ANTIOXIDANTES E INHIBIDORES DE LA

COLINESTERASA

Dr. Eduardo Rivas Calderón

Médico Psiquiatra

Noviembre/2000

Principios Básicos del Tratamiento Farmacológico

† Intentar primero medidas no farmacológicas

† Iniciarlo cuando sea estrictamente necesario

† Combinarlo con terapia no farmacológica

† Utilizar los más adecuados

† Situaciones de polifarmacia e interacciones

† Comenzar siempre con dosis bajas

† Evaluar y advertir sobre interrupción

† Seleccionarlos de acuerdo a su eficacia

HIPOTESIS COLINERGICA

En los 70 se comunica la disminución de ACE

y CAT en los pacientes con EA sustentado por el hallazgo de atrofia colinérgica en el núcleo basal de Meynert (Whitehouse,82) principal origen de las fibras colinérgicas, a medida que avanza la enfermedad se pierden el 90 % de las neuronas colinérgicas, además con la edad disminuye la plasticidad neuronal y la respuesta de los receptores muscarínicos

Perfil de un inhibidor Ache ideal• Beneficio clínico significativo

• Es bien tolerado

• Altamente selectivo

• No efecto adverso colinérgico o cardiaco

• Mínimas interacciones medicamentosas

• No es tóxico

• No deteriora la memoria

• No induce ni exacerba la euforia

• Posología simple y flexible

CLASIFICACION

De acuerdo a la composición química:

• Aminas terciarias o cuaternarias

• Organofosfatos

• Carbamatos

Duración de la inhibición enzimática:

• De acción corta

• De acción intermedia

• De acción prolongada

TACRINA• Aprobada por la FDA en 1993

• En plasma luego de 1-2 h de ingesta

• Metabolizado por CYP450 a varios metab.

• Liga a proteínas plasmáticas en un 55 %

• Vida media corta y eliminación renal

• Monitoreo hepático necesario c/semana

• Interacciones con teofilina, cimetidina, anticolinérgicos, succinilcolina, ICHE, betanecol

• No con warfarina, digoxina y diacepan

TACRINA• Tratamiento de Alzheimer leve a moderado

• No se usa en IR, IH, epilepsia, obstrucción vesical, asma, discrasias sanguíneas

• Efecto vagotónico cardiovascular

• Aumento de secreción gástrica

• Efectos adversos:náusea vómito diarrea vértigo cefalea fatiga dolor torax bajo peso dispepsia anorexia confusión ataxia insom.

• Dosis 10 mg QUID/6 sem y pasar a 80-120 mg QUID C/4 semanas hasta 160 mg.

DONEPEZIL• Aprobado por la FDA en 1996

• Vida media de 70 a 80 horas en jóvenes y en ancianos 104 horas

• Concentración plasmática 18.2 y 39.2 ug/l a los 14 a 21 días de administración

• Absorción máxima en 4 horas

• Efectos adversos: náuseas vómito diarrea molestias gástricas, estreñimiento, mareos

• Aumento en ADAS-COG y MMSE 12 sem

• No previene la neurodegeneración

DONEPEZIL• No provoca daño hepático y renal

• No se afecta con ingestión de comida

• No interacciona con teofilina digoxina warfarina y cimetidina

• No eleva las transaminasas en especial ALT

• Dosis: 5 mg/D 14-21 D por 4 a 6 semanas e incrementar 10 mg/D por 6 semanas.

• Estudios piloto sugieren uso en esclerosis múltiple, síndrome de Down TCE (Greene)

• Dosis altas ceden con Atropina IV

RIVASTIGMINA• Todavía no se aprueba por la FDA

• Es un inhibidor pseudo-irreversible de Ache

• Forma complejo carbamilado con Ache/10h

• Vida media de 1-2 horas

• Absorción del 96 % en una hora

• Sistema CYP 450 mínima implicación

• Mejora la densidad del sueño REM y no hubo cambios en la latencia REM

• Eliminación renal 90% en 24 horas

• No afecta disfunción hepática o renal

RIVASTIGMINA

• Aumenta escala ADAS-COG en 5 puntos

• Efectos adversos: náusea vómito mareos diarrea cefalea perdida de peso fatiga insomnio dolor de estómago y pecho

• Interacciones: anticolinérgicos, colinomiméticos, succinilcolina

• Dosis: 1.5 mg BID/2 semanas luego 3 mg BID/2 semanas y luego 4.5 a 6 mg máximo

• Sobredosis: uso de atropina y antieméticos

ANTIOXIDANTES En la enfermedad deAlzheimer se ha

encontrado estrés oxidativo inducido por la proteína Beta amiloidea lo que conlleva a la vía final de la muerte neuronal. Los RL se forman a partir del peróxido y superóxido regulados por el SOD y GP ambas disminuyen con la edad. Los astrocitos ayudan a la neurona con substratos para energía, antioxidación y neurotrofismo y protección en caso de lesiones vecinas.

ANTIOXIDANTES

Los radicales libres generan:

• Peroxidación de lípidos de membrana

• Inactivación de enzimas por oxidación

• Despolimerización de polisacáridos

• Disrupción de ácidos nucleicos

• Neurotoxinas como la triptamina 4-5 diona con selectividad a nivel de hipocampo y corteza entorrinal.

ANTIOXIDANTES

Los antioxidantes pueden ser:

• Inhibidores de RL: (impiden su formación) selenio, glutatión peroxidasa, AINES

• Secuestradores de RL: SOD, Vit E y C

• Lazaroides y prelazaroides: potentes inhibidores de la peroxidación lipídica.

• SAME previene la pérdida de la capacidad de aprendizaje, receptores de la acetilcolina y los sistemas de la antioxidación

VACUNA• Estudios piloto en USA y UK

• Capacidad para frenar el progreso de EA

• FDA permite probar dosis y toxicidad

• Forma sintética de proteína Beta amiloide

• Bam actúan como “invasoras del cerebro”

• Bloquean genes que desarrollan la proteína

• Eficaz en modelos animales

• No se ha demostrado que la acción sobre las placas mejora la función cerebral.

Resultados Preliminares• Podría prevenir la enfermedad

• Reduce el daño en el cerebro en un 99 % una vez que la enfermedad se ha manifestado con sólo una dosis en ratas.

• Posible realidad dentro de unos 20 años

• Ratas transgénicas sobreexpresadas en gen precursor del Beta amiloide.

• Aumento en producción del aminoácido 42

• Inmunización a las 6 semanas con no producción de placas ni proteínas Bamild.

GRACIAS POR SU ATENCION

Si fuesen poniendo luces

en el camino, a medida

que el corazón se acobarda.....

y los ángeles de la guarda

diesen señales de vida....

Quizás llegar a viejo

sería más razonable, más apacible

más transitable.

J.M. SERRAT