerebrales primarios
Mieloma múltiple
Melanoma maligno
Insulinoma pancreático maligno
Carcinoide maligno
TRIAZENOS Dacarbazina
Temozolomida
(Estreptozotocina)
Melanoma maligno Enfermedad de Hodgkin
Sarcomas de tejidos blancos Glioma, melanoma maligno.
II) ANTIMETABOLITOS
1) ANÁLOGOS DEL ACIDO FÓLICO:
El acido fólico es un factor dietético escensical. Se convierte mediante reducción
enzimática en una serie de cofartores de tetrahidrofolato que proporciona grupos
carbono para la síntesisde precursores de ADN (timilidato y purina) y ARN
(purinas).
El principal blanco del metotrexato esla enzima reductasa de dihidrofolato
(DHFR). La inhibición de la DHFR origina agotamiento parcial de los cofactores
de tetrahidrofolato (ácidostetrahidrofolicos de 5 – 10 metileno y N-10 formilo)
necesarios para la síntesis de timidilato y purinas. Además, igual que sus
equivalentes fisiológicos (los folatos), el metotrexato se convierte en una serie de
poliglutamatostanto en células normales como en las tumorales. (15)
Mecanismo de acción:
A fin de funcionar como un cofactor en reacciones de transferencia de un
carbono, la DHFR debe reducirse primero el folato en tetrahidrofolato (FH4). Se
añaden enzimáticamente al FH4 fragmentos de un carbón en varias
configuraciones y a continuación pueden transferirse en reacciones de síntesis
específicas. Los inhibidores, como el metotrexato, con un afinidad alta por la
DHFR impiden la formación de FH4 y permiten una acumulación inmensa de
sustrato inhibidor tóxico, poliglutamato de FH2, antes de la reacción bloqueada.
Se suprimen las reacciones de transferencia de un carbón cruciales para la
síntesis nueva de nucleótidos de purina y timidilato, con interrupción subsecuente
de la síntesis de ADN y ARN.
Igual que la mayor parte de los antimetabolitos, el metotrexato solo es
parcialmente selectivo para las células tumorales y tóxicas en todas las células
normales en división rápida, como las del epitelio intestinal y la medula ósea.
Los antagonistas del folato destruyen células durante la fase S del ciclo celular y
son muy eficaces cuando las células están proliferando rápidamente. (15)
Antimetabolitos
Análogos de ácido fólico Metotrexato
(ametopterina)
Leucemia linfocítica aguda
Carcinoma, micosis fungales, Cánceres de mama,
cabeza, cuello, pulmón, sarcoma osteógeno
Análogos de la pirimidina
Fluorouracilo
Floxuridina
Citarabina (arabinósido de
citosina)
Gemcitabina
Cánceres de mama, colon, estómago, páncreas, ovario,
cabeza y cuello, vejiga, lesiones cutáneas premalignas
(tópicas)
Leucemias granulocíticas y Linfocíticas agudas
Cáncer pancreático y ovario
Análogos de la purina e
inhibidores similares
Mercaptopurina (6-
mercaptopurina; 6-MP) Leucemia linfocítica y granulocítica aguda y crónica
Análogos de la purina e
inhibidores relacionados
Tioguanina
Pentostatina
Cladribina
Fludarabina
Leucemia granulocítica aguda o crónica
Leucemia linfocítica aguda
Leucemia de células vellosas
Micosis fungoide
Leucemia linfocítica crónica
Linfoma de células pequeñas
2) ANÁLOGOS DE LA PIRIMIDINA
Mecanismo de acción:
Los fármacos de esta clase mejor caracterizados son las pirimidinas halogenadas,
un grupo que incluye fluorouracilo 85-fluorouracilo o 5-FU), floxuridina (5-
fluro-2- desoxiuridina, o 5- FUdR) e idoxuridina. Si se comparan los radicales de
van der Waals de los diversos sustituyentes d ela posición 5, la dimensión del
átomo de fluoruro semeja a la del hidrogeno, en tanto que las de los átomos de
bromo y yodo son más grandes y de un tamaño cercano al grupo metilo. En
consecuencia, la yododesoxiuridina se comporta como un análogo de la timidina
y su principal acción biológica provienede su fosforilacion e incorporación final
en el ADN en lugar del timilidato. En el 5-FU, el flúormás pequeño en la
posición 5 permite que la molécula simule bioquímicamente uracilo. Sin
embargo, la unión flúor- carbono es mucho más intensa que la de C-H e impide
la metilación de la posición 5 de 5-EU por la sintasa de timidilato. En lugar de
ello, en presencia del cofactor fisiológico tetrahidrofolato de 5,10- metileno, la
fluoropirimidina bloquea la enzima en una estado inhibido e impide la síntesis de
timidilato, un precursor necesario del acido desoxirribonucleico.
Los análogos de la citidina también son fármacos antitumorales potentes. Los
nucleótidos en ARN y ADN contienen ribosa y 2!- desoxirribosa,
respectivamente. El reemplazo de la ribosa de la citidina con arabinosa
proporciono un fármaco quimioterapéutico útil, la citarabina. El análogo de la
arabinosa se conoce enzimáticamente como un 21-desoxirribosido; se fosforila en
un trifosfatonucleosido que compite con el trifosfato de desoxicitidina para
incorporarse en el ADN. Cuando se incorpora en el ADN, bloquea el
alargamiento de la cadena de ADN y su función de plantilla.(16)
Se han valorado extensamente en clínica otros análogos de la citidina. La
azacitidina (5-azacitidina) y su desoxianalogo, decitabina, inhiben la
metiltransferasa de ADN. Tienen acciones anti leucémicas, asícomo de
diferenciación. Un análogo másreciente, 21-21-difluorodesoxitidina
(gemcitabina), se incorpora en el ADN e inhibe el alargamiento de cadenas de
ADN recién formadas. Su actividad es beneficiosa en varios tumores sólidos del
ser humano, incluyendo cáncer pancreático, pulmonar y ovárico.
3) ANALOGOS DE LA CITIDINA
La citabarina (Ara-C)es el metabolito más importante utilizado en el tratamiento
de la leucemia mielocitioca aguda. Es el fármaco aislado más eficaz para inducir
la remisión de esta enfermedad.
Mecanismo de acción:
Este compuesto es un análogo de la 21-desoxicitidina con el 21-hidroxilo en una
posición trans con el 31-hidroxilo del azúcar. El 21-hidroxilo impide la rotación
de la base pirimidina alrededor del enlace nucleosidico e interfiere con el
apiñamiento de bases.
La citabarina penetra en las células mediante un proceso mediado por portador
compartido por nucleosidos fisiológicos. Igual que la mayor parte de las purinas
y los antimetabolitos d elapirimida, Ara-C debe activarse por conversión en el
nucleótido 5 1- monofosfato (Ara-CDP), una reacción catalizada por cinasa de
desoxicitidina. A continuación, Ara-CDP puede reaccionar con cinasas de
desoxinucleotido apropiadas para formar los difosfatos y trifosfatos (Ara-CDP y
Ara-CTP). Ara-CTP compite con el sustrato fisiológico desoxicitidina 5!-
trifosfato de ADN. El residuo Ara-CMP incorporado es un inhibidor potente de
la polimerasa de ADN, tanto en la replicación como la reparación. La inhibición
de la síntesis de ADN se correlaciona con el Ara-C total incorporado en el ADN.
Enconsecuencia, la incorporación de unas cinco moléculas de Ara-C por
104bases de ADN disminuye la clonogenicidasd celular alrededor del 50%.
Ara-C induce la diferenciación terminal de células leucémicas en cultivos de
tejido, un efecto que se acompaña de una disminución de la expresión oncogén c-
myc. Estos cambios en la morfología, diferenciación y expresión del oncogén
ocurren cuando las concentraciones son mayores del umbral de citotoxicidad y es
posible que simplemente representen una lesión terminal de las células. Sin
embargo, el análisis molecular de especímenes de medula ósea de algunos
pacientes leucémicos en remisión después del tratamiento con Ara-C, revelo
persistencia de marcadores leucémicos, lo que sugiere que pudo haber ocurrido
diferenciación.(17)
Aun no se comprende por completo la contribución de cada una de las acciones
anteriores a la muerte celular causada por Ara-C. En estas células tratadas con
este último se observa fragmentación del ADN y hay pruebas citológicas y
bioquímicasde apoptosis tanto en tejidos tumorales como normales.
La exposición a Ara-C activa un sistema complejo de señales intracelulares
secundarias que determinan si sobrevive una célula o se somete a apoptosis.
Activa el factor de transcripción AP-1 y estimula la formación de ceramida, un
inductor potente de apoptosis. Por otra parte, favorece un incremento de
proteincinasa y del factor de respuesta de daño celular NF-KB en células
leucémicas. Por último, el grado de expresión de proteínas BCL-2 y BCL-XL se
correlaciona con la sensibilidad relativa a Ara-C. Enconsecuencia, es posible que
las acciones letales dependan de sus efectos relativos en las vías de respuestas
proapoptotica y de daño.
4) ANALOGOS DE LA PURINA
La 6-mercaptopurina (6MP) y la 6-tioguanina (6-TG) son medicamentos
aprobados para leucemias en el ser humano y actúan como análogos de las
purinas naturales,hipoxantina y guanina. La sustitución del azufre por oxigeno en
C6 del anillo purina origina compuestos que se convierten con facilidad en
nucleótidos en células normales y malignas. Los nucleótidos que se forman a
partir de 6-MP y 6- TG inhiben la síntesis de purina y asimismo, se incorporan en
ácidosnucleícos.
Mecanismo de acción:
Tanto la 6-TG como La 6-MP son sustratos excelentes para la
fosforribosiltransferasa de guanina e hipoxantina y son convertidos en una paso
en los ribonucleótidos 6-tioguanosina-5!monofosfato y 6-tioinosina-5!-
monofosfato, respectivamente. Debido a que T-IMP es un mal sustrato para la
guanililcinasa, la enzima que convierte el monofosfato de guanosina (GMP) en
difosfato de guanosina (GDP), se acumula T-IMP intracelularmente. Sin
embargo, también pueden incorporarse en el ADN celular cantidades pequeñas
de 6- MP en forma de desoxirribonucleotido de tioguanina. El T-IMP inhibe el
primer paso en la síntesis nueva de la base purina. También se inhiben la
formación de ribosil-5-fosfato, asícomo la conversión de inosina-5!-monofosfato
en nucleótidos adenina y guanina. De ellos, al parecer el punto de ataque más
importante es la reacción de glutamina y 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP)
para formar ribosil-5-fosfato, el primer paso comprometido en la víanueva. (18)
III) PRODUCTOS NATURALES
1) FARMACOS ANTIMITOTICOS:
ALCALOIDES DE LA VINCA
Se han descrito en medicina popular las propiedades beneficiosas de la planta
pérvinca Madagascar, Catharanthusroseus (llamada con anterioridad Vinca
rosea), una especie de mirto. Estos extractosproporciona cuatro alcaloides
dimericos activos: vinblastina, vincristina, vinleurosina y vinorosidina.
La vinblastina y la vincristina son fármacos químicos importantes para el
tratamiento de leucemias, linfomas y cáncer del testículo. Un derivado
cercanamenterelacionado, vinorelbina, tiene actividad importante en los canceres
de pulmón y mama.
Mecanismo de acción:
Los alcaloides de la vinca son fármacos específicos de ciclo celular y, al igual
que otros medicamentos, como colchicina, podofilotoxica y taxanos, bloquean
células de mitosis. Las actividades biológicas d ela s vincas se explican por su
capacidad de unirse específicamente a tubulina β y bloquear su capacidad de
polimerizar con tubulina α en microtúbulos. Cuando se incuban células con
Vinblastina, se disuelven los microtúbulos y se forman cristales muy regulares
que contienen 1 mol de vinblastina unida por mol de tubulina. La división celular
se detiene en metafase. Cuando no existe un huso mitótico intacto, no pueden
alinearse los cromosomas duplicados a lo largo de la placa de división. Se
dispersan en la totalidad del citoplasma o se aglomeran en grupos raros como
pelotas o estrellas. Las células que se bloquean en mitosis sufren cambios
característicos de apoptosis.
Además de su función conocida en la formación de los husos mitóticos, los
microtúbulos se observan en concentraciones alta en el encéfalo y son esenciales
para otras funciones celulares, como el movimiento, la fagocitosis y el transporte
axonal. Los efectos secundarios de los alcaloides de la vinca, como su
neurotoxicidad, pueden deberse a una alteración de estas funciones.(19)
TAXANOS
El primer compuesto de esta serie, poclitaxel 8taxol9, se aisló de la corteza del
árbol occidental tejo en 1971. Este fármaco y su
docetaxelsemisinteticocongénico (taxotere) muestran acciones farmacológicas
únicas como inhibidores de la mitosis; se distinguen de los alcaloides d ela vinca
y los derivados de la colchicina porque se unen en un sitio diferente en la
tubulina β i favorecen, en lugar de inhibir, la formación de microtúbulos. Estos
fármacos tienen una función central en el tratamiento de canceres de ovario,
mama, pulmón, esófago, vejiga y cabeza y cuello.
Mecanismo de acción:
El interés en el paclitaxel aumento cuando se descubrió que el fármaco posee la
capacidad única de facilitar la formación de microtúbulos a temperaturas frías y
en ausencia de trifosfato de guanosina. Se une de manera específica a la
subunidad tubulina β de los microtúbulos y antagoniza el desensamble de esta
proteína citoesquelética fundamental, lo que da por resultado la aparición de
bases y estructuras aberrantes derivadas de estos últimos en la fase mitótica del
ciclo celular. A continuación se detiene la mitosis. La destrucción celular
depende tanto de la concentracióndel fármaco como del tiempo de exposición de
las células. Los medicamentos que bloquean la progresión del ciclo celular antes
de la mitosis antagonizan los efectos tóxicos de los taxanos. (16)
ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA
Las campotecinas son fármacos antineoplásicoscitotóxicospotentes que se dirigen
a la enzima nuclear toposiomerasa I. El compuesto líder de esta clase, la
camptotecina, se aisló del árbol chino Camptothecaacuminata en 1966. La
aclaración del mecanismo de acción y adelantos en los conocimientos de sus
propiedades fisicoquímicas durante el decenio de 1980 llevaron al desarrollo de
análogos mas solubles y menos tóxicos. El irinotecan y el topotecan, los únicos
análogos de la camptotecina aprobados para uso clínico en la actualidad, tienen
una actividad establecida en canceres colorrectal, de ovario y pulmonar de
células pequeñas.
Mecanismo de acción:
Las topoisomerasas de ADN son enzimas nucleares que reducen el esfuerzo de
torsión en el ADN superarrollado, que permiten que regiones seleccionadas de
ADN se tornen suficientemente desenredadas y relajadas para permitir su
replicación, recombinación, reparación y transcripción. Se conocen dos clases de
topoisomerasas (I y II) que median la rotura y el sellamiento nuevamente de la
cadena de ADN y ambas se han constituido en el blanco de quimioterapias del
cáncer. Los análogos de camptotecina inhiben la función de topoisomerasa I, en
tanto que una diversidad de distinta<s entidades químicas (p.ej., antraciclinas,
epipodofilotoxinas, acridinas) inhiben la topoisomerasa II. La toposisomerasa I
se une de manera covalente al ADN de doble cadena a través de una reacción de
transesterificacion reversible. Esta reacción produce un complejo intermedio en
el que se une la tirosina de la enzima al extremo 3!-fosfato de la cadena de ADN,
y crea una rotura de ADN de cadena única. Este complejo segmentable permite
la relajación del esfuerzo de torsión del ADN, sea por el paso de la cadena única
intacta a través de la rotura o por rotación libre del ADN alrededor de la cadena
no segmentada. Una vez que se alivia la tensión de torsión del ADN, la
topoisomerasa I sella nuevamente la segmentación y se disocia de la doble hélice
recién relajada.
La camptotecina se une al complejo segmentable ADN-topoisomerasa I
normalmente transitorio y lo estabiliza. Aunque no se afecta la acción de
segmentación inicial de la topoisomerasa I, se inhibe el paso de nueva ligadura, y
conduce a la acumulación de roturas de cadena única en el ADN. Estas lesiones
son reversibles uy no son toxicas por si mismas para las células. Sin embargo, la
colisión de una horquilla de replicación de ADN con esta cadena segmentada de
ADN causa rotura irreversible del ADN de cadena doble, que conduce
finalmente a muerte celular. En consecuencia, las camptotecinas son
medicamentos específicos de fase S porque para la citotoxicidad se requiere la
síntesis en curso de ADN. Este hecho tienerepercusiones clínicas importantes,
porque los fármacos citotóxicos específicos de la fase S suelen requiere
exposiciones prolongadas de células tumorales a concentraciones
delmedicamento mayores de un umbral mínimo a fin de optimizar la eficacia
terapéutica.
Aun no se aclara por completo la secuenciaprecisa de sucesos que conducen del
daño celular del ADN inducido por el fármaco a la muerte celular. Estudios in
vitro demostraron que el daño del ADN inducido por camptotecina suprime la
activación del complejo p34 cdc2/ciclina B y conduce al paro del ciclo celular en
la fase G2. Se ha observado, asimismo, que el tratamiento con camptotecina
puede inducir la transcripción de los genes de respuesta temprana c-fos y c-jun,
lo que ocurre asociado con la fragmentación internucleosomica del ADN, una
característica de muerte celular programada. (16)
ANTIBIOTICOS
DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D)
Los primero antibióticos anti cáncer que se aislaron de un caldo de cultivo de una
especie Streptomyces fueron la serie de actinomicinasdescubiertas en 1940. La
más importante de ellas, actinomicina D, tienen efectos favorables en el
tratamiento de tumores sólidos en niños y el coricarcinoma.
Mecanismo de acción:
La capacidad de la actinomicina de unirse con ADN de doble hélice es la que le
confiere su actividad y citotoxicidad biológicas. Los estudios con rayos X de un
complejo cristalino entre dactinomicina y desoxiguanosina permitieron formular
un modelo que al parecer explica la unión del fármaco al ADN. El anillo
fenoxazonaplanar se intercala entre pares de bases guanina-citosina adyacentes
del ADN, en tanto que las cadenas polipeptidas se extienden a lo largo del surco
menor de la hélice. La suma de estas interacciones proporciona mayor estabilidad
al complejo dactinomicina-ADN y como resultado d ela unión de la
dactinomicina, se bloquea la transcripción del ADN por polimerasas de ARN;
estas últimas, dependientes del ADN, son mucho más sensibles a los efectos de la
dactinomicina que las polimerasas de ADN. Además, la dactinomicina causa
roturas de cadena única del ADN, posiblemente a través de un radical libre
intermedio o como resultado d ela acción de la topoisomerasa II. (14)
DAUNORRUBICINA, DOXORRUBICINA, EPIRRUBICINA,
IDARRUBICINA Y MITOXANDRONA.
Estos antibióticos de la antraciclina son unos de los medicamentos antitumorales
más importantes. Provienen del hongo Streptococcuspeucetius variedad caesius.
La idarrubicina y la epirrubicina son análogos de las antraciclinas que se
producen de manera natural, y solo difieren ligeramente en la estructura química,
pero tienen actividades clínicas un poco distintas.
Mecanismo de acción:
Estos compuestos pueden intercalarse con el ADN y afectar directamente la
transcripción y la replicación. Una acción más importante es la capacidad de
estos medicamentos de formar un complejo de tripartita con topoisomerasa II y
ADN. La formación del complejo tripartita con antraciclinas y etoposido inhibe
la reunión de las cadenas de ADN rotas y conduce apoptosis. Debido a sus
grupos quinona, las antraciclinas también pueden generar radicales libres en
solución y en tejidos tantonormalescomo malignos. Las antraciclinas pueden
formar intermediarios del radical semiquinona, que a su vez puede reaccionar
con oxigeno para producir radicales anionicossuperoxido, que generan tanto
peróxido de hidrogeno como radicales hidroxilo que atacan al ADN y oxidan
basaese del ADN.
La exposición de las células a antraciclinas conduce a apoptosis; los mediadores
de este proceso incluyen el sensor p53de daño del ADN y caspasas activadas,
aunque se hanrelacionado también en células tumorales seleccionadas, la
ceramida, un producto del catabolismo de lípidos y el sistema ligando de receptor
fas. (16)
EPIPODOFILOTOXINAS
La podofilotoxina, extraída de la planta mandrágora (podophyllumpeltatum), la
utilizaron como remedio popular los indios norteamericanos y los primeros
colonizadores por sus efectos eméticos, catárticos y antihelmínticos. Dos de sus
muchos derivados: etoposido y teniposido que se sinterizaron durante los últimos
20 años, muestran actividad terapéutica importante en varias neoplasias del ser
humano, que incluyen leucemia pediátrica, carcinomas de pulmón de célula
pequeña, tumores testiculares, enfermedad de Hodgkin y linfomas de células
grandes.
Mecanismo de acción:
Etoposido y teniposido son similares en cuanto a sus acciones y el espectro de
tumores humanos que afectan. A diferencias d elapodofilotoxina, pero igual que
las antraciclinas, forman un complejo ternario con topoisomerasas II y ADN, y
previenen el nuevo sellamiento de la rotura normalmente consecutiva <a la unión
de la topoisomerasa al ADN. La enzima permanece unida al extremo libre de la
cadena de <ADN rota y conduce a la acumulación de roturas de ADN y muerte
celular. Las células mas sensibles a etoposido y teniposido son l<as de las fases S
y G2 del ciclo celular. Las células resistentes muestran amplificación del gen
mdr-1, que codifica el transportador de expulsión de fármacos glucoproteina P,
mutación o disminución de la expresión de topoisomerasa II, o, mutaciones del
gen supresor de tumor p53, un componente necesario de la víaapoptotica.(17)
ENZIMAS
L- ASPARAGINASA
En 1953, Kiddpúblico que el suero de cobayos tenía actividad anti leucémica e
identifico la l- asparaginasa como la causa de esta actividad. Unos quince años
más tarde, se introdujo la enzima en la quimioterapia del cáncer en un intento por
aprovechar una diferencia cualitativa, precisa, entre las células normales y
malignas. Es aun un fármaco estándar para el tratamiento de la leucemia
linfocitica.
Mecanismo de acción:
La l. asparagina cataliza la hidrólisis de asparagina circulante en ácidosaspartico
y amoniaco, con lo que priva a esas células malignas de la asparagina necesaria
para la síntesis de proteínas y conduce a muerte celular. (18)
Productos naturales
Alcaloides de la Vinca
Vinblastina (VLB)
Vincristina
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Cáncer mama y testículo
Leucemia linfocítica aguda
Neuroblastoma, Tumor de Wilms,
rabdomiosarcoma
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Tumor pulmonar de células pequeñas
Taxanos Paclitaxel
Docetaxel
Cánceres ovárico, mamario, pulmonar, de
cabeza y cuello
Epipodofilotoxinas
Etopósido
Tenipósido
Tumores de testículos
Células pequeñas de pulmón
Otra neoplasia pulmonares
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Leucemia granulocítica
Sarcoma de Kaposi
Cáncer mamario
Camptotecinas Topotecán
Irinotecán
Cáceres ovario y colon
Cáncer pulmonar de células pequeñas
Antibióticos
Dactinomicina
(actinomicina D)
Daunorrubicina
(daunomicina; rubidomicina)
Doxorrubicina
Bleomicina
Mitomicina
(mitomicina C)
Carcinoma, Tumor de Wilms
Rabdomiosarcoma
Tumores de testículos
Sarcoma de Kaposi
Leucemias linfocítica y Granulocítica aguda
Sarcomas de tejidos blandos
Osteógeno y otros tipos
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Leucemias agudas
Tumores de mama y de vías genitourinarias,
tiroides, pulmonares, cáncer de
estómago y neuroblastoma
Tumores de testículos, cabeza, cuello, piel,
esófago, pulmones y cáncer de las vías
genitourinarias
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Cánceres de estómago, cuello uterino, colon,
mama, páncreas, vejiga, cabeza y cuello
Enzimas L-Asparaginasa Leucemia linfocítica aguda
Modificadores de
respuestas biológicas
Interferon alfa
Interleucina 2
Leucemia de células pilosas
Sarcoma de Kaposi, melanoma, tumores
carcinoide, de células renales, ovrio y vejiga
Linfoma no Hodgkin
Micosis fungoides, mieloma múltiple, leucemia
granulocítica crónica
Melanoma maligno, cácer de células renales
IV) FÁRMACOS DIVERSOS
HIDROXIUREA
Lahidroxiurea (HU) inhibe la enzima reductasa de difosfato de ribonucleosido.
Esta enzima, que cataliza la conversión reductiva de ribonucleótidos en
desoxirribonucleotidos, es un paso crucial que limitas el ritmo en la biosíntesis de
ADN. La HU destruye un radical libre tirosil que une hierro en el centro
catalítico de la subunidad hRRM2 de la reductasade ribonucleotido humano. El
hierro es un mediador esencial de la reducción de nucleótidos y proporciona un
electrón para esta reacción. El fármaco es especifico para la fase S del ciclo
celular, en la que son máximas las concentraciones d elareductasa blanco, y
causa detención en la interfase Gi-S, o cerca de la misma. La supresión del ciclo
celular por HU es mediada por mecanismos dependientes e independientes de
p53. (19)
FARMACOS DE DIFERENCIACION
Varias entidades químicas, que incluyen la vitamina D y sus análogos, retinoides,
benzamidas y otros inhibidores de desacetilasa de histona, diversos fármacos
citotóxicos y biológicos e inhibidores de la metilación de ADN, pueden inducir
diferenciación in vitro en líneas de células tumorales.
RETINOIDES
Tretinoina:
El, mas importante de ellos para el tratamiento del cáncer es la tretinoina (acido
retinoico todo-trans), que induce una tasa alta de remisión completa de leucemia
promielociticaaguda, como fármaco único y combinado con antraciclinas se ha
constituido en parte de un régimen curativo de esta enfermedad.(19)
Mecanismo de acción:
Bajo condiciones fisiológicas, el receptor RAR-α se dimeriza con el receptor X
retinoide para formar un complejo que une fuertementetretinoina y desplaza un
represor de diferenciación. En células de leucemia promielociticas agudas, son
insuficientes las concentraciones fisiológicas de retinoides para desplazar el
represor. Sin embargo, los valores farmacológicos son eficaces para desplazar el
represor, activar el programa de diferenciación y promover la degradación del
gen de fusión PML-RAR-α. (20)
INHIBIDORES DE LA PROTEINCINASA DE TIROSINA
Las proteincinasas son componentes ubicuos y críticos de las vías de
transducción de señales que transmiten información sobre estados extracelulares
o citoplasmáticos al núcleo e influyen en consecuencia en la transcripción génica,
la síntesis de ADN, o ambos.En muchas neoplasias en el ser humano se demostró
activación anormal de proteínas cinasas de tirosina específicas, tornándolas en
blancos moleculares atractivos en la terapéutica del cáncer. En la actualidad hay
tres inhibidores de la proteincinasa de tirosina de peso molecular pequeño
aprobados por la FDA: imatinib, gefitinib y erlotinib.
Imatinib
Mecanismo de acción:
El imatinib tiene actividad inhibitoria contra ABL y sus derivados activados v-
ABL, BCR-ABL y EVT6-ABL. Estudios celulares demostraron que imatinib
inhibió de manera específica la proliferación de líneas de células mieloides que
expresan la proteína de fusión BCR-ABL asociada con CML. La inhibición
completa de la proliferación con muerte celular a través de mecanismos
apoptoticos ocurre a concentraciones entre 0.5 y 1 uM de imatinib. (16)
Agentes diversos
Platinos complejos
Por coordinación
Cisplatino (cis-DDP)
Carboplatino
Cánceres de testículos, ovarios, vejiga,
cabeza y cuello, pulmones, tiroides,
cuello uterino, endometrio, neuro-
blastoma, sarcoma osteógeno
Antracendiona Mitoxantrona Leucemia granulocítica aguda
Tumor de mama y Cáncer de próstata
Urea sustitutiva
Hidroxiurea Leucemia granulocítica crónica
Policitemia vera
Tromcitosis esencial
Melanoma maligno
Derivados de
metilhidrazina
Provarbazina
(N-metilhidrazina, MIH)
Enfermedad de Hodgkin
Supresor de corteza
suprarrenal
Mitotano (o,p'DDD)
Aminoglutetimina
Cáncer de corteza suprarrenal
Cáncer de mama
Inhibidor de la
cinasa de tirosina
Imatinib Leucemia mielocítica crónica
V) HORMONOTERAPIA
El crecimiento de algunos tumores cancerosos tiene dependencia hormonal. El
crecimiento desde estos tumores puede ser inhibido mediante extirpación
quirúrgica de las gónadas, de las suprarrenales o dela hipófisis. Sin embargo,
cada vez se opta más a menudo por la administración de hormonas o de
antihormonas.
Los tratamientos hormonales pueden producir efectos secundarios, cuya
naturaleza va a depender de los efectos fisiológicos de la hormona administrada o
antagonizada. No obstante, el tratamiento endocrinológico, en general, presentan
la ventaja de producir mucho menos efectos adversos graves que los agentes
citotoxicos. Las hormonas que se utilizan en el tratamiento antineoplásico
hormonal son las siguientes:
1.- corticosteroides suprarrenales como la prednisolona, que inhibe el
crecimiento de las neoplasias que asientan en los tejidos linfoides y en la sangre.
Asimismo, se emplean para tratar algunas de las complicaciones del cáncer (p.ej.
el edema cerebral).
2.- antagonistas estrogenicos, como el tamoxifeno; estos agentes ejercen una
inhibición competitiva a nivel de los receptores de estrógenos. Al bloquear los
efectos estrogenicos promotores del crecimiento tumoral, inhiben la división de
las células del cáncer de mama. El uso del tamoxifeno esta indicado en la fase
metastasica de las enfermedades en las mujeres posmenopáusicas, situación en la
que ha demostrado claramente un aumento del tiempo de supervivencia.
3.- estrógenos, como el dietilestilbestrol, que presentan además un efecto anti
androgénico, motivo por el cual se puede emplear para inhibir el cáncer de
próstata con dependencia androgénica.
4.- progestágenos, que inhiben el cáncer de endometrio y los carcinomas de
próstata y mama.
5.- antagonistas de los andrógenos como la flutamida, que inhiben el cáncer de
próstata con dependencia androgénica. Los análogos de la hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH) presentan un efecto similar, ya que inhiben la liberación
de GnRH a través de un efecto de retroalimentación negativa. (19)
Hormonas y Antagonistas
Corticosteroides
suprerrenales
Prednisona
(otros preparados equivalentes)
Leucemias linfocíticas aguda y crónica
Linfoma no Hodgkin
Enfermedad de Hodgkin
Cáncer de mama
Progestágenos
Caproato de hidroxiprogesterona
Acetato de Medroxiprogesterona
Acetato de megestrol
Cánceres de endometrio y mama
Estrógenos
Dietilestilbestrol
Etinilestradiol
(otros preparados)
Cánceres de mama y prostata
Antiestrógeno Tamoxifeno
Anastrozol
Cáncer de mama
Andrógenos
Propionato de testosterona
Fluoximesterona
(otros preparados)
Cáncer de mama
Antiandrógenos Flutamida Cáncer de próstata
Análogos de hormona
liberadora de
gonadotropina
Leuprolida Cáncer de próstata
VI) TRATAMIENTO BIOLÓGICO CONTRA EL CÁNCER
El tratamiento se basa en la idea, que no solo basta que una célula tenga
potencialidad tumoral, sino que es preciso además que el organismo lo permita.
Requieren una respuesta activa por parte de la célula tumoral o por parte del
hospedador para facilitar el efecto terapéutico, mientras que la quimioterapia va
dirigida a imposibilitar la proliferación o a dianas moleculares con resultado de
muerte celular.
Hay varias estrategias inmunitarias para intentar vencer al cáncer:
Inmunidad mediada por células: Los linfocitos T tienen capacidad para
destruir las células tumorales. En este sentido, se están desarrollando tres
vías de tratamiento: la transferencia de linfocitos T alogénicos (riesgo de
desarrollar enfermedad de injerto contra huésped) principalmente en
cánceres hematológicos, la manipulación in vitro de células T del paciente
frente al tumor con devolución posterior al enfermo y el desarrollo de
vacunas tumorales que intentan estimular la inmunidad de las células T.
Anticuerpos monoclonales: En los tejidos tumorales existen mayor
número de antígenos que en el tejido normal. Los anticuerpos pueden ser
útiles como elementos efectores contra las células tumorales, como
vectores selectivos de fármacos citotóxicos y como agentes
inmunomoduladores del crecimiento. Se han incorporado dos anticuerpos
que producen regresión del tumor: el trastuzumab en el cáncer de mama y
el rituximab en los linfomas de células B.
Citoquinas: Se han utilizado el interferon alfa y la interleukina-2.
o El interferon alfa, aunque no es curativo, ha inducido respuestas
parciales en algunos linfomas, algunas leucemias, el melanoma,
mieloma múltiple y el sarcoma de Kaposi. Produce fiebre, astenia,
síndrome pseudogripal, mielosupresión y depresión.
o La interleukina-2 potencia la proliferación y la actividad de las
células T y las natural killer. Ha producido regresiones del tumor
en algunos pacientes con melanoma metastático y cáncer de células
renales. Como efectos secundarios dificultad respiratoria,
disminución del volumen intravascular, hipotensión, fiebre,
escalofríos, exantema, hipofunción renal y hepática.(19)
QUIMIOTERÁPICOS ÚTILES EN ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS
Acción
sobre el
ADN
Antimetabolitos
Análogos de ácido fólico
Metrotexato
Raltitrexed
Lometrexol
Pemetrexed
Análogos de pirimidinas
5-fluoracilo
Floxuridina
Ftorafur
Capecitabina
Citarabina
Gemcitarabina
Análogos de purinas
6mercaptopurina
6-tioguanina
Análogos de adenosina
Pentostatina
Cladribina
Otros análogos
Hidroxiurea
Agentes alquilantes
Mostazas nitrogenadas
Mecloretamina
Clorambucilo
Ciclofosmida
Ifofosfamida
Estramustina
Melfalán
Aziridinas
Tiotepa
Altretamina
Complejos de platino
Cisplatino
Carboplatino
Oxaloplatinno
Nitrosureas
Lomustina
Carbustina
Semustina
Estreptozotozina
Alquilsulfonatos
Busulfano
Alquilantes no clásicos
Dacarbacina
Procarbacina
Hexametilmetamina
Temozolomida
Inhibidores de la
topoisomeras I y II
Irinotecán
Topotecán
Etopósido
Tenipósido
Antibióticos:
Actinomicina D
Bleomicina
Daunarubicina
Doxorubicina
Epirubicina
Idarubicina
Mitomicina C
Mitoxantrona
Inhibidores
del huso
mitótico:
fijadores de
la tubulina
Alcaloides de la vinca
Vinblastina
Vincristina
Vindesina
Vinorelbina
Taxanos
Paclitaxel
Docetoxel
Acción en
dianas
moleculares
Inhibidores de las cinasas
Imatinib
Flavopiridol
Retinoides
Isotretinoina
Hormonas Agentes antiadrenales e
inhibidores de la aromatasa
Aminoglutetimida
Anazostrol
Exemestano
Formestano
Letrozol
Mitotano
Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina
Bureselina
Goreselina
Leuprolerina
Nafarelina
Triptorelina
Antiandrógenos
Bicalutamida
Flutamida
Andrógenos
Testolactona
Progestágenos
Medroxiprogesterona
Megestrol
Antiestrógenos
Fulvestrant
Tamoxifeno
3.- ¿QUE RELACIÓN HAY ENTRE EL VPH Y EL PROBLEMA DE
SALUD DE LA PACIENTE?
Los virus del papiloma humano (VPH), o papilomavirus, son un grupo de más de
100 tipos de virus. Se les llama papilomavirus porque algunos tipos pueden
causar verrugas o papilomas, los cuales son tumores benignos (no cancerosos).
Los VPH que causan las verrugas comunes que crecen en las manos y en los pies
son diferentes de los que causan tumores en la garganta o en el área genital.
Algunos tipos de VPH están relacionados con ciertos tipos de cáncer. Se les
llama virus del papiloma humano oncogénicos o carcinogénicos de alto riesgo.
Algunos tipos de VPH pueden causar que aparezcan verrugas alrededor de los
genitales o el ano, o en ellos. Las verrugas genitales (técnicamente conocidas
como condilomas acuminados) están relacionadas generalmente con dos tipos de
virus del papiloma humano, el VPH–6 y el VPH–11. Las verrugas pueden
aparecer varias semanas después del contacto sexual con una persona que esté
infectada con VPH, o es posible que se tarden varios meses o años en aparecer; o,
tal vez, puede ser que nunca aparezcan. Los VPH pueden también causar tumores
planos anormales en el área genital y en el cuello del útero o cérvix (la parte
inferior del útero que se extiende a la vagina). Sin embargo, las infecciones de
VPH generalmente no causan síntomas.
Las infecciones persistentes por VPH se consideran ahora como la causa
principal de cáncer cervical. En 2007, aproximadamente 11 000 mujeres en
Estados Unidos serían diagnosticadas con este tipo de cáncer y aproximadamente
4 000 morirían a causa del mismo. Anualmente, el cáncer cervical afecta a cerca
de medio millón de mujeres en el mundo y cobra 250 000 vidas. Los estudios
sugieren también que los VPH pueden desempeñar un papel en los cánceres de
ano, vulva, vagina y pene. 1,2, 3, 5
Algunos estudios han encontrado también que la infección por VPH representa
un factor importante de riesgo para el cáncer de orofaringe (cáncer que se forma
en los tejidos de la orofaringe), la cual es la parte central de la garganta que
incluye el paladar blando, la base de la lengua y las amígdalas. Los
investigadores descubrieron que una infección oral por VPH y la exposición
anterior a los VPH aumentan el riesgo de padecer cáncer de orofaringe de células
escamosas, independiente del uso de alcohol o tabaco, los cuales también son
factores de riesgo de la enfermedad. Sin embargo, la exposición a los VPH junto
con el uso intenso de alcohol y tabaco no tuvieron un efecto adicional.
Algunos tipos de virus del papiloma humano se conocen como virus de "bajo
riesgo" porque rara vez causan lesiones que se hacen cancerosas. Los VPH que
tienen más probabilidades de llevar a la formación de cáncer se conocen como
virus de "alto riesgo". Tanto los virus de alto riesgo como los de bajo riesgo
pueden causar el crecimiento de células anormales, pero sólo los tipos de VPH de
alto riesgo pueden resultar en cáncer. Los VPH de alto riesgo que se transmiten
por contacto sexual son los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66,
68 y 73. Estos tipos de VPH de alto riesgo causan tumores en el cérvix que son,
por lo general, planos y casi invisibles, comparados con las verrugas externas
causadas por los VPH–6 y VPH–11 de bajo riesgo. Los tipos 16 y 18 causan
juntos cerca del 70 por ciento de los cánceres cervicales. Es importante
mencionar, sin embargo, que la mayoría de las infecciones de VPH de alto riesgo
desaparecen por sí solas y no causan cáncer.
FACTORES DE RIESGO DE INFECCIÓN POR VPH Y EL CÁNCER
CERVICAL
Tener muchas parejas sexuales es un factor de riesgo de infección por VPH.
Aunque la mayoría de las infecciones por VPH desaparecen por sí solas sin
causar algún tipo de alteración, la infección por los tipos de VPH de alto riesgo
aumenta la posibilidad de que alteraciones leves se conviertan en más graves o en
cáncer cervical. Sin embargo, aun entre las mujeres que sufren cambios
anormales en las células por un tipo de VPH de alto riesgo, sólo un pequeño
porcentaje presentaría cáncer cervical si no se extirparan las células anormales.
Por lo general, cuanto más serios son los cambios celulares anormales, mayor es
el riesgo de padecer cáncer. Los estudios sugieren que el hecho de que una mujer
padezca cáncer cervical depende de una variedad de factores que actúan juntos
con los VPH de alto riesgo. Los factores que pueden aumentar el riesgo de cáncer
cervical en mujeres infectadas con VPH incluyen fumar y tener muchos hijos.
La manera más segura de eliminar el riesgo de una infección genital por VPH es
evitar cualquier tipo de contacto genital con otra persona. Para aquellas personas
que optan por ser activas sexualmente, una relación a largo plazo, mutuamente
monógama con una pareja no infectada es la estrategia con más posibilidades de
evitar la infección genital de VPH. Sin embargo, es difícil determinar si la pareja
que ha sido sexualmente activa en el pasado está infectada actualmente con el
virus.
La infección por VPH puede ocurrir en las áreas genitales que están cubiertas o
protegidas por un condón de látex, así como en las que no están cubiertas, tanto
de los hombres como de las mujeres. Aunque no se conoce el efecto de los
condones en la prevención de la infección por VPH, el uso de condones ha sido
asociado con una tasa más baja de incidencia de cáncer cervical.
En 2006, la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) aprobó
Gardasil®, una vacuna altamente efectiva para prevenir las infecciones con los
tipos 16 y 18, dos tipos de VPH "de alto riesgo" que causan la mayoría (70 por
ciento) de los cánceres cervicales , y los tipos 6 y 11, los cuales causan la
mayoría (90 por ciento) de las verrugas genitales . 1.2.3
ALTERACIONES DE LAS CÉLULAS CERVICALES
La prueba de Papanicolaou se usa para detectar células anormales del cérvix. La
prueba comprende la recolección de células cervicales y su análisis al
microscopio. Se han usado varios términos para describir las células anormales
que se pueden ver en las pruebas de Papanicolaou.
El sistema principal que se usa para informar sobre los resultados de las pruebas
de Papanicolaou en Estados Unidos es el Sistema Bethesda. En este sistema, las
muestras que tienen células anormales se dividen en las siguientes categorías:
ASC—células escamosas atípicas. Las células escamosas son las
células delgadas y planas que forman la superficie del cérvix. El Sistema
Bethesda divide esta categoría en dos grupos:
1. ASC–US—células escamosas atípicas de significado
indeterminado. Las células escamosas no aparecen completamente
normales, pero los médicos están inciertos sobre el significado de los
cambios en las células. Algunas veces los cambios están relacionados con
la infección por VPH. Una prueba de VPH se puede hacer para aclarar los
resultados.
2. ASC–H—las células escamosas atípicas no pueden excluir una
alteración intraepitelial escamosa de alto grado. Intraepitelial se refiere a
la capa de células que forman la superficie del cérvix. Las células no
aparecen normales, pero los médicos están inciertos sobre el significado
de los cambios en ellas. ASC–H puede ser que represente un riesgo mayor
de ser precanceroso comparado con ASC–US.
AGC—células glandulares atípicas. Las células glandulares son
células que producen mucosidad y se encuentran en el canal endocervical
(la abertura en el centro del cérvix) o en el revestimiento del útero. Las
células glandulares no aparecen normales, pero los médicos están inciertos
sobre el significado de los cambios en las células.
AIS—adenocarcinoma endocervical in situ. Células precancerosas
que se encuentran en el tejido glandular.
LSIL—lesión escamosa intraepitelial de bajo grado. De bajo grado
significa que hay cambios iniciales en el tamaño y la forma de las células.
La palabra lesión se refiere a un área de tejido anormal. LSIL se
consideran alteraciones leves causadas por la infección por VPH y son una
afección común, especialmente entre las mujeres jóvenes. La mayoría de
las LSIL regresan a su estado normal después de algunos meses o pocos
años.
HSIL—lesión escamosa intraepitelial de alto grado. Alto grado
significa que las células se ven muy diferentes en tamaño y forma de las
células normales. Las HSIL son alteraciones más graves y pueden
eventualmente resultar en cáncer si no se tratan.
Los resultados de la prueba de Papanicolaou pueden también explicarse usando
un conjunto más antiguo de categorías llamado "escala de displasia." Displasia es
un término que se usa para describir células anormales. Aunque la displasia no es
cáncer, se puede convertir en cáncer de cérvix en etapa muy inicial. Las células
se ven anormales al microscopio, pero no invaden el tejido sano en su alrededor.
Hay cuatro grados de displasia: leve, moderada, grave y carcinoma in situ.
Carcinoma in situ es un estado precanceroso que comprende solo la capa de
células en la superficie del cérvix y no se ha diseminado a los tejidos cercanos.
En el Sistema Bethesda, la displasia leve está clasificada como LSIL; displasia
moderada o grave y carcinoma in situ están combinados en HSIL.
Neoplasia intraepitelial cervical (CIN, siglas en inglés) es otro término que se usa
algunas veces para describir resultados anormales en los tejidos. Neoplasia
significa un crecimiento anormal de células. El término CIN junto con un número
(1, 2 ó 3) describe qué tanto del grosor del revestimiento del cérvix contiene
células anormales. CIN–3 se considera un estado precanceroso que incluye
carcinoma in situ.
ESTUDIOS REALIZADO SOBRE LOS CÁNCERES RELACIONADOS
CON LOS VPH
Investigadores en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), un componente
de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), y en otras partes están estudiando
en qué forma los VPH causan cambios precancerosos en las células normales y
cómo pueden evitarse estos cambios. Científicos están también preparando
vacunas contra VPH que sean estables a temperatura ambiente y que protejan
contra más tipos de VPH. 1,2
La meta es crear una vacuna que no necesite refrigeración para su
almacenamiento y distribución, lo cual facilitaría su uso en muchos climas y
localidades. La investigación en el laboratorio ha indicado que los VPH producen
proteínas conocidas como E5, E6 y E7. Estas proteínas interfieren con las
funciones celulares que normalmente impiden el crecimiento excesivo. Por
ejemplo, la VPH E6 interfiere con la proteína humana p53. Esta proteína está
presente en toda la gente y actúa para impedir que crezcan los tumores. El
objetivo de esta investigación es el de preparar formas de interrumpir el proceso
por el que la infección por VPH puede resultar en un crecimiento de células
anormales.1.2
Investigadores en el Instituto Nacional del Cáncer y en otras partes están
estudiando también lo que las personas saben y entienden acerca de los VPH y el
cáncer cervical; sobre la mejor forma de comunicar al público los últimos
resultados de investigaciones y la manera en la que los médicos hablan con sus
pacientes sobre los VPH. Esta investigación ayudará a garantizar que el público
recibe información precisa y fácil de entender sobre los VPH, lo cual facilitará el
acceso a pruebas apropiadas para quienes las necesitan.
Los estudios en colaboración entre los doctores James McDougall, Janet
Daling, Steve Schwartz, Peggy Porter, y Denise Galloway, investigadores del
Centro Hutchinson, fueron los primeros en demostrar que el material genético
del Virus del Papiloma Humano (VPH) se encuentra de forma consistente en
los tumores del cérvix, y verificaron la relación entre la infección de VPH y el
desarrollo de cáncer. Más recientemente, investigadores del Centro
encontraron que una versión específica del Virus, llamada VPH 18, que se
encuentra en 30 por ciento de mujeres con cáncer del cérvix, parece estar
asociado con una mortalidad del doble de otros cánceres del cérvix
En particular, Galloway descubrió que la infección del virus del Papiloma
Humano (VPH) puede activar las etapas iniciales del cáncer del cérvix. Sus
estudios han mostrado que las infecciones de VPH genitales son sumamente
comunes y que los anticuerpos se desarrollan despacio en los individuos
infectados, y se quedan en el cuerpo durante décadas para proteger contra la
re-infección con el mismo tipo de VPH. 2.3
Las muestras de los tejidos del cuello uterino de los pacientes de la provincia
de Shandong se detecta mediante la técnica de Southern blot hibridación de
ácido nucleico con la sonda de (alfa-32P)-dCTP HPV16 cortando un
fragmento de ADN con BamHI. La tasa total positivo de HPV 16 secuencias
de ADN relacionadas en 116 casos con cáncer de cuello uterino fue de 50,9%,
y mucho más alto que en 36 casos con enfermedades no-cervical (5,6%). Hay
una fuerte correlación entre el VPH y el cáncer cervical (OR = 17,60, P
<0,001). Se encontró que no hubo asociación entre la tasa positiva de VPH 16
secuencias de ADN relacionadas con la edad, periodo y la apariencia clínica
local en los casos de cáncer cervical. Este fue el primer documento se
describe que el VPH 33 secuencias de ADN fueron encontradas en cuatro
muestras de carcinoma de cuello uterino, y el VPH 31 secuencias de ADN en
una muestra de carcinoma cervical bajo condiciones de poca estrictas de
hibridación en la provincia de Shandong.4
Muestras de ADN de tejidos de cáncer diagnosticados histológicamente como
carcinoma de células escamosas del cuello uterino fueron examinados para
detectar la presencia de virus del papiloma humano (VPH) de ADN del
genoma mediante hibridación Southern blot. De 63 muestras, 32 fueron
encontrados en la hibridación con sondas de ADN del VPH, y 23 muestras
(35%) con VPH tipo 16 (VPH16), uno (2%) con VPH tipo 18 (HPV18),
cuatro (7%) con 52 ter tipo de VPH (HPV52b), y otras cuatro personas (7%)
débilmente con HPV52b. Las muestras negativas para ADN del VPH con la
hibridación de Southern blot se sometieron a la reacción en cadena de
polimerasa (PCR) para determinar la presencia de ADN del VPH en
condiciones más sensibles. Después de PCR utilizando un conjunto de
cebadores específicos para VPH 16 y HPV52b, 7 de cada 31 ejemplares
fueron encontrados para tener HPV16 ADN. Ninguno fue positivo para
HPV52b ADN. Nuestros resultados indican que HPV52b, así como HPV16 y
HPV18, se asocia con el carcinoma de células escamosas del cuello uterino, y
la determinación más sensible de la infección por el VPH se puede hacer
mediante la amplificación del genoma viral por PCR.5
Noventa y seis biopsias dirigidas por colposcopia de un carcinoma
epidermoide del epitelio del cuello uterino y 22 de la misma edad normal de las
muestras de biopsia de control fueron examinados tanto por la hibridación de
Southern blot y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar la
presencia de diferentes virus del papiloma humano (VPH) tipos de ADN. El
cáncer de cuello uterino, que es la enfermedad maligna más común en las
mujeres indígenas, mostró una alta frecuencia (98%) de VPH, en comparación a
los reportados para otras partes del mundo. El VPH tipo 16 fue encontrado para
ser el dominante (64%) mientras que el tipo de frecuencia de VPH tipo 18 fue
muy baja (3%). En escribiendo individuales del VPH, no biopsiados se encontró
que contenía cualquier otro tipo de VPH conocidos bajo condiciones estrictas de
hibridación, excepto un solo caso de VPH tipo 11. Sólo un caso de infección
doble con los tipos de VPH 16 y 18 se registró. En condiciones de baja
rigurosidad de la hibridación con una sonda mixta de los tipos de VPH 16 y 18,
29 biopsias adicionales se consideraron positivos. hibridación de Southern blot
solo detecta el ADN del VPH en el 92% de los casos, pero ninguno en los
controles. Por PCR, seis (6,25%) y cuatro casos más (18,18%) mujeres sanas
resultaron ser positivas para VPH. Análisis del estado físico de VPH 16 se indica
la integración en alrededor del 70% de los casos el carcinoma, mientras que el
30% de ellos estaban en forma episomal. Los resultados sugieren que la infección
por VPH es un factor etiológico importante para el desarrollo de cáncer cervical,
que algunos de estos tumores pueden surgir sin infección por el VPH, y que la
integración del ADN vírico en el genoma huésped no es siempre esencial para la
progresión maligna. 6
4.- LUEGO DE REVISAR LAS CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS
DEL CISPLASTINO, REALICE UN MAPA CONCEPTUAL SOBRE LAS
MISMAS
C
I
S
P
L
A
T
I
N O
INDICACIONES
FARMACOCINÉTICA
FARMACODINAMIA
DOSIS
PRECAUCIONES
Cáncer de: testículo, ovario, vejiga, esófago, pulmón, cabeza y cuello. Linfoma.
Unión a proteínas plasmáticas 90%. Se distribuye ampliamente en todo el
organismo pero la penetración al LCR es pobre, se concentra en el hígado, los riñones y los intestinos, atraviesa la placenta.
Se metaboliza mediante una rápida conversión no enzimática a metabolitos inactivos.
Excreción renal del 13 al 17% inalterado en la primera hora, del 10 al 40% del platino en 24 h y del 27 al 43% en 5 días, después de 4 a 6 meses todavía puede detectarse platino en los tejidos. Su
t½ es de 25 a 49 min.
El cisplatino es un fármaco antineoplásico utilizado cuyo mecanismo de acción no está completamente dilucidado. Su efecto tóxico está relacionado con su capacidad para dañar el ADN nuclear, provocando la formación de puentes entre bases de esta molécula denominados aductos. La formación de estos aductos, de no ser reparados, induce una serie de cascadas de reconocimiento del ADN y de respuesta celular al estrés que finalmente llevan a la muerte celular por apoptosis.
Solo se administra por vía IV. Adultos: De 50 a 120mg/m2sc IV administrados en 2
a 24 h c/3 a 4 sem o 20mg/m2sc/día IV administrados
en 2 a 24 h por 5 días c/3 a 4 sem. Por vía
intraperitoneal, 100mg/m2sc en 1,500 a 2,000mL de
solución para diálisis, aplicarlos mensualmente.
Niños: Igual a adultos
Embarazo: presenta potencial mutagénico, teratogénico y carcinogénico, debe ser evitado en el primer trimestre.
Lactancia
Pediatría - geriatria
Depresión de la médula ósea Insuficiencia hepática
REACCIONES
ADVERSAS Frecuentes
mielosupresión (anemia, leucopeniamoderada
neurotoxicidad (dosis limitante, neuropatía periférica
nefrotoxicidad (insuficiencia renal aguda o crónica en el 30% de pacientes
ototoxicidad (a dosis altas, pérdida de
audición a sonido de alta frecuencia vomitos y nauseas severas
Poco
frecuentes
reacción anafiláctica a los pocos minutos de administrado cisplatino, pérdida del apetito.
Raras: síndrome urémico hemolítico, neuritis óptica, SIHAD, anemia hemolítica.
INTERACCIONES
Aminoglucósidos, amfotericina B Antigotosos:
Depresores de médula ósea y radioterapia
Antihistamínicos, fenotiazinas Bleomicina, citarabina, metotrexato, ifosfamida:
Alteraciones en pruebas de laboratorio Puede incrementar las concentraciones séricas de transaminasas, bilirrubina, ácido úrico, urea, creatinina
Tiosulfato de sodio
5. ¿QUE ESQUEMA TERAPEUTICO PROPONE EN CASO LA PACIENTE
DESARROLLE NEUTROPENIA INTENSA DURANTE EL TRATAMIENTO
QUE ESTA RECIBIENDO? FUNDAMENTE SU RESPUESTA.
Las decisiones de terapia antibacteriana empírica inicial en el paciente con
episodios de NF se deben basar en tres factores principales: categorización de
riesgo del episodio, manifestaciones clínicas, que orientan a una determinada
localización de la infección, y estadísticas microbiológicas de cada institución
hospitalaria.(1)
Episodios de neutropenia febril de bajo riesgo
Para este grupo en que se espera una menor tasa de complicaciones se han
planteado estrategias de terapia selectiva, tales como uso de antimicrobianos
orales, manejo secuencial hospitalizado-ambulatorio y manejo enteramente
ambulatorio, las que analizaremos en detalle. (1)(2)
Antimicrobianos orales. La terapia oral en el paciente que cursa un episodio
de NF de bajo riesgo trae consigo varias ventajas: simplifica el manejo del
episodio, evita el uso de catéter venoso y por lo tanto, los riesgos asociados
de infección, y disminuye los costos económicos(1)
Experiencias en adultos. Se ha explorado el uso de antimicrobianos orales
mientras el paciente permanece hospitalizado, como terapia empírica inicial.
En dos ensayos clínicos randomizados doble ciego, se comparó terapia oral
con amoxicilina/ácido clavulánico más ciprofloxacina versus ceftazidima y
versus ceftriaxona más amikacina respectivamente, con resultados similares
91,99. Recientemente se han publicado algunos estudios con levofloxacina
oral con buenos resultados93, los que requieren aún mayor evaluación. En
una revisión sistemática y en un meta-análisis, publicados durante el año
2004, se evaluaron datos de 15 ensayos clínicos controlados, randomizados,
incluyendo 2.224 pacientes. Este análisis concluyó que no existe diferencia
entre antibioterapia oral e intravenosa en pacientes con episodios de NF de
bajo riesgo, tanto en mortalidad (RR 0,83; IC 95% 0,49-1,41) como en falla
de tratamiento (RR 0,94; IC 95% 0,84-1,05)94
Tratamiento ambulatorio. El manejo ambulatorio no se puede considerar una
estrategia universal, sino que deberá limitarse a pacientes con bajo riesgo de
desarrollar una infección bacteriana invasora. Además debe asegurarse que
los pacientes puedan acceder al hospital en cualquier momento y sin
restricción horaria, de modo de garantizar su oportuna atención las veces que
fuera necesaria. (1)(3)
Experiencia en adultos. Se ha evaluado el tratamiento oral ambulatorio con
ofloxacina versus intravenoso intrahospitalario con ceftazidima y
amikacina96 y el uso de ofloxacina oral ambulatorio versus
intrahospitalario97, observándose similar eficacia y seguridad en ambos, por
lo que se puede recomendar la estrategia de tratamiento ambulatorio en
pacientes adultos muy bien seleccionados (A1). (1)
Episodios de neutropenia febril de alto riesgo
En vista de la gran variedad de los agentes reconocidos como responsables de
infecciones invasoras en estos pacientes, y considerando además que la
mortalidad se concentra en este grupo, debe recomendarse un esquema
empírico inicial intravenoso, de amplio espectro, y siempre intrahospitalario.
Elección de los antimicrobianos. Existen tres grandes preguntas: ¿Deberá
contemplarse siempre cobertura anti Pseudomonas? ¿Es suficiente una
monoterapia generalmente con ß lactámicos o deberá siempre asociarse un
aminoglucósido? ¿Es necesario siempre incluir terapia anti cocáceas
grampositivas desde el inicio? (1) (2)
Para la elección de un régimen antimicrobiano inicial, recomendamos:
1. Determinar el riesgo del paciente según criterios antes expuestos. 2. Si es de alto riesgo, administrar antimicrobianos por vía
intravenosa. Si es de bajo riesgo, administrar antimicrobianos por vía oral o intravenosa, con manejo intra o extrahospitalario.
3. Si el paciente es tributario de un esquema con glicopéptidos, valorar la asociación: vancomicina más cefepime, o ceftazidima, o carbapenemo, con o sin aminoglucósidos.
4. Si la vancomicina no está indicada, comenzar monoterapia con cefalosporinas cefepime o ceftazidima) o un carbapenemo (meropenem, imipenem más cilastina) por vía intravenosa en casos no complicados.
5. Los adultos muy bien seleccionados pueden comenzar un tratamiento con ciprofloxacino más amoxicilina- ácido clavulánico. La selección para manejo extrahospitalario debe hacerse cuidadosamente en pacientes de bajo riesgo.
6. No es recomendable un régimen inicial oral en niños. 7. El patrón de susceptibilidad de los gérmenes, así como la
epidemiología intrahospitalaria en general ayudan sustancialmente a la elección del antimicrobiano.(1)(2)
6. LISTE LAS RAMS DEL CISPLATINO Y LUEGO COPÁRELAS CON
ESTUDIOC CLINICOS CUALES SON LAS MAS FRECUENTES.
Las reacciones adversas del cisplatino son:
Nefrotoxicidad.
Ototoxicidad; se manifiesta por acufenos y perdida de la audición de alta
frecuencia; puede ser unilateral o bilateral, tiende a ser mas frecuente y
grave a dosis repetidas y puede ser mas intensa en niños.
Nauseas y vómitos; que suelen controlarse con la 5-Hidroxitreptamina.
Neuropatía motora y sensorial periférica progresiva que puede empeorarse
después de suspender el medicamento.
Mielosupresión leve a moderada. Con leucopenia y trombocitopenia
temporales.
Anemia intensa después de múltiples ciclos de tratamiento.
Hipomagnasemia, hipopotasemia e hipofosfatemia
Las reacciones adversas descritas en un estudio tratamiento neo-adyuvante con
gemcitabina y cisplatino en cáncer de pulmón (no células pequeñas) 25 pacientes
con diagnóstico de cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP) estadios III y
IV recibieron tratamiento con Gemcitabina (Gemzar) 1000 mg/m2 días 1 y 8,
Cis-platino (platinol) 100 mg/m2 día 2, Granisetrón (Kytril) 3 mg días 1-2-8
como terapia neo-adyuvante, cada 18 días. El propósito del estudio fue evaluar
respuesta y toxicidad del esquema propuesto. El principal efecto secundario
encontrado fue astenia en el 80% de los casos, seguido por. toxicidad
hematológica grado I-II en el 60% de los casos; un 20% presentó vómito los
cuales en su mayoría no pasó de 3 episodios. Un 12% presentaron alopecia y
trastornos renales caracterizados por disminución de la DC (no mayor del 25%) y
un 8% presentó toxicidad neurológica caracterizada por acufeno y tinitus.(4)
La nefrotoxicidad es un efecto adverso inherente a ciertas drogas antitumorales
en el estudio concentraciones de glutamina en pacientes tratados con cisplatino
predicen el desarrollo de insuficiencia renal. Se estudian de forma prospectiva 54
pacientes con cáncer de pulmón, cabeza ó cuello, todos fuera de tiempo
quirúrgico o con tumores testiculares, tratados con un esquema quimioterápico
basado en cisplatino. El cisplatino se administró en régimen de hospitalización a
dosis de 100 mg/m2 en ciclos repetidos cada 21 días con pre-hidratación
intravenosa de 3000 cc de glucosalino y antieméticos. De los 54 pacientes
incluidos en el estudio, un total de 13 pacientes (24%) desarrolló en alguno de los
ciclos, alteraciones de la función renal con elevación de la creatinina plasmática
>1,5 mg/dl y/o disminución del ClCr < 50 ml/min. En 3 (23%) de los 13
pacientes, la toxicidad renal fue progresiva e irreversible, no respondiendo a la
hidratación forzada y llegando hasta cifras de creatinina plasmática de 2.5, 3.1 y
8.1 mg/dl respectivamente y con ClCr de 32, 23 y 8 ml/min para cada uno de
ellos, precisando éste último caso entrar en programa de diálisis. Al igual que en
el estudio Reacciones adversas renales y hematológicas producidas por cisplatino
y carboplatino con concurrente radioterapia en pacientes con cáncer de cuello
uterino, realizado por Ana C. Lo Presti1, Yalitza Aular1, Luisa Morales1,2,
Eliécer Payares . En relación al grado de nefrotoxicidad, muestra que de 16
pacientes quienes recibieron tratamiento con cisplatino concurrente a
radioterapia; dos presentaron nefrotoxicidad grado I (12, 5 %) y siete (43,75%)
presentaron nefrotoxicidad grado II, a partir del segundo ciclo de tratamiento.(6)
La ototoxicidad; La quimioterapia empleada en pacientes pediátricos
frecuentemente incluye al Cisplatino,cuya ototoxicidad está bien documentada,5-
7 se ha reportado que ejerce efectos ototóxicos por alteración de los procesos
biomecánicos de las células pilosas cocleares y daño en la estría vascular. En la
actualidad la ototoxicidad del Cisplatino puede ser detectada por la audiometría
de tonos puros, sin embargo, este método puede revelar las anormalidades a
edades tardías, cuando las alteraciones en la función auditiva son irreversibles.En
el estudio Efectos del cisplatino en la función auditiva en niños con cáncer,
realizado por René Toral-Martiñón, Adrián Poblano Se estudiaron 16 niños
menores de 30 meses de edad tratados con Cisplatino por diferentes tipos de
cáncer, internados en el Servicio de Oncología del Instituto
Nacional de Pediatría en el lapso comprendido entre febrero de 1995 y
noviembre de 1998. Todos los pacientes recibieron un número variable
de ciclos de quimioterapia con Cisplatino. Cada dosis de Cisplatino fue
de 80-120 mg/m2 de acuerdo al tipo de tumor presente. Donde se
observó una pérdida de las EO-PD en las frecuencias agudas en los
niños tratados con Cisplatino, ésta tuvo relación con las dosis
acumuladas lo que demuestra que el nivel auditivo depende del daño a
las células pilosas externas (CPE). Al igual que en otro estudio
evaluación de ototoxicidad de cisplatino por el área bajo la curva
audiométrica en retinoblastoma donde evaluaron la severidad de la
perdida auditiva de acuerdo al gradiente de Brock, y compararla con el
área bajo la curva audiométrica durante la administración de cisplatino en
niños con diagnostico de retinoblastoma. El estudio es retrospectivo y se
evaluaron 20 niños con diagnostico de retinoblastoma y quimioterapia
con cisplatino, de los cuales hubo deterioro del grado de audición de
todos los pacientes, donde no se presento mejoría en el transcurso del
tiempo si no progreso mas. (7)(9)
En el estudio Quimioterapia-Radioterapia en cáncer pulmonar a células
no pequeñas (CPCNP) por C. Otero, Jorge; Zaharía, Mayer; Moscol,
Alfredo donde trabajaron con 13 pacientes con cáncer inoperable de
pulmón de células no pequeñas, recibieron tratamiento secuencial con
quimioterapia y radioterapia. El régimen de quimioterapia consistió de
cis-Platino (CDDP) 100 mg/m2/día, en una infusión intravenosa continua
por 5 días; esta combinación fue administrada cada 21 días por 4 ciclos.
En este estudo presentaron la toxicidad gastrointestinal (náusea y
vómito) fue importante: Grado 3 (27 por ciento), Gr 2 (54 por ciento),Gr 1
(18 por ciento); toxicidad hematológica fue moderada: Gr 3 (27 por
ciento), Gr 2 (18 por ciento) y toxicidad neurológica fue leve: Gr 3 (9 por
ciento), Gr 2 (9 por ciento), Gr 1 (18 por ciento). No se observó toxicidad
renal ni hepática. En otro estudio Cisplatino y doxorrubicina en sarcomas
avanzados de partes blandas: esquema de primera línea por Calderillo-
Ruiz G1, Juárez-Solís; donde fueron incluidos 31 pacientes con el
diagnóstico de SPB localmente avanzado o metastático irresecable sin
quimioterapia previa. Recibieron cisplatino 100 mg/m2 día 1 y
doxorrubicina 70 mg/m2 día 1 cada 21 días. Se aplicaron un total de 126
ciclos de quimioterapia con un rango de 2-8, y una media de 4 ciclos. Se
administraron a una intensidad de dosis de 83% para cisplatino y de 85%
para doxorrubicina. La modalidad de tratamiento principal fue la paliativa,
en un total de 23 pacientes (74%), y la de inducción en 8 pacientes
(26%). Los 31 pacientes fueron incluidos en la evaluación de toxicidad.
De la toxicidad hematológica grado 3-4, se observó leucopenia en 10
pacientes (32%), neutropenia en 22 (71%), anemia en 3 (9%) y
trombocitopenia en 2 pacientes (6%). En 7 pacientes hubo necesidad de
hospitalización, 3 para transfusión sanguínea por anemia, 2 por
neutropenia más fiebre, 1 por neutropenia más herpes labial y 1 por
pancitopenia.(6)(10)
En el estudio Reacciones adversas renales y hematológicas producidas por
cisplatino y carboplatino con concurrente radioterapia en pacientes con cáncer de
cuello uterino. En relación a los indicadores hematológicos durante el tratamiento
cisplatino-radioterapia, se observó disminución significativa de los glóbulos
blancos. El 50 % de las pacientes mostró leucopenia grado I y el 31,25 % grado
II y anemia grado II y trombocitopenia grado III, a partir del tercer ciclo de
tratamiento. Sin embargo, no se evidenció relación entre las dosis acumuladas y
la toxicidad hematológica presentada por las pacientes, resultados similares a los
observados en un estudio, en pacientes con cáncer de cuello uterino que
recibieron dosis de cisplatino semejantes a los de la presente investigación,
leucopenia grado I y II. Cabe señalar que diversos estudios (15,16) destacan que
la radioterapia produce mielosupresión, como uno de sus principales efectos
adversos; por lo que la toxicidad hematológica. (5)
7. SEGÚN LA PREGUNTA ANTERIOR ¿QUÉ ESTRATEGIAS
FARMACOLÓGICAS PROPONE PARA REDUCIR O PALIAR LA
TOXICIDAD?
Existen diversos estudios en animales que han puesto énfasis en
disminuir los efectos adversos u tóxicos por ejemplo la flebitis que es
causada por la infusión intravenosa de agentes antineoplásicos es uno
de los problemas críticos en la terapia contra el cáncer. En un estudio
referente al tema informa que tanto la infusión rápida y la dilución de la
solución inyectable son métodos eficaces para reducir la flebitis causada
por vinorelbina (VNR) en conejos. El objetivo de este estudio fue explorar
otros métodos prácticos para la prevención de la flebitis causada por
VNR y doxorrubicina (DXR) en un modelo de conejo. VNR se utiliza a
menudo con cisplatino, y dexametasona (DEX), ha sido co-administrado
para la prevención de las náuseas inducidas por cisplatino. DXR se
utiliza con prednisolona (PSL) en el régimen CHOP para el tratamiento
del linfoma no Hodgkin. Por lo tanto, el presente estudio ha investigado la
prevención de flebitis debido a VNR con DEX y que, debido a DXR con
PSL. Los resultados demuestran que las características histopatológicas
de flebitis provocadas por los agentes antineoplásicos difirió entre VNR y
DXR: VNR no causó la pérdida de células endoteliales venosas, pero
causó la infiltración de células inflamatorias, edema y degeneración de la
epidermis. Por el contrario, DXR causado la pérdida de células
endoteliales venosa y necrosis de condrocitos. El pre-tratamiento y post-
tratamiento con DEX disminuyó significativamente VNR-flebitis inducida
en comparación con el grupo control y el tratamiento previo fue
particularmente eficaz. Co-infusión de PSL también disminuyó
significativamente la flebitis causada por DXR, pero su efecto fue menos
marcado. Por tanto los hallazgos actuales sugieren que el pretratamiento
con DEX puede ser un método útil para la prevención de flebitis debido a
VNR, y que co-infusión de PSL tiene el potencial para prevenir la flebitis
causada por DXR. (3)
Otro efecto toxico que induce el cisplatino es la cardiotoxicidad, por lo
cual un estudio en animales evalúa si el Resveratrol podría prevenir la
cardiotoxicidad inducida por cisplatino en ratas. Los datos muestran que
el cisplatino condujo a un deterioro cardíaco-función, lesión miocárdica,
aumento de lactato deshidrogenasa, la creatina quinasa, las actividades
de malondialdehído, y la disminución de las actividades de la superóxido
dismutasa, glutatión, glutatión peroxidasa y catalasa. El tratamiento con
Resveratrol obstaculiza efectivamente los efectos adversos del cisplatino
en forma dosis-dependiente, como las lesiones del miocardio y la función
cardíaca afectada. Un estudio in vitro citotóxicos mostró que el
Resveratrol podría aumentar la actividad antineoplásica del cisplatino a
las células A549 adenocarcinoma. Todas las líneas anteriores de
evidencia sugieren que el Resveratrol protege los cardiomiocitos de la
cardiotoxicidad inducida por cisplatino-a través de la supresión del estrés
oxidativo. (4)
La inducción de Nefrotoxicidad del cisplatino es, lo que limita su uso
clínico a largo plazo por lo que en un estudio se hizo uso de el Té verde
(consumido desde la antigüedad y conocida por sus numerosos
beneficios para la salud ) para ver si puede prevenir efectos nefrotóxicos
inducidos en ratas Wistar macho. El efecto de la te verde se determinó
sobre cisplatino toxico en los parámetros séricos y en diversas enzimas
del metabolismo de los carbohidratos, las membranas del borde en
cepillo, y el sistema de defensa antioxidante en la corteza y médula renal.
Se determino que la administración del té verde en los animales de
experimentación aumentó la actividad de las enzimas del metabolismo de
los carbohidratos, las membranas del borde en cepillo, el estrés
oxidativo, de transporte Pi. Por lo que mejora la respuesta ante los
efectos nocivos nefrotóxicos y otros debido a su intrínseca propiedad
antioxidante. (2)
Los estudios humanos mostraron una alta acumulación de cisplatino en
el hígado. Se han reportado transaminasas séricas alcalinas elevadas y
fosfatasa alcalina elevada, con signos clínicos de toxicidad hepática. Por
lo cual debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática
preexistente. Además el cisplatino exhibe una alta acumulación tisular en
los riñones y muestra una nefrotoxicidad acumulativa y dosis relacionada.
Se debe tener precaución con aquellos pacientes que presentan
disfunción renal preexistente. Su administración a los pacientes debe ser
con hidratación adecuada antes y por 24 horas luego de la
administración de cisplatino para asegurar una buena producción de
orina y minimizar la nefrotoxicidad. La hidratación puede obtenerse
mediante infusión I.V. de 2 litros de glucosa al 5% en ½ a 1/3 de solución
salina normal perfundida en un período de 2 a 4 horas. El Cisplatino en
inyección puede adicionarse a 1 litro de solución salina normal y
perfundido por el período de tiempo deseado. Además es importante
mantener una adecuada hidratación y producción de orina por 24 horas
luego de la infusión. (1)
Debido a lo antes mencionado, es que se realizó un estudio que proponía
la suplementación con micronutrientes antioxidantes basados en que la
toxicidad del cisplatino son causados principalmente por la formación de
radicales libres, dando lugar a daños en los órganos oxidativo. Se contó
con cuarenta y ocho pacientes con cáncer tratados con quimioterapia
basada en cisplatino fueron aleatorizados de forma doble ciego para
recibir suplementación con vitamina C, vitamina E y selenio disuelto en
una bebida o para recibir una bebida placebo. Se analizo la
nefrotoxicidad y ototoxicidad cocluyendo que no se encontraron
diferencias significativas entre los dos grupos de estudio con respecto a
estas medidas. No obstante, los pacientes que alcanzaron las más altas
concentraciones plasmáticas de los tres micronutrientes antioxidantes
tenían una pérdida significativamente menor de alto tono de la audiencia.
Además, se encontraron correlaciones significativas entre el reducido
coeficiente de vitamina C oxidada y de malondialdehído (MDA), los
marcadores de estrés oxidativo, y la inducida por cisplatino ototoxicidad y
nefrotoxicidad. La falta de protección contra la toxicidad inducida por
cisplatino en pacientes en el grupo de la intervención puede estar
relacionada con el mal cumplimiento y / o la suplementación adecuada.
La suplementación con una dosis más alta (intensidad) y en combinación
con otros antioxidantes se debe investigar más. (5)
8. REALICE UNA REVISIÓN SOBRE EL USO DE LA VACUNA CONTRA EL
CÁNCER DE CUELLO UTERINO A NIVEL MUNDIAL Y NACIONAL.
CONSIDERE: ASPECTOS MOLECULARES Y RIESGOS ASOCIADOS
Se han desarrollado 2 tipos de vacuna que previenen la infección primaria por
VPH. La proteína L1 del VPH, el antígeno en las vacunas, se produce con el uso
de técnicas de recombinación. Las proteínas se ensamblan en partículas similares
a virus que son idénticas a los viriones VPH morfológicamente, pero no tienen
corazón del ADN viral. Por lo tanto, las vacunas de partículas similares a virus
inducen una respuesta de anticuerpos neutralizantes del virus pero no implican
ningún riesgo de infección o oncogénicos. Gardasil (también conocido como
Silgard) es una vacuna tetravalente fabricada por Merck. Contiene antígenos
similares a virus de partículas para los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18. Cervarix, una
vacuna bivalente, es fabricado por GlaxoSmithKline. Contiene antígenos
similares a virus de partículas para el VPH-16 y HPV-18. Tampoco contiene la
vacuna timerosal o antibióticos. En contraste a la infección natural, la vacunación
es altamente inmunogénicas, tanto humoral como la activación de la respuesta
inmune celular. La vacunación genera altas concentraciones de anticuerpos
neutralizadores de la L1, y se piensa que la vacunación puede proporcionar
protección contra la infección por VPH a través de la neutralización del virus de
IgG en suero que sale de los capilares de la mucosa epitelial genital.
En términos de eficacia clínica, ni la incidencia de cáncer cervical invasivo ni la
tasa de mortalidad por cáncer cervical ha sido evaluado como un punto final de
prueba para cualquiera de las vacunas. Los principales estudios han utilizado la
prevención de NIC 2 (neoplasia intraepitelial cervical grado 2), NIC 3 y
adenocarcinoma in situ, los puntos de la eficacia final. (2)
La Organización Mundial de la Salud y la Food and Drug Administration (FDA)
de Estados Unidos recomendaron la evaluación de los ensayos clínicos fase 3, las
lesiones precancerosas de alto grado; neoplasia intraepitelial de cérvix (NIC2/3),
neoplasia intraepitelial de vulva (NIV2/3) y neoplasia intraepitelial de vagina
(NIVa2/3). (5)
La vacuna tetravalente (Gardasil®, Merck and Co, Inc.) se evalúa en 33,000
individuos de 33 países y la eficacia se ha analizado en distintas poblaciones de
estudio se incluyen todos los individuos del estudio aun si algunos de estos sólo
recibieron una dosis de la vacuna. Los resultados de los ensayos de las fases 2 y 3
en mujeres entre 16 y 26 años que completaron estrictamente el protocolo de
investigación y sin previa exposición a cualquiera de los 4 tipos virales incluidos
en la vacuna, han demostrado una eficacia de 100% para la prevención de
lesiones precancerosas de alto grado del cérvix(NIC 2/3) o adenocarcinoma in
situ asociadas con VPH 16 y 18 y de 100% para lesiones de la vulva (NIV2/3) o
de la vagina (NIVa2/3) asociadas con VPH 16, 18, 11 y 6. (5)
Otro estudio en mujeres de 6 países latinoamericanos (Brasil, Colombia, Costa
Rica, Guatemala,México y Perú) y que participaron en los estudios anteriores con
la vacuna tetravalente, muestran en la población una eficacia de 95.3% para
prevención de NIC2/3 asociados conVPH 16 y18 y de 100% para la prevención
de lesiones genitales externas (incluye lesiones pre-neoplásicas de vulva, vagina
y verrugas genitales) asociadas con VPH 16, 18, 6 y 11. Con base en estos
resultados obtenidos en los ensayos clínicos, esta vacuna se aprobó en unos 100
países en el mundo, incluyendo Colombia, Estados Unidos, Canadá, Australia,
Nueva Zelanda, Brasil, México, Perú, Argentina, Taiwán, Malasia, Chad, Togo y
los países europeos. (5)
Las conclusiones finales en los ensayos fueron que las vacunas profilácticas
Gardasil®y Cervarix®, tienen una eficacia cercana a 100 % para prevenir las
lesiones de alto grado (NIC2/3) y el cáncer de cérvix que se asocia con VPH 16 y
18 que causan 70% y 65% de los casos en el mundo y Latinoamérica
respectivamente y además la vacuna Gardasil® tiene una eficacia similar para la
prevención de cerca de 90% de los casos NIV2/3 o NIVa2/3 causados por VPH
16, 18, 11 y 6. Esta alta eficacia se observa en mujeres sin exposición previa a
infección con cualquiera de los genotipos incluidos en la vacuna, por lo que la
edad de vacunación recomendada para programas de salud pública es antes del
comienzo de las relaciones sexuales. (5)
Como las vacunas previenen en gran parte pero no eliminan por completo el
riesgo de cáncer de cérvix, por consiguiente no remplazan los programas de
detección temprana y tanto las mujeres vacunadas como las que no alcancen a
recibir la vacuna deben seguir siendo tamizadas. (5)
La vacuna contra el VPH tetravalente fue autorizada en junio de 2006 por la
Food and Drug Administration (FDA), y la indicación para su uso se amplió en
septiembre de 2008. Actualmente, la vacuna está indicada para uso en mujeres
que tienen entre 9 y 26 años de edad para la prevención de los siguientes: vulvar
cervical, y cáncer vaginal causados por VPH-16 o VPH-18, verrugas genitales
causadas por el VPH-6 o VPH-11, y las lesiones causadas por el VPH tipos 6, 11,
16 o 18 (NIC 1, NIC 2 y NIC 3; adenocarcinoma cervical in situ, y vulvar o
vaginal neoplasia intraepitelial grados 2 y 3). La vacuna bivalente aún no está
autorizada en los Estados Unidos. (2)
En el Perú la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas DIGEMID
aprobó GARDASIL, la vacuna tetravalente y recombinante de Merck & Co.
contra los tipos 6, 11, 16 y 18 del virus del papiloma humano (VPH). La vacuna
contra el VPH es la primera y única vacuna para la prevención del cáncer de
cuello uterino, cáncer vulvar y vaginal para las lesiones pre-cancerosas vulvares
y vaginales causadas por los tipos 16 y 18 y para prevenir las lesiones pre-
cancerosas de bajo grado y las verrugas genitales causadas por los tipos 6, 11, 16
y 18 del VPH. También se aprobó el uso de la vacuna contra el VPH de MSD
para prevenir las verrugas genitales y las lesiones cervicales de bajo grado. (NIC
1) causadas por los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH. Se aprobó el uso de la vacuna
contra el VPH para niños y adolescentes de 9 a 17 años y mujeres de 18 a 26
años. (6)
Los riesgo analizados sobre su uso previenen la administración en mujeres con
antecedentes de hipersensibilidad inmediata a la levadura o a cualquier
componente de la vacuna y la inmunización debe aplazarse en mujeres jóvenes
con enfermedad aguda moderada a severa. Mujeres inmunocomprometidas
pueden recibir la vacuna tetravalente. Aunque la seguridad y la inmunogenicidad
de la vacuna VPH en esta población no están bien establecidos, la vacuna no es
contagiosa y podría ser especialmente beneficiosa en estas mujeres, ya que están
en mayor riesgo de VPH relacionados con canceres. (2)
La vacunación no se recomienda para mujeres embarazadas, pero ninguna de las
vacunas ha demostrado ser causalmente asociada con resultados adversos en
mujeres embarazadas o sus fetos. Si las mujeres embarazadas son vacunadas
inadvertidamente, la realización de la serie se debe retrasar hasta después del
embarazo.
Aunque las vacunas contra el VPH no son eficaces en la prevención de
enfermedades del cuello uterino en mujeres jóvenes infectadas con la vacuna de
tipo de VPH, la prueba del VPH no se recomienda antes de la vacunación sobre
todo porque hay pocas mujeres infectadas con el VPH-16 y HPV-18 antes de
vaccination. Las mujeres que tienen genitales verrugas o una prueba de
Papanicolaou anormal puede ser vacunado, ya que es poco probable que esté
infectado con virus del papiloma humano tipo todas las vacunas, pero los
médicos deben informar a estas mujeres que la vacunación no tendrá ningún
efecto terapéutico en la infección por VPH existentes vacuna de tipo o de la
enfermedad. (2)
La dosis de ambas vacunas contra el VPH es de 0,5 ml, administrada por vía
intramuscular. La vacuna tetravalente se administra a los 0, 2, y 6 meses, y la
vacuna bivalente se administra a los 0, 1 y 6 meses. La vacuna tetravalente
debería readministrarse se si se dio en un intervalo más corto de lo recomendado.
La serie de vacunas no necesita ser reiniciado si se interrumpe. Aunque hay datos
limitados sobre la administración conjunta de vacunas contra el VPH y otras
vacunas, 40 expertos han concluido que la vacuna contra el VPH tetravalente
puede ser administrado en la misma visita que otras vacunas recomendadas,
como la difteria y toxoide tetánico y la conjugada contra el meningococo
vaccines. Debido a que el síncope vasovagal puede ocurrir en los adolescentes
después de la vacunación, el médico debe observar el destinatario durante 15
minutos después de la vacunación, mientras que el paciente está sentado o
acostado. (2)
En los ensayos clínicos de la vacuna tetravalente, eventos adversos leves que
fueron más comunes en los vacunados que en quienes recibieron placebo fueron
dolor, eritema e hinchazón en el lugar de inyección, así como dolor de cabeza,
fatiga y mialgia. Las tasas de eventos adversos graves no fueron mayores entre
los receptores de la vacuna que entre los receptores de placebo. (2)
De acuerdo con los meta-análisis, el VPH 16 y 18 que representan un 70% de
todos los cánceres cervicales en todo el mundo, necesitan un seguimiento más
prolongado para establecer el grado de protección contra otras cepas oncogénicas
(incluyendo los tipos de VPH 31, 33, 35, 45, 52 y 58), pero los datos
preliminares son alentadores. El monitoreo a largo plazo determinará la duración
de la protección y la necesidad de la vacunación de refuerzo. Esta vacuna se ha
estudiado en 27.000 mujeres en 33 países y tiene licencia en más de 60 países.
Los resultados de la vacuna bivalente HPV-16/HPV-18 demuestran una eficacia
similar. Estos datos constituyen evidencia suficiente para apoyar las
recomendaciones de política global para la introducción de cualquier vacuna
contra el VPH. (3)
Grafica 1:Número de casos por cada continente refleja la incidencia anual
de cáncer de cuello uterino. Los gráficos circulares muestran la proporción
de casos causados por el VPH-16 o VPH-18. Los datos proceden de la base
de datos Globocan 2002.
Pero manifiesta que a pesar de sus grandes logros, uno de los mayores obstáculos
a la introducción de esta vacuna es el precio. La serie de tres dosis de la vacuna
tetravalente de Merck tendrá un coste estimado de $ 360 en los Estados Unidos;
escalonamiento espectacular de los precios será necesario para facilitar su uso
oportuno de los países en desarrollo. La Alianza GAVI (antes conocida como la
Alianza Mundial para Vacunas e Inmunización) - una asociación de gobiernos
nacionales, la Organización Mundial de la Salud, el Banco Mundial, Bill y
Melinda Gates Foundation, la industria de las vacunas, las instituciones públicas
de salud y organizaciones no gubernamentales - proporciona asistencia técnica y
apoyo financiero para las vacunas en los países con una renta nacional bruta de
menos de 1.000 dólares per cápita, así como en China, India e Indonesia. Con los
subsidios de la Alianza GAVI, la vacuna contra el VPH puede ser llevada a las
zonas más pobres del mundo. En el transcurso del próximo año, la GAVI revisará
sus políticas de nueva vacuna para determinar si la vacuna contra el VPH debe
estar entre las vacunas prioritarias para el apoyo. (3)
Relacionado el uso de esta vacuna; se hizo un estudio sobre los conocimientos y
las actitudes sobre la vacuna contra el VPH a mujeres peruanas de 65 años de
edad que viven en 3 distritos de bajos ingresos en Lima, dando como resultado
que el conocimiento fue bajo. Sin embargo, la aceptabilidad de la vacuna fue
muy alto: 90% indicó que debería recibir una vacuna si la vacuna contra el VPH
estaba disponible. Además, el 58% de la población estaba dispuesta a pagar
"algo", frente a nada, para ser vacunados. Concluyeron que a pesar de su
conocimiento era limitado, las mujeres adultas mediados del Perú tienen un nivel
muy alto de aceptación de la vacuna contra el VPH. Los esfuerzos para educar a
la población sobre el VPH y el cáncer cervical están garantizados, junto con otros
estudios se investiguen las razones para la aceptación de la vacunación de alta
para ayudar a reducir la tasa de cáncer cervical. (4)
De la misma forma se hizo un estudio en Asia, a las madres y médicos, sobre
los conocimientos y actitudes acerca de la vacuna contra el virus del Papiloma
Humano para determinar por qué la captación de dicha vacuna es baja. Entre 480
medicos y 1617 madres urbanas, seleccionados al azar, que podrían usar vacunas
contra el VPH en Corea, Malasia, Taiwán y Tailandia. Se concluyó en el rechazo
de la VPH por las madres, vinculándose con el escaso conocimiento y la
percepción baja de la importancia. (1)
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aInvestigacion
