1. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL ASMA BRONQUIAL Introduccin: El asma es una enfermedad crnica inflamatoria que afecta a las vas respiratorias, prevalente en todo el mundo, hay datos que indican el aumento de las cifras de personas afectadas por esta enfermedad con variaciones en distintos pases, pero an no estn muy en claro las razones. En la poblacin espaola por ejemplo, se calcula una prevalencia del 2-6%1 . Se estima que 300 millones de personas viven con asma en todo el mundo y se espera que este nmero aumente a 400 millones en el ao 2025. A pesar de los tratamientos existentes la mortalidad y morbilidad relacionadas con este trastorno son altas.15 El asma es un problema de salud serio y global. La gente de todas las edades en pases de todo el mundo es afectada por este desorden crnico de la va area, que puede ser severo y a veces fatal. El asma es una carga significativa, no slo en trminos de gastos de asistencia mdica, tambin de productividad y participacin reducida en la vida de familia2 . ETAPA I- Preparacin del FORMULARIO-P para resolver los problemas de salud prevalentes Primera etapa Definir el problema de salud. En esta primera etapa definir el problema de salud Cul es su epidemiologa? Cul es su clasificacin y estratificacin? Cul es su fisiopatologa? Revsela en forma esquemtica para identificar Posibles sitios de intervencin teraputica Trate de completar estos pasos con sus conocimientos. www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 1 - Sistemtica para la resolucin de problemas de salud Primera etapa:Asma Bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos teraputicos Seleccionar estrategias teraputicas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P Definicin de Asma bronquial Prevalencia Fisiopatologa: Breve esquema Historia natural de la enfermedad: Este modelo de trabajo fue adaptado del Curso para el Uso Racional de Medicamentos para Mdicos de Atencin primaria del Programa REMEDIAR-PROAPS realizado por el Ministerio de Salud de la Nacin. 2. Sistemtica para la resolucin de problemas de salud Primera etapa:Asma Bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos teraputicos Seleccionar estrategias teraputicas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Establecer objetivos teraputicos Es importante especificar en cada problema de salud Cules son las metas que se quieren alcanzar con el tratamiento, orientadas a revertir la fisiopatologa subyacente, la sintomatologa y a modificar en forma positiva la evolucin natural de la enfermedad? Recuerda que lo que esperas lograr con el tratamiento Es aliviar o suprimir sntomas, mejorar variables clnicas, mejorar la calidad de vida, etc. Objetivos Teraputicos para Asma Bronquial: Realiza un listado de las probables estrategias teraputicas Seleccionar estrategias teraputicas: Recuerde que las estrategias teraputicas Pueden ser farmacolgicas o no farmacolgicas. A continuacin trabajar en estos puntos. 3.1-No farmacolgicas: No siempre el paciente debe salir del consultorio del mdico con una prescripcin. Muy frecuentemente, los problemas de salud se pueden resolver con cambios en el estilo de vida, planes alimentarios y actividad fsica adecuados, fisioterapia, apoyo psicolgico apropiado y otros tratamientos no farmacolgicos. En esta etapa es necesario elaborar una lista de los tratamientos no farmacolgicos, realizando la bsqueda necesaria de evidencias cientficas. Estos tratamientos tienen igual importancia que una prescripcin, por lo que deben ser escritos y explicados al paciente y se debe monitorear su cumplimiento. Estrategias no farmacolgicas. Detalla cada una de las que aparecen en la figura anterior. Este material lo utilizar para dar instrucciones al paciente 3.2 Farmacolgicas: Para las situaciones en que necesitamos utilizar frmacos, tenemos que utilizar criterios y metodologa para elegir los grupos y medicamentos que tengan la mejor relacin beneficio / riesgo / costo, grupos personales y www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 2 - Sistemtica para la resolucin de problemas de salud Primera etapa: Asma bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos teraputicos Seleccionar estrategias teraputicas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P 3. Sistemtica para la resolucin de problemas de salud Primera etapa: Asma bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos teraputicos Seleccionar estrategias teraputicas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL medicamentos personales (grupos-P y medicamentos P) e iniciar la elaboracin de nuestro Formulario Personal (Formulario-P), es decir, informacin sobre los medicamentos seleccionados, necesaria para su uso racional. Seleccionar el/los grupo/s-P Como es bien conocido, la mayora de los frmacos No crean nuevas funciones. El conocimiento acerca de los cambios producidos por una enfermedad determinada sobre las Funciones fisiolgicas (fisiopatologa) y la farmacodinamia de los distintos grupos de frmacos, Nos permite seleccionar racionalmente el grupo farmacolgico que puede ser potencialmente til. UD analizar la informacin proveniente de ensayos clnicos convenientemente diseados, en los que se haya documentado eficacia para los objetivos teraputicos que ya seleccion previamente. En el caso en que no exista documentacin de eficacia para los objetivos teraputicos buscados, el medicamento debe ser descartado, con lo que finaliza el anlisis del mismo En las situaciones clnicas en las que la fisiopatologa no est todava definida, se toman decisiones en la incertidumbre, utilizando slo estudios clnicos que documenten su eficacia. Ser importante que repase los niveles de evidencia que aprendi en las actividades prcticas anteriores, recuerde que reforzar estos conceptos har que trabaje con mayor seguridad. TABLA DE GRUPOS Grupos farmacolgicos Perfil Frmaco- lgico (Mecanismo Accin) Eficacia * (en cumplir los objetivos) Seguridad ** (Reacciones adversas) Conveniencia Costo Leves Graves Contra indicaciones Inter- acciones Pautas de dosificacin B mimticos Ud deber evaluar los grupos farmacolgicos comparativamente entre s y luego los clasificar con un sistema de cruces de 1 a 3 (a mayor cantidad de cruces mayor beneficio) Recomendamos usar las planillas multitributo solo para colocar su evaluacin de cruces, en hojas adjuntas puede detallar los datos que considere relevantes, respecto a la informacin de eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Seleccin de/los medicamento/s-P Teniendo en cuenta el nmero y el costo crecientes de los medicamentos disponibles en el mercado farmacutico, la capacidad del mdico para seleccionar un frmaco del grupo elegido es otro paso importante para un uso racional. El proceso de seleccin debe considerar los siguientes aspectos: www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 3 - Sistemtica para la resolucin de problemas de salud Primera etapa: Asma Bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos teraputicos Seleccionar estrategias teraputicas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P 4. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Para cada uno de los grupos-P ya seleccionados, identifica los medicamentos disponibles y luego de su comparacin elige el que tenga la mejor relacin beneficio/riesgo/costo. Podrs identificar que la diferencia entre esta tabla y la que utilizaste para elegir Grupos-P es que en la tabla de medicamento-P se suprime el anlisis del perfil farmacolgico (ya se analiz en la etapa anterior). TABLAS Medicamentos Eficacia * (en cumplir los objetivos) Seguridad ** (Reacciones adversas) Conveniencia Costo $ (min-mx) Leves Graves Contra indicaciones Inter- acciones Pautas de dosificacin Salbutamol Recomendamos usar las planillas multitributo solo para colocar su evaluacin de cruces, en hojas adjuntas puede detallar los datos que considere relevantes, respecto a la informacin de eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Elaborar un Listado y Formulario-P En forma simultnea, ir elaborando su formulario personal, es decir, registre la informacin relevante para el uso de los medicamentos-P ya elegidos: indicaciones, efectos adversos ms frecuentes, contraindicaciones, algunos parmetros farmacocinticos relevantes, dosificacin y monitoreo. Complete la Lista de los medicamentos que seleccionaste para Asma bronquial Consigne la informacin sobre los medicamentosP que ha elegido en su Formulario P RECURSOS EDUCACIONALES: En esta seccin Ud encontrar bibliografa que sern de utilidad para resolver los pasos anteriores Documento elaborado www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 4 - Sistemtica para la resolucin de problemas de salud Primera etapa::Asma Bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos teraputicos Seleccionar estrategias teraputicas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P Lista de medicamentos-P para asma bronquial 1. .. 2. .. 3. .. Nombre del medicamento. Indicaciones: Contraindicaciones: Interacciones:.. 5. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL ASMA BRONQUIAL DEFINICION: La mayora de las definiciones hasta ahora propuestas incluyen tres aspectos considerados como los ms caractersticos de la enfermedad. Estos son: obstruccin bronquial reversible, hiperreactividad e inflamacin. De acuerdo con ellos se puede considerar al asma como: una enfermedad inflamatoria de las vas areas a la que se asocia intensa hiperreactividad bronquial frente a estmulos diversos. Actuando conjuntamente, ambos fenmenos ocasionan la obstruccin bronquial, cuya intensidad varia de manera espontnea o por la accin teraputica3 . EPIDEMIOLOGIA: Se estima que la prevalencia es elevada del 2 al 6% de la poblacin1 . Existe una gran variabilidad de un pas a otro, inclusive de una regin a otra, probablemente factores genticos y ambientales expliquen las diferencias mencionadas. Un artculo de Jano On-line del 03 de mayo del 2005 afirma que La Federacin Europea de Alergias y Asociaciones de pacientes con enfermedades de las vas respiratorias (EFA) dio a conocer, con motivo del Da Mundial del Asma, una nueva estadstica que apunta que 30 millones de personas de todas las edades sufren en Europa esta enfermedad. Los nios estn ms predispuestos que las nias al desarrollo del asma. En los adultos jvenes la enfermedad afecta ms a las mujeres, esta predominancia desaparece en los ancianos en los que el asma se presenta en ambos sexos con la misma frecuencia. En las tres ultimas dcadas parece observarse un aumento en la prevalencia de la enfermedad y se ha sugerido que los cambios en el estilo de vida como el habito tabquico, la dieta y el aumento de alergenos en el medio ambiente estaran implicados en estos cambios. Algunos datos de nuestro pas: en un estudio publicado en 1984 se inform una prevalencia de 5% en nios y 3,4% en adultos. En la Ciudad de Crdoba sobre 3.000 adolescentes encuestados la prevalencia de asma se estim en un 11.2%. En otro estudio en la Ciudad de Baha Blanca sobre 4807 personas se estim la prevalencia de asma en 3.3% y sntomas indicadores de asma en un 4.8% 4 . Segn datos del GINA5 (que es una gua realizada por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos) el incremento en la prevalencia del asma en adultos no es tan notable como en nios (Tabla 1). En el ao 1998 se public un estudio llamado ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Chilhood) para determinar la prevalencia de asma a nivel mundial, se obtuvieron datos de 463.801 nios de 13 y 14 aos de edad de 56 pases, el mismo determino una variacin muy amplia en la prevalencia del asma de acuerdo a los diferentes pases con un rango de 1.6% a 36.8%6 (Figura 1). Tabla 1: Cambios en la prevalencia del asma en nios y adultos (GINASTHMA5 ) www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 5 - 6. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL *Prevalencia acumulada de asma y/o disnea GINASTHMA3 Figura 1: Prevalencia de sntomas de Asma (ISAAC) 6 www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 6 - Pas Aos de estudio Nmero Edad Asma Asma diagnosticada NIOS Australia Nueva Zelandia Finlandia Inglaterra Israel 82 92 75 89 77 91 66 90 82 92 89 94 80 89 769 795 435 4335 3059 1655 2323 5556 5801 3403 4034 834 802 8 a 11 8 a 11 12 a 18 12 a 18 12 a 18 12 a 18 6 a 7 6 a 7 5 a 11 5 a 11 9 a 11 9 a 11 7 a 12 7 a 12 6.5 9.9 0.1 (reportes) 2.8 (reportes) 3.9 (reportes) 6.1 (reportes) 3.45 (reportes) 9.4 (reportes) 9.0 (asma) 13.0 (asma) 12.9 19.3 26.2* 34.0 10.2 19.6 ADULTOS Australia Blgica Finlandia 81 90 78 91 75 81 90 553 1028 605 1650 14469 15317 12219 18 a 55 18 a 55 17 a 31 17 a 31 33 a 59 33 a 59 33 a 59 5.4 6.3 1.2 3.7 9 16.3 2.4 7.2 2.0 2.1 3.0 7. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL FISIOPATOLOGIA3, 5, 7 : En la fisiopatologa del asma bronquial se deben considerar los siguientes aspectos: inflamacin bronquial, alergia e hiperreactividad bronquial. Inflamacin Bronquial: (ver tabla 2) 17 Los cambios inflamatorios pueden ocurrir en toda la va, desde el centro a la periferia y varan en funcin de la severidad de la enfermedad. Clulas: La acumulacin de eosinfilos y sus productos es una de las caractersticas del asma. Muy posiblemente estos productos son los responsables de la lesin del epitelio y su posterior descamacin. Las citoquinas mas activas sobre los eosinfilos son las interleuquinas 3 y 5. La presencia de eosinfilos y mastocitos activados en el epitelio y en la luz bronquial se traduce en el aumento de las concentraciones de los productos elaborados por estas clulas (histamina, prostaglandinas D2 y leucotrienos) Mediadores Qumicos: Las clulas inflamatorias (eosinfilos, mastocitos) pueden liberar numerosas sustancias qumicas capaces de ocasionar edema y broncoconstriccin de la mucosa respiratoria. Entre ellas destacan: histamina eicosanoides (derivados del ac. Araquidonico) y factor activador de plaquetas (PAF). Los eicosanoides y el PAF se sintetizan a partir de los fosfolipidos de las membranas celulares por la accin de una enzima denominada fosfolipasa A2 Los eicosanoides pueden seguir dos vas metablicas: la de la ciclooxigenasa y la de la lipooxigenasa. Por medio de la primera se forman las prostaglandinas, los tromboxanos y la prostaciclina. Entre las prostaglandinas, la PGD2 y la PGF2a actan como potentes broncoconstrictores. A travs de la va de la lipooxigenasa, especficamente, de la va de la 5-lipooxigenasa, se forman los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4. Los tres ltimos se conocen como leucotrienos cisteinilos, y son potentes broncoconstrictores sintetizados por mastocitos, basfilos y eosinfilos. Alergia: En la actualidad la atopa se considera una condicin hereditaria caracterizada por una respuesta inmunolgica excesiva debida a la produccin elevada de IgE frente a sustancias del medio ambiente. www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 7 - 8. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL La formacin de esta inmunoglobulina por los linfocitos B esta regulada por dos citocinas, la IL-4 y el interfern gamma. La primera sintetizada por los linfocitos Th2 y el interfern por los Th1. La intervencin de los mastocitos en el asma bronquial se debe a la alta afinidad que tiene la IgE para fijarse en las membranas de estas clulas. Cuando se produce la reaccin antgeno-anticuerpo sobre la superficie de los mastocitos, se liberan los mediadores qumicos, los cuales causan cambios en la mucosa bronquial (contraccin del msculo liso, edema e hipersecrecin) que son los responsables de la obstruccin bronquial. Hiperreacctividad bronquial: Se define como la tendencia del rbol bronquial a la respuesta broncoconstrictora excesiva frente a estmulos de diversa ndole. Remodelamiento de la va area: Es un proceso heterogneo que comienza con el cambio en la disposicin del tejido conectivo y la alteracin de la estructura bronquial, a travs de un proceso dinmico que incluye, migracin, diferenciacin y maduracin celular. Se produce engrosamiento de la membrana basal en estadios tempranos de la enfermedad, ste se debe al deposito de colgeno intersticial tipo I, III y IV y de fibronectina producida por la activacin de fibroblastos. Esta observacin solo se ha visto en el asma, sugirindose que constituye una anormalidad fundamental en la fisiopatogenia de la enfermedad. La combinacin del dao epitelial, reparacin prolongada del epitelio, superproduccin de factores de crecimiento profibrticos (TGF ) y la proliferacin y diferenciacin de fibroblastos en miofibroblastos, se piensa que es central en el proceso de remodelamiento. La hipertrofia e hiperplasia del msculo liso de la va area, clulas cilndricas y glndulas submucosas, ocurren en los bronquios de personas con la enfermedad crnica y severa. En general las vas areas en el asma muestran varias alteraciones estructurales que en conjunto pueden contribuir al engrosamiento de la va. Durante dcadas el asma ha sido considerada una condicin reversible de obstruccin a la entrada de aire. En la mayora de los pacientes se puede observar reversibilidad completa de la funcin medida con espirometra, tratados con corticoides inhalados. Sin embargo, muchas personas con asma continan con el patrn obstructivo posterior al tratamiento, inclusive en pacientes asintomticos, y esto probablemente constituye un efecto del remodelaje de la va. Tabla 2: Efectos de mediadores inflamatorios implicados en el asma www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 8 - 9. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL FORMAS CLINICAS DEL ASMA BRONQUIAL3 Asma Intermitente Se caracteriza por cursar con episodios de disnea con sibilancias de intensidad variable, intercalados con periodos asintomticos. Esta forma clnica predomina en la infancia. Los episodios pueden estar relacionados con causas desencadenantes alrgicas o no alrgicas (ejercicio, exposicin a txicos ambientales, infecciones vricas) o no mostrar relacin con causas evidentes. En general tiene buen pronostico y los sntomas suelen disminuir incluso desaparecer en la adolescencia. Asma Persistente Se caracteriza por la presencia de sntomas continuos en forma de tos, sibilancias y disnea variable en su intensidad. Los sntomas suelen aumentar por la noche. Esta forma es poco frecuente en la forma infantil y suele observarse en aquellos pacientes en los que el asma comienza en la edad adulta. Asma Atpica Tos persistente, disnea de esfuerzo y opresin torcica. El diagnostico debe plantearse cuando la funcin ventilatoria muestra una obstruccin bronquial reversible con broncodilatadores. PRUEBAS DIAGNOSTICAS El diagnstico de asma puede hacerse en base a los sntomas, sin embargo las pruebas de funcin pulmonar y particularmente la reversibilidad de las anormalidades en las pruebas de la funcin pulmonar aumenta la confiabilidad del diagnstico. Algunas pruebas de funcin pulmonar de mayor utilidad para el diagnstico de asma son1 : Espirometra forzada (FEV1): curva de volumen/ tiempo a partir de una inspiracin mxima. Debe realizarse con test de broncodilatacin (repetir la espirometra a los 15 de administrar salbutamol). Se considera positivo si el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) tiene un aumento 15% (y 200 ml). Por otro lado si el FEV1 aumenta 15% (y 200 ml) tras prueba de tratamiento con esteroides orales o disminuye 15% a los 6 minutos de iniciar un ejercicio, el diagnstico de asma es muy probable. Medicin del Flujo espiratorio mximo (FEM): mximo flujo alcanzado con una espiracin. La monitorizacin del FEM en casa es una prueba de gran valor para el diagnstico y seguimiento de los pacientes con asma. Una variacin diurna 20% en 3 das a la semana, 2 semanas sugiere fuertemente diagnstico de asma. CLASIFICACION DEL ASMA SEGUN SEVERIDAD Tipo de Asma Sntomas diurnos y nocturnos Funcin pulmonar Asma leve intermitente Sntomas menos de 2 veces por semana Sntomas nocturnos menos de 2 veces por mes Funcin pulmonar normal Asma leve persistente Puede afectar la actividad habitual Sntomas mas de 2 veces por semana Sntomas nocturnos ms de 2 veces por mes Funcin pulmonar normal Variabilidad FEM 20-30% Asma moderada persistente Afecta a la actividad diaria Sntomas nocturnos ms de 1 vez por semana Funcin pulmonar: VEF1 o FEM> 60 % y < 80% Variabilidad FEM >30% Asma grave persistente Sntomas continuos Vida diaria muy alterada Sntomas todas las noches Funcin pulmonar: VEF1 o FEM < 60 % Variabilidad FEM >30% VEF1 Volumen espiratorio mximo del primer segundo FEM Flujo espiratorio mximo TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO Educacin 5,8, 9. El objetivo debe estar dirigido a que el paciente adquiera la capacidad de controlar su propia condicin con la asistencia de los profesionales. Esta clase de intervenciones (por ejemplo realizar por escrito el plan de tratamiento) ha logrado reducir la morbilidad entre adultos y nios. www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 9 - 10. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL La comunicacin entre el paciente y los profesionales de la salud es la clave para cumplir con las necesidades de informacin de cada paciente y de este modo realzar el cumplimiento al tratamiento. La educacin del paciente disminuye la morbilidad y mortalidad, mantiene al paciente en la escuela o en su trabajo y reduce los costos de la enfermedad al disminuir las hospitalizaciones. En una revisin sistemtica del grupo Cochrane que incluy 15 ECC se concluy que la educacin correcta del paciente con respecto a su enfermedad permite un autocontrol adecuado. Evitar alergenos 2, 3 La atopa y el asma son condiciones separadas con diferentes asociaciones genticas y epidemiolgicas. Sin embargo, la atopa incrementa la probabilidad de asma, aunque no es una asociacin absoluta. Se recomienda a los pacientes asmticos evitar la exposicin a alergenos aunque existe una carencia sorprendente de datos que justifiquen esta intervencin. Muchos estudios han evaluado la anulacin del alergeno y su impacto sobre la enfermedad. Un estudio importante doble ciego randomizado que incluyo 1122 adultos con asma, de los cuales el 60% estaba sensibilizado al acaro evaluado, no se observo un efecto beneficioso en el pico flujo espiratorio ni en otras medidas de control del asma. No obstante evitar los alergenos y desencadenantes no establecidos contina siendo una recomendacin de las guas teraputicas 5 , su objetivo apunta a prevenir las exacerbaciones del asma. Dieta Ante el incremento en la prevalencia del asma se ha sugerido que la dieta ha tenido su participacin, de modo que los cambios en la dieta podran ser de ayuda en el manejo de la enfermedad. Sin embargo, estudios de suplementos dietticas han concluido que la vitamina C, E, magnesio y el aceite de pescado no se ha asociado a efectos beneficiosos sobre la enfermedad. En un estudio que incluyo a 300 pacientes que se evaluaron por periodo de tiempo de 16 semanas se evalu vitamina C y magnesio comparado con placebo, sin observarse ventajas sobre la funcin pulmonar, la hipersensibilidad de la va area, sntomas o modificaciones en la frecuencia del uso de medicacin2 . Si bien la alergia alimentaria como factor desencadenante de exacerbacin del asma es poco comn, y ocurre fundamentalmente en nios se recomienda evitar los alimentos que han demostrado ser alergenos, para evitar y reducir las exacerbaciones del asma 5 . TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DROGAS BRONCODILATADORAS 1- Agonistas B2 adrenrgicos: Los agonistas B2 relajan los msculos lisos de las vas areas desde la trquea hasta los bronquiolos terminales. Los B2 agonistas no inhiben la respuesta retardada a los alrgenos ni la subsiguiente hiperreactividad bronquial. El tratamiento a largo plazo con estos agentes no disminuye la hiperreactividad bronquial (HRB). De acuerdo a su duracin de accin se dividen en broncodilatadores de accin corta (salbutamol) y de accin larga (salmeterol, formoterol) 10, 11 . Walter et al, realizaron recientemente una revisin del tratamiento regular del asma con broncodilatadores de accin prolongada comparado con el tratamiento diario regular de broncodilatadores de accin corta. Se incluyeron 31 estudios. Se concluyo que los broncodilatadores de accin prolongada presentaron ventajas sobre los de accin corta en cuanto a sntomas diurnos y nocturnos, y funcin pulmonar, sin embargo no se recomiendan como monoterapia para el asma. Salmeterol ha sido comparado con teofilina en asma leve a moderado. En un estudio de 178 pacientes se observo un incremento del FEV1 de 0.13 mayor con salmeterol. Los efectos adversos fueron similares en ambos grupos. El autor concluye que salmeterol fue mejor que teofilina en el manejo del asma leve a moderado12,13. . Rol en la terapia de los B2 agonistas de accin prolongada: Deberan ser considerados cuando la dosis estndar de glucocorticoides inhalados son insuficientes para el manejo de la enfermedad. Como el tratamiento a largo plazo con Agonistas de accin prolongada no parece influir en los cambios inflamatorios del asma, siempre deberan asociarse a un glucocorticoides. La mayor eficacia de la asociacin de un broncodilatador de accin prolongada con un glucocorticoides inhalado ha conducido al desarrollo de inhaladores combinados a dosis fijas. Se ha observado en estudios que son igual de eficaces que las drogas por separado5 . www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 10 - 11. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Efectos adversos: Los ms comunes son temblor, taquicardia y palpitaciones. A dosis altas estos agentes pueden producir hipopotasemia, menos frecuentemente pueden observarse arritmias, aunque es difcil relacionar las mismas con la muerte sbita. Con respecto a la tolerancia con los broncodilatadores de accin larga, muchos estudios no muestran una disminucin del efecto broncodilatador a los 6 meses con estos broncodilatadores, constituyendo una excepcin el salmeterol con el que se observo una disminucin modesta de su eficacia tras 6 meses de tratamiento. El uso de estos como monoterapia se asocia a un deterioro del control del asma y a una mayor frecuencia de exacerbaciones10, 11. . En el estudio SMART (salmeterol multicenter asthma research trial) que incluyo 26000 pacientes se observo un incremento del riesgo de muerte por asma. FDA decidi que se deba advertir en el prospecto de este riesgo y utilizar agonistas de accin prolongada cuando hayan fallado las otras opciones teraputicas. La FDA estableci que se deba advertir en el prospecto de este riesgo y utilizar agonistas de accin prolongada cuando hayan fallado las otras opciones teraputicas.16 2- Xantinas2, 10. Teofilina Aunque ha sido droga de eleccin en el manejo del asma, actualmente se la introduce en el tratamiento, como broncodilatador adicional. No se usa por va inhalatoria, puede administrarse por va oral o EV. Se desconoce el mecanismo broncodilatador. Efectos colaterales Los ms comunes son nauseas, vmitos, cefaleas. Los efectos ms serios son las arritmias y las convulsiones que se observan con dosis elevadas o por interacciones con otras drogas. Fueron descriptas recientemente anormalidades del EEG y trastornos del aprendizaje en nios que reciben teofilina crnicamente. 3- Antimuscarnicos10 Las drogas anticolinrgicas se usaron por mucho tiempo en la teraputica del asma, pero sus efectos indeseables eran numerosos. La aparicin de derivados cuaternarios de atropina como el BROMURO DE IPRATROPIUM que no se absorbe hacia la circulacin ha renovado el inters por estas drogas. Estos agentes bloquean los receptores muscarnicos en el msculo liso bronquial, inhibiendo el tono vagal y bloqueando el reflejo colinrgico broncoconstrictor, produciendo as broncodilatacin. Efectos colaterales: Puede ocurrir sequedad de mucosa en las vas areas, de poca importancia. Ocasionalmente puede causar broncoespasmo cuando se utiliza por nebulizacin, debido a los aditivos como el cloruro de benzalconio o a la hipotonicidad de la solucin. 4- Bloqueantes de los canales del calcio10. Estos agentes producen un efecto espasmoltico sobre la musculatura lisa bronquial, inhiben la broncoconstriccin producida por el ejercicio, pero no modifican el tono basal bronquial, ni la degranulacin de mastocitos pulmonares, y son poco efectivos en la broncoconstriccin inducida por metacolina, histamina o alrgenos. Estos agentes representan un nuevo enfoque en el tratamiento del asma, no son drogas de primera lnea, pero son tiles en pacientes anginosos con hiperreactividad bronquial y en los que, estn contraindicados los B bloqueantes y los B estimulantes. DROGAS ANTIINFLAMATORIAS Debido a que la inflamacin tiene un rol central o importante en la patognesis del asma, es importante el uso de agentes antiinflamatorios en las vas areas respiratorias como los corticoides o el cromoglicato. Que son drogas que no poseen efecto broncodilatador inmediato, pero alivian los sntomas inmediatamente. 1-Corticoides Los corticoides son muy efectivos para bloquear o suprimir la inflamacin producida por el asma, pero su indicacin por va sistmica debe ser cautelosa por la gran cantidad de efectos adversos que producen. La aparicin de corticoides inhalatorios ha permitido utilizar esteroides inhalados como drogas de primera lnea en la teraputica del asma crnico. Los esteroides por esta va pueden contribuir a controlar la enfermedad sin producir, en general, efectos sistmicos o supresin adrenal10 . Los glucocorticoides son los antiinflamatorios ms efectivos para el tratamiento del asma. ECC han demostrado su eficacia en el mejoramiento de la funcin pulmonar, la disminucin de la hiperreactividad de la va area, reduccin de sntomas, frecuencia y severidad de exacerbaciones y mejora en la calidad de vida. El aumento de la dosis de los glucocorticoides inhalados no reporta grandes mejoras en cuanto a las variables ante mencionadas, y si aumenta el riesgo de eventos adversos, de modo que se sugiere adicionar otra droga antes que elevar la dosis5 . Los corticoides actan en varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. No inhiben la liberacin de mediadores de los mastocitos de pulmn, pero s inhiben la liberacin de mediadores de macrfagos (MIF) y eosinfilos (protenas bsicas irritantes epiteliales). Esto explicara por que los corticoides no bloquean la respuesta celular inmediata a alrgenos. La reduccin de la hiperreactividad bronquial es gradual, lo mismo que la respuesta celular tarda, pudiendo tardar ms de tres meses en algunos casos. www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 11 - 12. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Los esteroides por inhalacin son ms efectivos que por va oral para disminuir la hiperreactividad bronquial , esto sugiere una accin sobre las clulas en la luz de las vas areas. La administracin inhalatoria crnica tambin disminuye la respuesta inmediata a alrgenos y previene el asma inducido por ejercicio10, 11 . Debido a que la inflamacin tiene un rol central en el asma, los esteroides inhalatorios pasaron a ser drogas de 1a lnea en el asma crnico. Los esteroides por va oral o parenteral solo son necesarios en las crisis severas y en los estados de mal asmtico. En estos casos la droga ms utilizada es la prednisona o la prednisolona o la betametasona. Efectos colaterales Son escasos cuando se usa la va inhalatoria. Generalmente ocurren en dosis altas y por efecto inmunosupresor local: candidiasis orofarngea, disfona y ocasionalmente infecciones graves a pseudomonas u otros agentes infecciosos. Los esteroides por va sistmica (oral o parenteral) producen efectos colaterales conocidos como: osteoporosis, aumento de peso, diabetes corticoidea, hipertensin arterial, miopatas, trastornos psiquitricos, estras atrficas de piel. La interrupcin abrupta de la terapia prolongada de corticoides se asocia con un riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal, que puede poner en peligro la vida del paciente. La reduccin debe hacerse gradualmente y con estrecho control del paciente 2, 10 . 2- Cromonas: Cromoglicato disdico10 Este agente utilizado en aerosol puede prevenir y controlar el asma, en muchos pacientes, aunque es menos efectivo que los esteroides inhalatorios. Este agente inhibe la degranulacin de los mastocitos, por ello bloquea la respuesta inmediata a alrgenos o al ejercicio y tambin la respuesta posterior de hiperreactividad bronquial, las evidencias experimentales sugieren que el cromoglicato adems puede actuar sobre otras clulas inflamatorias como macrfagos y eosinfilos y tambin es capaz de inhibir respuestas neurales mediadas por bradikininas en las fibras C sensoriales de las vas areas. Efectos colaterales. Son raros y poco frecuentes. El mas comn es debido a la irritacin que produce el polvo al ser inhalado, esto es menos frecuente cuando se utiliza aerosol en lugar de polvo inhalatorio. 3- Antileucotrienos El papel de los antileucotrienos en el manejo del asma aun se encuentra en investigacin. Lo que se ha demostrado es que tienen un pequeo efecto broncodilatador, mejoran los sntomas del asma, la funcin pulmonar y las exacerbaciones, pero estos efectos son menores que para dosis bajas de glucocorticoides. Hay pruebas que indican que la asociacin de un antileucotrieno, disminuye la dosis del corticoide inhalado, incluso mejora el control del asma en aquellos pacientes que no han controlado la enfermedad con glucocorticoides. Varios estudios a corto plazo han demostrado que los antileucotrienos son menos efectivos que los B2 agonistas de accin prolongada como terapia adyuvante5 . En una revisin del grupo Cochrane que incluyo 14 ECC se concluyo que para asma persistente la administracin de un antagonista de leucotrienos no es mas efectivo que la administracin diaria de cualquier tipo de corticoide inhalado e incrementan las exacerbaciones agudas del asma y el requerimiento de corticoides sistmicos 14 . Es un agente bien tolerado. Se han relatado potenciales efectos adversos luego de la administracin oral como: cefalea, somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis, elevacin de enzimas hepticas, y exacerbacin del asma. Recientemente se han comunicado 6 casos a la FDA del sndrome de Churg-Strauss, probablemente producidos por zafirlukast. Con sntomas inespecficos como fiebre, dolor muscular, anorexia y prdida de peso. Las alteraciones pulmonares en general dominan el cuadro cnico. Los pacientes pueden experimentar vasculitis primariamente en los pulmones. Se observan manifestaciones cutneas como prpura y ndulos cutneos y subcutneos. Tambin se puede producir un dao mayor de rganos incluso la muerte. Los anlisis de laboratorio indican una intensa eosinofilia, con ms de 1000 cel/ul. (Se debe tratar con corticoides, si no remite con ciclofosfamida-prednisona en das alternos) Aplicaciones clnicas: El zafirlukast oral ha demostrado eficacia en el manejo del asma, reduciendo los sntomas y la necesidad de beta agonistas, tiene eficacia comparable al cromoglicato de sodio. Aunque se necesita experiencia para determinar cual es su lugar en la teraputica del asma y otras enfermedades (enfermedades cutneas no alrgicas y alrgicas) El zafirlukast, un antagonista del receptor de los leucotrienos, es modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada. Si se toma con alimentos disminuye notable- mente la biodisponibilidad. Puede tener interacciones problemticas con otros frmacos (probablemente porque inhibe la metabolizacin de otros frmacos, como warfarina y corticoides; por otro lado la terfenadina, eritromicina, teofilina inhiben la metabolizacin de zafirlukast). Los corticoides inhalados siguen siendo el trata- miento de eleccin. Otro antagonista del receptor de leucotrienos el montelukast recientemente aprobado por la FDA (food and drugs adminstration) para prevencin y tratamiento del asma en una sola toma diaria, para adultos y nios mayores de 12 meses. Ha demostrado ser modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 12 - 13. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL asma ligera a moderada. (Pediatric News 32(4):1, 1998. International Medical News Group). Montelukast est siendo fuertemente promovido en USA tras su aprobacin por la FDA. Los corticoides inhalados siguen siendo el tratamiento de eleccin. Los modificadores de leucotrienos como montelukast seran una alternativa? La aprobacin de esta droga fue basada en un estudio de 8 semanas de duracin sobre 336 chicos de 47 centros de EEUU y Canad, de 6-14 aos de edad., quienes tenan una historia de asma intermitente o persistente. Despus de 8 semanas mostraron mejora en el volumen espiratorio forzado (FEV1), 8.7% versus 4.2% en pacientes con placebo, as como en la calidad de vida. Montelukast fue administrado en tabletas masticables al acostarse (201 chicos vs 135 con placebo) Todos los chicos usaban salbutamol a demanda. Al final de este estudio, los pacientes tratados con montelukast experimentaron una reduccin del 12% del uso diario de beta 2 agonistas, comparado con un incremento del 8.2% en los que tenan placebo. Tambin hubo reduccin en las exacerbaciones. La mejora con montelukast fue "no espectacular", es decir en el rango de mejora del cromoglicato. Tambin hubo una reduccin en el uso de esteroides inhalados y en la broncoconstriccin inducida por el ejercicio en chicos de 6 a 14 aos. Los efectos colaterales observados en este ensayo clnico fueron debilidad, dolor de estmago, diarrea, mareos, cefalea o dolor bucal. Por ello se considera que este agente es una herramienta farmacolgica ms para el tratamiento del asma. Su lugar en la teraputica an no ha sido totalmente establecido, debido a que se necesitan estudios que determinen su efectividad y seguridad en el tratamiento a largo plazo del asma en pediatra. Los modificadores de leucotrienos como montelukast son "antiinflamatorios razonables", aunque an no se conoce la historia completa de sus acciones antiinflamatorias. Anti Ig E2, 10. Estos frmacos se administran por va subcutnea. Mecanismo de accin: El antgeno Ig E especfico se une a receptores de alta afinidad de mastocitos y basfilos. El alergeno al unirse a la inmunoglobulina genera la liberacin de mediadores qumicos responsables del proceso inflamatorio de la enfermedad. Un frmaco dirigido contra la IgE es un objetivo teraputico plausible. Cual es su papel en la terapia del asma? Permite la reduccin de la dosis de los glucocorticoides administrados tanto por va oral como inhalado. La desventaja es que es muy caro. BIBLIOGRAFIA 1. Louro Gonzlez Arturo. Guas Clnicas de Asma Bronquial,. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias2/asma.asp#. [Acceso:agosto 2006]. 2. Graeme P Currie, Graham S Devereux, Daniel K C Lee, Jon G Ayres. Recent developments in asthma management. BMJ 2005;330:585-589 3. Farreras Rozman. Medicina Interna. Seccion 5. Capitulo 95. Pag 870-883. 14 edicion 2001. Editorial Harcourt. 4. Carignano C, Elosegui L, Abrego MP y cols. Prevalencia de asma y sntomas indicadores en tres barrios de la ciudad en el marco de una encuesta de propsitos mltiples. Archvos de Alergia e Inmunologa Clnica. 2003. 34; 4:119-128. 5. Global initiative for asthma. Global Strategy for asma Management and Prevention. Disponible: www.ginasthma.org. Update 2005 6. Wordlwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998;351:1225-32. 7. William W. Busse, M.D., and Robert F. Lemanske, M.D. Asthma. N Eng J Med. :2001;344:350-362. 8. Lopez Via A. Actitudes para fomentar el cumplimiento terapeutico en el asma. Revision. Arch bronconeumol 2005;41:334 9. Powell H, Gibson PG. Opciones para la educacin sobre el autocuidado para los adultos con asma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update Software. 10. Goodman y Gilman. Frmacos utilizados en el tratamiento del asma. Edicion panamericana 9 edicion. 1996 11. Barnes jp. A new approach to the treatment of asthma. N Eng J Med 1989;321:1571 12. Donohue J. Therapeutic responses in asthma and COPD. Chest . 2004;126:125 (suppl) 13. Editorial. Deleterious Effects of inhaled B-agonist. Chest. 2001;119:1297 14. Ducharme FM,Hicks GC.Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2002. 15. El Mundo Salud 25/08/2006.http://www. elmundo.es Acceso: [agosto 2006] 16. www.fda.gov Acceso: [agosto 2006] 17. Hicks-Gmez J, Sierra Vargas M, Olivares-Covichi, y cols. Rev Ins Nal Enf Res Mex 2005;8:70-78 www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 13 - 14. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 14 - 15. CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Eficacia Uso regulan de agonista B2 inhalados versus uso segn necesidad de los mismos en adultos con asma leve intermitente Resumen de CLINICAL EVIDENCE BMJ volumen 323 (27 octubre 2001) Resumen: Ensayos Clnicos Controlados (ECCs) han encontrado que el uso regular del B2 agonista inhalado en personas con asma leve intermitente no ofrece beneficios clnicos adicionales, comparados con el uso a demanda, y puede empeorar el control del asma. VENTAJAS: encontramos varios ECCs comparando el uso regular de salbutamol con el uso a demanda del mismo. El ms reciente ECCS (933 personas con asma en un centro general, 90 % de los cuales usaban regularmente corticoides inhalados) comparaba salbutamol a demanda versus uso regular del mismo con una dosis de 400 microgramos 4 veces al da. En un ao, no se encontr diferencia significativa entre el uso regular y el uso a demanda del salbutamol en el ndice de las exacerbaciones RR 0.96 95 % intervalo de confianza 0.8 - 1.15) tampoco en el pico flujo espiratorio (PFE) por la maana. El PFE de la noche fue significativamente mas alto -con el uso regular del salbutamol (a diferencia 10.3 lts/minutos, 6.T-14) 7 como consecuencia la variacin diurna fue mas alta tambin (diferencia 3.3, IC 2.5 - 4.1 %) Otro ECCs (255 personas asma leve intermitente con agonistas B2 inhalados solamente) comparo el uso regular del salbutamol y el uso a demanda del mismo. A las 16 semanas los grupos no se diferenciaban significativamente en los sntomas, calidad de vida, obstruccin del flujo areo, o frecuencia de las exacerbaciones. Las personas que tenan uso regular del salbutamol, usaron ms medicacin que las personas que usaban a demanda y experimentaron una variacin significativamente mayor en PFE y mayor sensibilidad a metacolina. Un estudio anterior, doble ciego, cruzado, controlado con placebo 64 personas tomaban corticoides orales o inhalados o cromoglicato inhalado si lo requeran usualmente ambos) encontr que la mayora de las 57 personas que tenan mejor control durante los periodos de tratamiento activo, les fue mejor con el tratamiento a demanda que con el tratamiento de uso regular. Adems, 5 de 6 exacerbaciones severas, ocurrieron en las personas que tomaban fenoterol en forma regular y no en las que tomaban a demanda. Los corticoides inhalados no previnieron las exacerbaciones. DESVENTAJA: 2 estudios caso-control encontraron una asociacin entre aumento de la mortalidad por asma y el uso exagerado de agonistas B2 de accin corta inhalados. La evidencia no establece causalidad ya que el uso exagerado de B2 para el tratamiento frecuente de los sntomas puede simplemente indicar asma severo incontrolado de individuos de alto riesgo. Otro ECCs encontr que el uso regular de agonista B2 inhalados fue asociado con deterioro pasajero en la va area hipersensible despus de dejar la droga y aumento de la broncoconstriccin inducida por el alrgeno (efecto rebote). Temblor fue reportado comnmente, pero el uso frecuente desarroll tolerancia. COMENTARIO: En el ms reciente ECCs, 33% de las personas randomizados no completaron el estudio, reduciendo la eficacia del ECCs para detectar una diferencia significativa, entre el uso regular del salbutamol y el uso a demanda del mismo. Salbutamol inhalado regularmente y control del asma: estudio randomizado TRUST. Dennis S M, Sharp S J, Vickers M R, et al. Lancet 2000;355:1675-9. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org Estudios anteriores han sugerido que el uso pautado y prolongado de estimulantes -adrenrgicos inhalados podra deteriorar el curso del asma. El objetivo del ensayo clnico TRUST (The Regular Use of Salbutamol Trial) fue estudiar los efectos del uso pautado de salbutamol inhalado, que es el broncodilatador de mayor uso en el Reino Unido, sobre el curso del asma. MTODOS: Ensayo clnico a doble ciego y controlado con placebo en 983 pacientes con asma que reciban por lo menos dos dosis semanales de estimulantes - adrenrgicos de accin corta, solos o combinados con corticoides inhalados (2 mg al da o menos). Se incluy a pacientes mayores de 18 aos, de 115 centros de salud. Un 90% usaban corticoides inhalados, y todos siguieron usando su estimulante 2-adrenrgico inhalado para el alivio sintomtico. Los participantes fueron aleatorizados a recibir 400 g de salbutamol o placebo mediante un dispositivo Diskhaler 4 veces al da durante 12 meses. La variable principal fue la tasa de exacerbaciones de asma, con criterios basados en informacin de un cuestionario rellenado diariamente por los pacientes, tratamiento con corticoides adicionales, o ambos. RESULTADOS: No se registraron diferencias entre los dos grupos en la tasa anual, horario ni duracin de las exacerbaciones. El PEF matutino promedio fue similar en ambos grupos. El PEF nocturno promedio (p