Primera parte citocromo P450En los sndromes coronarios agudos y en los pacientes sometidos a intervenciones coronarias stem, la doble antiagregacin con aspirina y clopidogrel, una tienopiridina inhibidora del receptor plaquetario adenosin difosfato P2Y12 es el manejo habitual, sin embargo la respuesta farmacodinamica al clopidogrel tiene variabilidad sustancial entre los pacientes, y en los pacientes con enfermedad coronaria con menor grado de inhibicin plaquetaria dado por el clopidogrel hace que aumente el riesgo de eventos cardiovasculares.El clopidogrel es un producto que requiere biotransformacion por la enzima P-450 (CYP) para obtener el metabolito activo, por otra parte la mayora de las estereasa derivan el clopidrogel a una via inactiva, con el profarmaco restante requiere dos pasos dependientes de oxidacin por CYP. Los genes que codifican las CYP son polimorfos y varios datos han demostrado que algunos alelos reducen la funcin enzimtica. Los datos con respecto al metabolismo in vitro y resultados clnicos sugieren que los polimorfismos de la CYP disminuyen su funcin y por lo tanto tienen un efecto sobre la conversin del metabolito activo por lo que el grado de inhibicoion de las plaquetas por el clopidrogel se ve afectado. La hiptesis de que los pacientes portadores de una variante gentica disminuyen la farmacocintica y la farmacodinamia de la respuesta al clopidogrel, hara que se aumentara la tasa de eventos isqumicos que los pacientes que no eran portadores. Para probar esta hiptesis, lo primero que se examin fue la asociacin entre polimorfismos funcionales en genes CYP con la exposicin de plasma para el metabolito activo de clopidogrel y la inhibicin plaquetaria en sujetos sanos. De ah se determin si la disminucin de la funcin de los alelos de la CYP estaba asociada con las altas tasas de respuestas cardiovasculares adversas, en una cohorte separada de sujetos con sndrome coronario agudos que fueron tratados cn clopidrogel en el ensayo para evaluar a mejora en los resultados teraputicos de optimizacin de plaquetas la inhibicin con PrasugrelThrombolysis in Myocardial Infarction (TRITONTIMI) 38MtodosFarmacocintica y farmacodinamia en sujetos sanosInclusin de 162 personas sanas a partir de seis estudios que involucra el anlisis farmacocinetico y dinamico del tratamiento con thienopyridine. La concentracin en el plasma del metabolito activo del clopridogel fue medido con cromatografa lquida con espectrometra de masas. El rea bajo la curva, de concentracin vs tiempo desde el momento de la administracin a la ltima concentracin medible del metabolito activo, fue calculada por mtodos no compartimentales de anlisis con el uso del mtodo trapezoidal log-lineal. La respuesta farmacodinmica, que se evalu con el uso de agregometra transmisin de la luz en respuesta a 20 M de ADP, se expres como una reduccin absoluta de la agregacin plaquetaria mxima de la lnea de base (MPA). Tabla 1.Resultados clinicos:El diseo y los resultados primario del TRITONTIMI 38 ha sido descrito, Los pacientes con sndromes coronarios agudos con PCI planeado que fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con clopidogrel recibieron una dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis diaria de mantenimiento de 75 mg durante un mximo de 15 meses. El resultado principal de eficacia fue la combinacin de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Un resultado secundario preespecificado clave era definitivo o probable trombosis del stent, segn lo definido por el Consorcio de Investigacin Acadmica. Los resultados de seguridad incluyen hemorragia TIMI mayor o menor no relacionada con el injerto de derivacin de la arteria coronaria (CABG). Todos los resultados fueron adjudicadas por un comit de eventos clnicos cuyos miembros eran conscientes de las asignaciones de estudio del grupo. El anlisis farmacogenticos clopidogrel incluy 1.477 sujetos que proporcionaron una muestra de ADN.Mtodos de genotipadoUn total de 98% de los procedimientos de genotipado se llevaron a cabo con el uso de la Affymetrix Targeted DMET humano 1.0 Ensayo (Affymetrix) .En el caso de CYP2C19 * 17 o un no-llamada en el chip DMET (enzimas y transportadores metabolizadoras de drogas) (2% de las muestras), la genotipificacin se realiz con secuenciacin bidireccional o amplificacin de la polimerasa en cadena de la reaccin-exn especfico, seguido por el uso de electroforesis en gel de agarosa estndar para resolver polimorfismos de restriccin de longitud de fragmento. Un total de 54 alelos, que comprende las principales variantes funcionales conocidos, se determinaron con el uso de ensayos clnicamente validados para CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A5, CYP3A4 y CYP1A2 (Tabla 3 en el anexo complementario). Es de destacar que los alelos analizados en CYP3A4 no fueron polimrficos, que dej cinco genes para el anlisis. Los genotipos se presume que en equilibrio de Hardy-Weinberg si el valor de p fue de ms de 0.001CYP Genotipo ClasificacionesCada alelo de los genes CYP se clasific a priori por su efecto conocido sobre la funcin enzimtica de acuerdo con la literatura y con el uso de nomenclatura alelo estrella comn en el consenso establecido. Para cada gen CYP, los sujetos fueron dicotomizados a priori en dos grupos sobre la base de si posean al menos un alelo con funcin reducida de manera significativa. Si se observ una farmacocintica significativa o efecto farmacodinmico, un anlisis posterior se llev a cabo con el uso de una clasificacin categrica a priori extendido, que inclua genotipos metabolizadores ultrarrpidos, amplias, intermedias, y pobres. En el anexo complementario, Tabla 4 enumera los genotipos observados y su clasificacin, y en la Tabla 5 proporciona las caractersticas basales de los portadores y no portadores de un alelo CYP2C19 reducido la funcin entre los sujetos que recibieron clopidogrel en TRITON-TIMI 38.