Artritis reumatoide: Tratamiento
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HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICOMEDICINA INTERNA
Dr Jorge Adan Alegría Baños
ARTRITIS REUMATOIDE: TRATAMIENTO
Objetivo terapéutico
OBJETIVO
Alcanzar la remisión de la enfermedad o al menos un
bajo nivel de actividad clínica
Cardiel y cols. Actualización de la Guía Mexicana para el Tratamiento Farmacológico de la Artritis Reumatoide del Colegio Mexicano de ReumatologíaReumatol Clin. 2014;10(4):227–240
Mejorar los síntomas
Disminuir el daño articular
Prevenir la limitación funcional
Mejorar la calidad de vida
Reflejado en…
Principios terapéuticos
Cardiel y cols. Actualización de la Guía Mexicana para el Tratamiento Farmacológico de la Artritis Reumatoide del Colegio Mexicano de ReumatologíaReumatol Clin. 2014;10(4):227–240
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OBJETIVO
Alcanzar la remisión de la enfermedad o al menos un
bajo nivel de actividad clínica
Tratamiento integral
McInnes I, et al. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. n engl j med 365;23, december 8, 2011
Tratamiento integral
Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–7. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204223
Prevalencia de comorbilidades evaluadas en 3920 pacientes con artritis reumatoide
Tratamiento integral
Tratamiento integral
Contexto histórico
Pasero G. Hippocrates and rheumatology. Clinical and Experimental Rheumatology 2004; 22: 687-689.
HipócratesSalix alba (sauce blanco)
cuya corteza contiene salicina
Charles GerhardtSintetiza el ácido
salicílico, aunque en forma impura e inestable
Félix HoffmannSintetiza el ácido acetil
salicílico, que se patenta como Aspirina
Contexto histórico
Joshi V. Rheumatology, Past, Present and Future. JAPI , January 2012 Vol. 60Dudley H. History of the treatment of rheumatoid arthritis. British Medical Journal, 1976, 1, 763-765
1993Nacimiento de la
“Terapia biológica”HOY
Contexto histórico
Jurgens M. The use of conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs in established RA. Best Pract & Res Clinical Rheumatology 25 (2011) 523–533
Tratamiento
AINEs
Gran utilidad para el manejo de la inflamación articular, la tumefacción y el dolor.
Tienen un inicio del efecto bastante rápido pero sin efecto sobre la progresión de la enfermedad.
La prevención del daño articular es mínimo.
Antiinflamatorio
Analgésico
Antipirético
EFECTO
Cardiel y cols. Actualización de la Guía Mexicana para el Tratamiento Farmacológico de la Artritis Reumatoide del Colegio Mexicano de Reumatología Reumatol Clin. 2014;10(4):227–240
AINEs
AINEs
AINEs
Cardiel y cols. Actualización de la Guía Mexicana para el Tratamiento Farmacológico de la Artritis Reumatoide del Colegio Mexicano de ReumatologíaReumatol Clin. 2014;10(4):227–240
En caso de una recaída
Ante la persistencia de síntomas no controlados pese a buena respuesta
INDICADOS
Al inico de la enfermedad
FARMEs
USARA dosis máxima durante al menos una semana antes de considerar FRACASO
Dosis mínima eficaz y durante el menor tiempo necesario
control
AINEs
Fármaco Toxicidades que requieren monitoreo
Evaluación basal
Monitorización
Sistema evaluado Laboratorio
AINEs
Sangrado GI Toxicidad hepática
Toxicidad renalHipertensión arterial
BH Cr
EGO TGO, TGP
Melena/dispepsianausea/
vomito, dolor abdominal,
disnea, edema
BH anualCr anual
Los eventos adversos son dependientes de la dosis y de la duración del tratamiento.Los pacientes con riesgo de desarrollar deben recibir gastroprotección.
AINEs
Wienecke T, Gøtzsche PC. Paracetamol versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd.
Implicaciones para la prácticaNo está claro si las compensaciones entre los beneficios y los daños de los AINE son preferibles a los del paracetamol.
Implicaciones para la investigaciónSe necesita un ensayo de gran magnitud, con una apropiada asignación aleatoria, doble ciego y con métodos explícitos para medir y analizar el dolor y los efectos adversos, preferentemente con más de dos brazos, permitiendo más de una dosis de cada fármaco.
Gøtzsche et al
Glucocorticoides
Son potentes supresores de la respuesta inflamatoria
Útiles empleándose como “terapia puente” en función del tiempo necesario para que el FARME alcance niveles terapéuticos eficaces o durante una recaída.
Múltiples efectos adversos:o Buscar la menor dosis posible administrada por un corto periodo de tiempo.
En AR de reciente comienzo, el uso de dosis
bajas de prednisonaen combinación con FARME
se asoció con un mayor índice de
remisión clínica
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Glucocorticoides
Obesidad
Hipokalemia
↑ Infecciones
Osteoporosis
Retención hídrica
Hipertensión arterial
Hiperlipidemia
Hiperglucemia
Glucocorticoides
Cardiel y cols. Actualización de la Guía Mexicana para el Tratamiento Farmacológico de la Artritis Reumatoide del Colegio Mexicano de ReumatologíaReumatol Clin. 2014;10(4):227–240
Paciente continúa con actividad en pocas articulaciones a pesar de una buena
respuesta terapéutica al régimen de FARME
Máximo de 3 a 4 veces al año
Glucocorticoides de liberación lenta
En cualquier momento de la
enfermedad
Tras descartar artritis séptica
Infiltración intraarticular
Glucocorticoides
GLUCOCORTICOIDES
ACCIÓN CORTA
ACCIÓN INTERMEDIA
ACCIÓN PROLONGADA
Hidrocortisona
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Tramcinolona
Betametasona
Dexametasona
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FARMEs
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs)
Pueden tardar semanas e incluso meses en actuar
Tienen efecto sobre la progresión de la enfermedad.
Metotrexate sigue siendo el FARME más empleado como terapia inicial en pacientes con AR activa
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014
FARMEs
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014
Retira el aporte de los cofactores (folatos y poliglutamatos) necesarios para la síntesis de novo del timidilato y nucléotidos de purina interrumpiendo la formación de DNA, RNA y proteínas.
Esto inhibe la proliferación celular, actuando en la fase S del ciclo celular
Antagonista activo de la dihidrofolato reductasa (DHFR).Impide que el ácido fólico se fije al sitio catalítico
Metotrexate
Antimaláricos
ANTIMALÁRICOS
Lesión retinal
Anemia, trombocitopenia
agrnulocitosis
Ototoxicidad
Miocardiopatía
Pigmentación cutánea (amarilla)
HIDROXICLOROQUINA
FARMEs
Fármaco Toxicidades que requieren monitoreo
Evaluación basal
Monitorización
Sistema evaluado Laboratorio
Anti-maláricos
Daño macular
Ninguna a menos que tenga >40
años o enfermedad visual previa
Cambios visuales
Fundoscopía y campimetría
visual cada 6-12 meses
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014
Cuando haya contraindicación para MTX, se deberá utilizar LEF o SSZ.
La LEF ha demostrado reducir la actividad de la enfermedad y retardar la progresión radiológica.
Su eficacia fue observada al ser comparable a MTX en un metaanálisis.
La HCQ y la SSZ son fármacos que deben considerarse como de primera línea en las formas leves de la enfermedad o en la AR de inicio reciente sin factores pronósticos desfavorables (Factor Reumatoide, o anti-CCP positivos).
FARMEs
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014
La terapia combinada con FARMEs deberá ser considerada una conducta justificada en las siguientes situaciones:
pacientes con enfermedad temprana activa de moderada a grave, con persistencia de sintomatología posterior a los 3 meses del inicio de un FARME
presencia de varios factores de mal pronóstico
Debe incluir al MTX como fármaco eje.
La terapia combinada con LEF + MTX puede ser una opción terapéutica en pacientes con actividad articular persistente a pesar del uso de MTX como monoterapia.
Terapia combinada
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014
Respuesta terapéutica
Bong Lee E. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. n engl j med 370;25, june 19, 2014
20%
Mejoría
50%
70%
ACR20
ACR50
ACR70
En el recuento de articulaciones dolorosas / inflamadas
+Evaluación del dolor por pacientes
Reactantes de fase aguda (PCR o VSG)
Valoración global de la enfermedad (paciente)
Valoración global de la enfermedad (médico)
Evaluación de la capacidad funcional
(al menos 3 de 5)
Terapia triple
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
ACR 20 ACR 50
78%
55%
60%
40%
49%
29%
MTX+HCQ+SSZ
MTX+HCQ
MTX+SSZ
En la progresión radiológica, la triple terapia es significativamente superior a la doble y la monoterapia, pero no hay diferencia significativa entre estas últimas.
MTX+SSZ+HCQ > MTX+HCQ > MTX+SSZ
O´Dell JR et al. Treatment of RA with MTX and HCQ, MTX and SSZ or a combination of the three medications.Arthritis & Rheumatism 2002; 46:1164-1170
Terapia combinada
Wood J. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. n engl j med 350;25, june 17, 2004
Antagonistas de TNF
Han sido la primera terapia biológica aprobada para AR.
Se dispone de 5 fármacos que antagonizan el efecto de TNF
Eficacia probada en ensayos clínicos aleatorizados
Permiten el control de la actividad inflamatoria, evitan la progresión radiológica y mejoran la función física.
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014
Sobre los biológicos…
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014
“-cept” se refiere a la fusión de un receptor a la porción Fc de IgG1 humana
• Etanercept, lenercept, Abatacept“-mab” indica un anticuerpo monoclonal (mAb)
• Adalimumab“-ximab” indica un mAb quimérico
• Infliximab, Rituximab“-zumab” indica un mAb humanizado
• Ocrelizumab
Antagonistas de TNF
Antagonistas de TNF
Elección de terapia
O Dell et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. n engl j med 369;4 july 25, 2013
Estudio aleatorizado, multicéntrico (28 instituciones), doble ciego, de no inferioridad que incluye a pacientes con artritis reumatoide con enfermedad activa pese monoterapia con metotrexate (15-25 mg) comparando un régimen triple de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (MTX+HCQ+SSZ) contra etanercept más metotrexato.
n=353 pacientes o 178 (MTX+HCQ+SSZ) o 175 (MTX+Etanercept)
Respuestas:DAS28 ACR20
Terapias combinadas
O Dell et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. n engl j med 369;4 july 25, 2013
48 semanas
Elección de terapia
Elección de terapia
O Dell et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. n engl j med 369;4 july 25, 2013
La terapia triple (MTX+HCQ+SSZ) no fue inferior a etanercept más metotrexato en los pacientes con artritis reumatoide que tenían enfermedad activa a pesar de metotrexato en monoterapia
(p = 0,002)
Otros biológicos
O Dell et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. n engl j med 369;4 july 25, 2013
Tofacitinib
Primer fármaco inhibidor de cinasas utilizado para la artritis reumatoide.
Aprobado por la FDA y en evaluación en Europa.
Aprovecha el uso de pequeñas moléculas que bloquean procesos de señalización intracelular.
Tofacitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK3 sobre JAK2, desarrollado para la inmunodepresión en el trasplante
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014
O shea J. JAKs and STATs in Immunity, Immunodeficiency, and Cancer. n engl j med 368;2 nejm.org january 10, 2013
Tofacitinib Vs Metotrexate
Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico (151 instituciones), usando monoterapia con tofacitinib, un inhibidor oral de la cinasa Janus, comparandole con la monoterapia usando metotrexate en pacientes con artritis reumatoide que no habían recibido previamente metotrexate.
n=958 pacientes o Tofacitinib 5 mg o 10 mg, dos veces al díao Metotrexato en dosis promedio de 18.5 mg/semana
Respuestas:El índice de Sharp (va de 0 a 448) ACR 70
Tofacitinib Vs Metotrexate
Bong Lee E. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. n engl j med 370;25, june 19, 2014
24 meses
RESPUESTA TOFACITINIB (ACR 70, 6o mes)
• 5 mg…..25,5% en • 10 mg…37,7% en el grupo de 10 mg tenían una respuesta
METOTREXATE (ACR 70, 6o mes)• 12,0% (p <0,001 para ambas comparaciones).
EFECTOS ADVERSOSo Herpes zóster:
o 31 de los 770 pacientes que recibieron tofacitinib (4,0%)o 2 de 186 pacientes que recibieron metotrexato (1,1%).
o Cáncer:oLos casos confirmados de cáncer (incluyendo tres casos de linfoma) en 5 pacientes que recibieron tofacitinib y en 1 paciente que recibió MTX.
Tofacitinib Vs Metotrexate
Bong Lee E. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. n engl j med 370;25, june 19, 2014
TAFACITINIB↑Creatinina↑Colesterol↓ Neu y Linf
TAFACITINIB↑Creatinina↑Colesterol↓ Neu y Linf
Tofacitinib Vs Metotrexate
Bong Lee E. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. n engl j med 370;25, june 19, 2014
Controversia
Bong Lee E. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. n engl j med 370;25, june 19, 2014
Vigilancia de los pacientes
Wood J. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. n engl j med 350;25, june 17, 2004
Vigilancia de los pacientes
Wood J. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. n engl j med 350;25, june 17, 2004
Inicio del tratamiento
Inicio del tratamiento
Inicio del tratamiento
Inicio del tratamiento