Aspectos conceptuales del ensayo clínico

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Ediciones Doyma, S.L. detenta la propiedad del copyright de losartículos incluidos en la presente monografía. Dichos artículos hansido reproducidos tanto en formato impreso como electrónico conpermiso de Ediciones Doyma S.L.

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MONOGRAFÍAS DR. ANTONIO ESTEVE

ASPECTOS CONCEPTUALESDEL ENSAYO CLÍNICO

Una revisión a través de artículos publicadosen Medicina Clínica (1990-1999)

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F. Bosch

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© 2000, Fundación Dr. Antonio EsteveLlobet i Vall-Llosera, 2. E-08032 Barcelona.Teléfono: 93 433 53 20 Fax: 93 450 48 99.Correo electrónico: [email protected]: http://www.esteve.org

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La Fundación Dr. Antonio Esteve contemplacomo objetivo prioritario el estímulo delprogreso de la terapéutica por medio de lacomunicación y la discusión científica. La Fundación quiere promover lacooperación internacional en lainvestigación farmacoterapéutica y, a tal fin,organiza reuniones internacionalesmultidisciplinarias donde grupos reducidosde investigadores discuten los resultados desus trabajos. Estas discusiones sonrecogidas en las publicaciones de losEsteve Foundation Symposia. Otras actividades de la FundaciónDr. Antonio Esteve incluyen la organizaciónde reuniones dedicadas a la discusión deproblemas de alcance más local ypublicadas en el formato de la presentemonografía. La Fundación participatambién en conferencias, seminarios,cursos y otras formas de apoyo a lasciencias médicas, farmacéuticas ybiológicas y, con carácter bienal, concedeun premio al mejor artículo publicado porun autor español dentro del área de lafarmacoterapia.Más recientemente, se ha iniciado lapublicación de la serie Pharmacotherapyrevisited: An Esteve Foundation Series, enla cual a través de diferentes volúmenes serecopilan, en edición facsímil, losprincipales artículos que sentaron las basesde una determinada disciplina.

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Tanto la introducción como los artículos querecopila la presente monografía recogen laopinión de los correspondientes autores, porlo que la Fundación Dr. Antonio Esteve nose hace necesariamente partícipe de sucontenido. Puesto que las filiaciones de losautores corresponden a las que figuran enlos artículos originales, no siempre coincidi-rán con sus filiaciones actuales.

AGRADECIMIENTOS

La Fundación Dr. Antonio Esteve desea expresarsu agradecimiento a Ediciones Doyma S.L. porautorizar la reproducción de los artículos queaparecen en la monografía. Así mismo agradecea la Dra. Elena Guardiola su colaboración y ase-soramiento en las búsquedas bibliográficas efec-tuadas para la selección de los artículos final-mente incluidos.

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V

La sistematización del ensayo clínico comoinstrumento de investigación ha supuesto unapieza clave en el avance de la medicina en los úl-timos cincuenta años. Las publicaciones deBradford Hill, en Gran Bretaña, y de Harry Goldy Louis Lasagna, en Estados Unidos, a mediadosdel siglo XX, recogen todo un corpus doctrinal so-bre la metodología, posibilidades, problemas y li-mitaciones del ensayo clínico que puede consi-derarse perfectamente válido e incluso actual.No obstante, la riqueza de este instrumento deconocimiento ha hecho que numerosos autoresse preocuparan del mismo y contribuyeran, deun modo u otro, a incrementar su consistencia ya facilitar su difusión.

Medicina Clínica es una revista que, desde susinicios, ha acogido en sus páginas los más rele-vantes aspectos del conjunto de disciplinas queconfiguran su nombre. Por ello, no ha de extra-ñar que resulte una atalaya excepcional desde la

que contemplar el calado que han tenido los pro-blemas relacionados con los ensayos clínicos enla medicina española. La recopilación que seofrece en esta monografía es, pues, una visióndel interés por los ensayos clínicos en España, através de una variedad de artículos sobre los mis-mos publicados en Medicina Clínica. Es posibleque algunos discrepen con determinados as-pectos de la selección efectuada por el editor dela monografía, pero estamos seguros de que to-dos celebrarán el homenaje que esta nueva co-laboración entre Ediciones Doyma y la Funda-ción Dr. Antonio Esteve dedica al interés de losinvestigadores españoles por los ensayos clíni-cos, interés que es prueba evidente de la pujan-za de la investigación clínica en nuestro país.

Miquel Vilardell* y Sergio Erill***Medicina Clínica.

**Fundación Dr. Antonio Esteve.

Prólogo

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F. BOSCH

Introducción IX

1 Concepto y diseño

J. GARCÍA PUIG, F. MATEOS ANTÓN,A. GIL AGUADO Y C. BARCINA SÁNCHEZ

¿Puede conocerse el “doble ciego” antesde desvelar los códigos de identificación? 3

M.C. CARRÉ LLOPIS Y J. JIMÉNEZ VILLA

La investigación clínica de medicamentosen el ámbito extrahospitalario 6

J.B. CABELLO LÓPEZ, V. ABRAIRAY J. GÓMEZ GARCÍA

El ensayo clínico para un solo paciente.Justificación, metodología y aportacionesbioéticas 8

F. GARCÍA-ALONSO, E. GUALLAR,O.M. BAKKE Y X. CARNÉ

El placebo en ensayos clínicoscon medicamentos 19

J. SOTO

Utilidad de la incorporación de análisisde evaluación económica en losprotocolos de los ensayos clínicos 26

R. DAL-RÉ, R. ORTEGA Y J. ESPADA

Eficiencia de los investigadores en la selección de los enfermos para ensayosclínicos: a propósito de un estudiomultinacional 28

X. BADIA Y X. CARNÉ

La evaluación de la calidad de vidaen el contexto del ensayo clínico 33

2 Bioestadística

M.C. CARRÉ LLOPIS, J. JIMÉNEZ VILLA,M. MARTÍN MATEO Y F. JANÉ CARRENCÀ

La estadística en la investigación clínica demedicamentos. Estudio de artículos originalesprocedentes de centros españoles 47

C. RUBIO TERRÉS

Diseño estadístico de ensayos clínicos 56

E. GUALLAR, F.J. JIMÉNEZ, F. GARCÍA-ALONSOY O.M. BAKKE

La regresión a la media en la investigación y práctica clínica 66

A. CASADO, L. PRIETO Y J. ALONSO

El tamaño del efecto de la diferenciaentre dos medias: ¿estadísticamentesignificativo o clínicamente relevante? 72

3 Calidad y buenas prácticas clínicas

J.A. SACRISTÁN, J. SOTO E I. GALENDE DOMÍNGUEZ

Evaluación crítica de ensayos clínicos 81

I. GALENDE DOMÍNGUEZ, J.A. SACRISTÁN Y J. SOTO

Cómo mejorar la calidad de los ensayosclínicos 92

Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Dentro de cada tema, los artículos se han clasificado en orden ascendente según su fecha de publicación en Medicina Clínica.

VII

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VIII

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO

C. VALLVÉ

La buena práctica clínica y la caja de Pandora (y III). La fiabilidad de los datos 101

G. URRUTIA, X. BONFILL Y J. MARTÍ

En busca de la evidencia perdida.Propuestas para incrementar latransparencia de los ensayos clínicos 105

F.J. GARCÍA LÓPEZ, S. GUTIÉRREZ BEZÓN, I. GALENDE DOMÍNGUEZY C. AVENDAÑO SOLÁ

Evaluación de la calidad de los ensayosclínicos: justificación, utilidade inconvenientes 115

4 Ética médica

J. MORENO Y B. GONZÁLEZ GABALDÓN

Investigación en humanos 129

D. GRACIA

Entre el ensayo clínico y la ética clínica:las buenas prácticas clínicas 134

I. GALENDE DOMÍNGUEZ

Problemas éticos de la utilización de seres humanos en investigación biomédica. Consecuencias sobre la prescripción de medicamentos 138

J. CAMÍ

Conflicto de intereses e investigaciónclínica 144

5 Consentimiento informado

R. DAL-RÉ

Investigación clínica con fármacos: estudio de la influencia de la información sobre reacciones adversas en la obtención del consentimiento informado 155

P. SIMÓN LORDA Y L. CONCHEIRO CARRO

El consentimiento informado:teoría y práctica (I) 161

P. SIMÓN LORDA, I.M. BARRIO CANTALEJOY L. CONCHEIRO CARRO

Legibilidad de los formularios escritosde consentimiento informado 168

J.P. ORDOVÁS BAINES, E. LÓPEZ BRIZ,E. URBIETA SANZ, R. TORREGROSA SÁNCHEZY N.V. JIMÉNEZ TORRES

Análisis de las hojas de información al pacientepara la obtención de su consentimientoinformado en ensayos clínicos 179

6 Comités de ética

M.M. LÓPEZ MARTÍN Y J.E. BATISTA-MIRANDA

Comités éticos de investigación:una complicación necesaria 189

M.I. LUCENA, G. TOGNONI Y F. SÁNCHEZ DE LA CUESTA

Comités éticos de investigación clínica:nuevas funciones para un nuevo escenario 195

7 Publicaciones biomédicas

B. SPILKER

Cómo elevar la calidad de los ensayosclínicos y de su publicación 207

S. LOCK

La revisión de manuscritos 210

T.C. CHALMERS

La disminución del sesgo en lapublicación de los ensayos clínicos 214

S. ERILL

La ética de la publicación:el caso de los resultados negativos 219

P. BROWN

Editoriales, revisiones y cartas: por quién,para quién y cuándo 222

8 Revisiones bibliográficas

J.M. LÓPEZ ARRIETA Y N. QIZILBASH

La medicina basada en pruebas: revisionessistemáticas. La Colaboración Cochrane 227

J. MARTÍ, X. BONFILL, G. URRUTIA, J.R. LACALLEY R. BRAVO

Identificación y descripción de losensayos clínicos publicados en revistasespañolas de medicina general e internadurante el período 1971-1995 235

Índice cronológico 247

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IX

Cuando en todos los ámbitos, científicos y nocientíficos, se están planteando las perspectivasde futuro del nuevo milenio, concretamente enel campo del ensayo clínico (EC) nos hallamosen un momento, a mi entender, al menos eti-quetable de significativo. El por qué, se puederazonar, desde una visión muy personal, desdetres puntos de vista: el pasado, el presente y elfuturo. En cuanto al primero, recientemente secelebró el cincuentenario del estudio que sentólas bases del EC: auspiciado por el Medical Re-search Council, diseñado por Sir Austin BradfordHill (1897-1991) y publicado en 1948. Aunquehistóricamente se deberían citar también otrostrabajos de relevancia que aportaron importan-tes avances en el diseño y la metodología del EC,se acepta que fue el trabajo de Hill y su personaldedicación e insistencia por establecer las basescientíficas para discernir la eficacia de nuevas in-tervenciones terapéuticas, que propiciaron el na-cimiento del EC comparativo. A pesar de la re-sistencia del colectivo médico de la época, Hillconsiguió que la aleatorización en la asignaciónde los grupos comparativos de los EC fuera unprocedimiento sinónimo de calidad, que conel tiempo se convertiría en prácticamente indis-pensable. El presente del EC podría definirse, almenos en nuestro país, como la adquisición ymaduración de técnicas y conocimientos ante-riormente ya implantados en otros países másavanzados. A raíz de la Ley del Medicamento de1990 se orientó la investigación de los medica-mentos hacia unos cauces mucho más estan-darizados comparativamente con épocas pre-cedentes y con el Real Decreto 561 de 1993,específicamente sobre los EC con medicamen-tos, se sentaron las bases que permiten hablarde una situación al menos regularizada en Es-paña. El futuro conlleva a plantearse todavía mu-chas asignaturas pendientes, entre las cualescabría citar la necesidad de una mejor informa-ción del medicamento tanto hacia los partici-

pantes de los EC, como hacia los profesionalessanitarios y el ciudadano en general. Además,los conflictivos aspectos éticos, la confidenciali-dad, la correcta metodología y la evaluación delos resultados son otros temas que, junto con losproblemas de ámbito regulador, merecerían es-pecial atención en el futuro. La agilización detoda la gestión que envuelve la realización delEC, la formación en investigación clínica de losdiferentes profesionales sanitarios y la potencia-ción de la aplicación de estas técnicas en inter-venciones no farmacológicas, junto con la pro-moción de EC desde instituciones académicas,autoridades sanitarias y centros de investigaciónindependientes, podrían ser también otros obje-tivos que contribuirían a un más completo desa-rrollo de la investigación clínica.

Partiendo de la idea de que Medicina Clínicaconstituye una revista de referencia en el pa-norama de la investigación clínica española, sepensó que las publicaciones sobre aspectos con-ceptuales de los EC aparecidas en esta revistadurante la última década, podrían aportar una vi-sión suficientemente amplia de la situación de losEC en nuestro país. La inevitable limitación de es-pacio que implica pretender encajar esta idea enel formato de la serie Monografías Dr. Antonio Es-teve, condicionó el tener que seleccionar, por unproceso de marcada subjetividad, un númeromuy limitado de publicaciones.

Si bien se partió de la base bibliográfica en redPubMed recuperando aquellos artículos indizadoscon las palabras claves “ensayo/s clínico/s” (clini-cal trial/s) atribuidas a Medicina Clínica entre1990 y 1999, se recurrió asimismo a búsquedasen sistemas CD-ROM (Medline y Medicina Clínica)y a búsquedas manuales a través de la versión im-presa de la revista. Para completar la obtención deun archivo general de partida con más de 360 ar-tículos sobre EC se incluyeron publicaciones recu-peradas a partir de otras palabras clave relaciona-das (p. ej., metaanálisis, evaluación o investigación

Introducción

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X

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO

de fármacos, aleatorización, doble ciego, estudioscontrolados o multicéntricos, ética, consentimien-to informado, legislación, etc.). Se descartaron deentrada los artículos sobre EC de evaluación de in-tervenciones específicas o los que se referían a as-pectos muy concretos de una determinada enfer-medad y se prefirió seleccionar aquellos másgenerales, que abarcaran principalmente aspec-tos conceptuales o que invitaran a la reflexión o lapolémica. Aparte de una selección por temas, evi-tando excesivas repeticiones o solapamientos, enla medida de lo posible se procuró mantener la re-presentatividad de los autores en el sentido de sermás estrictos al decidir la inclusión de uno de ellosen más de una ocasión. Al mismo tiempo, se pre-tendió conseguir una cierta representatividad geo-gráfica en la procedencia de los trabajos, así comolimitar la inclusión de un número excesivo de es-tudios que se hubiesen publicado en un mismoaño. Se excluyeron los artículos sobre legislación ylas cartas al director u otros comentarios, con la ex-cepción de que el tema tuviera interés especial yno hubiese sido tratado en otra de las publicacio-

nes seleccionadas. Después de este arduo e, in-sisto, subjetivo proceso se obtuvieron las treinta ytres publicaciones (expurgadas de resúmenes enespañol e inglés) que definitivamente se incluyenen el presente volumen. No se ha pretendido, nimucho menos, realizar una selección de calidadpuesto que todos los artículos por el hecho de ha-ber sido aceptados en una revista con revisores es-pecializados se entiende que cumplen unos míni-mos estándares de calidad.

Merecen una mención especial los diferentesautores que con sus trabajos han contribuido arecoger un amplio abanico de aspectos de inte-rés sobre los EC y sus principales controversias.Por último, y como principal objetivo, con estanueva colaboración entre Medicina Clínica y laFundación Dr. Antonio Esteve se pretende ofre-cer una obra de utilidad tanto para los estudian-tes como para los diferentes profesionales invo-lucrados en el mundo de la investigación clínica.

Félix BoschFundación Dr. Antonio Esteve

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Parte 1

CONCEPTO Y DISEÑO

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El término “ciego” se refiere a un procedi-miento de investigación clínica que oculta laidentidad de un fármaco o procedimiento tera-péutico. Se utiliza para reducir posibles sesgos enla evaluación terapéutica y evitar el efecto place-bo que con frecuencia se produce en los ensayosabiertos. “Doble ciego” significa que tanto el mé-dico como el paciente ignoran la identidad delfármaco o procedimiento terapéutico que se pre-tende examinar. En ciertos ensayos clínicos (EC)la información acumulada puede desvelar el mé-todo “doble ciego” (resultados de laboratorio,reacciones adversas concretas), de forma que losresultados finales podrían estar influenciados poreste hecho1. Al finalizar un EC en el que se com-pararon 2 fármacos antihipertensivos, hemosevaluado el grado de concordancia entre la asig-nación “ciega” realizada por los investigadores yla asignación real según un método aleatorio.

Hemos participado en un EC multicéntrico, in-ternacional, denominado BRILLIANT (Blood pres-sure, Renal effects, Insulin control, Lipids, Lisino-pril And Nifedipine Trial) que pretendía compararel efecto de lisinopril con el del nifedipino retarddurante 12 meses en la excreción renal de albú-mina en pacientes hipertensos con diabetes me-llitus tipo II y microalbuminuria (entre 20 y200 �g/min). El EC se realizó de acuerdo con lasnormas de buena práctica clínica2 y los fármacosse administraron según un procedimiento “dobleciego” con doble enmascaramiento. Durante elestudio se determinó la excreción de microalbu-minuria en situación basal y a los 6 y 12 meses,mediante la recogida de 3 muestras de orina noc-turna de 8 h. Todas las muestras de orina se re-cogieron en los centros participantes y se envia-ron a un laboratorio de referencia en Inglaterra.Los resultados se comunicaron a los investigado-res por telefax y correo en un plazo inferior a

15 días, tras la recepción de las muestras urina-rias. En cada visita clínica el paciente debía con-testar a la siguiente pregunta: “¿Ha tenido ustedalgún problema de salud desde la última visita?”.Al finalizar el estudio, y antes de conocer la asig-nación real aleatoria establecida por el promotor,efectuamos una asignación “ciega” de acuerdocon la comunicación voluntaria de reacciones ad-versas por los pacientes y a las modificaciones dela excreción renal de albúmina. Para esta asigna-ción “ciega” empleamos los siguientes criterios:

Asignación a nifedipino. Pacientes que duran-te el tratamiento activo refiriesen algún efecto se-cundario atribuible a nifedipino de grado posibleo probable, tales como enrojecimiento facial, sen-sación de calor, cefalea persistente o edemas enmiembros inferiores. También se consideró quelos pacientes estaban tomando nifedipino cuan-do, en ausencia de efectos secundarios atribui-bles a la administración de nifedipino, la microal-buminuria no descendió más de un 20 % a los6 o 12 meses, con respecto a la cifra medianabasal de tres determinaciones consecutivas en laorina nocturna de 8 h.

Asignación a lisinopril. Pacientes que a lo lar-go del estudio refiriesen efectos secundarios atri-buibles a lisinopril de grado posible o probable,como molestias de garganta, carraspera o tospersistente. También se consideró que los pa-cientes estaban tomando lisinopril cuando, enausencia de efectos secundarios referidos por elpaciente, la microalbuminuria descendió más deun 20% a los 6 o 12 meses, con respecto a la ci-fra mediana basal de tres determinaciones con-secutivas en la orina nocturna de 8 h.

La asignación “ciega” se realizó por cada unode los firmantes antes de conocer la asignaciónreal aleatoria. Se dio prioridad a la aparición deefectos secundarios atribuibles a la medicación

¿Puede conocerse el “doble ciego” antes de desvelarlos códigos de identificación?

Juan García Puig, Felícitas Mateos Antóna, Antonio Gil Aguadoy Carlos Barcina Sánchezb

Servicios de Medicina Interna y aBioquímica Clínica. Hospital La Paz. bDepartamento Médico.Laboratorios Zeneca Farma, S.A. Madrid.

3

Publicado en Med Clin (Barc) 1995; 105 (11): 437-438.

Page 13: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

sobre las variaciones de la microalbuminuria. Notuvimos en cuenta las variaciones tensionales porconsiderar que el efecto hipotensor de ambosfármacos sería de magnitud semejante.

Después de 4 semanas con placebo (simpleciego) un total de 36 enfermos (22 varones,14 mujeres; edad media, 61 años) fueron aleato-rizados a recibir lisinopril o nifedipino. Al finalizarlos 12 meses de tratamiento activo, en 3 enfer-mos no se pudo efectuar una asignación “ciega”por abandono precoz del estudio sin haber pre-sentado efectos secundarios atribuibles a los fár-macos del ensayo (muestra global, 33 enfermos).Cuando el promotor nos proporcionó el código dealeatorización (asignación real), pudimos compa-rar estos resultados con los obtenidos mediantela asignación “ciega”. Los resultados de los 4 fir-mantes se recogen en la tabla I. De los 16 pa-cientes tratados con lisinopril (asignación real),hubo concordancia con la asignación “ciega” en12-14 casos (75,0-87,5%). Nosotros estimamosque 12-14 enfermos estaban tomando lisinopril:en 13 pacientes, sin efectos secundarios rele-vantes, se evidenció un marcado descenso de lamicroalbuminuria (valor basal medio 85 �g/min;valor final medio, 11 �g/min; p < 0,01). Un pa-ciente presentó tos persistente que obligó a sus-pender la medicación antes de los 6 meses, y enotro coincidió la presencia de tos y descenso demicroalbuminuria (basal, 77 �g/min; 12 meses,15 �g/min). De los 17 enfermos tratados con ni-fedipino (asignación real), en 15 la asignación“ciega” fue correcta (88 %) y postulamos queotros 2-4 pacientes también habrían recibido ni-fedipino. Catorce enfermos refirieron efectos se-cundarios de posible o probable relación connifedipino (edemas en miembros inferiores,11 enfermos; cefalea tensional, 2 enfermos; en-rojecimiento facial, un enfermo); y en 3-5 pa-

cientes, sin efectos secundarios relacionables connifedipino, hubo un incremento de la excreciónde albúmina (valor basal medio 57 �g/min; valorfinal medio, 98 �g/min; p < 0,05). El índice kap-pa global observado (concordancia entre laasignación “ciega” y la asignación real) fue de0,635 ± 0,134 (intervalo de confianza del 95 %,0,372-0,898; p < 0,05), lo que indica una con-cordancia aceptable3.

Estos resultados indican que el método “dobleciego” puede ser desvelado por informacionespropias del EC: en 27-29 de 33 enfermos (81,8-87,9%) la asignación “ciega” a lisinopril o nifedi-pino coincidió con la asignación real aleatoria.Esta concordancia se basó en el diferente espec-tro de efectos secundarios de lisinopril y nifedipi-no4,5 y en la diferente acción de ambos fármacossobre la excreción renal de albúmina6-8.

De estos resultados surgen dos interrogantes:a) ¿ha podido influir en los resultados globales delEC el elevado tanto por ciento de aciertos de laasignación “ciega”?, y b) ¿cómo se puede mejo-rar el método “doble ciego”? La asignación “cie-ga” no ha podido determinar los resultados glo-bales del estudio multicéntrico por diversasrazones: en el estudio se han incluido un total de335 pacientes de forma que nuestra aportación alconjunto del estudio ha sido próxima al 10%. Enmuchos casos los efectos adversos aparecierontardíamente y los resultados de la microalbumi-nuria se conocieron a los 6 y 12 meses de la ale-atorización. Los 4 firmantes de esta carta, dos delos cuales no han desempeñado funciones clíni-cas en el estudio, alcanzamos un tanto por cien-to de concordancia similar entre la asignación realaleatoria y la asignación “ciega” (81,8, 85,3,84,8 y 87,9%, respectivamente; media, 85,0%).

El método “doble ciego”, habitualmente utili-zado en los EC, puede ser perfeccionado me-

4

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

TABLA ICONCORDANCIA ENTRE LA ASIGNACIÓN REAL ALEATORIA Y LA ASIGNACIÓN “CIEGA”

ANTES DE ABRIR LOS CÓDIGOS DE IDENTIFICACIÓN, DE 4 INVESTIGADORESPARTICIPANTES EN UN ENSAYO CLÍNICO QUE COMPARÓ LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE

LISINOPRIL FRENTE A NIFEDIPINO SOBRE LA EXCRECIÓN RENAL DE MICROALBUMINURIAEN PACIENTES HIPERTENSOS CON DIABETES MELLITUS TIPO II

Investigador 1 Investigador 2 Investigador 3 Investigador 4Asignación real aleatoria

L N L N L N L NAsignación L 12 2 13 2 13 2 14 2“ciega” N 4 15 3 15 3 15 2 15El índice kappa menor (0,635 ± 0,134; intervalo de confianza del 95 %, 0,372-0,898; p < 0,05) fue obtenidopor el investigador número 1 (27 de 33 posibles aciertos); L: lisinopril; N: nifedipino.

Page 14: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

diante la ocultación de datos no relevantes parael cuidado del enfermo1. En este EC los valoresde la microalbuminuria podían haber sido comu-nicados al equipo investigador cuando el estudiohubiese finalizado en todos los centros partici-pantes. El “doble ciego” también puede mejorar-se con la participación de 2 observadores en laevaluación clínica y desarrollo del estudio1, deforma que uno de ellos no pueda tener acceso ainformación reveladora del fármaco administradoantes de la apertura del código de asignaciónaleatoria.

BIBLIOGRAFÍA1. Spilker B. Choosing and validating the clinical trial’s

blind. En: Spilker B, editor. Guide to clinical trials.Nueva York: Raven Press, 1991; 15-20.

2. Real Decreto 561/1993, de 16 de Abril, por el quese establecen los requisitos para la realización deensayos clínicos con medicamentos. BOE 13/5/93.

3. Fleiss JL. Statistical methods in biological assay (3 .ªed.). Nueva York: McMillan, 1991.

4. Marley JE. Safety and efficacy of nifedipine 20 mgtables in hypertension using electronic data collec-tion in general practice. J Roy Soc Med 1989; 82:272-275.

5. Morales-Olivas FJ, Ferrer JM, Palop V, Rubio E.Reacciones adversas por fármacos inhibidores de laenzima conversiva de la angiotensina notificadas pormedio de tarjeta amarilla. Med Clin (Barc) 1994;103: 321-325.

6. Ranieri G, Filitti V, Bonfantino MV, De Cesaris R.Effects of lisinopril and amlodipine on microalbumi-nuria in hypertensive patients [resumen]. Am JHypertens 1992; 5: 113.

7. Bianchi S, Bigazzi R, Baldari G, Campese VM.Microalbuminuria in patients with essential hyper-tension: effects of several antihypertensive drugs.Am J Med 1992; 93: 525-528.

8. Puig JG, Mateos FA, Ramos TH, Lavilla MP, CapitánMC, Gil A. Albumin excretion rate and metabolicmodifications in patients with essential hypertension:Effects of two angiotensin converting enzyme inhibi-tors. Am J Hypertens 1994; 7: 46-51.

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¿PUEDE CONOCERSE EL “DOBLE CIEGO” ANTES DE DESVELAR LOS CÓDIGOS DE IDENTIFICACIÓN?

Page 15: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

La investigación clínica de medicamentos serealiza actualmente casi en exclusiva en el mun-do hospitalario, incluso cuando se estudian tra-tamientos e indicaciones que se usan en el ám-bito extrahospitalario. De los 288 artículos deinvestigación clínica de medicamentos realizadosen centros españoles e indizados en la base dedatos de Excerpta Médica en los años 1980,1985 y 1990, únicamente seis (2,08%) declara-ron haberse realizado en el ámbito extrahospita-lario y todos ellos fueron publicados en revistasnacionales.

La mayoría de artículos sobre ensayos clínicoscomparativos de medicamentos en fase IIIb o in-cluso IV llevados a cabo en centros hospitalariosse han realizado con muestras homogéneas depacientes seleccionados por criterios estrictos,muy distintos de los que se visitan en el medioextrahospitalario. Si bien este tipo de estudios esel más indicado para determinar la eficacia de unmedicamento en situaciones “ideales”, sus re-sultados sólo pueden extrapolarse a poblacionesmuy concretas y seleccionadas, seguidas y eva-luadas por unos criterios estrictos y con mediosdiagnósticos normalmente sofisticados que ha-cen que la eficacia observada no se correspondacon la efectividad que se observará al utilizarlo enla práctica extrahospitalaria. Por el contrario, elámbito extrahospitalario precisa de estudios másorientados a evaluar la efectividad de los trata-mientos en la práctica diaria, pues su interés ra-dica en alcanzar el máximo impacto en la pobla-ción. Este tipo de estudios presentan algunoselementos más específicos, intentando reprodu-cir las características de la práctica habitual, es-tudiando muestras heterogéneas más represen-tativas de la población demandante1,2. En elámbito de la atención primaria de la salud ya em-piezan a observarse estudios de este tipo3, aun-

que todavía son infrecuentes en otras especiali-dades médicas extrahospitalarias.

La realización de estudios con muestras hete-rogéneas de pacientes obliga a estudiar un ma-yor número de sujetos para poder extraer con-clusiones fiables, por lo que difícilmente puedenser llevados a cabo en un solo centro. Sin em-bargo, ello no implica que no deban realizarsecon el mismo rigor científico, sino que inclusodeben ser diseñados y monitorizados con mayorcuidado ya que son muchos los puntos del estu-dio en los que podrían introducirse sesgos.

Ya en los años sesenta Schwartz y Lellouch2

definieron dos tipos de ensayos claramente dife-renciados, los que denominaron ensayos expli-cativos, que son los que ofrecen el máximo con-trol de todos los aspectos del experimento,estudiando muestras de sujetos altamente selec-cionadas y criterios de seguimiento y evaluaciónmuy estrictos y los ensayos pragmáticos que in-tentan estudiar muestras de sujetos más repre-sentativos, con criterios de seguimiento y evalua-ción similares a los que se utilizaron en el ámbitode la práctica extrahospitalaria, pero que no porello están diseñados y llevados a cabo de formamenos rigurosa. Estos últimos son los más ade-cuados para llevar a cabo estudios extrahospita-larios4, ya que estudian la efectividad de los tra-tamientos en las indicaciones y condicionesreales de uso, o sea en pacientes que presentandiversas enfermedades, habitualmente crónicasde grado leve o moderado o incluso pacientesbien controlados. Además las consultas del me-dio extrahospitalario disponen de recursos diag-nósticos y de exploración limitados.

En España no existe tradición de realizar estu-dios multicéntricos5. Además, debido a la es-tructura sanitaria de nuestro país la investigaciónextrahospitalaria presenta con frecuencia unaserie de inconvenientes como la falta de dispo-nibilidad de tiempo, de recursos y de organiza-ción en equipos multidisciplinarios que puedan

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La investigación clínica de medicamentosen el ámbito extrahospitalario

María del Carmen Carré Llopisa y José Jiménez Villab

aGrupo de Docencia e Investigación en Salud (GDIS). Barcelona. bRegió Sanitària Costa de Ponent.Servei Català de la Salut. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

Publicado en Med Clin (Barc) 1997; 108 (3): 119.

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LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE MEDICAMENTOS EN EL ÁMBITO EXTRAHOSPITALARIO

llevar a cabo estudios multicéntricos, y su mayorpresión asistencial. Aunque recientemente seestán realizando algunas experiencias puntua-les, sería conveniente que, desde las diversasinstituciones y sociedades científicas, se promo-viera la creación de grupos de trabajo multidis-ciplinarios, que diseñen y realicen de forma ade-cuada estudios de la evaluación de la efectividady seguridad de medicamentos en los pacientes ycondiciones en que suelen atenderse en el ám-bito extrahospitalario.

El diseño del protocolo de estudio debe estarbasado en criterios realistas y factibles, a la vezque homogéneos, aceptados y seguidos riguro-samente por todos los médicos investigadores.Por ello, los grupos de trabajo deberían ser lide-rados y coordinados por personal competente yeficiente, capaz de impulsar la investigación y demantener el interés a lo largo de todo el estudio.Sería conveniente que todos los investigadorestuvieran la oportunidad de, a partir de versionespreliminares del protocolo de estudio, acordar loscriterios de selección, exploración, seguimiento yevaluación según las necesidades y disponibili-dades de su propia práctica. Posteriormente, sedeberían establecer un calendario y unas normas

para asegurar la homogeneidad de criterios, se-guimiento y la forma de cumplimentación de loscuadernos de recogida de datos.

Si estos estudios se diseñan y realizan de for-ma rigurosa, tendrán gran impacto sobre la prác-tica médica habitual en pacientes ambulatorios,que no olvidemos suponen la mayoría de consul-tas que se realizan en nuestro país.

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La actividad clínica constituye un proceso dedecisión-acción relativo a un paciente individualy con una finalidad multidimensional. En efecto,la conducción de la anamnesis y la realizacióndel examen y de unas determinadas pruebasdiagnósticas (y no otras), así como la selecciónde un tratamiento, implican continuas decisio-nes. La ejecución activa de algunas pruebas(p. ej., pruebas hormonales) o la administracióndel tratamiento son, por su parte, acciones condiferentes niveles de complejidad y diferentes ac-tores. En unos casos la acción y su control son fá-cilmente realizables, son los casos de accionesde ejecución directa, por ejemplo realizar una an-gioplastia, una intervención quirúrgica o admi-nistrar una inyección intravenosa; tanto la accióncomo su control (prescripción y ejecución) sonrealizables por el médico. En otros casos, porejemplo, la ejecución de un tratamiento con blo-queadores, amitriptilina o teofilina, la realizaciónde la acción y su control ofrece más dificultadespor prolongarse en el tiempo y sobre todo por de-pender también del paciente; así pues, prescrip-ción y observancia son realizadas, respectiva-mente, por médico y paciente1.

Por otra parte, los objetivos de un tratamientopueden ser diversos y afectar a múltiples niveles:mejorar los síntomas de la enfermedad, evitar re-cidivas de ésta, prevenir deterioros o aconteci-mientos futuros, remediar las molestias actualeso dejar morir con dignidad al paciente2,3. La defi-nición de objetivos terapéuticos y la ejecución delos mismos son, con las precisiones pertinentes,un proceso común de médico y de paciente.

Este procedimiento de decidir para un indivi-duo está basado en el uso combinado de evi-dencias y valores. Respecto a las evidencias, seusa fundamentalmente conocimiento operativo

construido a partir de grupos de pacientes y tam-bién conocimiento sobre los mecanismos de en-fermar y sanar4,5. Como caso particular de esteproceso, para la selección de la terapéutica seacepta que el mejor conocimiento sobre trata-mientos proviene de los ensayos clínicos contro-lados y aleatorizados6.

Los objetivos del presente artículo son: a) plan-tear los problemas teóricos que existen al aplicarel conocimiento de los ensayos clínicos a casosparticulares; b) revisar los aspectos más relevan-tes del diseño, conducción y análisis de los en-sayos clínicos para un solo paciente (EC n = 1), yc) señalar las peculiaridades bioéticas de los ECn = 1.

Problemas al aplicar el conocimiento de los ensayos clínicos a casos particulares

El ensayo clínico es el mejor diseño para cono-cer la relación entre una acción o tipo de trata-miento y un efecto o resultado del ensayo. Dichode otro modo, es la mejor forma de obtener evi-dencias sobre la eficacia, efectividad y seguridadde los procedimientos o fármacos para lograrunos objetivos terapéuticos definidos6. Pese a lafirmeza epistemológica de este conocimiento,existen algunos aspectos de estos estudios queconviene considerar, por cuanto pueden limitarsu valor al seleccionar un tratamiento para un pa-ciente concreto.

Dichos ensayos se realizan, usualmente, en ungrupo de pacientes definidos por los criterios deelegibilidad (población de estudio), y que seránasignados mediante un procedimiento aleatorio alos grupos a comparar. De este modo, el resulta-do del estudio se refiere, en sentido estricto, sóloa esa población que reúne los criterios de inclu-sión. El clínico tendrá que decidir en qué medidasu paciente es análogo a la población del estudioy, por tanto, en qué medida cabe esperar en élun comportamiento análogo del tratamiento.

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El ensayo clínico para un solo paciente.Justificación, metodología y aportaciones bioéticas

Juan B. Cabello Lópeza, Víctor Abrairab y Javier Gómez Garcíaa,c

aUnidad de Investigación. Hospital General Universitario de Alicante. bUnidad de Bioestadística Clínica.Hospital Ramón y Cajal. Madrid. Centro Coordinador de REUNI. Instituto de Salud Carlos III. Madrid.

cBecario del Instituto de Salud Carlos III n.º 96/4448.

Publicado en Med Clin (Barc) 1997; 109 (15): 592-598.Este trabajo ha sido financiado por el FIS (proyecto97/0043-01).

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La valoración de la eficacia en un ensayo clíni-co depende de modo crítico de cuál sea la pre-gunta principal; en este sentido, los ensayos sediseñan para determinada/s pregunta/s princi-pal/es (habitualmente una), mientras que otraspreguntas secundarias influyen menos en el di-seño. Por ejemplo, podemos preguntarnos: ¿elfármaco A disminuye la mortalidad o la inciden-cia de un nuevo accidente coronario?, ambas po-drían ser preguntas principales. Las preguntassecundarias podrían ser: ¿el fármaco A mejora elnúmero de crisis de angina, la clase funcional delpaciente o la calidad de vida?

Estas preguntas secundarias, aunque suelenestar recogidas en el estudio, no reciben la mis-ma atención en el diseño que las variables prin-cipales: por ejemplo, no son sometidas a proce-sos específicos de mejora de la calidad en lamedición (en estudios piloto) y no se evalúan conla misma intensidad que aquéllas. Por otra parte,estas preguntas secundarias no influyen en la es-timación del tamaño muestral, y por tanto el di-seño del estudio no está condicionado por esaspreguntas. Por todo ello, respecto a las pregun-tas secundarias la calidad de la evidencia no estan solvente, desde una perspectiva epistemoló-gica, como para las preguntas principales.

En la selección de las preguntas principales in-fluye la percepción de cuál es el objetivo más im-portante del tratamiento de esa enfermedad, y seeligen a partir de lo que los médicos o investiga-dores consideran importante para el paciente,por ejemplo prolongar su supervivencia. Sin em-bargo, el paciente podría tener otros valores y de-cidir qué otro objetivo es el que a él le importa;esta circunstancia es esencial al elegir el trata-miento y debería considerarse en el diseño de losestudios7.

Por otra parte, y salvo que el tratamiento seaextraordinario, en el grupo experimental existiránsujetos en los que el tratamiento estudiado no esefectivo (sujetos no respondedores), ello es así,aun cuando la terapéutica ensayada pueda sereficaz en el conjunto de pacientes, y la respues-ta sea más positiva en este grupo que en el decontrol. En este sentido, en los ensayos clínicoslos indicadores de asociación entre tratamiento yefecto (odds ratio [OR], risk ratio u otros)8 infor-man sobre la intensidad de una relación, de suindependencia del azar y de su posible causali-dad. Es decir, afirmar que el tratamiento A es5 veces mejor que el B y que la asociación no de-pende del azar (OR = 5; intervalo de confianzadel 95%, 1,9-9,2) es sólo una proposición cau-sal potencial que informa sobre la asociación,pero nada predice sobre un paciente9. La proba-

bilidad de que un paciente responda al trata-miento será la proporción de respuestas en elgrupo tratado con A o B, y ésta será una proposi-ción causal predictiva9.

Con esa evidencia de efecto y esa probabilidadde respuesta, indicaremos un tratamiento deacuerdo con el paciente y sus valores; este trata-miento tendrá frecuentemente un sentido deprueba, y por tanto será preciso controlar susefectos. Puede ocurrir, es lo más probable, queel tratamiento sea eficaz, pero también que no losea e incluso que empeore la situación de nues-tro paciente o que produzca efectos adversos.

Para algunos objetivos del tratamiento cuya va-riable de respuesta es la ocurrencia de un acon-tecimiento a largo plazo, por ejemplo, mortalidado nuevo accidente coronario, no podremos sabersi nuestro tratamiento está siendo efectivo, y sólocuando el episodio ocurra podremos pronunciar-nos retrospectivamente al respecto. Para otrosobjetivos, cuyas variables de respuesta son índi-ces de estado (como disnea, capacidad funcio-nal, rigidez matutina, dolor articular, etc.) o epi-sodios contabilizables (número de crisis deangina, de episodios de taquicardia o de crisisepilépticas), sí es posible saber si el tratamientoestá siendo efectivo o no, e incluso si está perju-dicando. No obstante, en la actividad clínica esepronunciamiento es frecuentemente difícil.

En resumen, existirán pacientes en los que elresultado del ensayo no es aplicable puesto quereúnen criterios de exclusión y no hubieran par-ticipado en el estudio. Otras veces, no se ha rea-lizado el ensayo clínico que necesitaríamos paratomar nuestra decisión, o se ha realizado sobrepreguntas diferentes de nuestros objetivos de tra-tamiento. Finalmente puede ocurrir que, aunqueel tratamiento fue correctamente seleccionado,existan dudas sobre si está siendo efectivo, sobrela dosis adecuada y sobre si puede estar perjudi-cando o produciendo efectos adversos.

Cuando concurren algunas de estas circuns-tancias (tabla I) y se cumplen algunos requisitosde viabilidad (tabla II), la realización de un ECn = 1 es una alternativa a considerar, que susci-ta cada vez más interés10,11.

Diseño de EC n = 1

En esencia, el EC n = 1 es una estrategia es-tructurada de “prueba de tratamientos” para de-terminar la efectividad de un tratamiento o iden-tificar efectos adversos en un paciente. Estosestudios proceden de áreas de la psicología y lapsiquiatría donde se han propuesto diversos di-seños cuya descripción se aleja de los objetivos

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EL ENSAYO CLÍNICO PARA UN SOLO PACIENTE. JUSTIFICACIÓN, METODOLOGÍA Y APORTACIONES BIOÉTICAS

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de este artículo10-17. En la actividad clínica el di-seño más empleado es el propuesto por Gu-yatt10-12, y a él nos referiremos a partir de aquí.

Definición

El EC n = 1 es un estudio (fig. 1) en el cual seprueban en un solo paciente dos tratamientos,un tratamiento en cada subciclo, y se repite laprueba durante varios ciclos. El orden de los tra-tamientos dentro de cada ciclo es asignado alea-toriamente, y el procedimiento se realiza con do-ble enmascaramiento de médico y paciente (ECn = 1, ensayo con un solo sujeto, doble enmas-caramiento y cruzamiento múltiple).

Desde un punto de vista formal, si se pruebaun tratamiento y se observa una mejoría del pa-ciente, ello puede ser debido a la eficacia real oal efecto placebo, o dicho de otro modo, pode-mos preguntarnos ¿existe una relación causal en-tre el fármaco y la mejoría, o simplemente sedebe al hecho de tratar? Surgirá, pues, la pre-gunta: ¿si se hubiese administrado otro trata-miento –o placebo–, qué hubiera ocurrido? Estemodelo de pregunta es denominada en filosofíade la ciencia condicional subjuntivo18. En los en-sayos clínicos usuales, para contestar a esta pre-gunta se hace necesario disponer de un grupo de

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

TABLA I¿CUÁNDO ESTÁ INDICADO HACER

EC N = 1? (PERTINENCIA)

I. En relación con la efectividad del tratamiento

El clínico y/o el paciente dudan de laefectividad de la terapéutica administrada

El clínico duda si el tratamiento hacomenzado a actuar en su paciente

El paciente insiste en tomar untratamiento que el clínico considera que no está siendo efectivo

II. En relación con la dosisExisten dudas respecto a la dosis óptima

para este pacienteIII. En relación con los efectos adversos

El paciente experimenta síntomas que pudieran ser atribuibles al tratamiento (pero no es seguro)

IV. El EC n = 1 como test diagnósticoEn aquellos test estímulo-respuesta cuya

evaluación es clínica y existen dudassobre la respuesta al mismo en nuestropaciente (p. ej., hidrocortisona enAddison o pidostigmina en miastenia grave)

EC n = 1: ensayos clínicos para un solo paciente.

TABLA IIREQUISITOS DE LA ENFERMEDAD Y TRATAMIENTOS

EC n = 1: ensayos clínicos para un solo paciente.

1. Que la enfermedad sea razonablementeestable en el tiempo, de modo que losposibles cambios bruscos en laenfermedad no confundan la evaluación

2. Que la acción de los tratamientos sealcance rápidamente

3. Que al cesar el/los tratamientos lasituación pueda considerarse idéntica alestado anterior, de modo que el segundotratamiento actúe como si el primero nose hubiera administrado

4. Que la variable respuesta sea deevaluación fácil y de pronta aparición

5. Que el tratamiento deba mantenersedurante largo tiempo

En este sentido las enfermedades agudaso rápidamente evolutivas no sonsusceptibles de ser estudiadas con ECn = 1

Fármacos o tratamientos que tarden enalcanzar efecto no son muy adecuadospara estos estudios

Fármacos con largo período de eliminación(amiodarona) plantean problemas pararealizar el EC n = 1. Procedimientosirreversibles (cirugía, angioplastia, etc.) noson adecuados para estos estudios

Para objetivos a medio o largo plazo no espertinente (o posible) realizar estosestudios

En caso contrario, no es eficiente realizar elesfuerzo de un EC n = 1

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control tan parecido como sea posible al grupode tratamiento, lo cual se consigue mediante laasignación aleatoria.

En nuestro caso, al tratarse de un solo pacien-te se plantea un problema con la selección delcontrol; no obstante, si la enfermedad es crónicay estable, el tratamiento actúa con rapidez y alsuspenderlo deja de actuar también rápidamen-te, se podrá comparar un paciente consigo mis-mo en dos momentos diferentes y con diferentestratamientos. Sin embargo, podría ocurrir que in-fluencias externas o ligeros cambios transitoriosen la enfermedad afectaran a la comparación yprodujeran que un tratamiento aparezca comomejor que otro por azar. Por ello, es necesaria larepetición de los ciclos de modo que la ventaja deun tratamiento sobre el otro no pueda ser atribui-da al azar o a la casualidad.

Los requisitos de la enfermedad y de los trata-mientos necesarios para realizar estos estudios semuestran en la tabla II; tales condiciones son co-munes a los estudios autocontrolados y cruzados.

Pregunta principal, variable/s respuesta

Existirá un objetivo del estudio que será tera-péutico, evaluable a corto plazo y no relacionadocon el pronóstico a largo plazo (p. ej., mortalidad

coronaria). La pregunta principal se formulará demodo concreto y con contenido empírico defini-do. La formulación podrá hacerse como hipóte-sis de una o de dos colas. La variable resultadodeberá ser explícita y evaluable. Por ejemplo, “ennuestro paciente, A es mejor/diferente que Bpara el tratamiento de su limitación crónica al flu-jo aéreo. El efecto lo mediremos mediante elcuestionario de Borg19 para la disnea, el consu-mo de betaestimulantes y la calidad del sueño,medido con cuestionarios específicos al pacien-te y al familiar”.

La variable de respuesta puede ser un valoranalítico (p. ej., potasio o hemoglobina A1c), unaimagen ecográfica o radiológica, un registro eléc-trico, una prueba funcional, etc. No obstante,hay que señalar que estos ensayos se adaptande modo especial a la valoración de síntomas yestados funcionales. Los posibles aspectos sus-ceptibles de ser variable de respuesta de estosensayos son innumerables y sólo limitados por laimportancia que el paciente otorga al síntoma oproblema concreto y la perspicacia del investi-gador clínico para la medición del síntoma o parala identificación y medición del constructo ade-cuado.

Desde un punto de vista teórico, la variable re-sultado de los EC n = 1 podrá ser: a) variable úni-

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EL ENSAYO CLÍNICO PARA UN SOLO PACIENTE. JUSTIFICACIÓN, METODOLOGÍA Y APORTACIONES BIOÉTICAS

A B A B B A

Lavado Subciclo 1.1 Subciclo 1.2 Subciclo 2.1 Subciclo 2.2 Subciclo 3.1 Subciclo 3.2

Ciclo basal Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3

Variable respuesta Variable respuesta

T1 T2 T3 T1 T2 T3Inicio

del efectoLavado Tiempo de ensayo Inicio

del efectoLavado Tiempo de ensayo

Subciclo A Subciclo B

Fig. 1. a) Diseño de un EC n = 1. A: tratamiento A; B: tratamiento B. b) Detalle de un ciclo. T1: tiempo de lavado;T2: tiempo para el inicio del efecto; T3: tiempo de ensayo.

a

b

Page 21: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

ca: número de crisis epilépticas; b) variables múl-tiples: disnea, uso de betaestimulantes y altera-ciones del sueño; en estos casos podrán ser ana-lizadas de modo separado, jerarquizando lavariable principal y las secundarias, y c) un cons-tructo con múltiples componentes (actividadesde la vida diaria, calidad de vida y cuestionariogeneral de síntomas) o un índice clinimétricoconstruido con diversas variables. Esta tercera al-ternativa tiene interés porque puede ofrecer unaperspectiva global del beneficio general/perjuiciode uno u otro tratamiento.

Es recomendable que la/s variable/s resultadosean medidas varias veces en cada subciclo parapermitir una mejor evaluación del paciente y paramejorar el análisis estadístico del estudio.

Ciclos y subciclos

En el EC n = 1 se denomina ciclo al período detiempo en el que se administran dos tratamien-tos a prueba, una vez cada uno, y se observan lasvariables de respuesta. Un ciclo está formado pordos subciclos, cada uno de los cuales corres-ponde a uno de los dos fármacos. La duración decada subciclo de tratamiento y el número de ci-clos a realizar constituyen aspectos prácticos“cruciales” en el diseño de los EC n = 1; ambascuestiones desempeñan un papel análogo al ta-maño del estudio en los ensayos habituales, y sepuede denominar duración del estudio.

Período basal, o ciclo basal. Siempre que seaclínicamente posible, es deseable la definición deun período de línea basal durante el que se efec-túa el lavado de fármacos previos, se familiarizaal paciente con el instrumento de medición, y serealizan las primeras mediciones repetidas. Esposible mantener medicaciones básicas durantetodo el estudio y realizar el lavado sólo del trata-miento problema.

La definición de este período permite, así mis-mo, estabilizar las variaciones en la medición dela variable resultado y mejorar las posibilidadesde análisis del estudio. Algunos autores10 propo-nen dos subciclos de tratamiento abierto paraidentificar posibles efectos adversos y de estemodo evitar las posibles retiradas de pacientesdurante el estudio.

Duración de los subciclos. El tiempo de dura-ción de cada subciclo se calculará sumando lostiempos de lavado (T1), el tiempo de comienzodel efecto (T2) y el tiempo de ensayo (T3).

a) T1. Para evitar el efecto de sobrearrastre esnecesario programar entre cada subciclo una

fase de lavado de los fármacos en estudio. Parasu cálculo, se usará la información farmacociné-tica disponible sobre el tiempo que tardan los fár-macos en eliminarse y cesar su efecto; en casode amplia variabilidad farmacocinética se usaránlos tiempos máximos, y cuando los diferentes fár-macos tengan diferente período de lavado consi-deraremos el mayor de ellos. Si es necesario sepuede realizar previamente, en línea basal, unaprueba de eliminación.

La posible contraindicación de esta fase, o dellavado del período basal, debe ser evaluada porel clínico en cada caso.

b) T2. Para el cálculo del mismo se usará,igualmente, el conocimiento de la farmacocinéti-ca. También aquí puede ser de utilidad la deter-minación previa de concentraciones del fármacoen el paciente.

c) T3. Durante el tiempo de ensayo se obser-varán los efectos y se medirán las variables res-puesta. Este período se calculará de diferentemodo según el tipo de variable.

Si la variable de respuesta es un índice de es-tado, o prueba analítica, la duración del compo-nente T3 del subciclo se calculará intuitivamen-te, de modo que permita la realización demúltiples mediciones. Si la variable respuesta esun episodio ocasional, o periódico, la cuestión esmás compleja: si la variable principal X = “nú-mero de episodios que ocurren en un intervalotemporal de duración t” se distribuye según unmodelo de Poisson (que asume que los eventosson raros, aleatorios en el tiempo y con mediaconstante), la variable T = “tiempo necesario has-ta que ocurra el primer episodio” sigue un mo-delo exponencial21.

La función de distribución acumulativa del mo-delo exponencial es F(t) = 1–e-t �, siendo � el nú-mero medio de episodios que ocurren en la uni-dad de tiempo; por tanto, para calcular el tiempopara el cual hay una probabilidad prefijada “p”de observar un episodio hay que resolver la ecua-ción p = 1–e-t�, que puede expresarse como�t = –Ln (1–p), que para p = 0,95 es aproxima-damente t = 3/�. Dicho de otro modo, si en pro-medio ocurre un episodio cada tiempo t, el tiem-po necesario para tener una probabilidad de 0,95de observar un episodio es 3t.

Por tanto, desde el punto de vista práctico setratará de ver si el episodio tiene cierta regulari-dad, y a continuación calcularemos con qué pe-riodicidad se produce éste; si multiplicamos portres ese período tendremos una seguridad del95% de observar al menos un episodio duranteel mismo (regla del 3). Ese tiempo será el com-ponente T3 del subciclo en el EC n = 1. Si la fre-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

Page 22: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

cuencia media de aparición del episodio no esconstante, no se dan las presunciones para eluso del modelo de Poisson, y además no se danlos requisitos de regularidad en la enfermedad oen su manifestación para plantear un EC n = 1.

Número de ciclos. El número de ciclos a pro-gramar en el ensayo dependerá del modo de eva-luar el efecto: si se va a evaluar cada ciclo entérminos de éxito/fracaso de un tratamiento, asu-miendo independencia entre ciclos se podrá for-mular una diferencia de éxitos mínima para con-siderar un fármaco mejor que otro y estimar, apartir de la distribución binomial, el número derepeticiones necesarias. Esta estimación es, sinembargo, la más desfavorable desde el punto devista de la duración del estudio, que para el me-jor de los casos deberá durar 5 ciclos (véase“Análisis de datos”).

Si la variable de respuesta es un constructo, ín-dice clinimétrico, o un valor analítico, y puede sermedida muchas veces en cada subciclo, el nú-mero de ciclos desempeña un papel menos crí-tico y se calculará intuitivamente.

En ambos casos es aconsejable fijar a priori elnúmero de ciclos, aunque, si la respuesta es evi-dente, se pueda decidir el final del estudio. Eneste sentido, la experiencia publicada20 indicaque la realización de menos de 3 ciclos difícil-mente aporta evidencias clínicas.

Secuencia de tratamientos. El orden de los tra-tamientos en cada ciclo se asignará de modoaleatorio. Existen varios procedimientos. El másfácil es lanzar una moneda para cada ciclo y elresultado decide el orden de los dos tratamien-tos; alternativamente se puede elegir una se-cuencia de números aleatorios y fijar según ella(p. ej., par/impar) el orden de todos los ciclos.Una opción interesante es generar una serie depermutaciones de dos elementos, ordenarlas yasignar a cada una un número aleatorio, y la se-cuencia se ordenaría mediante esos números;esta opción permite generalizar el procedimientopara más de dos tratamientos. En todo caso, parapreservar el enmascaramiento del médico el pro-ceso de aleatorización debe ser ejecutado y con-servado por alguien ajeno al estudio (p. ej., uni-dad de investigación).

Definición de la intervención y conducción del estudio

La intervención debe definirse de modo estric-to y explícito (dosis, vía, preparados, etc.), y losplacebos o tratamientos de control cuidadosa-

mente preparados; en este sentido, la colabora-ción de los farmacéuticos del centro es impres-cindible. Es posible realizar el ensayo mante-niendo en todos los ciclos un tratamiento baseorientado a otros objetivos y poner a prueba otrostratamientos, a condición de que no existan in-teracciones entre tratamiento base y tratamientosen prueba, por ejemplo, se puede mantener tra-tamiento con anticoagulantes mientras se prue-ba un fármaco antiarrítmico.

Cuando la evaluación se refiere a síntomas, elenmascaramiento es imprescindible tanto enel clínico como en el paciente: en el clínico, paragarantizar la “objetividad” en la evaluación de lasvariables y para evitar que existan mejores cui-dados paralelos en algunos períodos. Ambos sonproblemas potenciales derivados de preferenciasdel clínico (conscientes o no) por alguna hipóte-sis; en el paciente, para evitar el efecto placebo opreferencias a priori por alguno de los tratamien-tos, así como el sesgo de obsequiosidad o ten-dencia a mostrar comportamientos que agradenal médico. Cuando se trate de variables de másfácil medición (valor analítico o ecográfico) el en-mascaramiento es menos relevante, aunque de-seable.

Los criterios de conclusión del estudio y las ra-zones de interrupción del ciego deben ser explíci-tos. Un apartado relevante de la conducción delestudio es la comprobación de la observancia deltratamiento y se realizará mediante las estrategiasclásicas de recuento de pastillas y el análisis de lasconcentraciones plasmáticas del fármaco22; tam-bién es importante el mantenimiento de una rela-ción “estrecha” de animación con el paciente.A este respecto, señalaremos que el EC n = 1 esun pacto explícito entre médico y paciente en be-neficio de este último.

Análisis de datos

El modo de analizar los resultados es, sinduda, el aspecto más complejo y polémico deestos ensayos. Las propuestas van desde el usode intuitivas soluciones gráficas a procedimien-tos estadísticos con diferente nivel de compleji-dad. En este artículo nos limitaremos a plantearel problema del análisis y enunciar algunas so-luciones.

Como en cualquier experimento, el análisis deresultados trata de determinar si existen cambiosen las variables respuesta en las diferentes con-diciones experimentales, o dicho con mayor pre-cisión, la pregunta es si los cambios entre lascondiciones son mayores que dentro de cadacondición experimental, y en su caso si el resul-

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EL ENSAYO CLÍNICO PARA UN SOLO PACIENTE. JUSTIFICACIÓN, METODOLOGÍA Y APORTACIONES BIOÉTICAS

Page 23: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

tado es repetible (de aquí la necesidad de variosciclos).

Este enunciado general del análisis puede, noobstante, verse desde dos perspectivas: si consi-deramos el EC n = 1 como un procedimiento paradecidir el mejor tratamiento para un pacienteconcreto, el resultado del ensayo debe ser claro ycomprensible tanto para el médico como para elpaciente. Este es el argumento que anima laspropuestas de expresar gráficamente los resulta-dos y realizar un análisis visual23,24. El métodoconsiste en presentar en un sistema de ejes car-tesianos la variable resultado en función del tiem-po, señalando en abscisas los diferentes ciclos ysubciclos (fig. 2). Los criterios a considerar parael análisis visual son: a) la variabilidad en la me-dición general y entre ciclos, y b) cambios entreciclos en la tendencia, en el nivel o en ambos24.

Además de la sencillez, la ventaja del métodoes la “insensibilidad” para efectos nimios25. Losinconvenientes residen en que la magnitud delefecto en una gráfica depende de la escala usa-da en las ordenadas, y que la interpretación pre-senta poca consistencia entre observadores23 in-cluso con entrenamiento adecuado.

Como cuantificación de los cambios en cadaciclo se usa el denominado split middle method

(o línea de aceleración)26, consistente en dibujaruna recta que pase por los puntos que represen-tan la mediana del resultado en las dos mitadesdel ciclo basal; a continuación se cuenta el nú-mero de puntos por encima y por debajo de esalínea en cada uno de los subciclos de tratamien-to. Si no existiera efecto del tratamiento, el nú-mero de puntos por encima y por debajo de larecta debería ser idéntico en ambos grupos desubciclos de tratamiento (subciclos A y subciclosB). Esta hipótesis se puede contrastar usando ladistribución binomial y asumiendo que, en casode existir tendencia, ésta es lineal; no obstante, lavalidez de esta prueba ha sido cuestionada27.Otro método gráfico análogo es la resistant trendline (o línea de resistencia de la tendencia)26, queusa tres puntos al calcular la línea de tendencia;este método es más poderoso que el anterior,pero necesita un mínimo de 12 determinacionesbasales.

Si, por el contrario, abordamos el análisis des-de perspectivas numéricas, los resultados no se-rán tan subjetivos; sin embargo, existirán dificul-tades de realización e interpretación de laspruebas estadísticas. Los procedimientos con-vencionales como el ANOVA o la prueba de la tde Student pueden ser inadecuados porque exi-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

A

C

E

D

F

B

Fig. 2. Esquemas y criterios para el análisis gráfico. A: sin cambio entre 2 subciclos; B: cambio de tendencia; C: cam-bio de variabilidad; D: cambio de nivel; E: cambio de nivel y variabilidad; F: cambio de nivel y tendencia.

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gen independencia entre las observaciones; enlos EC n = 1, donde se realizan múltiples deter-minaciones seriadas de un mismo sujeto, estacondición, en teoría, no se cumple, pues las ob-servaciones estarán correlacionadas entre sí (au-tocorrelación serial). La importancia de esta au-tocorrelación es también objeto de debate;algunos autores insisten en ella23,24, mientras queotros rechazan su existencia en la práctica11. Porotra parte, estas pruebas informan sobre los cam-bios en el valor medio de las variables, cuando enestos estudios puede ser más relevante el cam-bio de tendencia24.

Existen soluciones matemáticas para eludiresos problemas, la más característica de las cua-les es el análisis de series temporales; este méto-do cumple los supuestos estadísticos, pero su in-terpretación es compleja y precisa de un númerode observaciones superior al usual en estos en-sayos24. Otra alternativa propuesta es realizar uncontraste de hipótesis para encontrar dependen-cia serial, y en caso de no encontrarla en los da-tos proceder con pruebas convencionales. Estaúltima propuesta es problemática puesto que usaa su favor la asimetría de los contrastes de hipó-tesis en situación de bajo tamaño muestral (portanto, de baja potencia). De este modo, es pro-bable no poder demostrar dependencia serial enlas observaciones aun cuando exista.

Cuando la variable de respuesta es binomial,es decir éxito/fracaso del tratamiento A, la prue-ba de los signos puede ser adecuada. Con ella secalcula la probabilidad de la serie de respuestasobtenidas en la hipótesis de que la respuesta sedeba al azar. En la hipótesis de que los dos trata-mientos son iguales, la probabilidad de que unpaciente prefiera el tratamiento A en 4 ciclos se-guidos será 1/2 × 1/2 × 1/2 × 1/2 = 0,0625. Elprincipal inconveniente es el número de ciclosnecesarios para llegar al nivel de significaciónconvencional, además de que esta prueba tam-bién exige independencia.

Una propuesta reciente28, particularmente útilsi se usan distintas variables independientes, esdefinir un “índice beneficio/perjuicio” que englo-be todas las variables e integre las dependenciastemporales, y sobre ese índice aplicar las prue-bas estadísticas o gráficas convencionales.

Hay que hacer notar, sin embargo, que la apa-rente solidez del análisis estadístico presenta dospuntos críticos: el primero se refiere a la perti-nencia de usar números procedentes de escalasordinales o casi dimensionales como si fueranproyecciones sobre la recta de los números rea-les, y el segundo se refiere a la escasa consisten-cia de los resultados según se usen unos u otros

métodos estadísticos, y que ha sido demostradaen los estudios de Nourbakhs y Ottenbacher29.

En resumen, respecto al análisis de los ECn = 1 existen problemas relacionados con la opi-nión sobre el objetivo del ensayo, y también difi-cultades de índole metodológica estadística. Entodo caso, se ha producido una importante pro-gresión en estos aspectos y ya existe un intere-sante catálogo de recursos a usar por el investi-gador. Por ello, la recomendación general esevitar un análisis estándar, diversificando el aná-lisis mediante la combinación de métodos esta-dísticos con métodos gráficos, y adaptar el mis-mo a las peculiaridades de cada situación y a lacomprensión del clínico y del paciente.

Utilidad de los estudios

En este punto, es preciso plantearse: ¿en quémedida estos estudios son útiles para decidir so-bre el tratamiento en pacientes, o en general so-bre su manejo clínico?, y también cabe pregun-tarse ¿cómo pueden contribuir estrategias de estetipo a la mejoría de la evaluación de la efectividadde tratamientos en estudio?

Respecto a la primera cuestión, es obvio queno se trata de un diseño adecuado para todo tipode pacientes, sino sólo una solución pertinentepara pacientes determinados y que además reú-nan algunos requisitos respecto a la enfermedady a los tratamientos a aplicar. La experiencia delgrupo de McMaster20,30,31, sobre 73 ensayosn = 1, indica que existe un amplio catálogo deenfermedades crónicas en las que han sido usa-dos, aunque confirma que existen muchas situa-ciones en las que no es posible el uso. Así mis-mo, señala que existe un número de pacientes yclínicos (7 y 1, respectivamente) que rompen elprotocolo del estudio, y en 8 pacientes el ensayono se pudo comenzar o hubo de suspenderseprecozmente por enfermedades o episodios in-tercurrentes.

Sin embargo, de los 57 ensayos concluidos enel 88% se obtiene información clínica definitiva,aunque sólo en el 33% del total se obtuvo signi-ficación estadística (el 35 % de los que ofreceninformación definitiva), datos que refuerzan loscomentarios realizados en el apartado del análi-sis en relación con el relativo valor de la estadís-tica. Dentro de los ensayos concluidos, en el37% el resultado del EC n = 1 indujo el cambiodel tratamiento previsto inicialmente por el clíni-co, y en el 43 % el resultado indujo el manteni-miento del mismo. Tras el EC n = 1 la confianzaen la idoneidad del tratamiento fue alta o muyalta en la mayoría de los clínicos.

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EL ENSAYO CLÍNICO PARA UN SOLO PACIENTE. JUSTIFICACIÓN, METODOLOGÍA Y APORTACIONES BIOÉTICAS

Page 25: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Otros estudios32,33 indican resultados análogosrespecto a la utilidad, y calculan los costes porensayo32 en 400 dólares de 1991, si bien no ofre-cen un cálculo de los costes derivados de la inte-rrupción de las medicaciones, de los gastos demonitorización de tratamientos y del tratamientode los efectos adversos.

En resumen, cabe concluir que la realizaciónde EC n = 1 es un área de frontera que conciliala investigación y la acción en la clínica, que pue-de mejorar las acciones clínicas, particularmen-te en casos complejos, y que su realización pu-diera ser coste-efectiva. Si el EC n = 1 es unaestrategia alternativa a la “prueba de tratamien-tos” habitual de la actividad clínica, ha de res-ponderse mediante la comparación de ambasestrategias con diseños adecuados como los pro-puestos por Mahon et al34.

Respecto a la segunda pregunta, los ECn = 1 incluidos en ensayos paralelos tradicionalespueden mejorar la evaluación de la efectividad deltratamiento en cada individuo de la población deestudio. En este sentido, una estrategia de múlti-ple cruzamiento y evaluación individual35 ha sidoutilizada en ensayos clásicos sobre insuficienciacardíaca y digital en 1984. Recientemente se hapropuesto28 el uso de un diseño de múltiples ECn = 1 y un tratamiento estadístico especial paramejorar la evaluación de la efectividad en ensayosclínicos paralelos orientados hacia las variables deestado (calidad de vida y síntomas). Por tanto, losEC n = 1 pueden también ser un instrumentopara la progresión en la investigación y evaluaciónde fármacos o acciones terapéuticas.

Aspectos bioéticos de los EC n = 1

Los ensayos clínicos implican la utilización depersonas en la construcción de conocimiento y elloplantea un problema desde la visión kantiana dela dignidad del hombre como un fin en sí mismo36.Esta situación, inevitable en la investigación en hu-manos, plantea cuestiones bioéticas de interés.

El eje de la reflexión bioética asienta en los tresprincipios señalados por el informe Belmont37: jus-ticia, autonomía y beneficencia. En algunas pro-puestas posteriores el principio de beneficenciapuede contemplarse como subdividido en dosprincipios con diferente nivel de obligación38: se-rían los principios de “no maleficencia” y “benefi-cencia”. La jerarquía de principios podría plan-tearse en dos niveles de exigencia, un nivelsuperior donde se ubican los principios de “justi-cia” y “no maleficencia” (ambos exigibles), y unnivel inferior donde se ubicarían autonomía y be-neficencia, principios jerarquizados por ese orden.

En la clínica, los actores de esos principios es-tán claramente definidos; la autonomía sería elprincipio propio del paciente y la beneficenciael del médico, por su parte sociedad y adminis-tración velarían por los principios de “justicia” yde “no maleficencia”38. En el ensayo clínico, elprincipio de beneficencia se difumina, puestoque el posible beneficio para el paciente o parafuturos pacientes sólo es una posibilidad teóri-ca39 (se trata de un tratamiento en prueba) y, porotra parte, existen posibilidades de perjudicarle.Por ello, en un primer nivel los principios de jus-ticia y no maleficencia deben ser preservados,pero el principio prevalente es el de autonomía,cuya expresión es el consentimiento informado.En España, los comités éticos de investigacióntienen el encargo legal40 de velar por el cumpli-miento de estos principios.

En el EC n = 1, los beneficios obtenidos de larealización de un ensayo clínico son directamen-te aplicables a la persona objeto del estudio; portanto, el principio de beneficencia recupera con-creción y se mantiene vigente el principio de au-tonomía. Como se señaló, el EC n = 1 sólo es po-sible concebido como un pacto explícito entremédico y paciente para conocer, con el mejormétodo posible, el mejor tratamiento para éste.

En nuestro país no existe derecho positivo enrelación con los EC n = 1, excepción hecha de uncomentario sobre el uso compasivo de fármacosen un solo paciente. En el mundo anglosajónexisten pronunciamientos11 de comités éticos deinvestigación que argumentan que cuando elmedicamento ya está probado no es precisoel pronunciamiento explícito de ellos sino de uncomité de ética clínica, opinión que es comparti-da con algunos autores41.

Finalmente, señalaremos que los EC n = 1 su-ponen un desplazamiento en el centro de grave-dad en la investigación terapéutica. En efecto, lossíntomas serán el objetivo principal en estos ensa-yos, frente a los objetivos clásicos de duración devida, etc. Este desplazamiento es producto de laemergencia del principio de autonomía y plantea,como reto para la investigación clínica, la necesi-dad de progresar en el desarrollo de técnicas paramedición de estados y síntomas (clinimetría)42.

La emergencia del principio de autonomía noes un objetivo en sí mismo, pero con ella la rela-ción médico-enfermo tiende a equilibrarse enperjuicio del tradicional paternalismo médico; eseequilibrio es esencial para la consecución de unarelación médico-enfermo que supere el puro pa-ternalismo y el puro autonomismo, para fundar-se en lo que Laín Entralgo43 denomina amistadmédica.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

Page 26: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Agradecimiento

A los Dres. Jaime Latour, José J. Mira, CésarPicó y Francisco Pozo por sus valiosos comenta-rios a versiones previas de este manuscrito.

Así mismo, estamos en deuda con Alicia Picópor su ayuda en la edición del manuscrito.

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Page 28: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

En qué consiste el efecto placeboy por qué utilizarlo

La utilización del placebo como herramientametodológica en ensayos clínicos apenas tiene60 años. El primum non nocere hipocrático hapredominado de tal manera en la terapéutica,que sólo a partir de los años cincuenta se plan-teó de forma explícita que los medicamentos,aparte de no hacer daño, debían ser eficaces1.Hubo que esperar hasta la introducción de laenmienda Kefauver-Harris a la Food, Drug andCosmetic Act en 1962 para que la demostraciónde eficacia fuera exigida como requisito obliga-torio para la aprobación de un nuevo medica-mento2. En la actualidad, el ensayo clínico alea-torizado, con enmascaramiento doble ciego ycontrolado con placebo es el método estándarpara la evaluación de la eficacia de las interven-ciones farmacológicas3-5.

El efecto placebo ha sido definido como elcambio terapéutico en el estado del paciente queestá causalmente conectado con el conocimien-to (o la conciencia) personal que posee de en-contrarse en una determinada situación clínica6.Un placebo es, por tanto, un procedimiento mé-dico que no posee efecto fisicoquímico específicosobre la situación de dicho paciente6. En investi-gación médica, el procedimiento habitualmenteempleado consiste en suministrar al paciente unasustancia farmacológicamente inactiva en el actoterapéutico.

El uso del placebo en la investigación clínica ylas críticas que este uso ha motivado7-10 debenencuadrarse en el ámbito de la metodología delensayo clínico, entendido como el paradigmadel método científico aplicado a la terapéutica. Eluso de placebos permite discernir qué parte delefecto observado de la intervención se debe a su

efectividad farmacodinámica y qué parte se debeal efecto placebo. De hecho, uno de los primeroselementos de autocrítica de los pioneros de laevaluación científica de la terapéutica (durantelos años cincuenta y sesenta) fue, precisamente,el reconocimiento de la existencia del efecto pla-cebo y la administración de placebos al grupocontrol de los ensayos clínicos como metodologíaestándar para evaluar el efecto farmacodinámi-co11. A su vez, la utilización de un grupo controlque recibe únicamente la sustancia inactiva pue-de utilizarse en muy diferentes contextos, desdeel de una enfermedad crónica y grave en el quese evalúa un presunto tratamiento curativo, has-ta el de una breve experiencia destinada a es-tudiar el efecto sobre un síntoma leve o una va-riable de efecto intermedia (p. ej., un parámetrobioquímico o fisiológico), o el de una intervenciónpreventiva cuya supuesta eficacia es necesarioevaluar a largo plazo.

Sin embargo, la utilización de sustancias pla-cebo en la investigación médica se realiza tam-bién en otros contextos4. Así, puede utilizarse unplacebo al inicio del estudio para permitir al in-vestigador observar la estabilización de la enfer-medad o para acostumbrar al paciente a la ruti-na de la investigación. También se emplea elplacebo en la fase de “lavado” entre dos períodosde tratamiento activo en los diseños cruzados yen los estudios de búsqueda de la dosis óptimade un medicamento. Finalmente, el uso de pla-cebos facilita el enmascaramiento del ensayo clí-nico, lo que evita la introducción de sesgos en elseguimiento y evaluación de los grupos de com-paración.

Componentes del efecto placebo

Esquemáticamente se puede afirmar que la res-puesta de un paciente consciente a una interven-ción farmacológica es, como mínimo, la suma dela acción de cuatro componentes sobre el curso

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El placebo en ensayos clínicos con medicamentosFernando García-Alonsoa, Eliseo Guallarb,

Olav M. Bakkec y Xavier Carnéd

aCentro Nacional de Farmacobiología. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. bDepartamento de Epidemiología y Estadística.Escuela Nacional de Sanidad. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. cOBAK Pharma Consulting. Barcelona.

dServicio de Farmacología Clínica. Hospital de la Vall d’Hebron. Barcelona.

Publicado en Med Clin (Barc) 1997; 109 (20): 797-801.

Page 29: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

natural de la enfermedad (fig. 1): a) efecto farma-codinámico; b) efecto inespecífico debido al me-dicamento; c) efecto inespecífico debido al actomédico, y d) efecto de la regresión a la media.

A estos componentes cabría añadir un quintoelemento, el que se conoce como “efecto Hawt-horne”12. Se trata de un fenómeno común a lasciencias sociales, descrito durante la década delos años treinta y que parte de la observación em-pírica de la mejoría que se deriva simplementedel hecho de que un individuo sea sometido aobservación. Paradójicamente, el montaje quesupone la objetivación de un fenómeno interfierecon el proceso que se quiere objetivar.

Es difícil conocer en qué proporción participacada uno de estos elementos en una determina-da observación, y puede ocurrir incluso que elefecto de alguno de ellos sea nulo. El efecto ines-pecífico debido al medicamento y el debido alacto médico constituyen lo que podría definirsecomo efecto placebo “absoluto” (fig. 1). A me-nudo es difícil distinguir entre regresión a la me-dia y efecto placebo, por lo que, en la práctica,este fenómeno se considera un componente másdel mismo13.

Mediante el diseño de un estudio de gruposparalelos con distribución aleatoria, enmascara-do y comparado con placebo es posible disec-

cionar el efecto farmacodinámico del efecto pla-cebo en la respuesta a una determinada inter-vención farmacológica. Más difícil resulta aislarcada uno de los tres componentes del efecto pla-cebo descritos. La comparación del grupo trata-do con placebo con un nuevo grupo control deno tratamiento permitiría distinguir el efecto pla-cebo absoluto del efecto de la regresión a la me-dia (fig. 1). Finalmente, para separar el efectoinespecífico debido al medicamento del debidoal médico o a la interacción médico-paciente,bastaría introducir otro grupo control de no trata-miento, aunque esta vez con presencia activa delmédico a lo largo de todo el procedimiento.

Aunque esta disección del placebo tiene másinterés académico que práctico, puede ser útil enun ensayo clínico intentar reducir la variabilidadque introduce cada componente del efecto pla-cebo. Por ejemplo, dado que el efecto inespecífi-co debido al medicamento puede variar en rela-ción con la experiencia previa con medicamentoso procedimientos similares, cabría homogeneizara los sujetos del estudio con respecto a su con-tacto previo con medicamentos o procedimientosde efecto terapéutico parecido. Para evitar dife-rencias en la respuesta por lo que respecta alefecto inespecífico atribuible al médico, bastaríacon que éste fuera el mismo en todos los casos.Sin embargo, la variabilidad asociada a las expe-riencias del propio paciente sólo es controlableen el contexto de un diseño cruzado, en el quecada paciente recibe todas las opciones en estu-dio4. Finalmente, para minimizar el efecto de laregresión a la media, es aconsejable calibrar bienlos aparatos de medida, disminuir la variabilidadinherente al proceso de medida y realizar variasdeterminaciones de las variables de medida an-tes de la aleatorización para obtener un valor ba-sal estable13.

Mecanismo de acción del efecto placebo

Se han descrito tres teorías en relación con losmecanismos mediante los que opera el efectoplacebo: el modelo opioide, el modelo del condi-cionamiento y el modelo del significado6. La pri-mera, más que una teoría, es un modelo que unela situación placebogénica con las propiedadesanalgésicas del efecto placebo y que parte de laobservación de que la analgesia por placebo dis-minuye con la administración de naloxona. Másinterés, para lo que aquí nos ocupa, tienen lasotras dos propuestas. El modelo del condicio-namiento se basa en la teoría de que diferentespersonas (como médicos o enfermeras), lugares(hospitales o consultas), objetos (píldoras o in-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

Efecto farmaco-dinámico

Efectoinespecíficodel médico

Regresión a la media

Efectoplacebo absoluto

No tratamiento

Placebo

Respuesta global

Res

pues

ta a

l tra

tam

ient

o

Efecto inespecífico

del medicamento

Fig. 1. Participación del placebo en la respuesta globalal tratamiento. La respuesta global es la suma del efec-to farmacodinámico más el efecto placebo, que a suvez es la suma del efecto placebo “absoluto” más elefecto de la regresión a la media. El efecto placebo “ab-soluto” es la suma del efecto inespecífico del medica-mento y el del acto médico. La magnitud de cada unode estos efectos en la figura es arbitraria y no repre-senta la respuesta a ningún fármaco específico.

Page 30: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

yecciones) o rituales, a priori neutrales, puedencondicionarse (como el perro de Pavlov) me-diante la asociación con experiencias previasque, en la memoria del paciente, están ligadas aestas personas, lugares o rituales. El modelo delsignificado va más allá y argumenta que el efec-to placebogénico proviene de los elementos cul-turales y simbólicos que rodean al acto terapéu-tico, sin necesidad de que exista previamenteuna experiencia condicionante.

Al evaluar un nuevo medicamento, interesaconocer su actividad terapéutica, independiente-mente del entorno y del médico que trate al pa-ciente, lo sugestionable que éste sea y las oscila-ciones propias de su enfermedad. Para ello, noexiste otra fórmula que realizar, en algún mo-mento del desarrollo clínico del fármaco, un es-tudio paralelo comparativo con un grupo someti-do a placebo. Este tipo de diseño es el que estásujeto a una mayor polémica, dado que las agen-cias reguladoras lo consideran en muchas oca-siones preceptivo para demostrar la eficacia clí-nica, siempre y cuando no existan conflictoséticos relevantes que lo invaliden.

De la infrautilización al abuso del placebo

La infrautilización del placebo en el desarrollode medicamentos ha contribuido al actual des-conocimiento del verdadero valor de una parte denuestro arsenal terapéutico. Esta infrautilizaciónse ha ido corrigiendo progresivamente, gracias,sobre todo, al impulso de la Food and Drug Ad-ministration y otras agencias de evaluación demedicamentos. En el fondo de la discusión sub-yace un problema de filosofía a la hora de autori-zar nuevos medicamentos. Las reglas del libremercado establecen que, para que un medica-mento sea aprobado, debe demostrar ser eficazy seguro en términos absolutos, y no necesita,por tanto, demostrar que es más eficaz y seguroque los ya existentes en aquel momento en elmercado. La eficacia comparativa en relacióncon su coste se deja para un segundo nivel dediscusión, cuando se decida si ese nuevo me-dicamento será financiado o no por una deter-minada aseguradora sanitaria. Por tanto, lascompañías farmacéuticas están interesadas enrealizar en primer lugar estudios frente a place-bo, para asegurar así su autorización y, después,frente a otros fármacos de referencia, para con-seguir su selección frente a la competencia o,simplemente, su financiación.

Como el desarrollo de nuevos medicamentosse basa fundamentalmente en el hallazgo de pe-queñas mejorías sobre lo ya establecido, la com-

paración frente a placebo permite hallar diferen-cias estadísticamente significativas con muestrasde tamaño razonable, ya que amplifica la distan-cia entre un efecto y otro. Podría argumentarseque, idealmente, la comparación debería hacer-se con un medicamento de referencia y unamuestra suficientemente elevada, para, así, po-der demostrar pequeñas diferencias7. Sin em-bargo, esta alternativa es tan costosa que mu-chas compañías farmacéuticas no podríanabordarla. Se daría el caso, además, de que mi-les de pacientes podrían ser sometidos a una te-rapia que, finalmente, no fuera mejor que el pla-cebo. Precisamente este punto constituye lapiedra angular de la discusión sobre el problemaético de la utilización de placebos.

Por otro lado, la utilización de un grupo place-bo, además de un grupo control activo, es unaexcelente herramienta para la validación internade un ensayo clínico, especialmente cuando nose encuentran diferencias entre el tratamiento ex-perimental y el control activo, y queremos discer-nir si nos encontramos ante un resultado real-mente negativo o ante un problema de diseñoinadecuado.

Aunque es indudable, desde el punto de vistahistórico, la aportación del placebo para demos-trar la eficacia de un gran número de interven-ciones terapéuticas, una inadecuada utilizacióndel mismo en algunos casos recientes ha desa-tado toda una serie de críticas7-10. Los argumen-tos en contra del abuso del placebo se centran enel sometimiento de pacientes a una terapia conplacebo cuando existen alternativas terapéuticasvalidadas. No estamos hablando de situacionesextremas, como los casos, ya históricos, de la pe-nicilina frente a placebo en las infecciones respi-ratorias causadas por estreptococos (1996)1, losanticonceptivos orales frente a placebo en la pre-vención del embarazo (1971)1, o la ivermectinafrente a placebo en la oncocercosis (1985)2, sinode situaciones hoy día muy frecuentes en las quese plantea el desarrollo de un nuevo medica-mento, como son los casos de los nuevos anti-eméticos, antiulcerosos, antimigrañosos, antide-presivos, antihipertensivos o de los fármacos paratratar la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Es evidente que para todas estas enfermeda-des existen diversos tratamientos suficientemen-te validados y que, por tanto, el uso de placebosen el grupo de comparación en diseños parale-los debería quedar proscrito. Sin embargo, lascosas no son tan simples y cada caso merece unestudio detallado y una decisión específica. Al-gunos ejemplos pueden contribuir a aclarar ladiscusión.

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EL PLACEBO EN ENSAYOS CLÍNICOS CON MEDICAMENTOS

Page 31: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Antieméticos

Los ensayos clínicos de ondansetrón han sidoel principal desencadenante de la reciente olea-da de críticas contra el uso del placebo7-10: en unestudio realizado en pacientes con vómitos indu-cidos por cisplatino14 se fue demasiado lejos uti-lizando placebo como comparación, ya que elondansetrón había demostrado previamente sueficacia frente a la metroclopramida en ensayosclínicos aleatorizados15.

Sin embargo, esta situación no puede compa-rarse, a nuestro juicio, con la utilización de pla-cebo en un ensayo de búsqueda de dosis conondansetrón oral en monodosis para la profilaxisde los vómitos posquirúrgicos16, ya que en estecaso no existía un acuerdo sobre la pauta de do-sificación e incluso muchos cirujanos y aneste-sistas eran partidarios de no realizarla. Han sidocientos de miles los pacientes que han sufridopor esta incertidumbre terapéutica, lo que haceque, en este caso, la utilización del placebo seamás un requisito ético que lo contrario. No debe-mos olvidar que la historia de la farmacología clí-nica está repleta de pautas posológicas equivo-cadas por no haber utilizado en su momento losdiseños adecuados para dilucidarlas4.

Antidepresivos

Debido a que en la actualidad existen múltiplesantidepresivos de eficacia clínica demostrada (deacuerdo con una visión simplificada del proble-ma), no sería éticamente aceptable utilizar pla-cebo en ensayos clínicos en la depresión. Sinembargo, hay que distinguir entre la depresiónmayor (diagnosticada según criterios estandari-zados), en la que existe un riesgo de suicidio ypara la que se han descrito pautas terapéuticasbien establecidas, y toda una gama de cuadrosdepresivos de diferente intensidad sobre los queexisten grandes incertidumbres terapéuticas.

En la práctica clínica las situaciones interme-dias son, con mucho, las más frecuentes. En losestudios de utilización de antidepresivos se ob-serva que, en atención primaria, sólo una terce-ra parte de los pacientes son tratados al menosdurante 4 semanas y que más de dos terceraspartes de ellos reciben dosis infraterapéuti-cas17,18. Esto puede ser el reflejo de una malapráctica, pero también de ciertas lagunas de co-nocimiento que existen sobre la enfermedad ysu tratamiento. Por ejemplo, ante un pacienteque padece la llamada depresión doble19, exis-te incertidumbre acerca de si debe realizarse ono un tratamiento de fondo y en caso de hacer-

lo, se desconoce cuál es el agente de elección ycuáles deben ser su duración y su posología óp-timas.

Con este planteamiento más amplio, un comi-té ético de investigación clínica debería revisarcuidadosamente y, salvo circunstancias excep-cionales, rechazar un ensayo clínico frente a pla-cebo en pacientes con depresión grave y riesgode suicidio. Por el contrario, la utilización de pla-cebo se convierte en una necesidad si queremosdesentrañar, por ejemplo, los secretos de la de-presión doble. Es decir, depresión y utilizaciónde placebo no sólo no son antagónicos, sino queen muchas ocasiones pueden ser complemen-tarios.

Medicamentos para la insuficiencia cardíaca congestiva

Actualmente, los inhibidores de la enzimaconversiva de la angiotensina (IECA) son partedel tratamiento estándar de la ICC20, lo que noimplica necesariamente que ya no puedan ha-cerse ensayos clínicos frente a placebo en estaenfermedad. Precisamente ha sido en esta áreade la terapéutica donde el ensayo frente a place-bo ha hecho una de sus mayores contribuciones:el uso indiscriminado de los digitálicos durante200 años sólo pudo ser acotado mediante un es-tudio en el que no pudo diferenciarse el efectode la digitoxina y el del placebo en pacientes coninsuficiencia cardíaca y ritmo sinusal21. Poste-riormente otros investigadores pudieron confir-mar estos resultados en estudios aleatorizados,con lo que, a partir de los años setenta, sólo seconsidera aceptable tratar con digital a los pa-cientes con ICC que cumplan determinados cri-terios. Estos estudios frente a placebo pudieronrealizarse pese a que, hasta entonces, ¡la digitalera el tratamiento estándar de la insuficienciacardíaca!

Pero, aún más, varios fármacos que inicial-mente prometían eficacia en la ICC han sido des-cartados por su toxicidad gracias a los estudiosfrente a placebo. Es posible criticar7 un estudiode flosequinan frente a placebo en la ICC22 quecomenzó cuando ya existían indicios de que losIECA eran el tratamiento de referencia, pero pre-cisamente gracias a un estudio en el que se utili-zó placebo pudo dilucidarse el efecto tóxico delflosequinan, un medicamento que aumenta lamortalidad de los pacientes con ICC. De hecho,un estudio previo del flosequinan frente al capto-pril en pacientes con ICC grave había llegado a laconclusión de que ambos fármacos tenían unaeficacia similar23.

22

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

Page 32: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Aunque actualmente ya no es aceptable privara un paciente con ICC de grados III-IV de la cla-sificación de la New York Heart Association deltratamiento con IECA, existen otras circunstan-cias en las que hacerlo puede estar plenamentejustificado, por ejemplo, en los casos en los quese evalúa un nuevo fármaco para el que se pre-tende probar su eficacia en los casos en los quefalla la terapéutica estándar.

Antiarrítmicos

En el estudio Survival with Oral d-sotalol(SWORD)24 se comparó la eficacia del d-sotalol,un antiarrítmico que actúa bloqueando los ca-nales de potasio, frente a placebo en pacientescon disfunción ventricular asociada a infarto demiocardio. Este estudio fue interrumpido prema-turamente debido a un aumento de la mortali-dad del 65 % en el grupo tratado con d-sotalol.Incrementos similares de la mortalidad se hanobservado en ensayos clínicos con encaini-da25,26, flecainida25,26 y moricizina27, realizadoscuando alguno de estos fármacos ya estabaaprobado como antiarrítmico y su uso era habi-tual en clínica. Según una visión restrictiva deluso del placebo, no era ético comparar fármacosde eficacia antiarrítmica demostrada frente a pla-cebo. Sin embargo, tan sólo el uso de un grupocontrol tratado con placebo ha permitido de-mostrar de forma inequívoca que estos fármacosaumentan la mortalidad, convenciendo a la co-munidad científica de la necesidad de restringirel uso de antiarrítmicos. En este caso, el uso deplacebo ha sido beneficioso tanto para los pa-cientes que participaron en los ensayos y fueronasignados al grupo control como para futuros pa-cientes susceptibles de recibir terapia antiarrít-mica.

Placebo y consentimiento informado

Si en un ensayo clínico frente a placebo es pre-visible que un grupo de pacientes vaya a sufrir undaño relevante como consecuencia de privarlede un tratamiento que se considera necesario, elhecho de que los participantes hayan dado pre-viamente su consentimiento informado no haceválida éticamente la experiencia. En este caso,aunque se haya respetado el principio de auto-nomía, se ha conculcado uno previo y más im-portante, el principio de no maleficencia. En sen-tido contrario, aunque el diseño del estudio seacorrecto y no sea previsible que el paciente sufraun daño relevante como consecuencia de privar-le de un determinado tratamiento, sigue siendo

obligatorio solicitar al paciente su consentimien-to informado y comunicarle la naturaleza de lasintervenciones en la hoja de información quedebe acompañar a éste. En definitiva, en todo en-sayo frente a placebo son exigibles tanto la ga-rantía razonable de que el paciente no sufrirá undaño como el consentimiento informado previodel participante.

Hasta aquí hemos visto varios ejemplos de lavaloración de la utilización del placebo en la in-vestigación clínica, y hemos podido comprobarque existen muchas circunstancias clínicas enlas que, aunque exista una terapia establecidapara la enfermedad en estudio, no es previsibleque se produzca un daño relevante derivado dela participación en un estudio controlado con pla-cebo. Mucho más complicado resulta hacer lle-gar al sujeto de la investigación la informaciónacerca de la lógica del placebo en la experienciaconcreta que se le propone28,29 para que dé unconsentimiento verdaderamente informado. Enocasiones, es el propio médico quien se sienteconfuso e inseguro sobre esta cuestión. Sin em-bargo, estas circunstancias no eximen de la obli-gación de intentar proporcionar al participanteuna información lo más ajustada posible que ten-ga como objetivo conseguir el máximo de com-prensión por su parte.

El placebo en sus justos términos

A pesar de que existen una serie de recomen-daciones destinadas a evaluar si la utilización delplacebo como medicación única es aceptableen investigación terapéutica, estas recomenda-ciones son excesivamente genéricas5. En la ta-bla I se propone un decálogo de criterios para eluso del placebo en investigación clínica que in-tenta compaginar el respeto a los principios éti-cos individuales con las ventajas prácticas que,en el desarrollo de nuevos fármacos, supone lacomparación frente a placebo y, por ende, el be-neficio que obtiene de ello la sociedad.

Con los argumentos presentados a lo largo deeste trabajo, se ha pretendido demostrar que, in-cluso con el actual desarrollo de nuestro arsenalterapéutico, la utilización de placebos en nume-rosas circunstancias no vulnera los principioséticos de la investigación clínica y, además, esun requisito indispensable para determinar laeficacia de las intervenciones farmacológicas.Finalmente, la utilización prudente e informadadel decálogo de criterios presentado puede faci-litar el uso del placebo en sus justos términos,huyendo tanto de la infrautilización como delabuso.

23

EL PLACEBO EN ENSAYOS CLÍNICOS CON MEDICAMENTOS

Page 33: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

TABLA IDECÁLOGO DE CRITERIOS PARA EL USO DEL PLACEBO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA

1. El uso de placebo en investigaciónclínica debe realizarse en el contexto deensayos clínicos formales, cumpliendolos requisitos legales que rigen eldesarrollo de nuevas entidades químicaso biológicas en seres humanos

2. El uso de placebo debe estar justificadoexplícitamente en el protocolo delestudio, que además debe incluir unadescripción detallada de los posiblesriesgos y beneficios asociados a su uso

3. La hoja de información al paciente delconsentimiento informado del estudiodebe describir explícitamente al placebocomo una sustancia inactiva empleadacomo comparación

4. Los ensayos clínicos frente a placebo detamaño muestral moderado o amplio, ode duración prolongada, deben incluiren el protocolo un plan de análisisintermedios, que deben ser revisadosperiódicamente por un comité demonitorización externo

5. La administración de fármaco activo esobligatoria siempre que se hayademostrado de forma concluyente laeficacia del fármaco o que la noadministración del mismo pueda resultaren daño o lesión permanente. Sinembargo, puede justificarse el uso deplacebo cuando el tratamiento estándarse asocie a una frecuencia elevada deefectos adversos graves

6. La utilización de placebo en sustituciónde fármacos eficaces durante períodoslimitados de tiempo puede justificarseen estudios de búsqueda de dosis,durante los períodos de preinclusión, enlas fases de lavado de los ensayoscruzados o en la evaluación a corto plazode la eficacia de un fármaco sobrevariables intermedias, siempre y cuandola no administración del fármaco activono resulte previsiblemente en daño olesión permanente

7. La demostración de eficacia de undeterminado fármaco sobre variablesintermedias no impide necesariamentela utilización del placebo en la evaluaciónde variables de supervivencia

8. En intervenciones preventivas, el uso deplacebo será aceptable siempre que losfármacos activos no hayan demostradosu eficacia sobre variables desupervivencia u otras de gran relevanciaclínica

9. Es justificable, desde el punto de vistaético, la adición de un placebo altratamiento estándar para la evaluaciónde nuevos tratamientos

10. La utilización de placebo en ensayosclínicos con voluntarios sanos y enestudios farmacocinéticos esperfectamente aceptable

Page 34: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

25

EL PLACEBO EN ENSAYOS CLÍNICOS CON MEDICAMENTOS

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Page 35: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

La reciente publicación en su Revista de unensayo clínico controlado (ECC)1 es una magní-fica ocasión para valorar las aplicaciones y utili-dades prácticas de la integración de evaluacio-nes económicas de medicamentos (EEM) (oestudios de farmacoeconomía) en el diseño yrealización de los protocolos de los ECC.

Los resultados de los ECC aportan informaciónde indudable valor, como es la eficacia, la segu-ridad y la calidad de los productos estudiados.Estos datos van a servir tanto para su registro yaprobación como para decidir qué medicamen-to debe emplearse para tratar cada patologíaacorde a su momento evolutivo y según los dife-rentes pacientes.

Sin embargo, las conclusiones que se extraende los protocolos clásicos de ECC no dicen nadasobre un aspecto cada día más importante, comoes la eficiencia de las diferentes opciones tera-péuticas evaluadas, esto es, el consumo de recur-sos que ha sido necesario emplear para conseguirlos resultados clínicos obtenidos con los distintostratamientos estudiados. Por lo tanto, un fármacoserá más eficiente cuanto mejores resultados clí-nicos proporcione, con el menor coste posible2.

La incorporación de análisis de EEM en losECC va a permitir determinar qué alternativa delas estudiadas presenta una mejor relación cos-te-efectividad y, por lo tanto, cuál va a ser máseficiente. La mayor aplicación práctica de estetipo de estudios va a ser la de ayudar a tomar de-cisiones racionales, justas y equitativas, a los di-ferentes agentes involucrados en esta tarea. Deesta manera, la asignación de los recursos dis-ponibles para el capítulo de gasto farmacéuticose podrá realizar de una manera más lógica, pri-mándose el uso de los medicamentos más efica-ces, lo que contribuirá a conseguir una mayor efi-ciencia del sistema sanitario3.

La inclusión de EEM durante las fases I y IIpuede ayudar a evaluar la conveniencia de pro-seguir con el desarrollo de un producto (esti-mando su probable eficiencia frente a las alter-nativas ya existentes) y a planificar las líneasfuturas de investigación, y además sirve parasentar las bases que ayuden a su correcta im-plantación durante las fases de desarrollo mástardías (diseño de escalas específicas de calidadde vida, realización de estudios de coste de la en-fermedad a la que va destinado el nuevo fárma-co, validación de instrumentos y cuestionariospara recoger el consumo y la utilización de re-cursos, entre otros).

Durante la fase III, su incorporación va a per-mitir disponer de datos de eficiencia en el mo-mento de su comercialización, lo que puede ayu-dar en el proceso de fijación del precio y a la horade decidir si va a ser reembolsable con cargo alerario público. Teniendo en cuenta las limitacio-nes de los ECC a la hora de poder generalizar susresultados, y que tanto la eficacia encontradacomo los recursos consumidos durante su reali-zación pueden no ser representativos de lo quesucederá en la práctica asistencial diaria, seránecesario valorar cuidadosamente los datos (eco-nómicos y de eficacia) que será necesario reco-ger en el transcurso de su realización, con el ob-jetivo de intentar aproximarlos a lo que pasará encondiciones de práctica habitual, tras la comer-cialización del nuevo fármaco4,5.

Posteriormente, a lo largo de la fase IV (y enocasiones ya durante la fase IIIb), la integraciónde los EEM dentro de los ECC naturalísticos (queintentan parecerse a lo que sucede en el mundoreal de la asistencia médica) va a permitir cono-cer la relación coste-efectividad del nuevo medi-camento frente a las opciones ya existentes (yque más se emplean) cuando se utilizan en con-diciones de uso rutinario.

Así, los diferentes agentes decisores (médicoprescriptor, comité de farmacia y terapéutica, far-

Utilidad de la incorporación de análisisde evaluación económica en los protocolos

de los ensayos clínicosJavier Soto

Unidad de Farmacoeconomía. Productos Roche S.A. Madrid.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1998; 110 (4): 157-158.

Page 36: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

macéuticos de atención primaria, gerentes, di-rectores médicos, directores de gestión y pacien-tes) podrán conocer las ventajas económicas (y/ode calidad de vida) del nuevo medicamento fren-te al resto de opciones disponibles. Esta informa-ción será imprescindible para su inclusión en losformularios, protocolos y guías de práctica clíni-ca, creados con el fin de racionalizar el uso de losmedicamentos6. Teniendo en cuenta que no esviable la inclusión de los EEM en todos los ECC,para que su incorporación fuera recomendable,deberían cumplirse unos criterios7.

Volviendo al estudio objeto de esta reflexión,con los resultados obtenidos es difícil decidir cuálde los dos medicamentos debería emplearse ha-bitualmente para tratar la gonartrosis activa. Sisolamente se valoran los datos de eficacia y se-guridad encontrados, probablemente daría igualemplear uno u otro. Sin embargo, si dispusiéra-mos del dato de la eficiencia de cada tratamien-to, se podría tomar una decisión más racional.

En este caso concreto, y dado que la eficaciaobtenida es similar con ambos medicamentos,debería haberse realizado un análisis de mini-mización de costes, recogiendo todos los costesdirectos (coste de adquisición de la medicación,días de hospitalización, visitas a servicio de ur-gencias, visitas a especialistas y/o generalistas,pruebas complementarias realizadas, tratamien-to de las reacciones adversas aparecidas, viajesa los centros sanitarios y cuidados necesitadosen el domicilio de los pacientes) y todos los cos-tes indirectos (días de baja laboral) generadospor el uso de ambos fármacos. De esta manera,se hubiera conocido el coste incremental deriva-do de emplear uno u otro medicamento, lo quehabría reflejado la eficiencia de ambos trata-mientos.

En otros casos, y dependiendo de los medica-mentos en evaluación y estudio y la enfermedadpara la que van a ser usados, será necesario em-plear otro tipo de análisis: coste-efectividad, cos-te utilidad o coste-beneficio, pudiéndose inclusoincorporar más de uno, lo que va a proporcionarinformación válida desde diferentes ópticas yperspectivas8.

Si se pretende que los resultados de los EEMsean útiles en la toma de decisiones, éstos debe-rán ser creíbles, válidos y estar disponibles en elmomento oportuno9. Por lo tanto, es preciso quese emplee una correcta metodología en su dise-ño, elaboración y realización, conjuntamente conun estricto análisis e interpretación de sus resul-tados y una total transparencia y objetividad ensu divulgación10. Para que esto fuera una reali-dad, debería propiciarse la puesta en marcha de

unas normas de buena práctica económica, loque sería garantía de una correcta realización yaplicación.

En la actualidad, y teniendo en cuenta la cons-tante y creciente limitación de recursos disponi-bles para el cuidado sanitario en nuestro país, escrucial poder disponer de datos de eficiencia delos diferentes medicamentos disponibles en elmercado, ya que esto permitirá emplear los quepresenten una mejor relación coste-efectividad(y/o una mejor calidad de vida).

Los análisis de los EEM deben ser entendidoscomo un complemento o extensión de la investi-gación clínica, y nos ayudarán a realizar una asig-nación de los recursos disponibles de una ma-nera más razonable y lógica, con lo que sefacilitará, además, la puesta en marcha de nue-vas actividades en los centros sanitarios. De estamanera, se podrá mantener (e incluso incre-mentar) la calidad asistencial de los pacientes,que a la postre debe ser lo más importante paracualquier sistema de salud.

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27

UTILIDAD DE LA INCORPORACIÓN DE ANÁLISIS DE EVALUACIÓN ECONÓMICA EN LOS PROTOCOLOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Page 37: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

El desarrollo clínico de nuevos fármacos esuna labor realizada por la industria farmacéuti-ca1. Es un proceso que, por término medio, duraaproximadamente 6 años desde que se inicianlos estudios en fase 1 hasta la conclusión de losensayos en fase 32. La mayor parte de las com-pañías no se plantean unos calendarios preesta-blecidos para realizar la investigación y desarro-llo completo de un nuevo medicamento; en lafase clínica, por el contrario, sí se suelen estable-cer unos plazos de realización ajustados3. Desdehace años, las compañías farmacéuticas estánrealizando muchos esfuerzos para acortar eltiempo requerido para llevar a cabo la fase de de-sarrollo clínico de nuevos compuestos4. En estesentido, el desarrollo clínico puede ser conside-rado como un proceso en el que es posible dise-ñar, planificar, ejecutar, comparar y optimizar5.

Actualmente, en la realización de los ensayosclínicos existen tres elementos fundamentales aconsiderar: ciclos de tiempo (p. ej., tiempo re-querido desde el inicio del ensayo hasta que sehan reclutado todos los pacientes que requiere elprotocolo), productividad (como número de en-fermos incluidos por centro participante en el en-sayo) y calidad (p. ej., evaluación de la exactitudy nivel de cumplimentación de la información re-gistrada en los cuadernos de recogida de datos delos ensayos)6. Para conseguir el objetivo de com-pletar los ensayos clínicos en el menor tiempo po-sible –manteniendo su calidad–, uno de los pará-metros más importantes a tener en cuenta es laselección de investigadores y su eficiencia enla selección de pacientes.

El presente trabajo tiene como objetivos eva-luar el grado de cumplimiento de los compromi-sos adquiridos por los investigadores y su efi-ciencia en la selección de enfermos para unensayo clínico multinacional.

Pacientes y métodos

El ensayo clínico escogido era un estudio defase 2, aleatorizado, de rango de dosis (4 dosisdel fármaco en investigación), controlado con pla-cebo, de grupos paralelos, en pacientes conasma. El tamaño de los bloques de aleatorizaciónera de cinco. El estudio comprendía un total de7 visitas por paciente, distribuidas entre un pe-ríodo de selección simple ciego con placebo de4 semanas (2 visitas) seguido, tras la aleatoriza-ción, de un período de tratamiento de 8 sema-nas. Los pacientes debían cumplir una serie decriterios de inclusión/exclusión tanto al comienzode la fase de selección como en el momento dela aleatorización, y debían recoger diariamenteuna serie de parámetros en una tarjeta diseñadaal efecto. El estudio pretendía aleatorizar a unmínimo de 550 pacientes, con un objetivo de10 pacientes por centro. Para garantizar este mí-nimo, se estimó que el compromiso inicial nece-sario sería de 690 pacientes, asumiendo que notodos los centros cumplirían el compromiso mí-nimo de 10 pacientes por centro, hecho consta-tado en varios ensayos similares (en cuanto a di-seño y población de pacientes) realizados conanterioridad por nuestra compañía en los paísesparticipantes. La selección de investigadores serealizó por el personal de los departamentos mé-dicos de la compañía en cada uno de los paísesparticipantes, siguiendo un procedimiento nor-malizado de trabajo común a todos ellos. El com-promiso del número de pacientes a aleatorizarpor país fue responsabilidad de los departamen-tos médicos del promotor de cada país, una vezque el protocolo se había discutido con los inves-tigadores potenciales. El período de reclutamien-to estimado fue de 18 meses (de abril de 1994 aoctubre de 1995). El estudio tenía previsto sus-pender la inclusión de enfermos cuando se al-canzase la cifra de 550 pacientes aleatorizados,y así se comunicó a los investigadores antes del

Eficiencia de los investigadores en la selección de los enfermos para ensayos clínicos:

a propósito de un estudio multinacionalRafael Dal-Ré, Rafael Ortega y Julián Espada

Departamento Médico. SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Madrid.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1998; 110 (14): 521-523.

Page 38: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

inicio del ensayo. El ensayo clínico se realizó si-guiendo las normas de buena práctica clínica.

A través del programa informático de segui-miento utilizado en nuestra compañía, se recogie-ron los siguientes datos: fecha de comienzo (en-trega de medicación) del primer y último centropor país, fecha del final del estudio (última visita delúltimo paciente), número de pacientes seleccio-nados y número de pacientes aleatorizados pre-visto (objetivo) y real, por centro y por país. Se de-finieron los centros como “cumplidores” cuandocumplieron con el compromiso adquirido con elpromotor del estudio, es decir, aleatorizaron un nú-mero de pacientes igual o superior a 10, y como“no cumplidores” cuando el número de pacientesaleatorizados fue inferior a 10. Se definieron como“mejores” los países con 2 o más centros cumpli-dores, y como “peores” aquellos en los que todoslos centros fueron no cumplidores. Se definiócomo “eficiencia” en el reclutamiento de enfermospor los centros al porcentaje de pacientes aleatori-zados respecto a seleccionados: un centro es más“eficiente” cuanto mayor es este porcentaje.

Se ha realizado un análisis descriptivo de losdatos con cálculo de medias y medianas para lasvariables cuantitativas (pacientes aleatorizadospor centro y por país) y porcentajes para la varia-ble cualitativa (“eficiencia”). Se efectuaron las si-guientes comparaciones de “eficiencia” median-te la prueba de la �2: centros cumplidores frentea no cumplidores de todos los países, y la misma

limitada a los países “mejores”, así como de loscentros no cumplidores de los países “mejores”frente a la “eficiencia” general de los países “peo-res”. Para dichas comparaciones se calculó asi-mismo, la odds ratio (OR) (con los intervalos deconfianza [IC] del 95 % correspondientes) me-diante el método de Mantel-Haenszel. Se com-pararon las siguientes variables cuantitativas(medias) mediante la prueba de ANOVA de unavía: pacientes aleatorizados por centro entre cen-tros cumplidores y no cumplidores en los países,“mejores” y pacientes aleatorizados por centroentre países “mejores” y “peores”. El análisis es-tadístico se realizó mediante el programa EPIINFO6.0 (CDC, Atlanta, GA, EE.UU.).

Resultados

En el ensayo clínico participaron 69 hospitalesen los siguientes países: Alemania, Bélgica, Es-paña, Francia, Holanda, Italia, Reino Unido, Sue-cia, Suiza, Australia y Sudáfrica. Diez de estospaíses iniciaron el ensayo entre abril y mayo de1994; el país restante lo comenzó en septiembrede ese mismo año. En septiembre de 1995 (sólounas semanas antes de la fecha inicialmente pre-vista) se suspendió la inclusión de enfermos en elestudio al haberse aleatorizado el paciente 550;en ese momento, se había seleccionado un 48%más de enfermos (n = 836) de los que se aleato-rizaron (n = 564). La tabla I recoge los resultados

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EFICIENCIA DE LOS INVESTIGADORES EN LA SELECCIÓN DE LOS ENFERMOS PARA ENSAYOS CLÍNICOS: A PROPÓSITO DE UN ESTUDIO MULTINACIONAL

TABLA INÚMERO DE ENFERMOS SELECCIONADOS Y ALEATORIZADOS POR PAÍS

Y GRADO DE CUMPLIMIENTO DEL OBJETIVO PREVISTO

País Objetivo Pacientes Pacientes Pacientes Media (DE) Pacientes(n.º de centros de pacientes seleccionados: aleatorizados: aleatorizados/ de pacientes aleatorizados participantes) a aleatorizar (n) n (mediana) n (mediana) seleccionados (%) aleatorizados/ frente a objetivo

centro [mediana] por país (%)A (4) 25 63 (10,5) 13 (2,5) 20,6 3,2 (1,8) [2,5] 52B (4) 60 21 (5) 13 (2,5) 61,9 3,2 (1,7) [2,5] 22C (1) 10 7 (7) 7 (7) 100 7 (NA) [7] 70D (10) 60 54 (3,5) 32 (1) 59,2 3,2 (2,4) [1] 53E (6) 65 72 (13) 60 (11) 83,3 10 (1,8) [11] 92F (11) 150 201 (14) 171 (10) 85 15,5 (3,2) [10] 114G (11) 70 155 (13) 99 (10) 63,9 9 (2,6) [10] 141H (5) 80 77 (16) 54 (10) 70,1 10,8 (1,1) [10] 68I (9) 80 90 (8) 68 (7) 75,5 7,6 (1,9) [7] 85J (3) 30 53 (12) 26 (8) 49 8,7 (0,3) [8] 87K (5) 60 43 (7) 21 (5) 48,8 4,2 (6,5) [5] 35

Total (69) 690 836 564 67,5 8,2 (2,8) [7] 81,7Pacientes seleccionados: pacientes incluidos en la fase de selección; pacientes aleatorizados: pacientesincluidos en la fase de tratamiento doble ciego. NA: no aplicable.

Page 39: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

globales y por país sobre la selección de enfer-mos, cumplimiento del objetivo previsto y por-centaje de pacientes aleatorizados con respectoa seleccionados (“eficiencia”). Globalmente, elintervalo de pacientes seleccionados por investi-gador varió entre 1 y 44, y el de pacientes aleato-rizados de 0 a 40. Sólo dos de los países cum-plieron con el objetivo previsto. Diecisiete de los69 centros (25%) en 8 de los 11 países seleccio-naron 58 pacientes, pero sólo aleatorizaron entre0 y 1 por centro (7 en total); seis de estos investi-gadores pertenecían a 4 de los países “mejores”y 11 pertenecían a los 4 países “peores”.

En la tabla II se indica el rendimiento de loscentros cumplidores y no cumplidores. Veinti-cuatro de los 69 investigadores (35%) cumplie-ron el objetivo acordado. Estos centros se locali-zaron en 7 países, si bien sólo 5 de ellos tuvieron2 o más centros de este tipo (países “mejores”).Los investigadores cumplidores (n = 24) incluye-ron en el estudio un 70% (395 de 564) del totalde pacientes aleatorizados, mientras los otros45 aportaron el 30% (169 de 564) restante. Losinvestigadores cumplidores fueron, además, sig-nificativamente más eficientes que los no cum-plidores.

En la tabla III se exponen los resultados delos centros cumplidores y no cumplidores en los5 países “mejores”. Los centros cumplidores en

dichos países aleatorizaron 370 pacientes de455 seleccionados (82,1%; intervalo: 10-40 porcentro; mediana: 13,5), “eficiencia” que resultósignificativamente superior (p < 0,001) a la de loscentros no cumplidores en esos mismos países(82 de 140; 58,6 %; intervalo: 0-9 por centro;mediana: 4). En estos 5 países se aleatorizaronun total de 452 pacientes (el 80,1% del total) en42 centros (media ± DE de 10,7 ± 0,1 pacientespor centro), mientras que en los 4 países “peo-res” se aleatorizaron 54 pacientes (9,6 %) en14 centros (3,9 ± 0,2 enfermos por centro). Elrendimiento medio fue 2,7 veces superior en losprimeros (p < 0,001). Los centros no cumplido-res de los países “mejores” presentaron una “efi-ciencia” significativamente mejor (p < 0,01) quela totalidad de centros de los 4 países “peores”(82 de 140; 58,6% frente a 54 de 134; 40,3%;odds ratio [OR], 2,0; IC del 95%, 1,2-3,4).

Por último, hay que señalar que el 8% (46 de564) de los enfermos aleatorizados abandonaronel ensayo durante la fase de tratamiento: 23 deellos (50 %) por acontecimientos adversos, y elresto por otras causas.

Discusión

En general, la inclusión de enfermos en ensa-yos clínicos es un problema más importante de lo

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

TABLA IINÚMERO DE ENFERMOS SELECCIONADOS, ALEATORIZADOS Y EFICIENCIA

DE LOS CENTROS CUMPLIDORES Y NO CUMPLIDORES POR PAÍS

País

Pacientes Pacientes PacientesN.º de centros seleccionados aleatorizados aleatorizados/

(n) (n) seleccionados (%)CC CNC CC CNC CC CNC CC CNC

A 0 4 0 63 0 13 0 20,6B 0 4 0 21 0 13 0 61,9C 0 1 0 7 0 7 0 100D 1 9 20 34 15 17 75 50E 4 2 63 9 54 6 85,7 66,6F 6 5 163 38 145 26 89,0 68,4G 6 5 123 32 89 10 72,4 31,3H 3 2 57 20 40 14 70,2 70,0I 3 6 49 41 42 26 85,7 63,4J 1 2 10 43 10 16 100 37,2K 0 5 0 43 0 21 0 48,8

Total 24 45 485 351 395 169 81,4* 48,1**p < 0,001; odds ratio, 4,7 (intervalo de confianza del 95%, 3,4-6,5). Pacientes seleccionados: pacientesincluidos en fase de selección; pacientes aleatorizados: pacientes incluidos en fase de tratamiento dobleciego; CC: centros cumplidores (� 10 pacientes aleatorizados); CNC: centros no cumplidores (< 10 pacientesaleatorizados).

Page 40: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

que los propios investigadores piensan, y siempreresulta más difícil de lo que en un principio seplaneó7,8. Los datos publicados indican que es in-frecuente que un estudio reclute el número re-querido de pacientes en el período de tiempo ini-cialmente previsto7,9-11. Una revisión de losestudios promovidos por los National Institutes ofHealth de EE.UU. demostró que en el 66% de losensayos multicéntricos nunca se llegó a seleccio-nar el número de enfermos previsto12. Así pues,en la mayor parte de los ensayos clínicos, mu-chos de los centros participantes son incapacesde seleccionar el número de enfermos según elcalendario acordado; esto se debe a dos razonesfundamentales: la selección de los investigadoresparticipantes y las características del protocolo4.La selección correcta de los investigadores porparte de los promotores del estudio cobra, pues,una relevancia capital en su conducción. En esteestudio se presentan algunos aspectos sobre elrendimiento y la selección de los centros en unestudio multicéntrico que no han sido descritospreviamente, y que pueden ser de utilidad paraquienes planifican la realización de este tipo deensayos.

En nuestro estudio, sólo el 35% de los investi-gadores cumplieron con el compromiso de alea-torizar, al menos, a 10 pacientes en el período detiempo acordado; además, incluyeron el 70 %del total de enfermos requeridos por el ensayo.Las menores pérdidas prealeatorización de éstos(el 19 frente al 52 % en el resto de los centros)demuestran que, además, fueron significativa-mente más eficientes: los investigadores quemás pacientes seleccionaron, lo hicieron conuna mejor calidad. Hay que señalar, sin embar-go, que el ensayo concluyó en el tiempo previs-to gracias a la participación de centros no cum-plidores.

Aunque desde la planificación del ensayo seprevió que no todos los centros seleccionarían elnúmero mínimo de pacientes previsto, el hechode que la mayoría de los investigadores (2 de cada3) no cumpliesen con el objetivo acordado, y so-bre todo que el 25 % sólo aleatorizaran entre0 y 1 pacientes, indica que la selección de estoscentros no se realizó correctamente. Otro hecho adestacar es que hubo centros no cumplidores entodos los países, incluso en aquellos consideradoscomo “mejores”, por lo que se puede afirmar quees un problema generalizado. Este es un asuntode difícil solución. Aunque las normas de buenapráctica clínica de la Unión Europea especificanque es responsabilidad de los investigadores nosólo asegurar que disponen del personal, instala-ciones y tiempo requeridos para completar el en-sayo, sino que deben aportar datos retrospectivosde los pacientes que hubieran cumplido los crite-rios de selección de enfermos señalados en el pro-tocolo, de forma que se pueda asegurar una ade-cuada tasa de selección13, hay que reconocer queesto último todavía no es una práctica común.

Aunque en la bibliografía se mencionan diver-sos métodos para mejorar la selección de enfer-mos en ensayos clínicos8,9,11, lo cierto es que sonpocos los trabajos en los que se evalúa la utilidadde varios métodos de selección de pacientes enun mismo ensayo14. A pesar de esto, los promo-tores tenderán a minimizar o eliminar las contri-buciones ineficientes en un ensayo como, porejemplo, cancelando los centros que no hanaleatorizado un número determinado de pacien-tes una vez transcurrido cierto tiempo desde elinicio del estudio. Ello puede conducir a una cier-ta reducción en el número de países y/o centrospotencialmente candidatos a participar en ensa-yos futuros y, por consiguiente, a una mayor com-petencia entre ellos.

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EFICIENCIA DE LOS INVESTIGADORES EN LA SELECCIÓN DE LOS ENFERMOS PARA ENSAYOS CLÍNICOS: A PROPÓSITO DE UN ESTUDIO MULTINACIONAL

TABLA IIINÚMERO DE PACIENTES ALEATORIZADOS Y EFICIENCIA EN LOS CENTROS

CUMPLIDORES Y NO CUMPLIDORES DE LOS PAÍSES “MEJORES”(AQUELLOS CON � 2 CENTROS CUMPLIDORES)

Pacientes Media (DE) Eficiencia: Centros n aleatorizados de pacientes pacientes aleatorizados/

(n) aleatorizados/centro seleccionados (%)Cumplidores

(� 10 pacientes aleatorizados) 22 370 16,8 (2,8)* 370/455 (82,1)**No cumplidores

(< 10 pacientes aleatorizados) 20 82 4,1 (3,1)* 82/140 (58,6)***p < 0,001; **p < 0,001; odds ratio, 3,0 (intervalo de confianza del 95 %, 2,7-4,7); pacientes seleccionados:pacientes incluidos en fase de selección; pacientes aleatorizados: pacientes incluidos en fase de tratamientodoble ciego.

Page 41: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Agradecimiento

Agradecemos al Dr. Antonio González la reali-zación del análisis estadístico.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

Page 42: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

El concepto de calidad de vida asociada a lasalud (CVAS) aparece en las sociedades occi-dentales en un momento en el que la esperanzade vida ha aumentado sensiblemente y en el quepredomina la convicción de que el papel de lamedicina no debe ser únicamente el de propor-cionar muchos años de vida a las personas, sino,sobre todo, el de aportar una mejora en la calidadde los años vividos. En los últimos años, las pu-blicaciones aparecidas en la prensa médica quetratan aspectos relacionados con la calidad devida se han multiplicado. Si consultamos la bi-bliografía reciente relativa a la CVAS podremosobservar que 3 ideas destacan sobre las demás.En primer lugar, la importancia del estado fun-cional del paciente (tanto físico, como social omental) en el contexto de un concepto como elde calidad de vida, que se considera multidi-mensional1-5, en segundo lugar, el hecho de quela medición del estado de salud se considere unfenómeno innegablemente subjetivo6, y final-mente, la necesidad de obtener un valor numéri-co que represente la preferencia del enfermo porun determinado estado de salud7.

Dentro de la medicina, la evaluación de laCVAS se ha realizado en una gran variedad decontextos: a) en la práctica clínica; b) en la in-vestigación de los servicios sanitarios; c) en laevaluación de nuevos medicamentos en ensayosclínicos; d) en el seguimiento de la salud de po-blaciones y subgrupos de población, y e) en laasignación de los recursos sanitarios8.

Es fundamental reconocer que en el trata-miento de los pacientes en situación de prácti-ca clínica, la percepción de un cambio en saluddel propio enfermo es un importante indicador deléxito del tratamiento9. En cambio muchos ensa-yos clínicos se centran en evaluar el éxito del tra-tamiento utilizando variables de resultado como

el VEMS u otros parámetros fisiológicos. Sin ne-gar la importancia de evaluar dichos parámetros,la inclusión del punto de vista del paciente debecontribuir de manera decisiva a evaluar los méri-tos relativos de los distintos tratamientos en losensayos clínicos10.

En la presente revisión nos limitaremos a co-mentar las aportaciones de la evaluación de laCVAS al ensayo clínico.

¿Cuándo es importante evaluar la calidadde vida en un ensayo clínico?

En primer lugar debemos interrogarnos ¿cuán-do la CVAS debe considerarse como un aspectoimportante a evaluar en un ensayo clínico? Demanera general, la CVAS parece particularmen-te importante evaluarla en aquellas enfermeda-des en las que las medidas habituales de resul-tado en los pacientes son de valor limitado. Porejemplo, en el caso de la artritis reumatoide, don-de la naturaleza de la enfermedad hace difícil lautilización de medidas que reflejen el resultadodel tratamiento11. Sin embargo, también es im-portante evaluar la CVAS en otras situacionesdonde el objetivo primario sea otro, como la su-pervivencia en el infarto de miocardio o si existela necesidad de hacer balance entre la eficacia ylos efectos adversos de los medicamentos antihi-pertensivos. Aunque las opiniones sobre cuándoevaluar la CVAS pueden ser muchas, su justifi-cación parece mayor en 3 circunstancias clínicasconcretas. En primer lugar, cuando la mejora enla calidad de vida es el principal resultado del tra-tamiento aplicado (p. ej., en los cuidados paliati-vos del cáncer o, en general, en pacientes conuna enfermedad actualmente incurable). En se-gundo lugar, cuando 2 tratamientos son de unaeficacia y una seguridad equivalentes, y el trata-miento nuevo puede aportar ventajas adicionalesen la calidad de vida y, en tercer lugar, cuandoéste ofrece ventajas menores en cuanto a la su-

La evaluación de la calidad de vidaen el contexto del ensayo clínico

Xavier Badiaa y Xavier Carnéb

aInstitut Universitari de Salut Pública de Catalunya. Universitat de Barcelona. L’Hospitalet de Llobregat.bServei de Farmacologia Clínica. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona.

33

Publicado en Med Clin (Barc) 1998; 110 (14): 550-556.

Page 43: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

pervivencia del enfermo, a cambio de un eviden-te deterioro en su calidad de vida. También exis-ten situaciones en las que la evaluación de la ca-lidad de vida parece poco relevante. Por ejemplo,cuando examinamos un tratamiento potencial-mente curativo con un perfil de efectos adversosmuy favorable. Sin embargo, aun en estos casosalgunos investigadores insisten en que como mí-nimo se deben considerar las posibles implica-ciones en la calidad de vida y que, en cualquiercaso, se debe justificar su no evaluación.

Se debe recordar que el análisis de la calidadde vida que aporta un determinado procedi-miento o tratamiento forma parte del análisis desu efectividad o, lo que es igual, del estudio de losbeneficios y riesgos atribuibles al mismo en lascondiciones reales de la práctica. Para ello esconveniente que, con antelación, hayamos estu-diado la eficacia del procedimiento, o sea, queconozcamos los beneficios y riesgos que aportaen las condiciones “ideales” de un experimento.Es por ello que el lugar “natural” de la mediciónde la calidad de vida a lo largo del desarrollo deun medicamento se encuentra en las fases avan-zadas del mismo (fases III y IV), una vez tenemosuna cierta idea del comportamiento “ideal” de lamolécula12.

Existen dos posibles estrategias respecto al lu-gar que deben ocupar los estudios de calidad devida en el contexto del ensayo clínico. La prime-

ra implica el realizar un estudio cuyo objetivo fun-damental sea la medida de la CVAS, utilizandoun diseño propio. La segunda estrategia suponela incorporación de la medida de la CVAS a unensayo convencional, cuyo objetivo principal seala valoración del beneficio-riesgo de la interven-ción, en el que se mida una variable “dura” en elcontexto de un diseño bien conformado, o sea,aleatorizado, enmascarado y en paralelo. Ennuestra opinión, es preferible esta segunda apro-ximación.

¿Qué instrumento de calidad de vida incluiren un ensayo clínico?

Los instrumentos de medida de la calidad devida son cuestionarios que contienen las instruc-ciones para su cumplimentación y cuyo objetivoes la medición de las dimensiones de la CVAS(dolor, movilidad, etc.) a través de un número de-terminado de ítems descriptivos que ordenan losdiferentes niveles de cada dimensión (“no tengodolor”, “tengo dolor moderado”, “tengo muchodolor”). Algunos ejemplos de dimensiones de laCVAS se exponen en la tabla I. La mayoría demedidas cumplen con las propiedades de validez(el instrumento mide aquello que pretende me-dir), fiabilidad en el sentido de repetibilidad (elinstrumento produce los mismos resultados enmediciones repetidas bajo las mismas condicio-nes) y sensibilidad a los cambios (el instrumentoproduce diferentes resultados en mediciones re-petidas, si las condiciones cambian)13. Esta últi-ma propiedad es esencial para incorporar la me-dida de la CVAS a los ensayos clínicos conmedicamentos.

No existe un único instrumento de medida dela CVAS que pueda adaptarse a todas las áreasde estudio. Dada la variedad de ámbitos poten-ciales de aplicación parece poco probable queun único instrumento de medición sea capaz desatisfacer los requerimientos de todos los usua-rios potenciales, en todas las circunstancias. Enla práctica nos encontramos con una multitud demétodos y propuestas diferentes cuyo objetivo esel de medir la CVAS. Para un conocimiento enprofundidad sobre el contenido de los instru-mentos y de sus propiedades psicométricas loslectores pueden acudir a textos como los de Mc-Dowell y Newell14 y el de Wilkin et al15 y revisio-nes críticas como la de Anderson et al16.

Existen diferentes criterios a la hora de clasifi-car los instrumentos de medida de la CVAS, aun-que la más aceptada sea la propuesta por Guyattet al17, que distingue entre instrumentos genéri-cos e instrumentos específicos.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

TABLA IDIMENSIONES DE LA CALIDAD DE VIDA

Dimensión EjemplosFunción física Movilidad, capacidad

para desarrollar lasactividades básicasde la vida diaria,desplazamiento

Función psicológica Depresión, ansiedad,preocupación por elfuturo

Función social Pasatiempos, ocio,relaciones sociales,relaciones familiares

Función cognitiva Memoria, alertaBienestar general Salud general,

percepciones desalud, satisfaccióncon la vida

Nivel económico Ingresos económicos,trabajo

Page 44: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Instrumentos genéricos

Los instrumentos genéricos no están relaciona-dos con ningún tipo de enfermedad en particulary son aplicables tanto a la población general comoa grupos específicos de pacientes, dado que in-cluyen un amplio espectro de dimensiones de laCVAS. Se pueden dividir en tres grandes grupos:las medidas de ítem único, los perfiles de saludy las medidas de utilidad o preferencia.

Las medidas de ítem único consisten normal-mente en preguntar al paciente acerca de su sa-lud o CVAS en un período temporal. Se trata deobtener la valoración de la salud general del en-fermo. La pregunta más utilizada es del tipo:¿cómo diría que se encuentra hoy de salud?, y elpaciente debe responder en una escala ordinalque va de muy bien a muy mal18.

Un perfil de salud es un cuestionario que midediferentes dimensiones de la CVAS. Éste propor-ciona una puntuación específica para cada unode los aspectos de la CVAS que mide, y que,como mínimo, incluyen las dimensiones física,mental y social. Además, algunos cuestionariosproducen una puntuación agregada de todos losaspectos, lo que se conoce como un índice. Lamayoría de los perfiles de salud contienen expre-siones que utiliza la gente cuando está, o cree es-tar, enferma, y son el fruto de muchos años deobservación e investigación clínicas. Por su con-dición de genéricos, los perfiles de salud puedenutilizarse en cualquier ensayo clínico en que seconsidere importante evaluar la CVAS. Los perfi-les de salud más utilizados son el Sickness Im-pact Profile (Perfil de las Consecuencias de la En-fermedad)19-22, el Nottingham Health Profile23,24

(Perfil de Salud de Nottingham) y, recientemen-te, el SF-3625,26. Los tres han sido adaptados parasu uso en España.

Los perfiles de salud ofrecen algunas ventajasen la evaluación de medicamentos. Por ejemplo,permiten determinar los efectos del tratamiento(incluso los no sospechados) en diferentes as-pectos de la CVAS, sin necesidad de utilizar múl-tiples instrumentos. También pueden utilizarsepara comparar diferentes tratamientos en enfer-medades diferentes. Además, su validez y fiabili-dad están generalmente muy bien estudiadas. Laprincipal limitación de los mismos es que su con-tenido puede no adecuarse a aquellos aspectosde la CVAS más relevantes para la enfermedaden estudio y, en consecuencia, puede ser un ins-trumento poco sensible a los cambios antes ydespués del tratamiento.

Las medidas de utilidad se basan en las prefe-rencias o utilidades que los individuos asignan a

los diferentes estados de salud del instrumento27.Las utilidades se obtienen por medio de diferen-tes técnicas de medida: la escala por categorías,el intercambio temporal y el juego estándar. Nor-malmente, la escala de medida tiene un recorri-do que va de 0 (peor estado de salud imaginable,en ocasiones muerte) a 1 (mejor estado de saludimaginable). Los instrumentos estandarizadosmás utilizados son la matriz de Rosser y Kind28,la Quality of Well Being Scale29 y el EuroQol30.Únicamente este último está siendo adaptadopara su uso en la población española31.

Las ventajas de la incorporación de medidas ba-sadas en preferencias en un ensayo clínico inclu-yen la generabilidad, la capacidad de integrar mor-talidad y morbilidad (especialmente útil si se realizauna evaluación económica paralela al ensayo clí-nico) y la incorporación de la preferencia temporaly el riesgo en los valores de utilidad. La mayor limi-tación de las medidas de utilidad en los ensayosclínicos consiste en la dificultad de administrar co-rrectamente el instrumento y obtener preferenciasde todos los pacientes que se están estudiando.Además, el hecho de que produzcan una puntua-ción agregada no permite estudiar cuál de los as-pectos de la calidad de vida es el responsable delaumento o la disminución de la utilidad. Igual quelos perfiles de salud, las medidas de utilidad pue-den ser poco sensibles a los cambios pequeñospero clínicamente relevantes de los tratamientos.

Instrumentos específicos

Los instrumentos específicos incluyen dimen-siones de la CVAS de una determinada afecciónque se quiere estudiar. Las medidas concretasse centran en áreas en las que los clínicos, a tra-vés de la entrevista con el paciente y la explora-ción física, se encuentran más familiarizados.Normalmente incluyen preguntas sobre el im-pacto de los síntomas en dimensiones de la cali-dad de vida. Respecto a los instrumentos gené-ricos, tienen la ventaja de presentar una altasensibilidad a los cambios ante el problema es-pecífico de salud que se está evaluando. Su ma-yor desventaja radica en que no permiten com-paraciones entre diferentes enfermedades y, porlo tanto, no son útiles para conocer la eficacia re-lativa de diferentes tratamientos. En los últimosaños se han desarrollado numerosos instrumen-tos específicos destinados a evaluar la calidad devida de pacientes con artritis reumatoide, consíntomas gastrointestinales, oncológicos, someti-dos a radioterapia de cuello y cabeza, en diálisis,epilépticos, con insuficiencia respiratoria cróni-ca, en los ancianos y otros muchos más32.

35

LA EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA EN EL CONTEXTO DEL ENSAYO CLÍNICO

Page 45: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Consideraciones prácticas de la incorporaciónde medidas de la CVAS en los ensayos clínicos

La selección de instrumentos en el ensayo clí-nico requiere una cuidadosa estrategia, que esdiferente en cada ensayo clínico, y que ha de te-ner en cuenta los propósitos potenciales del ins-trumento, es decir, su capacidad discriminante,evaluativa o predictiva. Normalmente, en el con-texto del ensayo clínico, la capacidad evaluativade una medida de CVAS será la más apreciada.La inclusión de instrumentos genéricos (perfil desalud y medida de utilidad) y de un instrumentoespecífico en un ensayo clínico proporciona in-formación de distintos aspectos de la CVAS, y essiempre aconsejable si los recursos lo permiten.

A continuación se comentan brevemente al-gunos de estos aspectos derivados de la incor-poración de medidas de la CVAS en los ensayosclínicos: el número de pacientes necesario parael ensayo, el entrenamiento y monitorización delos entrevistadores, la duración y el seguimientodel ensayo, los efectos adversos, las variables deconfusión y el efecto placebo34-36.

Número de pacientes. El cálculo del tamañode la muestra de un estudio debe basarse en lasdiferencias que se consideren clínicamente sig-nificativas que debe aportar la intervención paraque ésta pueda considerarse relevante. La mag-nitud de esta presunta diferencia (véase másadelante) es un valor “a priorístico” de caráctersubjetivo y, por tanto, plenamente discutible,pero que debe basarse o bien en el consenso deexpertos o, mejor aún, en estudios previos reali-zados ad hoc. En el caso de los instrumentos deCVAS estas condiciones no se cumplen en todoslos casos. Además, hay que tener en cuenta quela experiencia en la utilización de medidas de laCVAS es insuficiente para determinar en muchosde los instrumentos y situaciones de aplicación lamagnitud del cambio o diferencia importante detratamiento.

Entrenamiento y monitorización de los entre-vistadores. La inclusión de medidas de la CVASen un ensayo clínico requiere, como es lógico, unesfuerzo adicional en cuanto al entrenamiento es-pecífico de los entrevistadores. Esta dificultad esmáxima si el personal que debe realizar el traba-jo es el propio personal sanitario, a menudo pocohabituado a este tipo de cuestionarios. Por ello seprecisa una metodología clara y común a todoslos entrevistadores y estandarizada al inicio delproyecto. Se hace imprescindible la elaboraciónde un manual del entrevistador con pautas a se-

guir para solucionar los problemas y preguntasque vayan apareciendo a lo largo del ensayo. Ade-más, en los ensayos clínicos de larga duración sedeben programar sesiones de reentrenamiento yestandarización periódicas.

Duración y seguimiento. La mayoría de los en-sayos clínicos en fase III son, relativamente, decorta duración, en comparación con los posiblescambios en la calidad de vida esperables. Algu-nas dimensiones de la CVAS experimentan unamejoría a largo plazo. Dichos cambios no se po-drán detectar si no se sigue a los enfermos el tiem-po suficiente. Valga como ejemplo el caso de unmedicamento con capacidad para aumentar elhematócrito de los pacientes sometidos a diálisis.Es posible que dicho fármaco se asocie a un au-mento de la función física de los sujetos a los6 meses del tratamiento. En este contexto es es-perable que, a medida que aumenta la función fí-sica del paciente, éste se encuentre mejor y, a lalarga (quizá más de un año) es posible que mejo-re su función psicosocial. Es decir, dependiendode los objetivos, se debe tener en cuenta el hori-zonte temporal adecuado que permita registrar to-dos los potenciales beneficios del medicamento.

Acontecimientos adversos. La falta de aconte-cimientos adversos de un determinado trata-miento no debe interpretarse como equivalente acalidad de vida. Existen 4 métodos de recogida deinformación clínica relativa a efectos adversosde los medicamentos: a) la recogida de informa-ción acerca de los fenómenos referidos espontá-neamente por el paciente; b) el interrogatorio delparticipante mediante una pregunta estándar detipo general; c) el interrogatorio utilizando uncuestionario de síntomas o mediante el uso deescalas visuales analógicas, y d) el interrogatorioutilizando una lista-guía cerrada12. Los sistemasabiertos (los dos primeros) se acostumbran a co-rrelacionar con diferentes aspectos de la calidadde vida mejor que los dos últimos. Sin embargo,actualmente se considera que lo más recomen-dable es utilizar una combinación de diferentesmétodos.

La inclusión en un cuestionario de ítems es-pecíficos asociados a un determinado efecto ad-verso de un medicamento puede sesgar la me-dición de la CVAS. Un ejemplo de ello podría serel caso de la valoración de 3 hipotensores, unIECA, un bloqueador beta y un diurético, y en elque se plantea un cuestionario que incluye úni-camente una medida que contiene aspectos re-lacionados con la disfunción que origina al suje-to el hecho de tener que orinar a menudo. Así

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

Page 46: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

pues, las medidas de la CVAS tienen que estarorientadas a medir el impacto sobre la afecciónque se estudia y no sobre el medicamento.

Variables de confusión. La influencia de las va-riables externas que pueden actuar como poten-ciales variables de confusión debe analizarsesiempre, incluso en el caso del estudio en el quedichas variables se distribuyen de forma homo-génea entre el grupo de intervención y el de refe-rencia. En concreto, los acontecimientos vitales(p. ej., muerte de un familiar, ganancias en el jue-go, etc.), pueden tener una influencia notable enla mejoría o el empeoramiento de un caso trata-do, que, si no se tienen en cuenta, pueden atri-buirse erróneamente al medicamento que se estáensayando.

Efecto placebo. Una mejoría en la CVAS se ob-serva casi siempre en los participantes de un en-sayo clínico. Generalmente el efecto placebo de-saparece si el período de tratamiento es losuficientemente largo (superior a 6 meses).

Metodología de la medida de la calidadde vida asociada a la salud

Las propiedades psicométricas de un instru-mento de medición, validez, fiabilidad y sensibi-lidad al cambio, deben ser siempre evaluadas yconsideradas antes de utilizar un instrumento enun ensayo clínico37.

Validez

El instrumento debe medir aquello que éstepretenda. Se han descrito diferentes tipos de va-lidez38,39 que se pueden resumir en tres: de crite-rio, de contenido y de concepto. La validez de cri-terio se refiere a la capacidad de un instrumentode medición para producir los mismos resultadosque el “patrón de oro” o la medida de criterio. De-bido a que en este caso no disponemos de unacuerdo en el “patrón de oro” para medir laCVAS, la validez se establece especificando lasáreas o las dimensiones que deben medirse ylas relaciones esperadas entre ellas y otras varia-bles. La validez de contenido se refiere a la capa-cidad de un instrumento de medición de cubrirtodas las dimensiones o áreas importantes de laCVAS (p. ej., funciones física, social, mental, per-cepciones, síntomas, etc.). La validez de concep-to se refiere a la capacidad con que un instru-mento de medida se relaciona con otras demanera que sea consistente con las hipótesis de-rivadas de los conceptos de la CVAS que se están

midiendo. Se analiza por medio de correlacionesentre el instrumento que se valida y otros instru-mentos o variables que pretenden medir lo mismo.

El conocimiento de la situación para la que fuedesarrollado un instrumento de medida es esen-cial para la evaluación de su validez. Un instru-mento desarrollado para un propósito puede noser apropiado para otros. Incluso el contenidoconcreto del instrumento dependerá de la pre-gunta específica planteada en la investigación. Siel objetivo es evaluar la necesidad de que sepractique una determinada intervención a un pa-ciente, éste debe ser amplio en contenido de di-mensiones de la CVAS. En cambio, si se quiereevaluar un nuevo medicamento antiinflamatoriopara la artrosis de rodilla, éste ha de ser específi-co, e incluir únicamente aquellas dimensiones dela CVAS afectadas por la artrosis de rodilla. Eneste caso, se supone que la mejoría de la CVASen estas dimensiones dependerá de la eficaciadel antiinflamatorio.

Fiabilidad

La fiabilidad es el grado con que un instru-mento de medición está libre de error aleatorio.Esta definición implica homogeneidad del conte-nido, es decir, los ítems del instrumento debenmedir aspectos distintos del mismo concepto40.

Una segunda definición refiere que una medi-da de la CVAS es fiable (en el sentido de repro-ducible) cuando se obtiene el mismo resultado alaplicarlo (en dos ocasiones separadas por un in-tervalo de tiempo) a pacientes estables, es decir,a individuos que no han sufrido cambios en suestado de salud. A este tipo de fiabilidad se la de-nomina test-retest y es la que habitualmente seemplea cuando es el propio paciente el que re-llena el cuestionario y no existen observadores dela medida.

Es especialmente importante evaluar la fiabili-dad cuando se utilizan cuestionarios o escalasadministrados y cumplimentados por un obser-vador (normalmente un profesional sanitario). Eneste caso, la fiabilidad puede interpretarse comouna medida de la asociación que examina elefecto de diferentes observadores en las puntua-ciones de la prueba. Es la que se conoce máspropiamente como fiabilidad interobservador. Laevaluación de la misma se realiza mediante unaprueba en la que diferentes observadores eva-lúan un estado de salud de un mismo sujeto. Lafiabilidad intraobservador es la que mide la va-riación que ocurre en un mismo observadorcomo resultado de la evaluación repetida delmismo estímulo.

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LA EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA EN EL CONTEXTO DEL ENSAYO CLÍNICO

Page 47: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

En la evaluación de la fiabilidad de las medidasde la CVAS hay que demostrar tanto la homoge-neidad de los cuestionarios (normalmente utili-zando la prueba de K-D Richardson 20 o la prue-ba de alfa de Cronbach)41, como la fiabilidadtest-retest (normalmente utilizando la correlaciónproducto-momento de Pearson o el coeficientede correlación intraclase)42, y como, en su caso,la fiabilidad intraobservador (mediante el coefi-ciente Kappa solo o ponderado)43.

Bullinger et al44 proponen algunos criterios es-tadísticos para inferir la validez y la fiabilidad deuna medida de la CVAS. En primer lugar, y segúnestos autores, la correlación de la puntuación deun ítem particular en relación con la puntuacióntotal de la escala no ha de ser inferior a 0,40. Asímismo, la consistencia interna ha de ser superiora 0,70, y el coeficiente de correlación para de-mostrar la validez de la prueba ha de ser comomínimo de 0,50.

Sensibilidad a los cambios

Como se comentó anteriormente, se trata deuna propiedad fundamental en los ensayos clíni-cos. La sensibilidad a los cambios se define comola capacidad del instrumento para detectar cam-bios en la salud de los pacientes cuando éstos seproducen. La sensibilidad al cambio es directa-mente proporcional al cambio en la puntuacióncuando se produce una diferencia clínicamenterelevante (véase el siguiente apartado), e inver-samente proporcional a la variabilidad en la pun-tuación presente en los enfermos estables.

Por tanto, se necesitan dos tipos de estudiospara evaluar la sensibilidad al cambio, uno en elque se examine la variabilidad en los pacientesestables y otro que demuestre que los cambiosque se obtienen en la puntuación se correspon-den a cambios reales en la salud de los sujetos45.En el primer caso, el cuestionario se administraa los mismos pacientes elegibles para el ensayoclínico durante un período de estabilidad de laenfermedad, en tantas ocasiones y con los mis-mos intervalos de tiempo que se han planeadoen el ensayo. En el segundo estudio, se adminis-tra el cuestionario a los individuos antes y des-pués de la aplicación de una intervención de co-nocida eficacia.

Como se verá más adelante, la sensibilidad alcambio se puede analizar mediante la prueba deltamaño del efecto46; o con la prueba propuestapor Guyatt et al47. Cuanto mayor sea la diferenciaen la puntuación del cuestionario en los pacien-tes en los que existe un cambio real de salud,mayor será la sensibilidad del mismo. Por el con-

trario, cuanto mayor sea la diferencia en la pun-tuación obtenida en los sujetos estables, menorserá la sensibilidad de la prueba.

El significado del efecto del tratamiento

Uno de los principios fundamentales de la in-vestigación clínica es aquel que establece que,tras el riguroso análisis estadístico de los resulta-dos obtenidos en un ensayo, es imprescindiblerealizar una valoración de la relevancia o signifi-cación clínica de las diferencias observadas. Esimportante, por tanto, distinguir entre significa-ción estadística y clínica. El primero es un con-cepto ampliamente utilizado en medicina, en di-seños basados en pruebas de hipótesis, y quenos proporciona una idea de la probabilidad decometer un error de primera especie en el estu-dio que nos ocupa. Por otra parte no es un temaespecialmente problemático y no será tratado enesta revisión. Sin embargo, en el contexto resba-ladizo de los estudios de CVAS, sí que creemosque merece algún comentario el concepto de lasignificación clínica.

El problema podría plantearse en los siguientestérminos: ¿cómo traducimos los cambios que sehan observado en las puntuaciones de los instru-mentos de calidad de vida en un ensayo clínicoen términos clínicamente significativos? Como esbien sabido, la significación clínica se refiere a laimportancia de la diferencia en los resultados clí-nicos observados entre un grupo de pacientestratados y el grupo control, y se describe normal-mente en términos de la magnitud de un resulta-do48. La significación clínica debe definirse enfunción de estándares externos obtenidos a par-tir del consenso de los expertos o, mejor, de losdiferentes grupos de una comunidad interesadosen el tema. Dichos estándares no son inmunes alas modas o al marketing de los laboratorios far-macéuticos. Así, por ejemplo, en el campo de lahipertensión arterial, en los últimos años los obje-tivos terapéuticos se han desplazado desde el dela protección cardiovascular (una variable relati-vamente “dura”) a conceptos relacionados con lamejora de la calidad de vida. Sin embargo, hayque reconocer que el impacto de los diferentestratamientos antihipertensivos sobre el bienestardel paciente es, generalmente, sutil. En este te-rreno, un instrumento de calidad de vida estan-darizado y validado que cada vez se utiliza más esel Cuestionario de Bienestar Psicológico (CBP[Psychological General Well-Being Index])49,50.Dicho cuestionario tiene 6 dimensiones (bienes-tar positivo, autocontrol, vitalidad, salud general,depresión y ansiedad) y un total de 22 ítems. La

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

Page 48: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

puntuación va de 22 a 132; una mayor puntua-ción indica una percepción peor del bienestar. Endiferentes ensayos clínicos que comparan el efec-to sobre la calidad de vida de otros tantos antihi-pertensivos se observa que los cambios mediospre y postratamiento en el CBP son muy peque-ños. En la tabla II se exponen dichos cambios; seaprecia una diferencia estadísticamente signifi-cativa entre el efecto del captopril y la metildopaen la CVAS, debida, probablemente, a los mayo-res efectos indeseados de esta última51. Sin em-bargo, es difícil conocer la significación clínica deestos cambios en la puntuación del cuestionario.

Otro problema es cómo considerar el impactode los efectos indeseados sobre los diferentesaspectos de la calidad de vida. ¿Es posible com-parar un impacto negativo sobre la actividadsexual de un medicamento antihipertensivo conun efecto negativo sobre la calidad del sueño, odel descanso, o sobre la vitalidad de otro medi-camento? Esta pregunta es, por ahora, de difícilsolución. En este sentido hay que decir que, lautilización de instrumentos que proporcionanuna única puntuación agregada de múltiples di-mensiones puede esconder efectos favorables odesfavorables de los medicamentos sobre las di-

mensiones de la calidad de vida por un efecto decompensación. Por ello es aconsejable propor-cionar los resultados de los ensayos de formaagregada y, a la vez, por dimensiones (¡inclusopor ítems!). De otro modo, la interpretación de lainformación es muy difícil.

Diferencia en la puntuación clínicamente significativa

En la práctica clínica, el juicio clínico de lo quesupone una diferencia clínicamente significativase basa en la experiencia clínica. La observaciónde cambios en la función y en el curso clínico enmuchos pacientes que se corresponden con lasvariaciones en el resultado de un determinadotest, nos proporciona la evidencia empírica ne-cesaria para definir el juicio clínico. Sin embar-go, en el campo de la investigación, la definiciónde la significación clínica presenta algunos pro-blemas adicionales52. En primer lugar, por la fal-ta de familiaridad por parte de los profesionalessanitarios con la idea de preguntar por la per-cepción de la salud en lugar de utilizar las habi-tuales medidas “objetivas”. Y en segundo lugar,porque un investigador no distingue fácilmente

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LA EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA EN EL CONTEXTO DEL ENSAYO CLÍNICO

TABLA IIDIFERENCIAS ENTRE DISTINTOS MEDICAMENTOS ANTIHIPERTENSIVOS EN EL

CUESTIONARIO DE BIENESTAR PSICOLÓGICO SEGÚN DATOS DE 5 ENSAYOS CLÍNICOS

Estudio Medicamentos Cambio medio Porcentaje del cambiocomparadores en la puntuaciónCroog et al (1986) Captopril-metildopa 3,8** 3,5

Captopril-propranolol 2,5* 2,3Propranolol-metildopa 1,0 1,0

Croog et al (1990) Captopril-atenololVarones 1,0 0,9Mujeres –0,8 –0,7

Captopril-verapamiloVarones 3,4 3,1Mujeres 1,0 0,9

Atenolol-verapamiloVarones 2,4 2,2Mujeres 1,8 1,6

Steiner et al (1990) Captopril-propranolol 1,7 1,5Captopril-atenolol 0,3 0,3Enalapril-atenolol 0,7 0,5Enalapril-propranolol 2,1 1,9

Applegate et al (1991) Diltiazem-atenolol 3,1 2,8Diltiazem-enalapril 0,9 0,8Enalapril-atenolol 4,0 3,6

Fletcher et al (1992) Cilazapril-atenolol 0,7 0,6Cilazapril-nifedipino 0,5 0,5

Adaptada de Hjemdhal y Wiklund51; *p < 0,05. **p < 0,01.

Page 49: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

entre la significación en la población y en el in-dividuo.

Para facilitar su manejo, las puntuaciones delos instrumentos de calidad de vida con signifi-cado clínico para la población se pueden con-vertir en diferentes indicadores, como son los ín-dices pronósticos, los índices de utilización derecursos o el coste de movilizar una unidad de re-sultado. Su utilización como índice pronóstico seilustra a continuación utilizando como ejemplolos resultados del ensayo clínico antes mencio-nado (tabla II) con 3 antihipertensivos: captopril,metildopa y propranolol53. La interpretación quese podría hacer de los resultados de este ensayoes la siguiente: el 20% de los pacientes tratadoscon metildopa y el 15% de los tratados con pro-pranolol hubieran permanecido igual o hubieranmejorado si se les hubiera tratado con captopril.Esto significa que de cada 500 hipertensos,100 enfermos tratados con metildopa podríanhaber mantenido su calidad de vida con capto-pril en lugar de experimentar un empeoramien-to. De estos 100, a 45 se les podría haber aho-rrado un empeoramiento sustancial en subienestar, en su depresión o en su ansiedad. Estemodelo ampliado a una población de un millónde hipertensos se traduce en 90.000 pacientes alos que se les ahorra una disminución sustancialde su bienestar general.

Un ejemplo de un índice de utilización de re-cursos podría ser la medición del estado de saludmental de un grupo de enfermos a través delMental Health Inventory (MHI), y su asociacióncon la frecuentación de visitas médicas ambula-torias. De esta manera es posible calcular que elpaciente mental que puntúa en el percentil másbajo de la distribución de puntuaciones del MHI,gasta tres veces más al año en cuidados de saludmental que el individuo medio situado en el per-centil más alto54. En el último indicador propues-to, el coste de movilizar una unidad de resultado,la significación de los cambios en la calidad devida se representan a partir del coste de pasardesde una puntuación X (peor salud) de un ins-trumento de medición de la CVAS a una puntua-ción Y (mejor salud).

Los clínicos necesitan conocer los cambios enlas puntuaciones de los instrumentos de calidadde vida, no sólo para interpretar los cambios clí-nicos de los pacientes, sino también para deter-minar el tamaño de la muestra en un ensayo clí-nico, o para interpretar los estudios publicadosen los que se incluyen medidas de calidad devida. La definición del “mínimo cambio clínica-mente importante” (MCCI) es esencial para la in-vestigación clínica, dado que cambios muy pe-

queños pueden ser estadísticamente significati-vos sin tener ninguna relevancia clínica (espe-cialmente en tamaños muestrales grandes). ElMCCI se puede definir como la diferencia en lapuntuación más pequeña en el dominio de inte-rés que los pacientes perciben como beneficiosay que obligaría a un cambio en el tratamiento delsujeto en ausencia de efectos indeseados graveso en presencia de un coste excesivo55.

Se han sugerido dos formas de interpretar elsignificado de los cambios en la calidad de vidaque ya se han apuntado en los párrafos anterio-res. La primera es la interpretación basada en ladistribución estadística de las puntuaciones deun instrumento de medición de la calidad de vidaen un estudio determinado, mediante la media yla desviación estándar de los cambios o las dife-rencias entre el grupo tratado y el control. La se-gunda es la interpretación basada en cambiosclínicos externos56, en la que se comparan loscambios en las puntuaciones de los instrumen-tos de calidad de vida con los cambios clínicosexternos o resultados.

Interpretaciones de significación clínicabasadas en la distribución estadísticade las puntuaciones

La medida más conocida es el tamaño delefecto, que compara la diferencia de la puntua-ción media pre y postratamiento con la variabili-dad de sus puntuaciones pretratamiento (desvia-ción estándar)46. El tamaño del efecto transformalos cambios pre y postratamiento en unidades es-tándar de medida que permiten la comparaciónde diferentes intervenciones. Cohen57 estableció,arbitrariamente, que por debajo de 0,20 el efec-to del tratamiento debe considerarse menor, en-tre 0,20 y 0,50 moderado, y con una cifra mayorde 0,80 importante. Sin embargo, aun definien-do estas categorías, existe la necesidad de ha-cerlas más interpretables, comparándolas conotros estándares clínicos o medidas sociales. Re-cientemente, Guyatt et al47 proponen que la dife-rencia de la puntuación pre y postratamiento sedivida por la desviación estándar de los indivi-duos que han permanecido aparentemente es-tables (los que no han apreciado cambios en susalud). Esta última aproximación requiere, pre-viamente al ensayo clínico, realizar estudios enpacientes estables clínicamente, que tengan elmismo problema de salud que los enfermos in-cluidos en el ensayo clínico.

Cuanto mayor sea el tamaño del efecto en lossujetos en los que exista un cambio real de salud,mayor será la sensibilidad del instrumento. Al

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONCEPTO Y DISEÑO

Page 50: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

contrario, cuanto mayor sea la diferencia en lapuntuación en los pacientes estables menor serásu sensibilidad. Si no se conoce la sensibilidad alos cambios de un instrumento de medida de laCVAS utilizado en un ensayo clínico con resulta-dos negativos, o bien el tratamiento no es eficaz obien el instrumento no es sensible a los cambios.

Interpretaciones de significación clínicabasadas en los cambios clínicos externoso resultados

En este caso, las puntuaciones de un cuestio-nario de medida de la calidad de vida se compa-ran con otras medidas clínicas o externas paraconseguir una valoración de la significación clíni-ca. Un método habitualmente utilizado es com-parar la puntuación del cuestionario con una pre-gunta de evaluación general de la salud quecontesta el médico, el paciente o ambos. La mag-nitud del efecto se puede conocer preguntandoal paciente directamente por el cambio en su sa-lud (en positivo o en negativo) que percibe comoimportante. Por ejemplo: desde la última vez quese visitó, ¿cómo diría que se encuentra usted hoyde su...? La escala de respuesta puede ir de mu-chísimo mejor a muchísimo peor. Esta metodolo-gía ha sido utilizada con escalas de 7 respuestastipo Likert, confirmándose en varios estudios quela diferencia clínicamente importante se corres-pondería a un cambio medio en la puntuación deaproximadamente 0,5 en la pregunta de evalua-ción del cambio en la salud, siempre en contex-tos clínicos muy bien definidos58,59. Sin embargo,parece probable que la importancia clínica de ladiferencia de un punto en la escala varíe segúnla entidad clínica o la historia natural de la enfer-medad. Como extensión a este razonamiento al-gunos autores han sugerido la utilización de lascurvas ROC (receiver-operating characteristiccurve)60. Las curvas ROC ponen en relación lasdiferentes puntuaciones del cuestionario con la

probabilidad de que éstas representen un cam-bio verdadero o bien un falso positivo, en com-paración con la pregunta de evaluación generalde la salud. Los diferentes puntos de la curva su-gieren puntos de corte que maximizan la sensi-bilidad o la especificidad en la detección de cam-bios, o que más discriminan entre pacientes quehan mejorado o que han empeorado.

Otras maneras de obtener un valor de la signi-ficación clínica es comparando las puntuacionesobtenidas en los instrumentos de CVAS con otrasvariables externas. Por ejemplo, comparando loscambios en la puntuación de una medida deCVAS con los eventos comunes de la vida comouna enfermedad grave, la pérdida del trabajo o lamuerte de un ser querido. En 2 ensayos clínicoscon antihipertensivos, Testa et al61 compararonlas puntuaciones del Cuestionario de Percepciónde Salud General (CPSG) y la Escala de EventosVitales de Holmes y Rahe, y encontraron que uncambio en una unidad en la escala de percep-ción de salud general correspondía a 32 unida-des de cambio en la escala de los eventos vitales.Así, cambios entre 0,10 y 0,20 unidades estan-darizadas en el CPSG reflejan la influencia en lacalidad de vida de eventos vitales importantescomo, por ejemplo, la pérdida de un trabajo. Otraaproximación comparativa es la utilizada por Bro-ok et al62, en la que una diferencia de 5 puntosen la Escala de Percepción de Salud es equiva-lente al efecto que el diagnóstico de hipertensiónarterial produce sobre el paciente.

Finalmente, otro método propuesto para obte-ner una significación clínica de unos resultadoses la comparación de las puntuaciones de losinstrumentos de calidad de vida con algunas cla-sificaciones de gravedad clínica destinadas a co-nocer los pacientes con enfermedad leve o gra-ve. En la tabla III se muestra la puntuación mediade Perfil de las Consecuencias de la Enfermedad(Sickness Impact Profile [SIP]) para cada nivel degravedad en pacientes parapléjicos y tetrapléji-

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LA EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA EN EL CONTEXTO DEL ENSAYO CLÍNICO

TABLA IIIRELACIÓN ENTRE EL NIVEL DE DEPENDENCIA EN LAS ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA

(AVD) SEGÚN LA PUNTUACIÓN TOTAL Y DIMENSIONES DEL PERFIL DE LASCONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD (PCE)

Número de AVD N.º Físicaa Psicosocialb Total PCEc

Independiente 4 22,1 (13,7) 3,4 (2,7) 12,8 (8,5)Dependiente en una actividad 22 22,9 (13,8) 13,3 (14,4) 19,3 (12,3)Dependiente en 2-3 actividades 13 32,2 (12,7) 17,4 (14,1) 27,5 (11,3)Dependiente en 4-5 actividades 9 36,4 (5,4) 13,8 (2,9) 27,7 (5,1)Dependiente en todas 16 42,6 (13,2) 20,8 (11,1) 33,5 (10,7)ANOVA: ap < 0,001; bp = 0,1; cp < 0,001.

Page 51: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

cos. En la tabla III puede observarse que, a ma-yor gravedad, mayor puntuación en el SIP (Ba-dia, observaciones no publicadas). Así, puntua-ciones de 19 en el SIP reflejan que el paciente esdependiente en al menos una actividad básica dela vida diaria.

No se puede finalizar esta revisión sin recono-cer que los clínicos sólo se sentirán cómodos ma-nejando las puntuaciones de las medidas de ca-lidad de vida cuando éstas les resulten tanfamiliares como la medición de la tensión arterialo la glucemia. La demostración de que los cam-bios en la puntuación de las medidas de la CVASdetectan cambios clínicamente importantes con-tribuirá, en gran medida, a su inclusión rutinariaen los ensayos clínicos con medicamentos63.

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43

LA EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA EN EL CONTEXTO DEL ENSAYO CLÍNICO

Page 53: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Parte 2

BIOESTADÍSTICA

Page 54: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

El uso de la estadística en la investigación clí-nica de medicamentos es un fenómeno que seha ido implantando progresivamente desde quese introdujo el método estadístico en el estudio dela eficacia y seguridad de los fármacos.

En uno de los primeros estudios sobre el usode la estadística en los artículos originales, Schory Karten1 observaron que una gran proporción nousaban las pruebas estadísticas en el análisis delos resultados, o bien, contenían errores impor-tantes. Si bien la complejidad del análisis esta-dístico ha aumentado desde entonces2-5, todavíase aprecian errores en un porcentaje importantede artículos6-8. En las publicaciones españolaseste fenómeno es más evidente que en las an-glosajonas9-11.

La mayor disponibilidad de paquetes informá-ticos ha contribuido a la extensión del uso de laestadística y a la utilización, y en ocasiones abu-so, de técnicas sofisticadas. Esta tendencia no haido pareja a un aumento de su calidad y ha con-ducido a una disminución de la capacidad delectura crítica de los profesionales sanitarios12.

Este estudio pretende cuantificar la frecuenciade utilización de las pruebas estadísticas y eva-luar otros aspectos del análisis de los datos en losartículos originales sobre investigación clínica demedicamentos realizados en centros españoles.

Material y métodos

Las unidades de estudio han sido los artículosde investigación clínica de medicamentos reali-zados en centros españoles. La población de es-tudio se obtuvo de la base de datos Embase. Laestrategia de búsqueda se restringió al apartadode fármacos y productos químicos administradosexógenamente, a España, a estudios realizados

en seres humanos y a artículos publicados en1975, 1980, 1985 y 1990.

Se consideró como un artículo de investigacióna todo estudio que presentara datos originales,publicado en cualquier sección de la revista, conexclusión de las de cartas al director, editoriales,artículos de opinión o de actualización y revisio-nes. También se excluyeron los artículos que pre-sentaban uno o más casos aislados de un proce-so o enfermedad, o reacciones adversas pordrogadicción.

Se incluyeron todos los artículos obtenidos enla búsqueda que cumplían los criterios de selec-ción. Para la recogida de datos se utilizó única-mente la información que aparecía en el texto delartículo. Se diseñó un formulario que recogía da-tos sobre el análisis estadístico.

Se consideró que en un artículo se había usa-do la estadística cuando se había realizado algúntipo de análisis inferencial. En caso afirmativo, sevaloró el grado de su descripción como “adecua-do” cuando existía una descripción lo suficiente-mente detallada para que un lector con conoci-mientos de estadística pudiera comprender yreproducir el análisis estadístico utilizado. Se va-loró como “inadecuado” cuando el análisis no sedescribía o se hacía de forma insuficiente, hechoque no permitía su replicabilidad.

Los procedimientos estadísticos se clasificaronsegún las categorías de Emerson y Colditz12. Laclasificación original que constaba de 21 catego-rías ya había sido modificada por otros autores2-4.Dado que en esta revisión algunas de las catego-rías tenían muy pocos representantes, se reduje-ron a 14 (tabla I). En la categoría de medidas epi-demiológicas se incluyó la de estandarización,que se refería a las medidas de incidencia y pre-valencia12. Las categorías de tablas de vida,regresión de supervivencia y otros análisis de su-pervivencia se integraron en una sola. La catego-ría de potencia, que incluye la utilización de unadiferencia detectable o útil en la determinación

La estadística en la investigación clínica demedicamentos. Estudio de artículos originales

procedentes de centros españolesM.C. Carré Llopisa, J. Jiménez Villab, M. Martín Mateoc

y F. Jané Carrencàd

aGDIS. Barcelona. bRegió Sanitària Costa de Ponent. Servei Català de la Salut. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona).cDepartament de Bioestadística. Facultat de Medicina. Universitat Autònoma de Barcelona. Bellaterra (Barcelona).

dDepartament de Farmacologia i Psiquiatria. Universitat Autònoma de Barcelona. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

47

Publicado en Med Clin (Barc) 1996; 106 (16): 611-616.

Page 55: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

del tamaño de la muestra se eliminó, ya que seanalizó como un aspecto específico del diseñodel estudio. Se excluyeron las categorías detransformación de variables y de análisis cos-te-beneficio. En la categoría otros procedimien-tos, se incluyó la de análisis de la sensibilidad(sensibilidad a pequeños cambios en los pará-metros del modelo o en otras asunciones). El res-to de categorías no se modificaron. Se añadióuna última categoría correspondiente a pruebaestadística no identificada.

Cada procedimiento estadístico se contabilizóuna única vez por artículo, independientementedel número de ocasiones en que se mencionaba.Cada artículo se contabilizó una sola vez en cadacategoría, aunque utilizara más de un procedi-

miento incluido en la misma. Dado que en unmismo trabajo podían coexistir procedimientosde diferentes categorías, un artículo podía estarcontabilizado en más de una de ellas.

Emerson y Colditz denominaron accesibilidadestadística al porcentaje de artículos que unapersona podría leer (y comprender) con determi-nados conocimientos12. Para poder construir esteíndice se ordenaron los procedimientos según sucomplejidad, tal como se presenta en la tabla I,de forma que cada artículo se codificó en la ca-tegoría más elevada. En su determinación se ex-cluyeron los artículos que utilizaban pruebas noidentificadas.

La presentación de los resultados en el artícu-lo se consideró “adecuada” cuando era fácil-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

TABLA ICATEGORÍAS DE PROCEDIMIENTOS ESTADÍSTICOS UTILIZADAS PARA EVALUAR

EL CONTENIDO ESTADÍSTICO DE LOS ARTÍCULOSCategoría Descripción

Sin métodos estadísticos o sólo Sin contenido estadístico, o solamente métodos descriptivos descriptivos (porcentaje, media, desviación

estándar, error estándar...)t de Student t de Student para datos independientes y para

datos apareados, Z de comparación de mediasTabla de contingencia Ji al cuadrado, prueba exacta de Fisher, prueba

de McNemarPruebas no paramétricas Prueba de Mann-Whitney, prueba de Wilcoxon,

prueba de Kruskal-Wallis...Medidas epidemiológicas Riesgo relativo, odds ratio, sensibilidad,

especificidadCorrelación de Pearson r de PearsonRegresión lineal simple Regresión lineal con una variable dependiente

y una independienteAnálisis de la variancia Análisis de la variancia de una o varias vías, F

de comparación de varianciasCorrelación no paramétrica Correlación de Sperman, tau de KendallRegresión lineal múltiple Regresión lineal con más de una variable

independienteComparaciones múltiples Métodos de Bonferroni, Scheffé, Tukey, Duncan,

Neumann-Keuls...Tabla de vida y análisis de supervivencia Métodos actuarial, de Kaplan-Meier, prueba

log-rank, regresión de Cox, regresión logísticaOtros procedimientos Procedimientos no incluidos en las categorías

anteriores (pruebas de Kolmogorov-Smirnov,análisis discriminante, índice kappa...)

Procedimiento no especificado Utilización de un procedimiento estadístico sinidentificación explícita

Page 56: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

mente comprensible y reflejaba suficientementela estrategia de análisis y “no adecuada” cuandoexistían errores o críticas tales como falta de cla-ridad o confusión en los datos presentados, o siéstos aparecían en una secuencia que no permi-tía seguir el análisis. Se registró si se utilizaban in-tervalos de confianza (IC) para indicar la magni-tud del resultado principal. En los estudioscomparativos se recogió la existencia de signifi-cación estadística y, en caso afirmativo, al grupoal que favorecía. En los estudios con resultadosestadísticamente no significativos (estudios ne-gativos), se registró si se había calculado la po-tencia estadística o, como mínimo, si se discutíaexplícitamente la posibilidad de incurrir en unerror beta o de que el tamaño de la muestra hu-biera sido insuficiente para detectar el efecto deinterés.

La recogida de datos se realizó por un solo ob-servador, que procedió a la lectura del artículoidentificando la existencia y el grado de cumpli-miento de cada uno de los ítems. Previamente ala recogida de datos se realizó un análisis de con-cordancia entre dos observadores de forma en-mascarada, con 30 artículos de investigación clí-nica de medicamentos indizados en Embase enaños distintos a los revisados. Se obtuvo un índi-ce kappa que variaba, según los ítems, entre0,82 y 0,93.

Para el análisis, las revistas se consideraron es-pañolas cuando eran editadas en España, aun-que lo fueran en inglés, y extranjeras en casocontrario.

El análisis estadístico se efectuó con el progra-ma SPSS/PC + 4.0. La comparación entre las re-vistas españolas y las extranjeras se realizó me-diante la prueba de la ji al cuadrado o la pruebaexacta de Fisher cuando se trataba de propor-ciones y la prueba de la t de Student-Fishercuando eran medias. La comparación entre losaños de publicación se realizó mediante la prue-ba de tendencia lineal de Mantel para las pro-porciones y el análisis de la variancia para las me-

dias. En todos los contrastes de hipótesis, el nivelde significación se fijó en el 5%.

Resultados

Se incluyeron 288 artículos de investigaciónclínica de medicamentos realizados en centrosespañoles. En 1975 no se halló ninguno, mien-tras que la mitad correspondían a 1990. Cientosetenta y siete artículos (61,5 %) se publicaronen revistas españolas y 111 (38,5%) en revistasextranjeras. El porcentaje de artículos en revistasextranjeras aumentó significativamente en losaños evaluados (tabla II).

En 211 artículos (73,3%; IC 95%: 68,2-78,4)se utilizaba algún procedimiento estadístico, conun aumento significativo (p < 0,001) a lo largo delos años revisados (tabla III). Dicho porcentaje fuesuperior en las revistas extranjeras que en las es-pañolas (84,7 frente al 66,1%, p < 0,001).

En 121 artículos (57,3%; IC 95%: 50,6-64,0)se describían de forma adecuada las pruebas es-tadísticas usadas en el análisis de resultados y nose observaron diferencias estadísticamente signi-ficativas entre revistas españolas y extranjeras(p = 0,25), aunque se aprecia una mejora signifi-cativa entre los años estudiados (p < 0,001), prin-cipalmente entre 1980 (27,3 %) y 1985 (58 %)(tabla III).

La categoría utilizada con mayor frecuen-cia fue la de la t de Student (33,7 %; IC 95 %:28,2-39,2), seguida de la de tablas de contin-gencia (28,8%; IC 95%: 23,6-34,0) y de la faltade uso de la estadística o sólo de métodos des-criptivos (27,8%; IC 95%: 22,6-33,0) (tabla IV).En relación con las revistas españolas, en las ex-tranjeras utilizaron con más frecuencia las ca-tegorías de tablas de contingencia (43,2 %;IC 95 %: 37,5-48,9), análisis de supervivencia(18,9 %, IC 95 %: 14,4-23,4) y otros procedi-mientos (4,5%; IC 95%: 2,1-6,9). En cambio, enlas revistas españolas fue más frecuente la ca-tegoría de falta de uso de estadística o sólo de

49

LA ESTADÍSTICA EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE MEDICAMENTOS. ESTUDIO DE ARTÍCULOS ORIGINALES PROCEDENTES DE CENTROS ESPAÑOLES

TABLA IIARTÍCULOS INCLUIDOS EN EL ESTUDIO SEGÚN LA NACIONALIDAD

Y EL AÑO DE PUBLICACIÓN DE LAS REVISTASAño

Nacionalidad1980 1985 1990

Total

Española 63 (78,8) 41 (64,1) 73 (50,7) 177 (61,5)Extranjera 17 (21,3) 23 (35,9) 71 (49,3) 111 (38,5)Total 80 (27,8) 64 (22,2) 144 (50) 288 (100)�2 = 0,001. Resultados expresados como n.º de artículos (tanto por ciento).

Page 57: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

procedimientos descriptivos (35,6 %, IC 95 %:30,1-41,1). El 8,7 % (IC 95 %: 5,4-12,0) de ar-tículos no identificaban las pruebas estadísticasutilizadas, sin observarse diferencias entre revis-tas españolas y extranjeras en este aspecto.

En los años estudiados se observó un aumen-to estadísticamente significativo en la utilizaciónde las categorías de t de Student, tablas de con-tingencia, pruebas no paramétricas, análisis dela variancia, comparaciones múltiples y análisisde supervivencia (tabla IV). Tan sólo se observóun descenso estadísticamente significativo en lacategoría de falta de uso de estadística o sólo detécnicas descriptivas.

La complejidad del análisis estadístico fue su-perior en las revistas extranjeras. Mientras que enlas revistas españolas con el conocimiento de lassiete primeras categorías se podía comprender el85% de los artículos, en las extranjeras ello ocu-rría únicamente con el 60,6% (tabla V). La com-plejidad también aumentó con los años valora-dos. El conocimiento de las pruebas incluidas enlas siete primeras categorías permitía compren-der el 95,7 % de los artículos publicados en1980, el 80,4% en 1985 y únicamente el 63,2%en 1990. Cabe destacar que en 1980 el conoci-miento de las tablas de contingencia y de la t deStudent permitía comprender el 90 % de los ar-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

TABLA IIIUSO DE PROCEDIMIENTOS ESTADÍSTICOS Y SU GRADO DE DESCRIPCIÓN

EN EL ARTÍCULO EN EL ANÁLISIS DE RESULTADOS, SEGÚN LA NACIONALIDADY AÑO DE PUBLICACIÓN DE LA REVISTA

Nacionalidad AñoEspañola Extranjera p 1980 1985 1990 p

Total

(n = 177) (n = 111) (n = 80) (n = 64) (n = 144) (n = 288)

Usan estadística 117 (66,1) 94 (84,7) < 0,001 44 (55,0) 50 (76,9) 117 (81,8) < 0,001 211 (73,3)Descripción adecuada

de la estadísticaa 63 (53,4) 58 (61,7) 0,25 12 (27,3) 29 (58,0) 80 (68,4) < 0,001 121 (57,3)a En estudios que usan estadística.Resultados expresados como n.º de artículos (tanto por ciento).

TABLA IVPRUEBAS ESTADÍSTICAS UTILIZADAS SEGÚN LA NACIONALIDAD Y AÑO

DE PUBLICACIÓN DE LA REVISTANacionalidad Año

Española Extranjera p 1980 1985 1990 pTotalCategoría

(n = 177) (n = 111) (n = 80) (n = 64) (n = 144) (n = 288)

No estadística o sólodescriptiva 63 (35,6) 17 (15,3) 0,0002 37 (46,3) 15 (23,1) 28 (19,6) < 0,0000 80 (27,8)

t de Student 61 (34,5) 36 (32,4) 0,72 18 (22,5) 23 (35,4) 56 (39,2) 0,04 97 (33,7)Tablas de contingencia 35 (19,8) 48 (43,2) < 0,0000 11 (13,8) 16 (24,6) 56 (39,6) 0,0002 83 (28,8)Pruebas no paramétricas 15 (8,5) 11 (9,9) 0,68 1 (1,3) 8 (12,3) 17 (11,9) 0,017 26 (9,0)Medidas epidemiológicas – 2 (1,8) 0,08 – – 2 (1,4) 0,36 2 (0,7)Correlación de Pearson 6 (3,4) 3 (2,7) 0,74 3 (3,8) 1 (1,5) 5 (3,5) 0,70 9 (3,1)Regresión lineal simple 8 (4,5) 2 (1,8) 0,22 2 (2,5) 4 (6,2) 4 (2,8) 0,40 10 (3,5)Análisis de la variancia 13 (7,3) 14 (12,6) 0,14 – 5 (7,7) 22 (15,4) 0,0007 27 (9,4)Correlación no paramétrica – 1 (0,9) 0,21 – 1 (1,5) – 0,18 1 (0,3)Regresión lineal múltiple 2 (1,1) 2 (1,8) 0,64 – 1 (1,5) 3 (2,1) 0,44 4 (1,4)Comparaciones múltiples 5 (2,8) 4 (3,6) 0,71– – – 9 (6,3) 0,009 9 (3,1)Análisis de supervivencia 9 (5,1) 21 (18,9) 0,0002 2 (12,5) 3 (4,6) 25 (17,5) 0,0005 30 (10,4)Otros procedimientos 1 (0,6) 5 (4,5) 0,02 – 2 (3,1) 4 (2,8) 0,3 6 (2,1)Prueba no identificada 17 (7,2) 12 (6,7) 0,88 10 (11,9) 8 (9,0) 11 (4,5) 0,32 29 (7,1)Total de pruebas utilizadas 235 178 84 89 242 413Resultados expresados como n.º de artículos (tanto por ciento).

Page 58: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

tículos publicados, mientras que sólo permitía elacceso al 50,4% de los publicados en 1990.

El 49 % (IC 95 %: 43,2-54,8) de los artículospresentaban de forma adecuada los resultados.Se ha observado una mejoría estadísticamentesignificativa en los años estudiados (tabla VI). Sóloel 22,2% (IC 95%: 17,4-27,0) de los artículos re-visados utilizaban IC, porcentaje que fue superioren las revistas extranjeras (32,4 frente al 15,8%,p = 0,002) y que presentó una mejoría significa-tiva en los años estudiados, especialmente entre1980 y 1985 (5 y 28,1 %, respectivamente). El46,6% (IC 95%: 40,8-52,4) de los artículos pu-blicados no encontraron diferencias estadística-mente significativas, mientras que en el 49,1%de los casos las diferencias favorecían al grupo alque se administró la terapia en estudio. Estosporcentajes no mostraron diferencias significati-vas en función de la nacionalidad de las revistasni de los años estudiados. De los 74 estudios ne-gativos, únicamente 7 (9,5%; IC 95%: 6,1-12,9)habían calculado o discutido la potencia del es-tudio. Se ha observado una tendencia estadísti-camente significativa a la disminución de dichoporcentaje en los años estudiados.

Discusión

En este estudio se evaluó la descripción de losprocedimientos estadísticos utilizados que cons-tan en el artículo. No se pretendía evaluar la ade-

cuación de las pruebas, ni el cumplimiento de lascondiciones para su aplicación.

Se utilizó Embase como base de datos, yaque desde sus inicios ha utilizado al país comodescriptor, su cobertura está focalizada en las re-vistas de farmacología y europeas, de las que in-diza todos los artículos sobre fármacos. Sin em-bargo, evidentemente, los resultados de esteestudio no reflejan exhaustivamente la situaciónespañola en la investigación de medicamentos,ya que no todos los estudios son publicados ni to-dos los que lo son se incluyen en las bases de da-tos bibliográficas.

De forma semejante a los estudios de Feins-tein6 y Pocock et al13, los artículos han sido revi-sados por un único evaluador que, aunque estáavezado en la lectura crítica de la bibliografía bio-médica, podría haber introducido un sesgo, es-pecialmente en los ítems que requerían una cier-ta subjetividad en su evaluación. Sin embargo, seobservaron concordancias elevadas con un se-gundo observador “ciego” antes del inicio del es-tudio. Por otro lado, la evaluación por un únicorevisor podría disminuir la variabilidad de los re-sultados.

En un estudio realizado entre 1966 y 1969, Lio-nel y Herxheimer14 observaron que sólo se utiliza-ba la estadística en el 30% de los artículos. Esteporcentaje ha aumentado y actualmente más del75% de las publicaciones usan algún tipo de es-tadística inferencial5,15-22, porcentaje que, en al-

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LA ESTADÍSTICA EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE MEDICAMENTOS. ESTUDIO DE ARTÍCULOS ORIGINALES PROCEDENTES DE CENTROS ESPAÑOLES

TABLA VACCESIBILIDAD ESTADÍSTICA SEGÚN LA NACIONALIDAD Y AÑO DE PUBLICACIÓN

DE LA REVISTANacionalidad Año

Española Extranjera 1980 1985 1990 TotalCategoría(n = 160) (n = 99) (n = 70) (n = 56) (n = 133) (n = 259)

No estadística o sólodescriptiva 61 (38,1) 16 (16,1) 37 (52,9) 13 (23,2) 27 (20,3) 77 (29,7)

t de Student 28 (55,6) 12 (28,3) 13 (71,4) 13 (46,4) 14 (30,8) 40 (45,2)Tablas de contingencia 29 (73,8) 23 (51,5) 13 (90,0) 13 (69,6) 26 (50,4) 52 (65,3)Pruebas no paramétricas 12 (81,3) 7 (58,6) – 90,0) 5 (78,6) 14 (60,9) 19 (72,6)Medidas epidemiológicas – (81,3) – (58,6) – (90,0) – (78,6) – (60,9) – (72,6)Correlación de Pearson 2 (82,5) 2 (60,6) 2 (92,9) – (78,6) 2 (62,4) 4 (74,1)Regresión lineal simple 4 (85,0) – (60,6) 2 (95,7) 1 (80,4) 1 (63,2) 4 (75,7)Análisis de la variancia 9 (90,6) 10 (70,7) – (95,7) 6 (91,1) 13 (72,9) 19 (83,0)Correlación no paramétrica – (90,6) – (70,0) – (95,7) – (91,1) – (72,9) – (83,0)Regresión lineal múltiple 1 (91,3) – (70,0) – (95,7) – (91,1) 1 (73,7) 1 (83,4)Comparaciones múltiples 4 (93,8) 3 (73,7) – 95,7) – (91,1) 7 (78,9) 7 (86,1)Análisis de supervivencia 9 (99,4) 21 (94,9) 3 (100) 3 (96,4) 24 (97,0) 30 (97,7)Otros procedimientos 1 (100) 5 (100) – (100) 2 (100) 4 (100) 6 (100)a Se excluyeron los artículos que utilizaban pruebas estadísticas no identificadas.Resultados expresados como n.º de artículos (tanto por ciento).

Page 59: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

gunos casos, llega al 90%23. En este estudio, seha observado que el 73,3% de los artículos utili-zaban la estadística, si bien, esta cifra era signifi-cativamente inferior en las revistas españolas(66,1%) frente a las extranjeras (84,7%).

El porcentaje de artículos en que la descrip-ción del análisis estadístico puede considerarseadecuada varía ampliamente entre los distintosestudios y se ha observado en el 6%24, el 26%25,del 70 al 75%13, el 85%23, o hasta el 92,9%26.En este estudio se ha considerado correcta en el57,3% de los casos, cifra muy similar al 60% ob-servado por Evans y Pollock27. Este porcentaje haido mejorando progresivamente en los años eva-luados, aunque sin apreciarse diferencias entrerevistas españolas y extranjeras.

Existe una gran diversidad de pruebas estadís-ticas que pueden utilizarse en investigación clí-nica, dependiendo del objetivo, del diseño delestudio y de las variables implicadas. Esta diver-sidad hace que la frecuencia de su uso varíe am-pliamente en función de los temas de interés o dela especialidad médica2-4,16. En este estudio seaprecia que todavía el 8,7 % de los artículos noidentifican las pruebas estadísticas que utilizan,semejante al 8,1 % observado por Jiménez Villaet al26 y que el porcentaje de artículos que usanprocedimientos estadísticos más allá de los pu-ramente descriptivos es únicamente del 72,2%.Sin embargo, se observa un incremento hasta el80,4% en 1990, porcentaje similar al 81,1% ob-servado en Medicina Clínica en 1991 y 199228 o

en Atención Primaria en 199026. Las pruebas es-tadísticas más utilizadas en este estudio son lasbivariables, la t de Student (33,7%) y las tablasde contingencia (28,8 %). Los porcentajes ob-servados en 1990 son similares a los encontra-dos en Medicina Clínica en 1991 y 1992, con el33,3 y el 49,2%, respectivamente y al 29% ob-servado en la t de Student en Atención Primariaen 199026, aunque en este mismo estudio se ob-serva el 69,4% de pruebas de contingencia. Pro-bablemente las pequeñas diferencias observadasen relación con el estudio de Mora et al28 y de Ji-ménez Villa et al26 se deban a que únicamente sehan evaluado artículos de investigación de medi-camentos.

En este estudio, los procedimientos estadísti-cos se han agrupado en categorías y se han or-denado siguiendo las recomendaciones de Emer-son y Colditz. Aunque puede ser discutible, yaque incluye cierto grado de subjetividad, estosautores justifican dicha ordenación por la caden-cia y el nivel de adquisición de conocimientos es-tadísticos de un alumno que inicia su formaciónpartiendo de cero, de forma que en las siete pri-meras categorías se incluyen los métodos biva-riables que corresponden a los contenidos tradi-cionales de un curso de estadística básica.Además, el índice de accesibilidad permite com-parar el nivel de complejidad de las pruebas es-tadísticas utilizadas.

Aunque sólo se sobrepasa el nivel de la esta-dística bivariable en un escaso porcentaje de ar-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

TABLA VIUSO DE TÉCNICAS ESTADÍSTICAS EN LA PRESENTACIÓN DE RESULTADOS

SEGÚN LA NACIONALIDAD DE LA REVISTANacionalidad Año

Española Extranjera p 1980 1985 1990 pTotal

(n = 177) (n = 111) (n = 80) (n = 64) (n = 144) (n = 288)

Presentación adecuadade resultados 82 (46,3) 59 (53,1) < 0,001 32 (40,0) 33 (51,6) 76 (52,8) < 0,000 141 (49,0)

Uso de intervalosde confianza 28 (15,8) 36 (32,4) 0,002 4 (5,0) 18 (28,1) 42 (29,2) 0,002 64 (22,2)

Grupo favorecido por lasdiferenciasa 0,49 0,88Intervención 43 (53,0) 36 (45,0) 15 (51,7) 17 (47,2) 46 (47,9) 79 (49,1)Control 4 (4,9) 3 (3,8) 2 (6,9) 2 (5,6) 3 (3,2) 7 (4,3)

Resultados sin diferenciassignificativasa 34 (42,0) 41 (51,3) 12 (41,3) 17 (47,2) 47 (50,0) 75 (46,6)

Total de estudios comparativos 81 80 29 36 96 161

Cálculo de la potenciab 5 (14,7) 2 (4,9) 0,15 4 (33,3) 2 (11,8) 1 (2,1) 0,009 7 (9,3)a Sobre estudios comparativos. b Sobre estudios negativos.Resultados expresados como n.º de artículos (tanto por ciento).

Page 60: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

tículos, el grado de complejidad es superior al ob-servado por Emerson y Colditz. Estos autores de-terminaron una accesibilidad del 73 % para lastres primeras categorías y del 83% para las sieteprimeras12, mientras que en ese estudio se hanobservado del 65,3 y del 75,7%, respectivamen-te. Sin embargo, la accesibilidad habría dismi-nuido en 1990 hasta el 50,4 y el 63,3% para lastres y las siete primeras categorías respectiva-mente, porcentajes que se asemejan al 40,2 y al61,7% observados por Mora et al28 en MedicinaClínica entre 1991 y 1992. Estas diferencias po-drían deberse al distinto período de estudio, yaque Emerson y Colditz evaluaron artículos publi-cados en 1978 y 1979 y Mora et al en 1991 y1992.

En este estudio se ha observado que, global-mente, la accesibilidad estadística es menor enlos artículos procedentes de revistas extranjeras,de acuerdo con los hallazgos de otros auto-res17,28. El uso de pruebas estadísticas más alláde las descriptivas es del 83,9% en las revistasextranjeras, superior al 60% observado en la re-vista The New England Journal of Medicine en1878-187912 y al 70% de Atención Primaria en1989-199110, y similar al 88-89% observado enun estudio de diversas revistas médicas en la dé-cada de los ochenta16.

El índice de accesibilidad ha ido disminuyen-do progresivamente en los años estudiados, tan-to en las revistas extranjeras como en las espa-ñolas, aunque puede apreciarse un desfase deestas últimas en relación a las extranjeras. Laconsecuencia de este aumento de la complejidaddel análisis estadístico, que según diversos auto-res no se ha acompañado de un aumento para-lelo de los conocimientos de estadística de losprofesionales29-32, es la disminución de la capa-cidad de los lectores para comprender y evaluarlos resultados de los estudios de investigación.A pesar de la insistencia sobre este fenómeno enlos últimos años, el interés de los investigadoresen estas materias todavía es escaso, lo que hacenecesario dar una mayor importancia a la forma-ción de los profesionales en metodología y esta-dística11,14. Hubiera sido interesante evaluar laadecuación del análisis estadístico para podercomprobar si este aumento de complejidad obe-dece a un mejor uso de la estadística o tan sólorefleja la mayor facilidad de utilización de progra-mas informáticos sofisticados.

En un artículo científico, la presentación de losresultados debe reflejar los objetivos de la inves-tigación. En este estudio se ha observado que el51% de los artículos presentan los resultados deforma adecuada. Probablemente este porcenta-

je hubiera sido menor si se hubieran evaluadootros aspectos de la presentación estadística deresultados, como la presentación del valor exac-to de la p, o la existencia de una p huérfana. Dehecho, Mora et al33 al analizar estos aspectos en-contraron incorrecciones mayores en el 15 % ymenores en el 82 % de los artículos publicadosen Medicina Clínica en 1993.

El uso de los intervalos de confianza ofrecegrandes ventajas en relación con la significaciónestadística en las publicaciones biomédicas, yaque permite conocer la estimación de la magni-tud del efecto observado. Por este motivo, diver-sos autores y comités editoriales de revistas hanrecomendado su uso en las publicaciones21. Sinembargo, el porcentaje de artículos revisados queutilizaban IC es tan sólo del 22,2 % en el globalde la muestra y del 29,2% en el año 1990. Estascifras son similares a las observadas por Liberatiet al34, e intermedias entre las encontradas porotros autores que oscilan desde el 3,627 y el16,1%26 hasta el 51%24. Recientemente, Moraet al33 encontraron que el 43 % de los artículospublicados en Medicina Clínica en 1993 presen-taban intervalos de confianza.

En este estudio se ha observado que en el49,1 % de los artículos se observan diferenciasestadísticamente significativas a favor de la tera-pia de estudio, porcentaje semejante al de Jimé-nez Villa et al35, mientras que en el 46,6% no seaprecian diferencias estadísticamente significati-vas. Aunque este porcentaje puede ser conside-rado elevado, es similar al informado por otrosautores36,37, y podría atribuirse tanto al insuficien-te número de sujetos estudiados, como al incre-mento de estudios que comparan fármacos de lamisma familia, que buscan demostrar su equiva-lencia en vez de su diferencia. Sin embargo, encualquier caso, en un estudio negativo debe de-terminarse su potencia estadística para poder in-terpretarlo adecuadamente. En este estudio se haencontrado que tan sólo el 9 % de los artículosrealizan este cálculo, corroborando los datos deotros autores12,23,37.

En este estudio se ha puesto de manifiesto lainsuficiente información sobre la metodología es-tadística en los artículos de investigación clínicade medicamentos realizados en centros españo-les, especialmente cuando son publicados en re-vistas españolas. Aunque se aprecia una mejoríaen los años evaluados en la mayoría de los ítems,la situación todavía dista mucho de ser la ade-cuada. Si se tiene en cuenta que la literaturabiomédica es la principal vía de difusión de losavances terapéuticos, es preciso que tanto los in-vestigadores como los comités editoriales de las

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LA ESTADÍSTICA EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE MEDICAMENTOS. ESTUDIO DE ARTÍCULOS ORIGINALES PROCEDENTES DE CENTROS ESPAÑOLES

Page 61: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

revistas adopten estrategias para mejorar no sólola calidad de los estudios sino también de las pu-blicaciones, proporcionando toda la informaciónnecesaria para que los lectores puedan evaluar lavalidez científica y la utilidad de los resultados.Así mismo, los profesionales sanitarios deberíantener la suficiente formación para realizar estalectura crítica y evaluar la aplicabilidad de los re-sultados a los propios pacientes. Estudios comoel presente pueden ayudar a prever a los depar-tamentos de bioestadística de las facultades demedicina las necesidades de la formación conti-nuada en estos temas para los profesionales delas ciencias de la salud.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

Page 62: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

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LA ESTADÍSTICA EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE MEDICAMENTOS. ESTUDIO DE ARTÍCULOS ORIGINALES PROCEDENTES DE CENTROS ESPAÑOLES

Page 63: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

El método en la investigación clínica

René Descartes (1596-1650) en su obra Re-glas para la dirección de la mente estableció lasdirectrices básicas del método científico. La re-gla IV indica que “para la investigación de la ver-dad de las cosas es necesario el método”. La re-gla XIII propone que “si nosotros comprendemosperfectamente una cuestión, es preciso abs-traerla de todo concepto superfluo, reducirla a sumayor simplicidad y dividirla en partes tan me-nudas como sea posible, enumerándolas”1. Es-tas reglas básicas, ideadas en el siglo XVII, siguensiendo válidas hoy día para el diseño de cual-quier investigación y, por supuesto, para la in-vestigación clínica.

La utilidad clínica de un tratamiento o medica-mento se establece mediante dos tipos de razo-namiento: el deductivo y el inductivo2. El razona-miento deductivo es el que va de lo general a loespecífico. Es el que se plantea habitualmente elmédico en la práctica clínica. Sabemos, porejemplo, que un hipnótico determinado es un tra-tamiento eficaz del insomnio porque así ha sidodemostrado en ensayos clínicos. Sin embargo,podemos preguntarnos, ¿cuál será su grado deeficacia en este paciente concreto? El razona-miento inductivo, por el contrario, va de lo espe-cífico a lo general. Supongamos que una compa-ñía farmacéutica ha descubierto una moléculaque tiene actividad hipnótico-sedante en anima-les y en voluntarios sanos. Pero, ¿es eficaz en eltratamiento del insomnio?, ¿es segura su utiliza-ción en dicha indicación?, ¿qué dosis son lasadecuadas y en qué casos? La realización de es-tudios que respondan a éstas y a otras cuestio-nes similares es lo que se denomina investigaciónclínica. El método más utilizado es el ensayo clí-nico, es decir, aquel estudio experimental y pros-pectivo en el cual el investigador provoca y con-

trola las variables, y los pacientes son asignadosde forma aleatoria a los distintos tratamientos quese comparan. Pero el ensayo clínico, entendidocomo el método científico así definido, es muy re-ciente. El primer ensayo clínico controlado y alea-torizado no se realizó hasta después de la Se-gunda Guerra Mundial, cuando Bradford Hill en1946 estudió la eficacia de la estreptomicina enla tuberculosis pulmonar3,4. En la historia de lamedicina son abundantes los ejemplos de trata-mientos establecidos sin el debido rigor científicoo ético. Recientemente se ha sabido que en ladécada de 1940, en el Hospital de la Universidadde California (EE.UU.) se inyectó plutonio a nu-merosos pacientes supuestamente terminales,sin su conocimiento ni consentimiento, para ob-tener información acerca de sus efectos tóxicos,con fines militares5.

Otro conocido ejemplo es el del tratamiento dela esquizofrenia mediante el coma insulínico, pro-puesto por Manfred Sakel en 1933, sin suficien-te base científica y desde luego sin realizar pre-viamente estudios clínicos que demostraran lautilidad de dicho tratamiento6. A pesar de ello,fue de uso generalizado y aceptado hasta losaños cincuenta, cuando la descripción de muer-tes y lesiones cerebrales en los pacientes trata-dos provocó la realización de un ensayo clínicocuyos resultados se publicaron en 1957. En elmismo no se demostró que el coma insulínicofuera superior al coma barbitúrico (que se supu-so sin efecto) en la curación de la esquizofrenia7.Como consecuencia de dicho estudio, el trata-miento de la esquizofrenia mediante el coma in-sulínico fue progresivamente abandonado, con loque se suprimió una práctica acientífica y proba-blemente dañina.

Queda clara, pues, la necesidad de realizar en-sayos clínicos científica y éticamente válidos antesde instaurar un nuevo tratamiento. En la figu-ra 1 se esquematiza la metódica general que debeseguirse en la realización de un ensayo clínico.

Diseño estadístico de ensayos clínicosCarlos Rubio Terrés

Laboratorios Lederle. División de Cyanamid Ibérica, S.A. Madrid.

56

Publicado en Med Clin (Barc) 1996; 107 (8): 303-309.

Page 64: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Definición del objetivo

Es el primer paso. Se trata simplemente deplantear una cuestión concreta, la hipótesis quese desea estudiar. Para ello debe realizarse unaprueba de hipótesis. Si queremos comparar laefectividad de dos fármacos A y B, plantearemosuna hipótesis nula (H0), es decir A ≠ B (no habrádiferencias de eficacia entre ambos) y una hipó-tesis alternativa (H1): A = B, por tanto A será me-jor o peor que B. De acuerdo con el resultado delestudio, aceptaremos o, por el contrario, recha-zaremos la hipótesis nula8. Una hipótesis puedecalificarse como “buena” cuando es “posible” enlo que se refiere al número de pacientes que de-ben seleccionarse, al tiempo de realización delestudio, y al coste y medios que se precisan parapoder responderla. Así mismo, debe ser “rele-vante” porque se entiende que aportará nuevosconocimientos o redundará en mejoras de lapráctica clínica, y debe tener suficiente “funda-mento”, existiendo datos previos que la justifi-quen. Por supuesto, debe ser de interés para elinvestigador y “ética” en su planteamiento9.

Necesidad de grupo control

Es evidente que, en términos generales, paraaveriguar si un medicamento A es eficaz en unapatología determinada, lo mejor es comparar ini-cialmente con un tratamiento no activo (placebo).Una vez demostrado que A es mejor que place-bo, para determinar en qué medida es eficaz, lológico es comparar con un medicamento B acti-vo y de eficacia ya conocida en esa patología. Laincorporación de un grupo control tratado conplacebo es importante también para establecer lacomparación relativa de eficacia entre ambos tra-tamientos activos10.

La comparación frente a un grupo no tratadosólo está justificada cuando no es posible la ad-ministración de un placebo por motivos éticos(p. ej., su administración continuada por vía pa-renteral, o debido a la gravedad de la patología,como en una septicemia) o bien porque es posi-ble la valoración objetiva de los resultados (p. ej.,mediante hemocultivo).

Además del tratamiento activo, del placebo ydel no tratamiento, pueden realizarse estudioscontrolados comparando con otras dosis (estu-dios de búsqueda de dosis) o bien con controleshistóricos10.

En estos últimos estudios surge la duda acercade si la distribución de los factores pronósticos enel grupo histórico es similar o no a la del grupocontemporáneo. Para que los controles históricos

puedan considerarse comparables a los controlescontemporáneos, los pacientes deben proceder delos mismos hospitales y los métodos de evaluaciónde la respuesta, así como los criterios de inclu-sión/exclusión deben ser idénticos en ambos gru-pos. Otro aspecto importante que hay que tener encuenta es que la enfermedad debe tener un de-senlace previsible, sin posibilidad de mejoría ocuración espontánea que podría diferir en el tiem-po y llevar a conclusiones erróneas. No obstante,debe tenerse en cuenta que a pesar de la adop-ción de medidas como las citadas, los estudioscon controles históricos tienden a exagerar el valorde un nuevo tratamiento11, por lo que sólo debenefectuarse por imposibilidad de establecer contro-les prospectivos, por ejemplo en enfermedades demuy baja incidencia, o cuando se prevean proble-mas serios en la selección de pacientes.

Los autocontroles (que cada paciente sea supropio control) pueden ser de utilidad para cono-cer la variabilidad intraindividual en determina-dos estudios, como en los de diseño cruzado debúsqueda de dosis. Sin embargo, para la evalua-ción de eficacia es preferible comparar distintosgrupos de tratamiento.

Como principio, la realización de estudios nocontrolados debe ser la excepción. No obstante,éstos están justificados en determinados casos.No sería ético hacer estudios frente a placebo enpacientes con cáncer y privarles del tratamientoactivo. No son controlados los estudios de far-macocinética en fase I. Tampoco algunos estu-

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DISEÑO ESTADÍSTICO DE ENSAYOS CLÍNICOS

Definir el objetivo(Hipótesis)

Diseñar el estudio(Protocolo)

Realizar el estudio(Organización)

Analizar los datos(Análisis estadístico)

Extraer conclusiones(Interpretación clínica de los resultados)

Fig. 1. El método en la investigación clínica.

Page 65: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

dios iniciales en fase II. Respecto a los estudiosde seguridad en fase IV, es muy conveniente quesean controlados ya que el perfil de seguridad deun medicamento sólo puede establecerse encomparación con placebo (que también puedeinducir efectos adversos) o con un fármaco dereferencia12.

Significación y precisión estadísticas.Relevancia clínica

Supongamos que una vez terminado el ensa-yo clínico en el que comparamos la eficacia delos medicamentos A y B, obtenemos una tasade respuesta del 50 % con A y del 45 % con B.Realizada la correspondiente prueba estadística,resulta que A es mejor que B, con una p < 0,05 yun IC 95% = 2,5 al 9%. ¿Qué es lo que esto sig-nifica? El principal objetivo de las pruebas esta-dísticas es responder a la pregunta ¿cuál es laprobabilidad de que la diferencia observada sedeba al azar?2,13. Una p < 0,05 indica que enmenos de cinco veces de cada 100 que repitié-ramos el mismo estudio, nuestro resultado se de-bería al azar. Una p significativa indica que exis-te una gran diferencia de efectividad entre ambosfármacos, o bien que la muestra estudiada es tangrande que hemos conseguido detectar una di-ferencia real, pero pequeña13. Debe advertirseque la significación estadística a partir dep < 0,05 es un convencionalismo, siendo tam-bién de interés la información que se obtiene delos resultados con una p algo mayor que 0,05.Cuanto mayor sea la p, más fuerte será la evi-dencia a favor de la hipótesis nula2.

A veces surge la duda de si debemos elegiruna p con una o con 2 colas. La respuesta essimple: puede calcularse con una cola siemprey cuando consideremos que el medicamento Anunca podrá ser peor que el fármaco de refe-rencia (p. ej., un placebo). Sin embargo, inclusoen la comparación de un fármaco activo con pla-cebo, cabe la posibilidad de que se produzca unresultado falso negativo (que no se hallen dife-rencias frente al placebo). Esto es más frecuen-te cuando la variable medida incluye criteriossubjetivos, por ejemplo en la depresión psíquica,o cuando la muestra estudiada es pequeña10.Por tanto, generalmente es conveniente elegiruna p con 2 colas (A puede ser mejor o peor queB). Esta decisión es importante, ya que unap = 0,04 con una cola es estadísticamente signi-ficativa, mientras que la equivalente con 2 colas(p = 0,08) no lo sería.

La diferencia encontrada entre dos tratamien-tos puede ser estadísticamente significativa, y sin

embargo no tener relevancia clínica. La relevan-cia clínica es un juicio subjetivo y pragmáticoacerca de la importancia real para la práctica clí-nica de la diferencia hallada. Por ejemplo, sicomparásemos la tolerancia gastrointestinal de2 antiinflamatorios A y B, el A no produjera tras-tornos gástricos en 90 de cada 100 pacientes yel B fuera, así mismo, bien tolerado en 93 decada 100 tratados, aunque la diferencia fuese es-tadísticamente significativa (p < 0,05) parece evi-dente que no tendría relevancia clínica13. La pre-cisión estadística es la inversa de la variancia(a mayor precisión, menor variancia) que au-menta con el aumento del tamaño de la muestra.Una manera de medir la precisión es mediante elintervalo de confianza (IC). Cuanto más amplio esel IC menor es la precisión, hay menor confianzaen que el resultado no se deba al azar y pueda in-ferirse a la población13.

Errores en la investigación clínica

Un resultado estadísticamente significativo (laconsabida p) no supone ninguna garantía de quesea un resultado válido o real, que pueda inferir-se a la población general con confianza, si no he-mos cuidado el control de los errores estadísticosque se producen en los ensayos clínicos.

La muestra de pacientes incluidos en un en-sayo clínico (p. ej., muestra de pacientes con in-fecciones ginecológicas de los hospitales de laprovincia de Madrid) proviene de una poblaciónde muestreo (p. ej., totalidad de pacientes con in-fecciones ginecológicas de los hospitales de laprovincia) y ésta, a su vez, proviene de la pobla-ción objetivo (p. ej., pacientes españolas con in-fecciones ginecológicas)2. Se pretende que losresultados obtenidos en la muestra de pacientespuedan ser inferidos (generalizados) a la pobla-ción objetivo. Para ello, deben controlarse loserrores aleatorios y sistemáticos (o sesgos). Debeaclararse que ningún estudio está libre de erro-res y, por lo tanto, las inferencias nunca son per-fectamente válidas9. Sin embargo, el objetivo escontrolar al máximo posible dichos errores, paraconseguir que:

1. La muestra seleccionada sea representativade la población. Para ello, deben controlarse loserrores aleatorios, aquellos que dan lugar a re-sultados erróneos debidos al azar. Su descontrolpuede producir la distorsión de la muestra selec-cionada (que la proporción de sus factores pro-nósticos sea diferente a la de la población). Porejemplo, suponiendo que la prevalencia de sidaen la población fuese del 30%, en una muestra

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

Page 66: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

bien seleccionada de individuos hallaríamos30 con sida. Si en su lugar, el número de indivi-duos con sida fuera de 20 o 40, esta distorsiónpodría deberse a un error aleatorio2,9.

Como consecuencia del control de los erroresaleatorios, se produce el aumento de la precisióny de la significación estadísticas de una estima-ción. Pero, ¿cómo controlar este tipo de error?:mediante el muestreo al azar y aumentando el ta-maño de la muestra (n)2,9.

2. La asignación de los pacientes de la mues-tra a los grupos de tratamiento debe dar lugar auna distribución similar de los factores pronós-ticos.

Deben controlarse, por tanto, los sesgos (erro-res sistemáticos), aquellos que producen resul-tados erróneos por defectos en el diseño del es-tudio. El grado de ausencia de sesgos va adeterminar lo que se denomina la validez esta-dística del estudio. La validez interna, es decir, elgrado de validez del resultado para los propiospacientes del estudio, y la validez externa o gra-do de confianza son la extrapolación o inferenciade ese resultado a la población14.

Control de sesgos: aleatorizacióny enmascaramiento

Existen varios tipos de sesgos. Quizás uno delos principales es el de la selección de pacientesen el muestreo y en la asignación a los grupos detratamiento14. Para controlar los sesgos delmuestreo deben definirse correctamente los cri-terios de inclusión/exclusión de pacientes, paracontrolar adecuadamente los factores pronósti-cos conocidos (p. ej., en un ensayo clínico de unantimicrobiano en infecciones ginecológicas, se-rían posibles criterios de inclusión: mujeres hos-pitalizadas, de edad a partir de 16 años, con in-fecciones ginecológicas confirmadas medianteun diagnóstico clínico o bacteriológico y origina-das por microorganismos patógenos de sensibi-lidad conocida o probable a el/los antimicrobia-nos en estudio; serían criterios de exclusión:pacientes alérgicas a antimicrobianos similares,disfunción renal de cierta intensidad, trastornoshepáticos, haber tomado otro antimicrobiano enlas 72 h previas al reclutamiento, etc.). Así mis-mo, debe hacerse el muestreo al azar, con lo quese consigue el control de los factores pronósticosdesconocidos (en el ejemplo anterior, suponga-mos que pueda existir un sector de la poblaciónfemenina con una determinada característica ofactor pronóstico desconocido que determine losresultados del estudio en infecciones ginecológi-cas; mediante el muestreo al azar, ese factor ten-

dería a estar en la muestra en igual proporciónque en la población).

El otro sesgo en la selección es el que puedeproducirse en la asignación de los pacientes de lamuestra a los grupos de tratamiento. Puede ocu-rrir que, de manera inconsciente o no, el investi-gador asigne a los pacientes con peor pronósticoal tratamiento ya conocido, en el que confía, y alos pacientes en mejor estado al tratamiento quese está probando. Para evitar este sesgo y, portanto, con el objetivo de conseguir una distribu-ción homogénea de los factores pronósticos, tan-to de los conocidos como de los desconocidos,debe hacerse una asignación aleatoria de los pa-cientes a los grupos de tratamiento (aleatoriza-ción). El método general de la aleatorización seesquematiza en la figura 2. Con la asignaciónaleatoria no sólo se evitan los sesgos de asigna-ción, sino que también se minimizan los propioserrores aleatorios.

Los principales tipos y métodos de aleatoriza-ción (simple, por bloques, estratificada, centrali-zada, ciega y proporcional) son bien conocidos yestán claramente descritos en la literatura15,16.Aunque debe valorarse caso por caso, en generalpuede decirse que la aleatorización por bloqueses preferible a la simple, porque el número de pa-cientes por grupo es balanceado en la primera, yque, así mismo, es muy conveniente que sea cie-ga (la asignación de los tratamientos es descono-

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DISEÑO ESTADÍSTICO DE ENSAYOS CLÍNICOS

Población de estudio

Criterios de inclusión/exclusión(Control de factores pronósticos conocidos)

Pacientes elegibles(muestra)

Consentimiento informado

Sí No(pérdidas prealeatorización)

Aleatorización

A B (pérdidas postaleatorización)

Fig. 2. Aleatorización: método general.

Page 67: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

cida para el investigador: estudios a doble cie-go)15. Esto nos lleva al sesgo de evaluación de losresultados y a su control mediante el enmascara-miento. En un ensayo clínico no ciego (nadie–médico o paciente– desconoce la asignación delos tratamientos en estudio) es fácil que se intro-duzcan distorsiones (sesgos) en los efectos y va-loraciones condicionadas –subjetivas y falsas– deltratamiento y de los resultados, tanto por el pa-ciente como por parte del médico. Para evitarlo,se recurre al enmascaramiento, realizándose losdenominados estudios a simple ciego (tratamien-to desconocido por el paciente), a doble ciego(también desconocido para el médico), a tripleciego (también para el monitor) y cuádruple cie-go (también en el análisis estadístico)15.

Los estudios no enmascarados pueden estarjustificados en casos muy concretos: por imposi-bilidad galénica de realizar el enmascaramiento,por motivos éticos (p. ej., no es posible la admi-nistración parenteral continuada de un placebo),por las características del fármaco (p. ej., estudiode un antineoplásico del que deben hacerseajustes de dosis).

El impacto de las pérdidas pre y postaleatorización

Como se mencionó anteriormente, los objeti-vos de la asignación aleatoria de los pacientes alos grupos de tratamiento son fundamentalmen-te dos: evitar los sesgos de asignación y minimi-zar los errores aleatorios.

Charlson et al17 revisaron 41 ensayos clínicosaleatorizados existentes en la base de datos delInstituto Nacional de la Salud de EE.UU. hasta1979, hallando que las elevadas pérdidas prea-leatorización (por la negativa de los pacientes aentrar en el estudio, o bien por ser consideradosno elegibles de acuerdo con los criterios de in-clusión/exclusión) (fig. 2) fueron responsables deque tan sólo el 34% de los estudios alcanzara lan prevista inicialmente. Estas pérdidas, además,disminuyen la validez externa de los estudios, yaque surge la duda acerca de si los pacientes noaleatorizados de la población de muestreo pue-den ser diferentes en algún factor pronósticorespecto a los aleatorizados. Por ello, es muy im-portante hacer el seguimiento de los pacienteselegibles no alelatorizados18.

¿Pero, de qué manera pueden reducirse estaspérdidas de pacientes antes de la aleatorización?En primer lugar, cuando sea posible, reduciendoel número de pacientes no elegibles, mediantecriterios de inclusión y exclusión menos estrictos,es decir, realizando estudios más pragmáticos.

En segundo lugar, consiguiendo que sea aleato-rizado el mayor tanto por ciento posible de los pa-cientes elegibles (que cumplen los criterios deselección). Esto es fácil de decir, pero difícil en lapráctica, ya que se trata de plantear al pacientela solicitud de su consentimiento de una manera“inteligente”, para que, sin alarmarle pero al mis-mo tiempo informándole adecuadamente, sepreste a participar en el ensayo clínico17.

Las pérdidas postaleatorización (fig. 2) debidasa los abandonos y retiradas de pacientes duran-te el estudio son, si cabe, más graves. Destruyenla aleatorización y, por tanto, la validez interna yexterna del ensayo. El tratamiento de estas pér-didas debe estar claramente especificado en elprotocolo. Así mismo, deben tenerse en cuentaen el cálculo del tamaño de la muestra. Un mé-todo que evita la destrucción de la asignaciónaleatoria es el análisis de los resultados por in-tención de tratar, que incluye a todos los pacien-tes aleatorizados, hayan sido o no tratados. Estetipo de análisis es de gran importancia, ya que losresultados de los pacientes retirados pueden su-ministrar información muy valiosa. Un ejemplo esel del Helsinki Heart Study, acerca de la preven-ción primaria de la mortalidad coronaria median-te el hipolipemiante gemfibrozilo19. En el grupotratado con el fármaco activo, se describió unatasa de mortalidad por accidentes, homicidios ysuicidios algo superior a la observada en el grupoplacebo20, lo que ha llevado a plantear hipótesisacerca de los posibles efectos psiquiátricos deri-vados de las concentraciones bajas de colesterol.

La visión explicativa de los resultados es la quetiende a hacerse habitualmente, y consiste en elanálisis sólo de los pacientes evaluables (no con-templa los abandonos y las retiradas del estudio).La visión pragmática, como se ha dicho, es la delanálisis por intención de tratar, de todos los pa-cientes aleatorizados. Ambos análisis (explicativoy pragmático) no son excluyentes y, por el con-trario, puede ser de interés compararlos (tabla I).La visión superpragmática consistiría en analizara todos los pacientes elegibles (aleatorizados y noaleatorizados). Sin embargo, este tipo de análisisparece utópico, paradójicamente desde un pun-to de vista práctico, por lo que generalmente nosconformaremos con el seguimiento de las pérdi-das prealeatorización, tal y como se explicó conanterioridad.

El desequilibrio de factores pronósticos

A pesar de la aleatorización, por errores en lamisma o bien debido al propio azar, puede ocu-rrir que al analizar los factores pronósticos (p. ej.,

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

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edad, sexo, gravedad de la enfermedad, etc.) delos grupos de tratamiento, encontremos queexiste un desequilibrio en alguno de ellos (p. ej.,que haya más pacientes graves en un grupo queen otro, siendo la diferencia estadísticamentesignificativa). Este riesgo puede reducirse me-diante la aleatorización estratificada. De esemodo, se asigna a los pacientes a unos subgru-pos o estratos previamente establecidos, segúnfactores pronósticos que puedan determinar losresultados del estudio15. Si en un estudio se con-sidera que la edad es un factor pronóstico im-portante, puede estratificarse en pacientes deedad menor de 50 y de mayor o igual a 50 años,por ejemplo. En algún estudio puede ser de in-terés estratificar en pacientes ambulatorios y noambulatorios11, pacientes que han sufrido sóloun infarto o más de uno, etc. Qué factor, si esque hay alguno, tiene suficiente relevancia comopara ser estratificado debe decidirse en cada en-sayo clínico.

Es importante estratificar sólo un número re-ducido de factores (generalmente dos o trescomo máximo) ya que la introducción de un nú-mero excesivo de variables a estratificar aumen-ta la complejidad del estudio y puede dificultar laconsecución del número necesario de pacientesen cada estrato15.

La evaluación del posible desequilibrio en losfactores pronósticos es fundamental, lógicamen-te, en los estudios no aleatorizados, ya que en és-tos el riesgo de desequilibrio es muy elevado.

Si se confirma el desequilibrio, debe realizarseel ajuste de los factores pronósticos, para com-probar si la diferencia entre los tratamientos siguesiendo significativa después del ajuste. El méto-do de ajuste más utilizado para desequilibrios en

uno o dos factores es el test de Mantel-Haenszel.En el caso de observarse diferencias significati-vas en tres o más de tres factores, para variablescuantitativas se aplica la regresión múltiple y paravariables cualitativas la regresión logística11.

Cuando no se hallan diferencias entre los re-sultados, analizados por intención de tratar, pue-de ser de interés realizar análisis de subgrupos.Estos análisis no son, en ningún caso, sustituto-rios de la aleatorización estratificada y deben rea-lizarse con prudencia, ya que las diferenciashalladas en los subgrupos pueden llevar a con-clusiones erróneas12. Un ejemplo es el del estu-dio The Multiple Risk Factor Intervention Trial(MRFIT), que no demostró un beneficio globaloriginado por la intervención y, sin embargo, enel análisis de subgrupos se observó reducción dela mortalidad cardiovascular al cabo de un añoen relación con la disminución del colesterol y eltabaquismo y, así mismo, en relación con la dis-minución de la tensión arterial. Estos resultadosdeben tomarse con gran prudencia21,22.

El efecto del tamaño muestral

Una vez finalizado un estudio (A frente a B)podemos obtener tres resultados posibles: A esigual a B, o bien A es distinto de B (A es mejor opeor que B). Pero cualquiera de los resultadospudiera ser falso, es decir: el resultado del estu-dio puede no corresponder a la realidad. Pueden,por tanto, producirse resultados falsos positivos yfalsos negativos (tabla II).

Si encontramos una diferencia (p. ej., p < 0,05,con un IC del 95 %) el nivel de confianza (1-�)será la probabilidad de que el IC contenga el va-lor real. La probabilidad de que la diferencia ha-

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DISEÑO ESTADÍSTICO DE ENSAYOS CLÍNICOS

TABLA IENSAYOS CLÍNICOS EXPLICATIVOS Y PRAGMÁTICOSa

Característica Ensayo explicativo Ensayo pragmáticoVariable medida Efecto del tratamiento en Beneficio del tratamiento

“condiciones de laboratorio” en la práctica clínicaCriterios de selección Estrictos (pacientes Laxos (todos los pacientes

homogéneos) susceptibles de tratamiento)Aleatorización Sí SíEnmascaramiento Sí NoCriterios de evaluación/objetivo A > B (p < 0,05) A es tratamiento de elecciónTipos de error � y � �

Pacientes necesarios (n) Para controlar � y � Para controlar �aTomados de referencia 31 (modificado).

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llada y contenida en el IC no sea real es lo que sedenomina error de tipo I o riesgo de falso positi-vo23 �. El riesgo � se reduce y, por tanto, au-mentan el nivel de confianza 1-� y la precisióndel IC mediante el aumento del tamaño muestral(n)23. Consideración especial merecen los ensa-yos clínicos negativos (p > 0,05). Un resultadonegativo (no se hallan diferencias) puede deber-se a que realmente no exista diferencia entre lostratamientos o a que ésta sea nimia y práctica-mente indetectable. En ese caso, se trata de unverdadero negativo. Si, por el contrario, es un re-sultado falso negativo (no se detecta una diferen-cia que existe) puede deberse a dos motivos23:a) la existencia de sesgos en el estudio (en la se-lección de los pacientes, en la información re-cogida o en su análisis), o bien b) la falta de pre-cisión estadística, debido a la existencia de unerror aleatorio de tipo II, cuya probabilidad se de-nomina � (tabla II). En este caso, se dice que elestudio carece del suficiente poder estadístico(1-�). El poder estadístico aumenta con el au-mento de n.

¿Pero qué hacer ante un ensayo clínico nega-tivo? En el ejemplo24 de la tabla III, observamosque se efectuó un análisis intermedio con tan

sólo 25 pacientes tratados en cada grupo. La di-ferencia hallada no fue estadísticamente signifi-cativa y el IC 95 % incluyó al 0, lo que confirmaque no existía en ese momento una diferenciareal entre A y B. Sin embargo, cuando se alcan-zó la muestra deseada (n = 1.000 pacientes porgrupo), entonces la diferencia sí fue significativa(p = 0,03), aunque el IC 95 % estuvo cerca del0 (0,6-9 %) por lo que persisten algunas dudasacerca de la realidad de la diferencia hallada24.Vemos, así, la importancia de valorar la precisión(el intervalo de confianza) a la hora de analizar unresultado negativo (o positivo) y, así mismo, elefecto del tamaño muestral. Por tanto, ante unensayo clínico negativo, las 2 preguntas que de-bemos hacernos son23: a) ¿qué información nosproporciona el intervalo de confianza?, y b) ¿es elnúmero de pacientes estudiados suficiente paraencontrar diferencias reales? En este caso, debecalcularse el poder estadístico a posteriori (1-�).Se considera que el poder del estudio es acepta-ble cuando está entre el 80 y el 90%.

En algunas ocasiones se plantea la realizaciónde estudios de equivalencia terapéutica, es de-cir: ensayos clínicos que buscan demostrar igual-dad entre los tratamientos. En primer lugar, debedecirse que intentar “probar la hipótesis nula(H0)” es estadísticamente erróneo23. La H0 quese plantea es, por ejemplo, que A � B + d, sien-do A y B el tanto por ciento de éxitos en uno yotro grupo de tratamiento y “d” la diferencia má-xima aceptable para confirmar la equivalencia. Sise rechaza la H0, se considera que A = B porqueno difieren más del valor “d”. El objetivo de estetipo de estudios es conseguir demostrar equiva-lencia con una n pequeña, pero esto es, así mis-mo, erróneo, ya que la n necesaria para demos-trar equivalencia es mayor que la precisa parademostrar diferencias (cuanto mayor es la dife-rencia entre dos tratamientos, menor es el nú-mero de pacientes que se necesita para poderdemostrarlo)23.

Puede ocurrir que en un análisis intermedio deun ensayo clínico, se observe que los tantos porciento de respuesta hallados difieren de los ini-cialmente previstos y extraídos de la revisión dela bibliografía. En ese caso, podría estar justifica-do modificar el protocolo y prolongar el ensayoclínico, para alcanzar una muestra suficiente, ca-paz de detectar diferencias.

El error de tipo III (riesgo �) podría denomi-narse como falso positivo “pragmático”, ya quees el que se produce cuando el resultado delensayo indica que, por ejemplo, A es mejor queB, cuando la realidad es todo lo contrario: que Aes peor que B (tabla II). Esto es de suma impor-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

TABLA IIRIESGOS DE RESULTADOS FALSOS

EN UN ENSAYO CLÍNICO

Resultado en Realidadel ensayo clínico A > B A = B A < B

A > B – 1/2 � �A = B � – �A < B � 1/2 � –

A > B: A mejor que B; A = B: A igual a B; A < B: Apeor que B; �: falso positivo (riesgo �/error detipo I); �: falso negativo (riesgo �/error de tipo II);�: falso positivo pragmático (riesgo �/error detipo III).

TABLA IIITASA DE RESPUESTA A UN

TRATAMIENTO: INTERVALO DECONFIANZA Y PODER ESTADÍSTICO24

Tratamiento Análisis Análisis finalintermedioA 13/25 (52%) 500/1.000 (50%)B 8/25 (32%) 450/1.000 (45%)p 0,25 0,03 IC 95% –7 al 47% 0,6 al 9%

IC 95 %: intervalo de confianza del 95%.

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tancia en un estudio pragmático que pretendadecidir cuál debe ser el tratamiento de elección(A o B). También se reduce el riesgo � median-te el aumento del tamaño de la muestra (n) (ta-bla II).

Hay numerosa bibliografía que se ocupa de re-visar, con ejemplos, los métodos y fórmulas utili-zados para el cálculo del tamaño muestral3,11,25,26.Aquí tan sólo comentaremos la fórmula generalpara el cálculo de n en la comparación de mediasy porcentajes3,25 y teniendo en cuenta los riesgos� y � (no el riesgo �) válida, por lo tanto, para es-tudios explicativos (no para estudios pragmáticos)(v. tabla I, con las características de ambos tiposde estudios):

n = (2 × V / ) × f (�, �)

donde n es el número total de individuos a estu-diar en el ensayo. V es la variabilidad; si se tratade la diferencia de medias corresponde a(S1

2 + S22); si se trata de la diferencia de porcen-

tajes equivale a (P1 [100-P1] + P2 [100-P2]). esla diferencia (o nivel de sensibilidad) que se con-sidera clínicamente relevante (p. ej., P1-P2 = unareducción del 5% en la mortalidad); este valor seevalúa y selecciona mediante la revisión de la bi-bliografía existente antes del inicio del estudio.f (�, �) es una constante que depende del nivelde protección frente a los errores de tipo I y II (seobtiene mediante tablas).

Análisis intermedios: ¿cuándo parar un EC?

La razón de ser de los análisis intermedios esque si, por ejemplo, en el estudio de dos trata-mientos en una enfermedad grave (que producemortalidad), se observan diferencias relevantes afavor de uno de ellos, por motivos éticos puedeevitarse la prolongación innecesaria del estudio,consiguiendo que el grupo que recibe el trata-miento que parece menos favorable no se veaperjudicado. No obstante, este razonamiento esmuy difícil de aplicar en la práctica27. Debe esta-blecerse una, así llamada, regla de interrupción,consistente en fijar, en el protocolo del estudio,la variable que se analizará (p. ej., mortalidad),así como el número y momento de realización deanálisis estadísticos intermedios que se llevarána cabo a lo largo del estudio. Así mismo, se de-terminará el nivel de significación (o sensibilidad)que deberá alcanzar la diferencia entre los trata-mientos, para efectuar la interrupción del es-tudio. Por ejemplo, de acuerdo con la regla deO’Brien27 para mortalidad, deben realizarse 5análisis en el plazo de 1 año, siendo los niveles

de sensibilidad para decretarse la interrupción,los siguientes:

1.º: p < 0,000000012.º: p < 0,00013.º: p < 0,0014.º: p < 0,0045.º: p < 0,009

Existen otras reglas de interrupción, como lade Peto, consistente en 3 análisis27, todos conuna p < 0,001.

Un aspecto importante que afecta a las reglasde interrupción es el de la corrección del excesode pruebas estadísticas. Aunque en la realidad Asea igual que B, el aumento en el número depruebas estadísticas aumenta el riesgo de error �(de resultados falsos positivos)11. Por ejemplo, sirepitiéramos 10 pruebas de significación al niveldel 5%, el nivel acumulado de significación, quesería de 0,05 en la primera prueba, al cabo de las10 pruebas ascendería a 0,19 (fácilmente alcan-zable, sin que existan diferencias reales)11. Porello, si quisiéramos una p acumulada = 0,05 yestuviera previsto hacer 10 análisis intermedios,cada uno debería tener una regla de interrupciónde p < 0,0111.

En otro orden de cosas, debe comentarse bre-vemente la importancia de guardar la confiden-cialidad de los análisis intermedios. Deben serciegos para el investigador, con el propósito deevitar futuros sesgos en el caso de que el ensayoclínico prosiga. El investigador sólo debe conocerel resultado del análisis si se decide interrumpir elestudio. La mejor manera de guardar dicha con-fidencialidad es mediante la creación de unComité independiente que se encargue del aná-lisis. Así mismo, debe evitarse la publicación delos resultados mientras esté en marcha la aleato-rización.

Un ejemplo reciente de la problemática de losanálisis intermedios es el de la zidovudina en eltratamiento del sida28. Los primeros ensayos clí-nicos aleatorizados que se realizaron con este fár-maco fueron interrumpidos porque se hallarondiferencias significativas frente al placebo en elrecuento de CD4 por debajo de 500/�l. En 1989,de acuerdo con estos resultados y debido ala presión de los grupos activistas del sida enEE.UU., la FDA decidió la aprobación de la zido-vudina en los infectados por VIH asintomáticos28.Sin embargo, los resultados preliminares pu-blicados con posterioridad, en 1993, corres-pondientes a un estudio europeo que no se in-terrumpió sino que prosiguió, el EuropeanConcorde Trial29, no mostraron una diferencia

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DISEÑO ESTADÍSTICO DE ENSAYOS CLÍNICOS

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clara a favor de la zidovudina en comparacióncon el placebo después de 3 años de seguimien-to, ni en la supervivencia ni en la progresión de laenfermedad29. Este resultado hizo que en1993 los activistas del sida de EE.UU. pidieran ala FDA que, en lo sucesivo, retrasase la aproba-ción de nuevos agentes anti-VIH28. Este caso ilus-tra claramente el conflicto existente entre laresponsabilidad de aleatorizar a un paciente in-dividual a un tratamiento que parece ser peor ini-cialmente, y la responsabilidad o el compromisode asegurarse del resultado, prosiguiendo el es-tudio, lo que redundará en el beneficio de mileso millones de futuros pacientes.

Conclusiones

La metodología estadística de la investigaciónclínica es motivo de preocupación y muestra deello es la reciente publicación de un borradorde Guía al respecto del Comité de EspecialidadesFarmacéuticas (CEF o CPMP) de la Comisión dela Unión Europea30. Al comienzo de esta revisión,hablábamos del método científico y de su impor-tancia en la investigación clínica. Es cierto que lametodología clínica y estadística y las buenasprácticas clínicas han complicado sobremanerala realización de ensayos clínicos. Sin embargo,debe tenerse siempre presente que el sujeto dela investigación es el ser humano y que, por tan-to, los presupuestos éticos deben ir unidos a losmetodológicos. Un ensayo clínico mal diseñadonunca debe hacerse ya que en ese caso se esta-ría incurriendo en el tan denostado “cobayismo”.No obstante, la complejidad nunca deberá al-canzar cotas tales que impidan (por su elevadocoste) el desarrollo de nuevos fármacos de inte-rés sanitario. Sería, tal vez, útil profundizar en elpapel de los denominados estudios pragmáti-cos31 (tabla I). En cualquier caso, y parafrasean-do a Séneca, deberemos convenir que “todo lohonesto es difícil”32, y la investigación clínica noes una excepción.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

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DISEÑO ESTADÍSTICO DE ENSAYOS CLÍNICOS

Page 73: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Al estudiar la importancia de los factores here-ditarios en el crecimiento de las plantas del gui-sante, Sir Francis Galton observó hace más de100 años que al cruzar las plantas de mayor ta-maño entre sí se obtenían plantas por términomedio más pequeñas, mientras que al cruzar lasmás pequeñas se originaban plantas relativa-mente mayores. Galton también observó este fe-nómeno en sus estudios sobre la herencia de laaltura en humanos, denominándolo regresión ala mediocridad1. El fenómeno descrito por Galtones un caso particular de lo que en la actualidadse denomina regresión a la media2.

En la práctica, la regresión a la media se mani-fiesta como la tendencia de los valores extremosde una variable con el resultado de, por términomedio, menos extremos en mediciones sucesi-vas3,4. Para que se produzca regresión a la mediadeben concurrir dos circunstancias: en primer lu-gar, debe producirse una selección de los valoresde una variable (p. ej., seleccionar a los pacien-tes con cifras de colesterol sérico mayores de6 mmol/l). En segundo lugar, debe existir un cier-to grado de variabilidad intraindividual en lasmedidas sucesivas de la variable, bien como va-riabilidad fisiológica verdadera, bien como con-secuencia de cambios en las circunstancias am-bientales o de errores de medida aleatorios.Cuanto más extremo es el punto de corte y cuan-to mayor es la variabilidad de la medida, mayor esel efecto de la regresión a la media3,5,6.

Aun a riesgo de simplificar en exceso el fenó-meno, la regresión a la media puede entendersemejor si se considera una variable para la que noexista variabilidad fisiológica intraindividual, perosí errores de medida aleatorios. En estas cir-cunstancias, al seleccionar individuos con valo-res extremos se incluye un grupo de pacientescuyo valor real está por debajo del punto de cor-

te, pero que debido a errores de medida presen-tan valores superiores. Esto da lugar a errores enla clasificación de algunos sujetos así como auna sobreestimación del valor medio del gruposeleccionado7. Al repetir las medidas, se produ-cirá una estimación más correcta del valor mediodel grupo seleccionado (más cercano a la mediade la población global)5,7. En la figura 1 se ilustraun ejemplo del efecto de la regresión a la media.

Aunque en la investigación clínica y epidemio-lógica este fenómeno ha sido estudiado desdehace tiempo5,7,8, la regresión a la media continúasiendo una fuente de error frecuentemente igno-rada tanto en el diseño de estudios como en la in-terpretación de sus resultados. El objetivo de estetrabajo es revisar de una manera intuitiva, y apartir de ejemplos extraídos de la literatura médi-ca, los principales efectos de la regresión a la me-dia, que se traducen en: a) inconsistencias en eldiagnóstico y clasificación de pacientes; b) eva-

La regresión a la media en la investigación y práctica clínica

Eliseo Guallara, F. Javier Jiméneza, Fernando García-Alonsob

y Olav M. Bakkec

aDepartamento de Epidemiología y Bioestadística. Escuela Nacional de Sanidad. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. bCentro Nacional de Farmacobiología. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. cDepartamento de Farmacología.

Institut Municipal d’Investigació Mèdica. Barcelona.

66

Publicado en Med Clin (Barc) 1997; 109 (1): 23-26.

S Mv Ms

Fig. 1. Efecto de la regresión a la media en estudios clí-nicos y epidemiológicos. En trazo fino (–––) se ilustra elextremo de una población seleccionada según un cri-terio de selección (S), así como la media de este grupo(Ms). En trazo grueso (––––) se ilustran los valores rea-les de estos sujetos, así como su media “verdadera”(Mv), que se obtendría si se tomaran varias medidas decada sujeto. La diferencia entre Ms y Mv es el efectode la regresión a la media.

Page 74: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

luación sesgada de la eficacia de las interven-ciones clínicas; c) solapamiento con el efectoplacebo; d) ineficiencia en la planificación de en-sayos clínicos y estudios epidemiológicos, ye) errores de medida no diferenciales. Finalmen-te, discutiremos cómo minimizar los efectos de laregresión a la media y sus consecuencias enla investigación y la práctica médica.

Inconsistencia en el diagnósticoy clasificación de pacientes

En la experiencia clínica es frecuente compro-bar cómo algunos “enfermos” dejan de cumplirlos criterios de enfermedad o pasan a ocupar otracategoría diagnóstica sin intervención externaaparente, dando lugar a inconsistencias en eldiagnóstico o en la clasificación de los pacientesentre el momento de la selección y el seguimien-to posterior. Muchas de estas inconsistencias sondebidas a la regresión a la media y, más concre-tamente, a los errores de clasificación asociados.En este sentido, son múltiples las situaciones enlas que se determina el estado de enfermedad delos pacientes en función de los resultados de unaprueba diagnóstica. La presencia de errores demedida aleatorios y/o variabilidad de los paráme-tros fisiológicos da lugar a la existencia de indivi-duos que, sin estar enfermos, presentan en elmomento de la cuantificación cifras superiores alas utilizadas como criterio diagnóstico y que, portanto, van a ser erróneamente clasificados comoenfermos. En el seguimiento posterior, los casosque presentaban cifras extremas tienden a en-contrarse más cerca de sus valores habituales,dejando de cumplir los criterios diagnósticos o declasificación.

Como ejemplo ilustrativo, la regresión a la me-dia puede explicar parte de la denominada “hi-pertensión de bata blanca”9. Este síndrome es elresultado de una hiperreactividad presora produ-cida por la presencia del médico durante la tomade la tensión arterial y se manifiesta como una re-ducción de las cifras de tensión arterial de los pa-cientes hipertensos durante el seguimiento, has-ta el punto de dejar de cumplir los criterios dehipertensión10. Sin embargo, una parte de los en-fermos etiquetados como “hipertensos de batablanca” no son sino sujetos erróneamente clasi-ficados como hipertensos a consecuencia de lavariabilidad de la tensión arterial y de los erroresde medida asociados a su determinación. Estehecho justifica la utilización de protocolos riguro-sos en el diagnóstico de la hipertensión en gene-ral, y de la hipertensión de bata blanca en par-ticular11-13.

Así, en un estudio danés se evaluó la propor-ción de hipertensos de bata blanca en 153 hi-pertensos de nuevo diagnóstico con una presióndiastólica mayor de 90 mmHg14. Estos pacientesfueron remitidos a una clínica de hipertensióndonde se realizaron determinaciones más preci-sas, encontrándose que 28 (18,3 %) presenta-ban cifras medias de presión diastólica menoresde 90 mmHg. Los autores consideraron que es-tos 28 pacientes tenían hipertensión de batablanca. No obstante, las cifras inicialmente ele-vadas y posteriormente normales de una parte deestos casos son consecuencia, probablemente,de errores de clasificación atribuibles al efecto dela regresión a la media –aunque los autores delartículo no discuten esta posible interpretación.

En el seguimiento ambulatorio posterior de es-tos 153 pacientes se observó que aún persistíanerrores de clasificación, ya que de los 125 hiper-tensos restantes 31 (24,8 %) presentaron cifrasinferiores a 90 mmHg, mientras que 5 de los28 pacientes (17,9%) que dejaron de ser hiper-tensos en la medición de la clínica volvieron apresentar cifras elevadas. Irónicamente, el apa-rente aumento de tensión arterial de estos 5 ca-sos puede deberse a un fenómeno de “regresiónalejándose de la media” debido al sentido de laselección de los 28 pacientes.

La regresión a la media tiene una considerableimportancia en la práctica clínica diaria, en la quelos pacientes son clasificados con frecuencia enfunción de una única visita o prueba diagnóstica.La correcta consideración de regresión a la me-dia en el ámbito clínico evitaría en muchas oca-siones la realización de pruebas complementa-rias adicionales y la instauración de tratamientosinnecesarios.

Evaluación sesgada de la eficacia de las intervenciones clínicas

Aunque cada vez son menos frecuentes, toda-vía aparecen en la bibliografía ensayos clínicos enlos que se pretende evaluar la eficacia de una in-tervención clínica o farmacológica sin la utiliza-ción de un grupo control, realizando compara-ciones del tipo “antes-después”. Del mismomodo, en ensayos clínicos con grupo control sue-le analizarse por separado el grupo de pacientesque ha recibido tratamiento, para encontrar quela intervención es efectiva única o principalmen-te en aquellos que están en peor situación al ini-cio. En estos estudios, una buena parte de losefectos observados suele deberse al fenómenode la regresión a la media. De hecho, la existen-cia de la regresión a la media es una de las prin-

67

LA REGRESIÓN A LA MEDIA EN LA INVESTIGACIÓN Y PRÁCTICA CLÍNICA

Page 75: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

cipales razones por las que muchas intervencio-nes resultan tan prometedoras en estudios ini-ciales no controlados y que justifican el estable-cimiento de un grupo control en la evaluación delas intervenciones clínicas o terapéuticas.

Las consecuencias de la regresión a la media enlos ensayos clínicos han sido formalizadas con de-talle2,15, existiendo abundantes ejemplos de con-clusiones erróneas sobre la eficacia de interven-ciones terapéuticas debidas a este fenómeno, enparticular en enfermedades crónicas que presen-tan exacerbaciones y remisiones en su evolución.

El proceso de reclutamiento de pacientes paralos ensayos clínicos selecciona de forma naturala sujetos con exacerbaciones de su condición clí-nica que, en muchas ocasiones, tendrán un cur-so natural hacia la remisión. De la misma mane-ra, los criterios de inclusión/exclusión que seestablecen seleccionan a quienes se encuentranpor encima (o por debajo) de unos valores queactúan como criterios diagnósticos. En amboscasos, la selección que se precisa para que seproduzca la regresión a la media puede ser indi-recta, al seleccionarse a los pacientes según al-gún síntoma o dato de laboratorio correlacionadocon la variable de valoración final del estudio. Enla evaluación posterior a la intervención, los indi-

viduos que se encontraban en el peor momentode su enfermedad, o que presentaban valorespor encima del criterio de selección, tenderán apresentar valores menos extremos, dando la im-presión de que la intervención ha sido eficaz6.

En un estudio sobre la historia natural de la en-fermedad en 556 pacientes con diagnóstico de li-tiasis biliar sintomática16, se observó que, inclu-so antes de la instauración del tratamiento, loscasos más graves tendían a encontrarse mejor ylos más leves a encontrarse peor. En el grupo in-termedio, aproximadamente la mitad de los pa-cientes permanecía en la misma situación, mien-tras que el resto se repartía a partes iguales entrelos que empeoraban y los que mejoraban. Estasituación es la esperada si únicamente intervienela regresión a la media. La evaluación de cual-quier intervención terapéutica en este contextopuede conducir a conclusiones erróneas.

Solapamiento con el efecto placebo

En la investigación clínica, la regresión a la me-dia explica, total o parcialmente, la aparente efica-cia de muchas intervenciones en ensayos no con-trolados, la existencia del “efecto placebo”2,17

(aunque no es infrecuente encontrar monografíassobre el efecto placebo en las que ni siquiera sediscute la regresión a la media)18 y la existencia desubgrupos que parecen responder particularmen-te bien a una intervención determinada. Así, en unestudio abierto, no controlado, de prevención delas exacerbaciones clínicas en pacientes con bron-quitis crónica, no sorprende comprobar que el tra-tamiento con un mucolítico fue eficaz fundamen-talmente en los que tenían exacerbaciones conmás frecuencia antes de iniciar el tratamiento19. Esinteresante notar que pese al elevado tamañomuestral de este estudio (más de 5.000 personas)sus conclusiones no fueron válidas. Tampoco sor-prende comprobar cómo, en casos de diverticulo-sis, el salvado acelera el tránsito intestinal de los pa-cientes con tiempos de tránsito inicialmente máslento y prolonga los de aquellos con tiempos ini-cialmente más rápidos20. Este mismo fenómeno esun aliado frecuente de los médicos (y más impor-tante todavía, de curanderos y charlatanes), quie-nes, una y otra vez, comprueban cómo los pacien-tes que están inicialmente en peor estado son losque más parecen beneficiarse con el tratamiento.

Pero si parece claro que parte del efecto place-bo, en muchos ensayos clínicos, puede explicar-se por el efecto de regresión a la media, tambiénpuede ocurrir que sus efectos se superpongandando lugar a sorprendentes respuestas al place-bo (fig. 2). Esto podría ayudar a explicar la fluc-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

Efecto regresión a la media + efecto placebo puro + efecto farmaco-

dinámico + efecto terapéutico total

Efecto regresión a la media + efecto

placebo puro = efecto placebo

Efecto regresión a la media

Efectoplacebo puro

Efecto farmaco-dinámico

Res

pues

ta a

una

inte

rven

ción

farm

acol

ógic

a

Fig. 2. Efecto de la regresión a la media como compo-nente de la respuesta a placebo y la respuesta global aun fármaco. La respuesta global a una intervención far-macológica tiene un importante componente no far-macodinámico. Los estudios controlados con placebonos ayudan a eliminar el ruido de fondo producido porel efecto placebo y el efecto de la regresión a la media.

Page 76: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

tuación de la respuesta a placebo que aparece enmuchas enfermedades. Por ejemplo, en la úlceraduodenal se han descrito ensayos clínicos conrespuesta a placebo hasta en un 48% de los pa-cientes incluidos21.

Ineficiencia en la planificación de ensayosclínicos y estudios epidemiológicos

El no considerar la regresión a la media puedetener graves consecuencias en el desarrollo deensayos clínicos o estudios epidemiológicos. Talcomo se ha indicado anteriormente, en la reali-zación de ensayos clínicos es frecuente estable-cer como criterio de inclusión/exclusión la pre-sencia de valores por encima (o por debajo) deun determinado punto de corte para una varia-ble. Debido al efecto de la regresión a la media, eindependientemente de la eficacia de las inter-venciones, una parte de los individuos seleccio-nados en el estudio puede dejar de cumplir loscriterios de inclusión, de forma que se estudie laintervención en “pacientes” que realmente notienen la enfermedad o que la tienen en un gra-do menor al esperado. Este hecho se va a tradu-cir en una pérdida de la potencia del estudio paradetectar efectos, o incluso en la imposibilidad dedetectarlos.

Uno de los ejemplos mejor conocidos es el delMultiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)22,un ensayo clínico de prevención primaria en elque se evaluaba el efecto de un programa de in-tervención multifactorial sobre la mortalidad porenfermedad coronaria en varones de alto riesgo.La selección de los individuos como de alto ries-go, y por tanto susceptibles de ser incluidos en elestudio, se realizó en función de la presencia, enuna primera revisión, de niveles elevados de ten-sión sanguínea, colesterol sérico y consumo detabaco. Posteriormente, y antes del inicio de la in-tervención, se repitió la cuantificación de estasvariables para utilizarla como medida basal. En elcaso de la tensión arterial, la media de presióndiastólica de los individuos seleccionados dismi-nuyó desde 99,2 mmHg en la visita de screeninga 91,0 en la determinación basal (fig. 3), por loque el número de hipertensos incluidos en el es-tudio fue muy inferior al previsto, y la potencia delestudio se vio sensiblemente reducida.

El adecuado diseño de los estudios clínicos yepidemiológicos requiere la optimización de losrecursos disponibles, tanto materiales como hu-manos. Olvidar el efecto de la regresión a la me-dia puede encarecer la investigación clínica altener que aumentar el número de pacientes re-clutados, o bien, dar lugar a una incorrecta utili-

zación de los recursos al no poder obtener con-clusiones relevantes.

La regresión a la media como errorde medida no diferencial

En los estudios de asociación de un factor deexposición con una variable de efecto, es habitualcategorizar los factores de exposición continuospara evaluar su posible papel etiológico y la for-ma de la curva de dosis-respuesta. Así, por ejem-plo, los valores de colesterol en plasma puedenagruparse en “quintiles” (cinco grupos con elmismo número de participantes) con el fin deevaluar el riesgo de enfermedad de unos quinti-les frente a otros. Los errores de medida inhe-rentes a la técnica de cuantificación, unidos a laclasificación selectiva en categorías discretas,dan lugar a la presencia de regresión a la media:algunos de los sujetos que se han clasificado enel quintil superior realmente deberían pertenecera quintiles inferiores y viceversa. Se incurre, portanto, en una mala clasificación de la exposición,que se manifiesta como una atenuación del efec-to estudiado (sesgo hacia el valor nulo) y una pér-dida de potencia del estudio. Este efecto es uncaso especial de los denominados errores de me-

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LA REGRESIÓN A LA MEDIA EN LA INVESTIGACIÓN Y PRÁCTICA CLÍNICA

100

90

80

mmHg

1 2 3 4 5 6

SI

UC

S1

0

Fig. 3. Evolución de la media de tensión arterial diastó-lica en los participantes del Multiple Risk Factor Inter-vention Trial (MRFIT)22. Tanto en el grupo de trata-miento habitual (UC) como en el de intervenciónespecial (SI), la tensión arterial diastólica se redujo en-tre la primera visita de cribado y el valor basal en8,2 mmHg, un efecto debido, en su mayor parte, a laregresión a la media. En el eje de abscisas se presentael tiempo de seguimiento de los participantes, en años.(Reproducida con permiso de JAMA 1982; 248:1.465-1.477. 1982, American Medical Association.)

Page 77: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

dida no diferenciales (ya que afectan a la variablede exposición, pero no dependen de la enferme-dad desarrollada), y puede abordarse con la me-todología epidemiológica y estadística existentepara este tipo de sesgos23.

En el caso de que la variable de categorizaciónno sea el factor de exposición principal, sino unposible factor de confusión que es necesario con-trolar, la presencia de regresión a la media impi-de que el ajuste estadístico sea completo, que-dando un cierto grado de confusión residual apesar de incluir el factor de confusión en los aná-lisis estratificados o modelos estadísticos. En estecaso, el sesgo que se introduce en la evaluacióndel factor de exposición principal puede tenercualquier dirección, llevándonos a sobreestimaro infraestimar el efecto estudiado.

¿Cómo controlar el efecto de la regresión a la media?

La regresión a la media es una fuente potencialde error con importantes consecuencias tanto enla investigación como en la práctica clínica, queha de ser evitada en la medida de lo posible. Paraque se produzca regresión a la media deben co-existir tanto un proceso de selección en funciónde los valores de una variable, como un cierto gra-do de variabilidad intraindividual o del método demedición. Son múltiples las situaciones en las quela actuación clínica está restringida a un conjun-to de sujetos seleccionados, con valores por enci-ma o por debajo de unas cifras determinadas.Dado que la selección es, en buena medida,inevitable, una estrategia posible de control de laregresión a la media radica en actuar sobre lasfuentes de variabilidad intraindividual.

Las fuentes principales de variabilidad intrain-dividual son la variabilidad fisiológica, los cambiosen las condiciones de medida, y los errores demedida aleatorios. La estandarización de la tomade medidas, la utilización de personal entrenado,la certificación y validación de los instrumentos demedida, y el uso de pruebas precisas son buenasprácticas clínicas que contribuyen a disminuir lavariabilidad de las determinaciones y, por tanto, elefecto de la regresión a la media. No obstante,la eliminación completa de todas las fuentes devariabilidad es imposible, por lo que se han pro-puesto diversos métodos para controlar el efectode la regresión a la media. Su aplicación va a de-pender del objetivo de la actuación o investigaciónclínica.

En los ensayos clínicos, la inclusión de un gru-po control evita directamente el sesgo en la esti-mación del efecto que produce la regresión a la

media, ya que tanto el grupo control como el deintervención sufren el mismo grado de regresióny, por tanto, cualquier diferencia entre ambos seráatribuible al efecto de la intervención3. Hoy día re-sulta difícilmente justificable la realización de es-tudios de eficacia o efectividad no controlados.

La existencia de un grupo control, sin embar-go, no evita los errores de clasificación y la dilu-ción que éstos producen en las estimaciones deefecto. Una estrategia eficaz consiste en mejorarel proceso de selección tomando como determi-nación basal para cada paciente la media de unaserie de medidas iniciales. Dado que la variabili-dad de la media es menor que la variabilidad decualquier determinación aislada, aquélla seráuna estimación más precisa del valor “verdade-ro” de cada sujeto, lo que permite reducir tantoel efecto de la regresión como los errores de cla-sificación3,7. No obstante, la disminución delefecto de la regresión a la media que se consiguecon cada nueva medida adicional es progresiva-mente menor, por lo que el número de medidasutilizado en cada caso depende del grado de re-gresión admisible y del coste y facilidad de ob-tención de las mismas3.

Una alternativa para controlar tanto el efectode la regresión como los errores de clasificaciónconsiste en realizar la selección siguiendo unaestrategia en dos etapas4. En la selección inicialse utilizan criterios más permisivos y un númeroreducido de determinaciones. Posteriormente seaplican sobre los pacientes seleccionados crite-rios más estrictos y un mayor número de deter-minaciones, cuya media será usada como nivelde referencia basal. Esta estrategia produce unadisminución importante de los errores de clasifi-cación y del efecto de regresión, reduce la varia-bilidad basal de la variable de valoración y evitala realización de determinaciones múltiples a to-dos los pacientes en estudio.

Finalmente, existen métodos estadísticos quepermiten, bajo ciertas asunciones, estimar la im-portancia que la regresión a la media tiene en losresultados obtenidos5. Sin embargo, estos méto-dos tienen un papel secundario, ya que los efec-tos de la regresión a la media deben controlarsemediante diseños apropiados y la realización dedeterminaciones clínicas precisas.

En conclusión, la regresión a la media afecta ala mayor parte de las actuaciones clínicas en lasque existe un proceso de selección. Sin embargo,sus efectos pueden ser fácilmente minimizadosmediante la planificación de actuaciones sencillasen el momento de la selección de los pacientes,evitando la realización de pruebas secundarias nojustificadas, la administración de tratamientos in-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

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necesarios, la obtención de conclusiones erró-neas de las investigaciones clínicas o la utilizaciónineficiente de los recursos materiales y humanos.

Agradecimiento

Agradecemos a los doctores Javier Cid, JavierDamián, Enrique Gómez-Barrena y Mónica Tafa-lla sus comentarios de las versiones previas delartículo.

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LA REGRESIÓN A LA MEDIA EN LA INVESTIGACIÓN Y PRÁCTICA CLÍNICA

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El problema de la reflexión lógica y estadísticaen torno a los datos, junto al de extraer conclu-siones a partir de los mismos, forma parte esen-cial de la investigación en salud. En dos artículosaparecidos en MEDICINA CLÍNICA1,2, se expone deforma amena y dialogante, poco usual en la bi-bliografía médica, este tema bajo diversos enfo-ques de pensamiento. Propone su autor que todaconclusión o proposición del tipo “el tratamientoA es mejor que el B”, resultaría menos informati-va que una buena medición de la diferencia en-tre los tamaño de los efectos (TE) producidos porA y B, y que un hábito inveterado de economía in-telectual sería el factor que por inercia mantienela anterior forma de pensamiento. Sin embargo,el propio autor también reconoce que ya existenprobados indicios (siendo el metaanálisis el máselocuente) del desplazamiento del interés de losinvestigadores hacia la medición de los efectos,con la consecuente tendencia a abandonar el es-quema estrecho de la significación estadística.

Efectivamente, basta una lectura rápida de losartículos científicos publicados en las revistas bio-médicas, para darse cuenta de que, con frecuen-cia, la preocupación de sus autores acerca de losefectos encontrados se basa en el enfoque dela inferencia estadística propuesto por Fisher3.Este enfoque se centra exclusivamente en el re-sultado de la prueba estadística calculada, y es-pecialmente en el valor de significación (valor p)asociado a dicha prueba: a partir de la evaluacióndel valor p, y teniendo en cuenta un criterio arbi-trariamente estandarizado (p. ej., valor p mayor omenor o igual que 0,05), se determina si el fenó-meno estudiado está presente (la hipótesis nula[H0] es falsa) o ausente (la H0 es cierta) en la po-blación de la que proviene la muestra estudiada.

Sea cual sea la naturaleza del fenómeno estudia-do, aceptar la H0 siempre significa que el fenó-meno no existe. La forma literal en la que la H0 esenunciada dependerá del tipo de prueba estadís-tica empleada. Por ejemplo, en circunstancias enlas que dos poblaciones expuestas a dos trata-mientos diferentes son comparadas en cuanto ala media de días de ingreso hospitalario que pro-ducen, la H0 tomará habitualmente la forma de:“la diferencia en la media de días de ingreso en-tre los dos tratamientos es igual a 0”.

Si enunciamos de forma general el conceptode “TE” como “grado en que el fenómeno estu-diado está presente en la población”4, la acepta-ción de la H0 bajo el enfoque fisheriano siempresignifica que el TE es igual a 0, o sea, que noexiste el fenómeno en cuestión. Siguiendo con elenfoque de Fisher, el rechazo de la H0 única-mente implica que el TE puede tomar cualquiervalor diferente del 0, consideración que clara-mente imposibilita el cálculo de un valor exactopara este TE y, por tanto, la cuantificación delefecto producido.

Fueron Neyman y Pearson quienes formularonuna alternativa al método de inferencia estadísti-ca propuesto por Fisher que sí permite el cálcu-lo exacto del TE4. Brevemente, indicaremos que,además de la especificación de una H0, el méto-do de Neyman-Pearson propone la existencia deuna hipótesis alternativa (H1), contrapuesta a laH0. Como estrategia para cuantificar el grado enque el fenómeno estudiado está presente en lapoblación, o dicho de otro modo, para cuantificarel grado en que la H0 es falsa, se determinarácuál es la discrepancia entre H0 y H1. Esta dis-crepancia recibe el nombre de TE y es una de lasvariables que, junto al tamaño de la muestra, elnivel de significación (�) y la potencia estadística(1-�), está implicada en el proceso de inferenciaestadística tal y como hoy lo conocemos.

A pesar de la reconocida importancia que elconcepto de TE tiene como forma de pensamien-

El tamaño del efecto de la diferencia entre dos medias: ¿estadísticamente significativo

o clínicamente relevante?Alfonso Casadoa, Luis Prietob,c y Jordi Alonsob

aInstitut Universitari de Salut Pública de Catalunya. Universitat de Barcelona.bUnitat de Recerca en Serveis Sanitaris. Institut Municipal de Investigació Mèdica (IMIM). Barcelona.

cFacultat de Psicologia i Ciències de l’Educació Blanquerna. Universitat Ramon Llull. Barcelona.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1999; 112 (15): 584-588.Este trabajo ha sido financiado, en parte, por la CIRIT(1997 SGR 00359).

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to estadístico actual, y al igual que cualquier otranueva idea que tenga que abrirse paso enfrenta-da a la habitual inercia científica: a) su uso sigueapareciendo en pocas publicaciones de salud ycon muy baja frecuencia, y b) se enuncia de di-versas formas, habitualmente dispersas y no co-herentes, y desde varios y no siempre coinciden-tes enfoques de aplicación y pensamiento teórico5.

El presente trabajo pretende sintetizar algunosaspectos básicos relacionados con el conceptode TE, así como los relacionados con su aplica-ción y utilidad en la investigación clínica.

El índice del tamaño del efecto (ITE)

Hasta el momento, el TE ha sido considera-do de forma abstracta como un parámetro quepuede tomar cualquier valor, incluyendo el 0cuando no existe discrepancia entre H0 y H1. Enla práctica, es posible calcular un ITE para cual-quier test estadístico. Cohen4 ha proporcionadoformulaciones de cálculo para diferentes prue-bas, entre las que destacan: la prueba de la t deStudent de comparación de medias, el coeficien-te de correlación de Pearson, la prueba de dife-rencias entre proporciones, la prueba de la �2, elanálisis de regresión múltiples y el análisis de lavariancia. Todos los índices propuestos brindanuna medida de la magnitud del efecto producido,libre de cualquier unidad de medida específica.

Siguiendo con el ejemplo esbozado con ante-rioridad y mediante un razonamiento generaliza-ble a otro tipo de análisis, ilustraremos el cálculodel ITE para el caso de una de las pruebas esta-dísticas más comúnmente empleadas en la bi-bliografía biomédica: la prueba de la t de Studentde comparación de dos medias provenientes de2 muestras, cada una con n casos, y ambas alea-toria e independientemente extraídas de dos po-blaciones normalmente distribuidas. Con dichaprueba, el investigador trata de comprobar la H0

de que la diferencia entre sus respectivas mediaspoblacionales es nula. Una forma de cálculo delITE para la situación planteada se efectúa estan-darizando el efecto bruto expresado en las unida-des de la variable dependiente, en función de ladesviación estándar (común) de las medidas ensus respectivas poblaciones, también expresadaen las unidades originales de medida. Para las dosmuestras independientes, y en el caso de unaprueba bilateral, se realiza según la fórmula:

ITE = (�MA–MB�)/DEA,B

donde MA y MB designan, respectivamente, lasmedias de las muestras A y B, y DEA,B, la desvia-

ción estándar de A y B, que por el momento,como ya hemos apuntado, supondremos equiva-lentes. Así definido, el ITE resulta adimensional yexpresa la cantidad de unidades de DE que se-paran a las medias MA y MB tal y como se de-muestra gráficamente en la figura 1.

Significación estadística contra relevancia clínica

Un ejemplo con datos hipotéticos contribuiráa aclarar los conceptos hasta ahora enunciados:supongamos que se han ensayado dos técnicasquirúrgicas, A y B, para el mismo tipo de dolen-cia y que se han registrado los días de ingresohospitalario para cada técnica, encontrándoselas cifras enunciadas en la tabla I. El uso de laprueba de la t de Student, calculada, recorde-mos, para contrastar la hipótesis de la ausenciade una diferencia estadísticamente significativaentre las dos medias, produciría un valor det = –1,36 con un valor asociado de p = 0,093.Por lo tanto, y aceptando como “diferencia signi-ficativa” aquella que produjera una p 0,05, re-sultaría que las técnicas A y B no presentan unadiferencia estadísticamente significativa en el nú-mero de días de estancia hospitalaria. Sin em-bargo, una observación que destaca a simple vis-ta es que la media de días de ingreso de lospacientes del grupo B ha sido de 5 días más quelos del grupo A, de tal modo que los pacientesdel grupo B han hecho uso de 50 días más de in-greso que los pacientes del grupo A. Dado que Aha producido 200 días de ingreso en total, B haresultado en un 25 % más de días de ingresoque A. El cálculo del ITE en este caso produciríala cifra ITE = (25-20)/8,156 = 0,61, valor que,según una simple interpretación4 que luego será

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EL TAMAÑO DEL EFECTO DE LA DIFERENCIA ENTRE DOS MEDIAS: ¿ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVO O CLÍNICAMENTE RELEVANTE?

ITE

Media de A

Media de B

(DE)

Fig. 1. Representación gráfica del significado del tama-ño del efecto (TE) entre dos medias (si, por ejemplo, lamedia de A es 10, la de B 40 y la desviación estándar[DE] común 2, el índice del tamaño del efecto [ITE] es[�10-40 �/2] = 15).

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explicada más detalladamente, se entenderíacomo una diferencia de magnitud “media” entrelos dos grupos. Además de la interpretación cua-litativa del valor obtenido para el ITE, el sentidocomún haría dudar de la ausencia de una di-ferencia estadística entre ambos grupos dado elreducido tamaño muestral, por lo que segura-mente recomendaría una “ampliación” de losefectivos de cada grupo en aras de verificar siesta situación permanece o varía.

Siguiendo con esta línea de razonamiento, su-pongamos ahora que se realizan 10 intervencio-nes más con cada una de las técnicas quirúrgi-cas, y que se obtienen exactamente los mismosresultados que los presentados inicialmente en latabla I (por tanto, se duplican literalmente los da-tos de la tabla I). Un nuevo cálculo de los valoresde las medias y las DE para los grupos A y B(ahora con 20 pacientes cada uno) conduciráahora a los resultados MA = 20, DEA = 7,95,MB = 25 y DEB = 7,95. El cálculo de la pruebaestadística resultará en un valor de t = –1,98 yp = 0,027. Ahora, a pesar de que se ha produci-do el mismo cambio promedio entre las dos téc-nicas quirúrgicas, al disponer de un tamañomuestral mayor, podemos afirmar que la diferen-cia entre ambas es estadísticamente significativa.Obsérvese que la significación p ha disminui-do su valor cuatro veces y media (un 450 %)respecto al cálculo anterior; sin embargo elITE = (25-20)/7,95 = 0,63 ha aumentado su va-

lor en sólo un 2% respecto al ITE inicial calcula-do con un tamaño muestral menor. Desde la óp-tica puramente estadística, la interpretación hacambiado radicalmente, y ahora se puede decirque ambas técnicas producen estancias hospi-talarias significativamente distintas (p = 0,027);sin embargo, desde un punto de vista clínico, ytal como el ITE ha puesto en evidencia, el fenó-meno estudiado ha permanecido esencialmenteinvariable (si bien es cierto que la variancia del fe-nómeno se ha visto modificada).

La interpretación del ITE

Si bien la interpretación de los resultados deun test de significación es materia reiteradamen-te tratada en libros y artículos especializados enla bioestadística, la epidemiología o la investiga-ción médica, no sucede lo mismo con la inter-pretación de las medidas del TE. La interpreta-ción más sencilla de cualquier ITE asociado auna prueba estadística se basa en una conven-ción propuesta por Cohen4 centrada en la propo-sición de unos valores (puntos de corte) que sir-van como definiciones operacionales de losadjetivos “pequeño”, “mediano” y “grande”.Para el caso que nos ocupa, el ITE de la diferen-cia entre dos medias, Cohen ha propuesto valo-res de 0,2, 0,5 y 0,8, respectivamente. Si bien esevidente que los valores asociados a estos adjeti-vos son totalmente relativos y que su significadodepende específicamente del contexto de la in-vestigación desarrollada, su uso puede ser justi-ficado en la medida en que cualquier otra con-vención (p. ej., el nivel de significación de p en0,05) pueda serlo. Siempre que no se abuse desu interpretación, lo único que debemos pedirlea una convención arbitraria es que sea razona-ble. Cohen4 ha justificado estos puntos de cortea partir de su experiencia con los ITE y también,como veremos a continuación, a partir de otrasinterpretaciones más elaboradas.

Para el ejemplo que discutimos, Cohen4 hapropuesto tres opciones adicionales de interpre-tación, fundamentadas todas ellas en la asunciónde que las poblaciones comparadas mediante laprueba de la t de Student son normales, igual-mente numerosas y de igual variabilidad (DE).Las tres interpretaciones se centran en el ITEcomo medida del porcentaje de no solapamien-to de las distribuciones comparadas.

La primera interpretación (I1) se basa en elcálculo del porcentaje no solapado del área cu-bierta por las dos poblaciones; en la figura 2, seríaequivalente al cociente que formaría la medida delárea sombreada dividida entre el área total ence-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

TABLA IDÍAS DE INGRESO HOSPITALARIO

ASOCIADOS A DOS TÉCNICASQUIRÚRGICAS (A Y B) DIFERENTES

Técnica A Técnica BN.º de paciente Días N.º de paciente Días

1 10 11 152 10 12 153 10 13 154 20 14 255 20 15 256 20 16 257 20 17 258 30 18 359 30 19 35

10 30 20 35MA = 20 MB = 25DEA = 8,165 DEB = 8,165

M: media de los días de ingreso en A y B,DE: desviación estándar de los días de ingresoen A y B.

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rrada por las curvas. Para el ejemplo que nos ocu-pa y para entender el significado de I1, quizá seamejor señalar que el área solapada (1-porcentajeno solapado) nos proporciona información sobrela proporción de sujetos cuya cantidad de días deingreso pudo haberse producido tanto bajo el usode la técnica A como de la B, de tal manera que amayor ITE, menor porcentaje solapado.

La segunda interpretación (I2) se basa en elporcentaje del área comprendida (con relación alárea total bajo la curva) entre el punto de inter-sección de las dos curvas de distribución y el ex-tremo de la cola opuesta para una cualquiera delas distribuciones (fig. 3). En ésta, la zona som-breada indicaría el porcentaje de sujetos de la in-tervención B que superarían a idéntico porcenta-je de sujetos en la intervención A.

Bajo la tercera interpretación (I3) del ITE(fig. 4), el porcentaje del área comprendida en A,desde su cola izquierda, hasta la media de B, nosindicaría el porcentaje de sujetos de A que sonsuperados por el 50% de los sujetos de B.

Cualquiera de estas interpretaciones puede serutilizada independientemente. Si recordamosque el valor del ITE para la prueba de la t de Stu-dent está expresado en unidades de desviaciónbajo la curva normal (z) y definimos PITE como elárea (porcentaje de casos) bajo la curva a la iz-quierda de un valor de ITE (z) dado, el cálculo deI1, I2, e I3 para un ITE cualquiera se puede rea-lizar de forma sencilla a partir de una tabla de z yconsiderando las siguientes fórmulas4:

I3 = PITE

I2 = PITE/2

I1 = (2PITE/2-1)/PITE/2

Para calcular I1, I2 e I3 para el ITE = 0,63 ob-tenido en el segundo caso del ejemplo presenta-do, sólo tenemos que buscar en una tabla de z elvalor z = 0,63 (el ITE) y comprobar que equivalea una proporción (PITE) del 73,57%. Ya sabemosque I3 es igual al 73,57%, o dicho de otro modo,que el 50% de los sujetos de la técnica quirúrgi-ca B superan en tiempo de ingreso hospitalario aun 73,57 % de los sujetos intervenidos con latécnica A. A partir de este resultado y sustituyen-do en las fórmulas anteriores, podremos com-probar que I2 = 62,36 %, o sea que el 62,36 %de los sujetos intervenidos con la técnica B per-manecen más tiempo ingresados que el 62,36%de los sujetos intervenidos con la técnica A y queI1 = 39,65%, o dicho de forma equivalente, queel 60,35% (1-39,65%) del total de los días de in-greso pudo haberse producido tanto por el usode la técnica A como de la B.

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EL TAMAÑO DEL EFECTO DE LA DIFERENCIA ENTRE DOS MEDIAS: ¿ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVO O CLÍNICAMENTE RELEVANTE?

A B

Fig. 2. Representación gráfica de la primera interpreta-ción (I1) del índice del tamaño del efecto (ITE) de la di-ferencia entre dos medias.

A B

Fig. 3. Representación gráfica de la segunda interpre-tación (I2) del índice del tamaño del efecto (ITE) de ladiferencia entre dos medias.

A B

Fig. 4. Representación gráfica de la tercera interpreta-ción (I3) del índice del tamaño del efecto (ITE) de la di-ferencia entre dos medias.

Empleando la I1, que nosotros calificaríamoscomo la más fácil de comprender para una per-sona ajena a la metodología estadística, y enla-

Page 83: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

zando con la interpretación arbitraria antes discu-tida, podemos observar que los ITE de tamaño“pequeño” (0,2), “mediano” (0,5) y “grande”(0,8) equivalen, respectivamente, a un 14,7, un33 y un 47,4% de no solapamiento de las áreascombinadas. Cuanto mayor es el ITE, menor es elárea de solapamiento entre las dos distribucionescomparadas y esto ilustra que tales puntos de cor-te arbitrarios responden satisfactoriamente a lasexigencias de plausibilidad antes planteadas.

El incumplimiento de las condicionesde aplicación

La fórmula para obtener el ITE seleccionadocomo ejemplo, así como las estrategias de inter-pretación de su resultado, ha sido diseñada parael caso de una prueba t de Student entre dos me-dias de dos muestras independientes (A y B)(condición I), de igual tamaño (condición II), queprovienen de poblaciones de igual variancia (con-dición III) y normalmente distribuidas (condi-ción IV)4. En la práctica puede ocurrir que estascondiciones no se cumplan, por lo que habráque pensar en formulaciones alternativas ade-cuadas para cada circunstancia.

El incumplimiento de la condición II, la que su-pone la igualdad de los tamaños muestrales (nA

y nB), no afectará a la validez de la interpretacióndel ITE en términos de I1, I2 e I3 siempre que laDE sea igual en las dos muestras, ya que en talcaso seguiremos asumiendo que el tamaño delas dos poblaciones es el mismo.

En el caso de que las dos DE sean diferentes enlas dos muestras, nos encontraremos ante el in-cumplimiento de una de las asunciones primor-diales (condición III), bajo las cuales la prueba tde Student debe ser aplicada. Si a pesar de ello,el tamaño muestral es igual en ambas muestras,existen evidencias de que la prueba de la t de Stu-dent mantendrá una moderada firmeza en sus re-sultados4. De todas formas, cuando las DE seandiferentes, el ITE para esta prueba deberá sermodificado. En lugar de utilizar la DE común (ya nolo es) en el denominador de la fórmula propuesta,se deberá obtener una estimación conjunta de ladesviaciones (DE�) a partir del cálculo de la raízcuadrada de la media de las dos variancias.

DE� = (IDEA2 + DEB

2I/2)1/2

Las interpretaciones del ITE obtenido a partirde DE’ mediante la estrategia de calcular I1, I2 eI3 ya no tendrá validez. Sin embargo, se puedemantener la aproximación basada en los puntosde corte 0,2, 0,5 y 0,8 propuesta por Cohen4.

Si en lugar de disponer de dos muestras inde-pendientes (condición I), lo que se pretende esestablecer el TE de las diferencias entre dos me-dias que provienen de un grupo de n observacio-nes apareadas, por ejemplo entre evaluacionesclínicas antes de una intervención X y despuésde ella Y, se utilizará la prueba de la t de Studentpara datos apareados. En este caso, la prueba dela t de Student de la diferencia entre la media deX y la media de Y se calculará a partir del análisisde la variable diferencia (�X-Y� = Z), por lo que laestimación del ITE para este caso particular sellevará a cabo a partir de la siguiente fórmula4:

ITE� = �mz�/DEz

en la que mz es (o representa) a la media de la di-ferencia entre X e Y, y DEz a la desviación están-dar de dicha diferencia. El ITE� está expresado,en este caso, en unidades de DE de las diferen-cias; para interpretar sus valores de la misma for-ma que hemos enunciado para una comparaciónde muestras independientes, bastará con multi-plicarlos por la raíz cuadrada de 2, para com-pensar la disminución del error de muestreo ob-tenida al aplicar un diseño apareado.

El incumplimiento de la cuarta condición, queasume la normalidad de las distribuciones impli-cadas en el análisis de las diferencias, supondrá,en cualquier caso, la imposibilidad de calcular elITE mediante la formulación aquí propuesta. Sepodría sugerir una alternativa, centrada en el usode las medianas de las distribuciones y del rangointercuartil, en sustitución de las estimaciones delas medias y la DE de la población, respectiva-mente. Sin embargo, esta nueva aproximacióntampoco permitiría una interpretación precisa delos valores de los ITE obtenidos, ya que el cálcu-lo del solapamiento de las distribuciones sólo sepuede llevar a cabo asumiendo la normalidad delas mismas.

Una aproximación diferente para solventar elproblema de la no normalidad podría centrarse enel desarrollo de un algoritmo que permitiese esti-mar el porcentaje de solapamiento de las áreas delas distribuciones de los datos, sin necesidadde asumir una forma precisa para ellas, o bien su-poniendo alguna otra forma de distribución nonormal, convenientemente justificada. Cabe notarque bajo este enfoque lo esencialmente impor-tante no sería el cálculo del ITE, sino su interpre-tación, valorando directamente el impacto real del“desconocido” TE mediante estrategias como I1,I2 e I3. Esta proposición pudiera ser, desde elpunto de vista estrictamente teórico, discutible;sin embargo, desde el punto de vista práctico, su

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. BIOESTADÍSTICA

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implementación llenaría un hueco que por vacíonos lleva a dejar análisis por hacer, o bien a apli-car inadecuadamente los métodos descritos, conlas imprevisibles consecuencias de esta acción.

Conclusión

A la hora de analizar los datos obtenidos en elámbito de la investigación en salud, todavía se en-fatiza, a pesar de las críticas suscitadas1,2,6, lacomprobación de la significación estadística de losresultados. La confianza depositada en esta apro-ximación tradicional, basada en la estadística in-ferencial propuesta por Fisher, puede conducir ala aceptación de la H0 (se acepta que el fenóme-no no existe), cuando ésta es en realidad falsa.

El uso de los indicadores puntuales del TE pro-puestos por Cohen, y asentados en la concepciónde la inferencia estadística de Neyman y Pear-son, puede subsanar los errores de interpretaciónsuscitados por la falta de potencia en las pruebasestadísticas calculadas, y se convierte en una al-ternativa complementaria a considerar a la horade extraer conclusiones a partir de los datos ob-tenidos.

Para el caso particular de la diferencia entredos medias, generalizable a cualquier otra prue-ba estadística, las estrategias de interpretación delos ITE constituyen también una nueva opciónpara evaluar e identificar cambios clínicamenterelevantes, independientes de la unidad de me-dida considerada y del tamaño de las muestrasestudiadas. En este sentido, el cálculo de los ITEha sido propuesto, por ejemplo, como sistemapara valorar si determinados cambios detectadosen el estado de salud de los individuos, poten-cialmente inducidos por una intervención (p. ej.,un ensayo clínico), pueden ser considerados clí-nicamente relevantes5,7-10.

Si bien es importante recordar que existe unaserie de asunciones básicas a cumplir antes decalcular cualquier ITE4, desde aquí quisiéramos

proponer su uso generalizado en aras de unamejor y más adecuada comprensión de los re-sultados obtenidos a partir del análisis estadísti-co de los datos.

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EL TAMAÑO DEL EFECTO DE LA DIFERENCIA ENTRE DOS MEDIAS: ¿ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVO O CLÍNICAMENTE RELEVANTE?

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Parte 3

CALIDAD Y BUENASPRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 86: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

A pesar de sus limitaciones, el ensayo clínicocontrolado (ECC) continúa siendo la mejor herra-mienta para evaluar la eficacia y seguridad de unnuevo tratamiento. Para que haya llegado a con-vertirse en el estándar de oro de la investigaciónclínica ha sido necesario el análisis minucioso delos defectos y los sesgos existentes en los prime-ros diseños y la puesta en marcha de medidasencaminadas a evitarlos. De esa forma se han idodesarrollando métodos de evaluación más obje-tivos, se ha generalizado el empleo de la aleatori-zación, del enmascaramiento, y del correcto aná-lisis estadístico. Esos son los pilares sobre los quedescansa la calidad de un ensayo clínico (EC) ylos que garantizan la fiabilidad de los resultadosobtenidos1-5.

Debido al creciente número de EC que se pu-blican actualmente, puede ser de gran utilidadcontar con métodos que ayuden a evaluar de for-ma rápida y sistemática su calidad, mediante elanálisis de los requisitos metodológicos y éticosnecesarios para que puedan aceptarse sus con-clusiones. Diversas revistas médicas internacio-nales han analizado los defectos metodológicosmás comunes, que aparecen en los ensayos clí-nicos publicados6,7, y en los últimos años han sur-gido distintos cuestionarios o check-lists8-14, e in-cluso algunas revistas, como British MedicalJournal han propuesto sus propios check-lists so-bre los apartados que debe tener un ensayo clíni-co para que pueda ser aceptada su publicación16.

Además de su objetivo fundamental, valorar silos métodos utilizados y los resultados obtenidosen la investigación son adecuados para producirinformación útil9, los check-lists cumplen una im-portante labor formativa, aportando información,métodos e hipótesis nuevas y fomentando el sen-tido crítico con los estudios que ya se han reali-zado o que se puedan realizar en un futuro1.

El objetivo de este trabajo ha sido elaborarunos check-lists prácticos, que puedan ser utili-zados de forma fácil y rápida para evaluar ensa-yos clínicos publicados y protocolos de ensayosclínicos. La distinta perspectiva de los autores,que trabajan en áreas complementarias relacio-nadas con la investigación clínica (administraciónsanitaria, hospital e industria farmacéutica), y lautilización de los términos en español, son las dosprincipales ventajas que pueden aportar loscheck-lists que se presentan; sin olvidar que launidad de criterios a la hora de leer críticamen-te los estudios publicados, de aceptar trabajos porlos editores de revistas y de diseñar y evaluar losprotocolos de los ensayos, puede contribuir al au-mento de la calidad de la investigación clínica,gracias a la generación de información cada díamás válida.

La utilidad fundamental del primero de loscheck-lists propuestos es la evaluación de ensayosclínicos publicados. Su uso ayuda a conocer cuá-les son los puntos que se deben analizar y las re-percusiones que pueden tener las deficiencias en-contradas en los mismos. El segundo check-list,muy similar al anterior, sirve para evaluar la cali-dad en el diseño de protocolos de ensayos clíni-cos. Puede servir de guía para aquellos investiga-dores que quieran diseñar un estudio teniendo encuenta los aspectos metodológicos y éticos que sedeben considerar cuando se va a realizar una in-vestigación en seres humanos. También puedeser útil para los Comités Éticos de Investigación Clí-nica, responsables en gran medida, especialmen-te cuando se desarrolle la Ley del Medicamento17,de garantizar la protección de los sujetos que par-ticipan en el ensayo, mediante un riguroso estudiode los aspectos anteriormente señalados.

Tras realizar una revisión de algunos de loscheck-lists publicados8-15, se definió un modelo“ideal”, que tuviera unas determinadas caracte-rísticas generales: extensión, método de evalua-ción y formato, entre otros. Posteriormente, cada

Evaluación crítica de ensayos clínicosJ.A. Sacristán, J. Sotoa e Inés Galende Domínguezb

Departamento de Investigación Clínica, Lilly S.A. aUnidad de Farmacología Clínica. Hospital Santa Cruz. Liencres. Cantabria.Centro Regional de Farmacovigilancia de Cantabria. bSubdirección General de Evaluación de Medicamentos.

Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad y Consumo.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1993; 100 (20): 780-787.

Page 87: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

uno de los autores elaboró de forma indepen-diente sendos cuestionarios, que después fueronconfrontados, confeccionando de forma consen-suada los definitivos.

Para intentar evitar confusiones, siempre quefue posible se definieron los términos empleados,y se señalaron sus equivalentes en inglés, por elgran arraigo que éstos tienen.

Contenido de los cuestionarios (check-lists)

En el anexo I se nuestra el check-list para laevaluación de ensayos clínicos publicados; y enel anexo II el correspondiente a la evaluación deprotocolos de EC.

En ambos casos el formato es similar: se indi-can unos apartados generales que se deben eva-luar (enmascaramiento o, métodos estadísticos,etc.), y en cada uno de ellos se formulan laspreguntas que deben considerarse para podervalorar de forma correcta cada uno de estosapartados. Por ejemplo, en el apartado “Análisisestadístico” es preciso comprobar si se ha calcu-lado de forma correcta el tamaño de la muestra,o si se indican las pruebas estadísticas utilizadas.A estos “subapartados” se les califica como ade-cuado (+), dudoso (±), inadecuado (–) o no apli-cable (NA). Tras evaluar esos puntos, y de acuer-do a los mismos, debe realizarse una valoraciónglobal del apartado general, calificándolo comocorrecto (C), aceptable (A), dudoso (R), inco-rrecto (I) o no aplicable (NA), siempre teniendoen cuenta la particularidad de cada ensayo (fasede desarrollo del fármaco, enfermedad en estu-dio, o alternativas terapéuticas). Aunque puedenutilizarse para cualquier tipo de ensayo clínico,estos cuestionarios están enfocados de forma es-pecial a la evaluación de ensayos clínicos en fa-ses III y IV. En los ensayos clínicos en fases I y IIa veces no será necesario incluir alguno de losapartados (p. ej., cálculo del tamaño de la mues-tra o enmascaramiento) y quizá sea necesario te-ner en cuenta otro tipo de consideraciones. Lomismo ocurre con determinadas enfermedades,que pueden requerir diseños específicos y cuyaevaluación mediante estos check-lists puede re-sultar complicada (p. ej., oncología, sida, etc.).

A continuación se definen los términos em-pleados y se analizan los subapartados que con-sideran:

Check-list para evaluación de ensayos clínicospublicados (anexo I).

Objetivo del estudio. Todo ensayo clínico debeestar justificado y orientado hacia un objetivo

principal, correctamente definido y basado enuna hipótesis previa plausible. Sólo sabiendo quées exactamente lo que se busca se puede in-terpretar de forma adecuada un resultado. Engeneral, el diseño debe estar encaminado a con-testar un sola pregunta. Los estudios que preten-den dar respuestas a varias preguntas suelen serexcesivamente complicados y responden habi-tualmente de forma parcial a todas ellas.

Criterios de selección de los sujetos. Deben es-pecificarse los criterios que deben cumplir los po-sibles sujetos participantes para su inclusión enel estudio: edad, sexo, origen del paciente (hos-pitalizado, ambulatorio) y la definición del/os cri-terio/s diagnóstico/s (subtipo, escala de grave-dad, etc.), a ser posible de acuerdo a criteriosinternacionalmente aceptados10. Así mismo, seindicarán aquellos criterios que, de presentarse,excluirían a los sujetos, tanto para comenzar elestudio, como caso de aparecer a lo largo delmismo.

Los resultados sólo podrán extrapolarse (re-presentarán) a aquella población de pacientesque cumplan los criterios de selección exigidos ala muestra que participa en el ensayo. Por ello losestudios de tipo explicativo, con unos criteriosmuy restrictivos, intentan dar respuesta a un as-pecto muy concreto de un pequeño grupo de pa-cientes, y los estudios pragmáticos, con criteriosde selección más amplios, darán lugar a resulta-dos que serán extrapolables a la gran mayoría delos pacientes.

Definición del tratamiento experimental y con-trol. Para ser reproducible es preciso especificarla dosis, intervalo, duración, etc.1O. Es necesariovalorar si el tratamiento elegido como control esadecuado para el propósito del estudio y si esaceptable desde el punto de vista ético el uso deplacebo (en caso de emplearse). También debe-ría señalarse si se permite o no el uso de medica-ción concomitante, si se valora su influencia o loscasos en los que está previsto el uso de medica-ción de rescate; si se ha realizado un período delavado (washout period), entendiendo como tal eltiempo necesario para eliminar la influencia de untratamiento previo (al inicio del ensayo o duranteel mismo en diseños cruzados)18,19.

Cada vez se está concediendo una mayor im-portancia a la valoración del cumplimiento tera-péutico10,20. Es imposible establecer conclusio-nes si los pacientes no toman correctamente lamedicación. Es preciso conocer el grado de cum-plimiento y señalar el método empleado para ello:recuento de la medicación sobrante, medida de

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 88: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

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EVALUACIÓN CRÍTICA DE ENSAYOS CLÍNICOS

ANEXO ICHECK-LIST PARA EVALUAR ENSAYOS CLÍNICOS PUBLICADOS

C A D I NA

1. Definición del objetivo del estudio: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Existe un objetivo fundamental?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se define una hipótesis a priori ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

2. Criterios de selección de los pacientes: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Se especifican adecuadamente los criterios de inclusión? (edad, sexo, criterios diagnósticos, etc.) . . . . � � � �

¿Se especifican adecuadamente los criterios de exclusión? . . � � � � C A D I NA

3. Definición del tratamiento experimental y control: . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Es reproducible? (dosis, intervalo, duración, vía deadministración, etc.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �

¿Es el control adecuado? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se especifica el tratamiento concomitante? . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Sería necesario un período de lavado?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se mide el cumplimiento y se especifica el método?. . . . . . . � � � �

C A D I NA4. Comparabilidad de los grupos de tratamiento(asignación aleatoria): . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Se realiza asignación aleatoria de los sujetos(aleatorización). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �

¿Se especifica el método de aleatorización?. . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Es la aleatorización ciega? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Son los grupos comparables al inicio? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se necesitaría un período de preinclusión? . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �

C A D I NA5. Medición objetiva de los resultados(enmascaramiento):. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Es adecuado el método de enmascaramiento?. . . . . . . . . . . . . � � � �¿Estudio no enmascarado? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Simple ciego?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Doble ciego o doble dummy? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se ha valorado la eficacia del enmascaramiento?. . . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

6. Variable principal de valoración (end point): . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Es objetiva?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Es relevante desde el punto de vista clínico?. . . . . . . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

7. Criterios de evaluación de la respuesta: . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Es/son objetivo/s? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Es/son sensible/s y específico/s? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Es/son un/os método/s validado/s? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se especifican los criterios de fracaso?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Es suficiente el período de seguimiento

postratamiento? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

8. Pérdidas: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Se especifican las pérdidas prealeatorización? . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se especifican las pérdidas postaleatorización? . . . . . . . . . . . . � � � �¿Abandonos (drop out)? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Retiradas (withdrawal)?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Pueden reemplazarse? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �

(Continúa)

Page 89: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

valores plasmáticos o urinarios, marcadores quí-micos o métodos microelectrónicos. Además, esnecesario evaluar la repercusión del incumpli-miento en función del tipo de tratamiento, porejemplo es distinto no tomar una dosis de un tra-tamiento antibiótico, que no tomar una dosis deun tratamiento hipolipemiante.

Comparabilidad de los grupos de tratamiento.Para evaluar la respuesta a un determinado fac-tor (tratamiento), es preciso que los grupos en es-tudio sean comparables en todas sus caracterís-ticas excepto en dicho factor. Para intentarconseguir este objetivo es necesario evitar los ses-gos de selección, tanto conscientes como incons-cientes, y ello se consigue mediante la asignaciónaleatoria de los sujetos a los grupos de tratamien-to10. La asignación aleatoria o aleatorización esel procedimiento sistemático y reproducible por elque los sujetos participantes en un estudio clíni-co son distribuidos al azar en los distintos grupos

de tratamiento, de tal forma que todos ellos tienenla misma probabilidad de recibir cualquiera de losposibles tratamientos19. Es un método imprescin-dible para reducir los sesgos de selección de lospacientes9,21-24.

En el caso de factores pronósticos conocidospuede recurrirse a la estratificación, que consis-te en la asignación de los pacientes a unos gru-pos determinados según estos factores pronósti-cos o características especiales que puedeninfluir en los resultados del estudio19,24. Una vezestratificados (normalmente según dos o tres va-riables), los pacientes se aleatorizan a uno u otrogrupo de tratamiento. Esta técnica es más im-portante cuando el tamaño de la muestra es in-ferior a 50 pacientes19,25.

En los EC publicados debe comprobarse si losgrupos eran comparables al inicio10, tambiénmediante estratificación o emparejamiento de losfactores de confusión y/o pronósticos más im-portantes: estadio de la enfermedad, enferme-

84

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

ANEXO ICHECK-LIST PARA EVALUAR ENSAYOS CLÍNICOS PUBLICADOS (Continuación)

C A D I NA

9. Diseño estadístico: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Se realiza un cálculo a priori del número de pacientes?. . . . . � � � �¿Se tiene en cuenta el error alfa? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se tiene en cuenta el poder estadístico? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se tienen en cuenta las diferencias clínicamente

relevantes? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se tienen en cuenta los abandonos? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se especifican y son adecuados los test estadísticos

empleados? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

10. Análisis de los resultados: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Se realiza análisis por intención de tratar? . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se realiza análisis por tratamiento? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se realiza análisis de subgrupos sobre hipótesis a priori? . . � � � �¿Se valora la repercusión de las pérdidas?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

11. Conclusiones: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Son justificadas (validez interna)?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Puede generalizarse (validez externa)? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Son justificadas las conclusiones por subgrupos? . . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

12. ¿Es adecuado el método de recogida e imputabilidad de acontecimientos adversos? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � �

13. ¿Se especifica si el ensayo se realizó según BPC?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � �

14. ¿Se aprobó el protocolo por un Comité ético de investigación clínica?. . . . � � � � �

15. ¿Se solicitó consentimiento informado a los sujetos participantes en el EC? � � � � �

+ = adecuado; ± = dudoso; – = inadecuado; NA = no aplicable; C = correcto; A = aceptable; D = dudoso;I = incorrecto; NA = no aplicable.

Page 90: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

dades asociadas, entre otros. Es convenientepresentar esos datos de forma tabulada en elapartado de resultados. La aleatorización debeser ciega10, esto es, que el investigador desco-nozca a qué grupo de tratamiento corresponde-rá el siguiente paciente. Debería especificarse elmétodo empleado para mantener el ciego (p. ej.,sobres cerrados)19. En determinados ensayosserá necesario realizar un período de preinclu-sión (run-in period), que es el tiempo previo a laaleatorización necesario para estabilizar la situa-ción clínica de los pacientes o valorar el cumpli-miento.

Medición objetiva de los resultados. Aunque laasignación aleatoria disminuye el sesgo de selec-ción de los pacientes, los resultados del estudiopueden verse distorsionados cuando el pacienteo el investigador conocen el tratamiento asigna-do. Estos sesgos de valoración pueden reducirsemediante el enmascaramiento de las sustanciasempleadas en el estudio19.

Aunque no debería emplearse, se utiliza eltérmino ensayo abierto o no ciego para los ensa-yos clínicos en los que tanto el sujeto como el in-vestigador conocen el grupo de tratamiento alque aquél ha sido asignado; simple ciego cuan-do el sujeto (o a veces el investigador) descono-ce el grupo de tratamiento al que pertenece, ydoble ciego cuando tanto el paciente como el in-vestigador desconocen la asignación a los gru-pos de tratamiento18,19. Además, cuando se re-curre a una tercera persona que desconoce eltratamiento que está recibiendo el sujeto, paraevaluar la respuesta, se denomina evaluaciónciega por terceros. El doble enmascaramiento(double dummy) es un tipo de doble ciego en elque, por resultar imposible lograr que la medi-cación de los grupos sea idéntica, junto al trata-miento experimental, se administra placebo deltratamiento control y viceversa. Es muy impor-tante que se describan correctamente todas es-tas medidas en la sección material y métodosdel estudio.

La otra pregunta que debe realizarse es si elenmascaramiento ha sido eficaz. A pesar de queel diseño del estudio sea doble ciego, es posibleque a lo largo del estudio pueda descubrirse aqué grupo de tratamiento pertenece, bien porpresentar efectos adversos predecibles, por apa-rición de alteraciones de los parámetros de labo-ratorio, interacciones farmacocinéticas, colora-ción de la orina.

A veces es imposible realizar un enmascara-miento perfecto de los tratamientos. En tales ca-sos habrá que considerar la repercusión que

puede tener sobre los resultados obtenidos. Tra-tar de conseguir un enmascaramiento perfectonunca debe suponer un aumento del riesgo paralos sujetos.

Variable principal de valoración (end point). Entodos los ensayos clínicos debe existir una varia-ble que sea considerada como la más importan-te para la evaluación final de los resultados. Esdeseable que sea lo más objetiva posible y quetenga relevancia desde el punto de vista clínico19.No es raro ver ensayos clínicos donde se de-muestra una diferencia significativa de una seriede parámetros secundarios, sin ningún interés enla práctica clínica. Esto debe hacer sospechar unanálisis a posteriori de dichos parámetros, tras noencontrar diferencia significativa en la variableprincipal de valoración entre el tratamiento expe-rimental y el control.

Criterios de evaluación de la respuesta. El cri-terio de medida debe ser objetivo, lo que es es-pecialmente importante en el caso de estudiosmulticéntricos, donde los distintos puntos de vis-ta de los investigadores podrían introducir impor-tantes sesgos (principalmente de valoración), lle-gando a invalidar los resultados26.

Es necesario elegir métodos validados, sensi-bles y específicos9, requisitos indispensablespara que podamos detectar las posibles diferen-cias existentes, y asegurar que esos resultadosson fiables. En el caso de determinaciones de la-boratorio, es necesario indicar que se realizancontroles (internos y externos) de calidad en losaparatos, así como los coeficientes de variacióndetectados.

Los criterios de fracaso deben estar siempreespecificados, y el seguimiento postratamientotiene que ser suficientemente largo, en funciónde la patología y las características específicas deltratamiento en estudio.

Pérdidas. Las pérdidas prealeatorización serefieren a los pacientes elegibles que, por volun-tad propia o del investigador, no participan en elensayo. Deben conocerse las características deestos pacientes, puesto que si difieren de lasde los sujetos incluidos, no será posible genera-lizar los resultados (la muestra sólo será repre-sentativa si se aleatorizan todos o la mayoría delos pacientes considerados susceptibles de elec-ción)19,27.

También hay que indicar las pérdidas despuésde la aleatorización10,19,27: abandonos (drop out)o pacientes que no quieren o no pueden conti-nuar en el estudio y de los que no se puede rea-

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EVALUACIÓN CRÍTICA DE ENSAYOS CLÍNICOS

Page 91: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

lizar seguimiento, y las retiradas (withdrawal) opacientes que deben abandonar por aparición dereacciones adversas o de criterios de exclusiónsecundarios, pero de los que se puede realizarun seguimiento. Ninguno de estos pacientes de-bería ser sustituido, ya que el nuevo paciente notendría la misma oportunidad de ser incluido enlos grupos del estudio. Para evitar que la pérdidade sujetos disminuya el número global de losmismos y, por tanto, el poder estadístico del es-tudio, habría que preverlas de antemano e in-cluirlas al realizar el cálculo del tamaño de lamuestra.

Diseño estadístico. El diseño estadístico inco-rrecto es uno de los problemas más comunes enlos ensayos clínicos publicados24,28, y hay algu-nos check-lists que sólo analizan este aspec-to12,29. Es esencial realizar un cálculo a priori delnúmero de pacientes necesarios para detectaruna determinada diferencia, basándose en elerror alfa (normalmente de un 5%), en el poderestadístico (o en el error beta) y en lo que se con-siderará diferencia clínicamente relevante24,30,31.Esta es la única forma de saber si la posible faltade diferencia detectada se debe a un tamaño in-suficiente de la muestra (equivalencia no es lomismo que falta de diferencia) o a una falta de di-ferencia real, evitando de esta forma el gran pro-blema de los “falsos negativos”. Por ello es im-portante, en el caso de resultados negativos,hacer mención, en la discusión, de la influenciadel error beta y el poder estadístico en los resul-tados obtenidos10,29.

No resulta raro ver cómo suelen elegirse demanera arbitraria 20 o 30 pacientes, de formaque resulta imposible extraer cualquier tipo deconclusión (a no ser que haya grandes diferen-cias entre los tratamientos que se comparan). Nohay que olvidar que con una muestra pequeñaresulta difícil detectar diferencias reales, mientrasque con una muestra suficientemente grande sepuede detectar casi cualquier diferencia, por mí-nima que sea.

Las pruebas estadísticas que serán utilizadasen la sección “Resultados” deberían estar pre-viamente indicadas en el apartado de “Materialy métodos”, y tienen que ser las más adecuadaspara el tipo de variables que se pretende ana-lizar29.

Durante los últimos años han aparecido nu-merosas publicaciones28-31,34 insistiendo en queresulta preferible expresar los resultados en for-ma de intervalos de confianza que como valor dep (no es lo mismo una p de 0,06 que una pde 0,4 y, sin embargo, en los 2 casos se habla de

diferencias no significativas), ya que dichos in-tervalos permiten obtener una idea más real dela magnitud de las diferencias observadas. A pe-sar de ello resulta muy difícil encontrar artículosen los que se siga este consejo. No obstante, lautilización de intervalos de confianza no debeeximir de realizar el cálculo del tamaño de lamuestra35.

Es inaceptable expresar los resultados comotantos por ciento, extrayendo conclusiones de sucomparación directa, sin realizar ningún tipo deanálisis estadístico.

Análisis de los resultados. Deberían analizarselos pacientes asignados inicialmente a cada gru-po de tratamiento, independientemente de quehayan completado o no el período de tratamien-to y/o seguimiento. Esto es lo que se conocecomo análisis por intención de tratar (intention totreat)1,18,19, y tiene una especial importancia endeterminados tipos de ensayos, como por ejem-plo los de antibióticos, ya que es la única formade demostrar su eficacia real cuando sean utili-zados en la práctica clínica diaria, donde muchasveces no es fácil la realización de cultivos y anti-biogramas que permitan excluir a un paciente enel que aparecen resistencias.

El otro tipo de análisis, en el que sólo se inclu-yen los pacientes evaluables (p. ej., pacientes enlos que el germen aislado es sensible al antibióti-co a estudio, que han recibido un número míni-mo de dosis del tratamiento, etc.) se conocecomo análisis por tratamiento1,18. Éste puede serrealizado tras el anterior, aunque en determina-dos tipos de estudios es el más idóneo.

En el análisis de los resultados hay que consi-derar el número de pacientes que completaron eltratamiento y el motivo y posible repercusión delas pérdidas en cada grupo9,1O. Resulta muy fre-cuente que se realicen análisis por subgrupos, deforma exploratoria y sin una hipótesis a priori28.Evidentemente, “cruzando” todas las variables esprobable encontrar algún resultado significativo.Este tipo de comparaciones múltiples puede re-sultar útil para establecer nuevas hipótesis y plan-tear ensayos adicionales encaminados a resolveruna nueva pregunta, pero nunca para extraerconclusiones de los mismos.

Conclusiones. Las conclusiones deben estarbasadas en los resultados obtenidos. Se entien-de por validez interna la validez de los resultadospara los pacientes del estudio36. Así mismo, hayque preguntarse si es posible generalizar losresultados a toda la población de pacientes, te-niendo en cuenta los criterios de selección esta-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 92: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

blecidos (validez externa). Es totalmente inacep-table establecer conclusiones derivadas de aná-lisis realizados a subgrupos de manera explora-toria o a priori.

Método de recogida de acontecimientos ad-versos (AA). Según las recomendaciones sobreBuena Práctica Clínica de la ComunidadEuropea y la Ley del Medicamento, se definecomo acontecimiento o evento adverso “cual-quier experiencia no deseada que le ocurra a unsujeto durante un ensayo clínico, se considere ono, relacionada con los productos en investiga-ción”11,37. Es preciso indicar los AA surgidos a lolargo del EC.

Especificación si el ensayo se realizará segúnBuena Práctica Clínica (BPC). La BPC son “nor-mas según las cuales los ensayos clínicos son di-señados, realizados y comunicados de modo quese asegure que los datos son fiables y que se pro-tegen los derechos, la integridad y la confiden-cialidad de los sujetos”36. En ellas se indican tam-bién las responsabilidades de los diferentesimplicados en cada una de las fases de planifi-cación y ejecución de un EC y obligan a la exis-tencia de unos procedimientos preestablecidos(Procedimientos Normalizados de Trabajo) porescrito que se apliquen de forma sistemática du-rante todo el desarrollo del EC. En España, ade-más, tenemos que tener en cuenta que la obliga-ción de cumplir las normas de BPC vieneexplícita en la Ley del Medicamento.

Aprobación por el Comité Ético de Investiga-ción Clínica (CEIC). Cada día son más las revistasque exigen para la publicación de un EC, la cer-tificación de que tal EC ha sido aprobado por unCEIC (aunque ello no garantice de forma absolu-ta la ética del EC). En España, el Real Decretoque desarrolla la Ley del Medicamento38 recogela obligatoriedad de que se haga así y, además,detalla las funciones de los CEIC, que se podríanresumir en garantizar la protección de los sujetosparticipantes en el estudio.

Consentimiento informado del paciente. Se de-fine el consentimiento informado como el proce-so que garantiza que el sujeto ha expresado vo-luntariamente su intención de participar en elensayo clínico, después de haber comprendidola información que se le ha dado acerca de losobjetivos, beneficios, incomodidades y riesgosprevistos, derechos y responsabilidades. Es im-prescindible que el sujeto otorgue libremente suconsentimiento informado antes de poder ser in-

cluido en un ensayo clínico y así debe constar entodo ensayo publicado.

Check-list para evaluar la calidad de protoco-los de ensayos clínicos (anexo II).

En general, la mayoría de los apartados de estecuestionario se corresponden a los del anterior,sin embargo, por tratarse de protocolos de ensa-yo clínico no se hace referencia a alguno de ellosy es necesario hacer algunas consideraciones es-peciales. En el Real Decreto en el que se estable-cerán los requisitos para la realización de ensayosclínicos, se especifican los apartados básicos quedebe incluir todo protocolo de ensayo clínico.

Justificación del ensayo en función de la fase dedesarrollo del fármaco. Aunque este punto siem-pre debe ser considerado, es necesario que entodo protocolo de ensayo clínico se especifiquenlas razones para llevarlo a cabo, y si los resultadosque se prevé obtener justifican su realización.

Acontecimientos adversos. Deberían especifi-carse de forma clara los métodos de recogida, re-gistro y notificación de acontecimientos adversos,valorándose de forma especial la existencia deuna hoja de recogida de AA adecuada.

Debería indicarse el método de detección em-pleado, considerándose preferible la utilizaciónconjunta de un check-list o cuestionario, la co-municación espontánea y la pregunta estándar27;los criterios de imputabilidad y el modo de notifi-cación de los AA graves e inesperados a los CEICy a las Autoridades Sanitarias.

Medios materiales y humanos con los quecuenta el centro. Cuando se evalúa un protocolode ensayo clínico, aparte de todos los aspectoshasta ahora revisados, es necesario consideraralgunos aspectos prácticos. Una de las misionesfundamentales de los Comités Éticos de Investi-gación Clínica es asegurarse si se ha realizado elcálculo del número de pacientes disponiblespara poder reclutar el número calculado en eltiempo previsto. No realizar este cálculo es unode los motivos fundamentales de que bastantesensayos clínicos no lleguen a concluir, con lasgraves repercusiones éticas, científicas y econó-micas que ello conlleva.

También se asegurará que haya un responsa-ble que supervise directamente el desarrollo delmismo y de que el centro cuenta con la infraes-tructura necesaria (p. ej., respecto a los apara-tos) para poder realizar todo lo indicado en elprotocolo.

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EVALUACIÓN CRÍTICA DE ENSAYOS CLÍNICOS

Page 93: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

ANEXO IICHECK-LIST PARA EVALUAR PROTOCOLOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

C A D I NA

1. ¿Está justificada la realización del ensayo? (en función de la fase de desarrollo del fármaco):. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � �

2. Definición del objetivo del estudio: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Existe un objetivo fundamental?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se define una hipótesis a priori? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

3. Criterios de selección de los pacientes: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Se especifican adecuadamente los criterios de inclusión?(edad, seno, criterios diagnósticos, etc.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �

¿Se especifican adecuadamente los citerios de exclusión?. . � � � � C A D I NA

4. Definición del tratamiento experimental y control: . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Es reproducible? (dosis, intervalo, duración, vía de administración, etc.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �

¿Es el control adecuado? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se especifica el tratamiento concomitante? . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Sería necesario un período de lavado?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se mide el cumplimiento y se especifica el método?. . . . . . . � � � � C A D I NA

5. Aleatorización:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Se asigna de forma aleatoria los sujetos del EC(aleatorización). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �

¿Se especifica el método de aleatorización?. . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Es la aleatorización ciega? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Sería necesario estratificar? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se necesitaría un período de preinclusión? . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

6. Medición objetiva de los resultados (enmascaramiento): + ± – NA . . . . � � � � �

¿Es el método de enmascaramiento adecuado?. . . . . . . . . . . . . � � � �¿Estudio no enmascarado? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Simple ciego?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Doble ciego o doble dummy? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se prevé la valoración de la eficacia del enmascaramiento? � � � � C A D I NA

7. Variable principal de valoración (end point): . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Es objetiva?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Es relevante desde el punto de vista clínico?. . . . . . . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

8. Criterios de evaluación de la respuesta: . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Es/son objetivo/s? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Es/son sensible/s y específico/s? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Es/son un/os método/s validado/s? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se especifican los criterios de fracaso?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Es suficiente el período de seguimiento postratamiento? . . � � � � C A D I NA

9. Pérdidas: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Se especifican las pérdidas prealeatorización? . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se especifican las pérdidas postaleatorización? . . . . . . . . . . . . � � � �¿Abandonos (drop out)? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Retiradas (withdrawal)?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Pueden reemplazarse? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �

(Continúa)

Page 94: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Discusión

Durante los últimos años han sido publicadosdistintos tipos de cuestionarios o check-lists paraevaluar los EC publicados8-15. Aunque los objeti-vos generales de todos ellos son los mismos, laextensión, formato y método de evaluación varíaconsiderablemente de unos a otros. Existen dostipos fundamentales de check-lists: los cuantita-tivos y los cualitativos1. En los primeros, a travésde escalas numéricas, se asigna una puntuacióna cada uno de los apartados, dependiendo de suimportancia10,11, de forma que al final se da unapuntuación global. En los segundos, por el con-trario, la valoración no está basada en ese tipo deescalas y tiene una mayor importancia la evalua-ción de cada uno de los puntos8,12,13.

Ambos métodos tienen ventajas e inconvenien-tes. Los cuestionarios cuantitativos tienen las ven-tajas de una (teóricamente) mayor objetividad y depermitir una evaluación global del ensayo (p. ej.,se han utilizado, para comprobar el aumento de la

calidad de los ensayos clínicos a lo largo del tiem-po39); sin embargo, presentan serios problemasconceptuales: ¿se puede ser rígido con una esca-la de medida flexible? Establecer una determina-da puntuación no deja de ser una forma de obje-tivar algo que a menudo es necesariamentesubjetivo: ¿puede darse el mismo valor a variosapartados “menores” que un solo punto “mayor”?Sería demasiado simplista clasificar los ensayosen correctos e incorrectos basándose en una pun-tuación general. Realmente la calidad de casi to-dos los estudios es intermedia: aportan informa-ción valiosa, pero pueden ser mejorados endeterminados aspectos9. Por fin, lo que conside-ramos su mayor inconveniente, un mismo aparta-do puede tener diferente valor dependiendo deltipo de estudio (p. ej., cuanto más subjetiva sea lavariable principal de valoración mayor valor tendráel enmascaramiento).

Por otro lado, los cuestionarios cualitativos per-miten un análisis más matizado de cada uno delos apartados del ensayo, dando una idea más

89

EVALUACIÓN CRÍTICA DE ENSAYOS CLÍNICOS

ANEXO IICHECK-LIST PARA EVALUAR PROTOCOLOS DE ENSAYOS CLÍNICOS (Continuación)

C A D I NA

10. Diseño estadístico: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Se calcula a priori el número de pacientes?. . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se tiene en cuenta el error alfa? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se tiene en cuenta el poder estadístico? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se tienen en cuenta las diferencias clínicamente relevantes? � � � �¿Se tienen en cuenta los abandonos? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se especifican los test estadísticos y son adecuados

en función de las variables que hay que analizar? . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

11. Acontecimientos adversos (AA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Existe una hoja de recogida de AA? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se especifica el método de notificación de AA? . . . . . . . . . . . . � � � �¿Se especifica el método de imputabilidad? . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � C A D I NA

12. ¿Se especifica si el ensayo se hará según BPC? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � �

13. ¿Se ha solicitado la aprobación del protocolo por un Comité ético de investigación clínica? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � �

14. ¿Se solicita el consentimiento informado a los sujetos participantesen el EC? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � � �

15. Medios materiales y humanos para realizar el ensayo: . . . + ± – NA . . . . � � � � �

¿Es suficiente el número de pacientes disponibles?. . . . . . . . . � � � �¿Son suficientes los recursos materiales? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . � � � �¿Existe un responsable directo de la supervisión del ensayo? � � � �

+ = adecuado; ± = dudoso; – = inadecuado; NA = no aplicable; C = correcto; A = aceptable; D = dudoso;I = incorrecto; NA = no aplicable.

Page 95: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

clara de cuáles son los aspectos problemáticos.Su inconveniente es que con frecuencia constande pocos apartados y son demasiado generales,llegando a perder su carácter de “herramienta”.Exagerando, si se propone un check-list con dosapartados como son: diseño adecuado y aspec-tos éticos correctos, se englobará todo lo quedebe evaluarse, pero su utilidad práctica será es-casa.

No se pretende que los cuestionarios que aquíse presentan sean utilizados como unos instru-mentos rígidos de medida (todo check-list essubjetivo y, por tanto, criticable), sino que sirvande guía para repasar de forma sistemática losprincipales puntos que deben ser consideradoscuando, a la vista de un determinado ensayo clí-nico, se quiera analizar la forma en que ha sidorealizado, y así formarnos una idea de la solidezde sus conclusiones. Por todo ello, se ha elegidoun tipo de cuestionario cualitativo, no excesiva-mente extenso, pero que analice de forma orde-nada los aspectos que se consideran esenciales.Ambos cuestionarios constan de 15 apartadosgenerales que deben ser evaluados individual-mente utilizando las preguntas que aparecen encada uno de los mismos.

Aunque no se han incluido en los check-lists,porque en estos momentos prácticamente nin-gún ensayo clínico los contempla, todo pareceapuntar que durante los próximos años será ne-cesario tener en cuenta dos aspectos adiciona-les: a) un apartado sobre las limitaciones del en-sayo clínico, tales como posibles sesgos, validezde los resultados, etc., y grado en que las mismaspueden influir en las conclusiones. En determi-nadas revistas científicas ya se exige dicho apar-tado, y b) el impacto económico de los nuevosfármacos. Así, se ha desarrollado una nueva dis-ciplina, la farmacoeconomía, definida como ladescripción y el análisis de los costes del trata-miento farmacológico a los sistemas de salud y ala sociedad. Aunque se realicen estudios especí-ficamente diseñados para evaluar el coste-bene-ficio, coste-efectividad, etc., es muy probable quela evaluación económica sea también un objeti-vo secundario de ensayos clínicos diseñados pri-meramente para evaluar eficacia y seguridad40.Este tipo de análisis económico, para mantenersu credibilidad, debe tener el mismo rigor meto-dológico que cualquier ensayo clínico ya que, pornaturaleza, es especialmente vulnerable a lossesgos. En este sentido, algunos países, comoAustralia, han propuesto directrices especialespara el desarrollo de estos estudios41.

Un problema ya apuntado por algunos autoreses que en muchas ocasiones lo publicado es me-

nos de lo realizado10. Desgraciadamente, por mo-tivos de espacio es necesario acortar alguna delas secciones más importantes (habitualmente lade “Material y métodos”). Tampoco suele in-cluirse un apartado esencial para valorar a fondola calidad del ensayo: el cuaderno de recogida dedatos (CRD). Aunque es fácil de comprender, nodeja de ser sorprendente que a menudo se détan poca importancia a uno de los aspectos máscruciales de la investigación: la reproducibilidad.En este punto la investigación básica saca unaimportante ventaja a la clínica, y es quizás el mo-tivo de que, en general, la fiabilidad de sus re-sultados sea superior. Para lograr ese objetivo sedebería escribir el apartado de “Material y méto-dos” de una manera más detallada, y esa es unade las tareas en la que todos debemos colaborar.La unificación de criterios que puede obtenerseutilizando cuestionarios como los que aquí sepresentan puede ser una forma de contribuir amejorar la interpretación de los datos de los en-sayos clínicos, y en última instancia a lograr unamejor utilización de los medicamentos.

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90

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 96: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

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91

EVALUACIÓN CRÍTICA DE ENSAYOS CLÍNICOS

Page 97: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Es evidente que el paso previo necesario paramejorar algo es conocer sus deficiencias y a serposible el alcance de las mismas, puesto que siéstas no tienen una repercusión importante, qui-zá no merezca la pena el esfuerzo de intentar co-rregirlas.

En el caso concreto de la realización de ensa-yos clínicos (EC), hemos detectado tanto la faltade descripción de determinados aspectos impor-tantes a la hora de validar los resultados o admi-tir las conclusiones que se extraen, como erroresconceptuales que hacen dudar de la veracidaddel estudio.

Para algunos autores uno de cada 2 EC dadoa conocer de forma resumida nunca será publi-cado con el detalle suficiente para que pueda va-lorarse adecuadamente su validez1, hecho quees agravado por la no publicación de los EC conresultados negativos2.

La responsabilidad de estos hechos debe re-caer no sólo sobre los investigadores, sino tam-bién sobre los comités de ética de la investigación,patrocinadores y los directores de revistas cientí-ficas. Todos deben intentar reducir tanto la publi-cación incompleta como la no publicación de losEC bien diseñados independientemente de quelos resultados obtenidos sean o no los esperados3.

Dado que el empleo de un determinado fárma-co en la práctica asistencial muchas veces sebasa en los EC publicados en las revistas cientí-ficas, es preciso que éstos estén diseñados yrealizados y que su publicación sea completay detallada para que no dé lugar a errores de in-terpretación. Por tanto es de gran importancia tan-to para el médico asistencial como para sus pa-cientes (y principalmente para éstos), que no seproduzcan errores de prescripción por una inco-rrecta interpretación de los resultados de estudiospublicados, ya que sus consecuencias podrían ser

no sólo la administración de tratamientos inefica-ces o peligrosos, sino también demorar innece-sariamente otros tratamientos que podrían ser efi-caces para determinados pacientes.

A continuación indicaremos cuáles son loserrores más frecuentemente encontrados en la li-teratura por nuestro grupo4 en el diseño, con-ducción y publicación de los EC al aplicar una lis-ta guía propuesta previamente5. Ello permiteconocer de forma más o menos exacta los erro-res cometidos con mayor frecuencia en España,en el diseño y realización de los EC. Finalmente,analizaremos cada uno de ellos intentando ofre-cer soluciones a los problemas planteados.

Comparabilidad de los grupos de tratamiento

En nuestro estudio hemos detectado que en el70% de los casos, como término medio entre las3 revistas seleccionadas, no se especifica si losgrupos son comparables respecto a sus caracte-rísticas basales y factores pronósticos conocidos.Tampoco se describe detalladamente si la asig-nación a los grupos de tratamiento se hizo de for-ma aleatoria, ni en caso afirmativo, el métodoseguido. Estas deficiencias también han sido se-ñaladas por otros autores6,7. Este hecho es degran importancia puesto que la asignación alea-toria de los sujetos a los diferentes grupos de tra-tamiento evita los posibles sesgos de selección.Así, la única causa que pudiera justificar las dife-rencias encontradas, si existe, sería el tratamien-to recibido. Por tanto, protegería frente a posiblesfactores, conocidos o desconocidos, y otros ses-gos accidentales a lo largo del estudio, que pu-dieran interferir en la respuesta8.

La asignación aleatoria se define como el pro-cedimiento sistemático y reproducible por el quelos sujetos participantes en un EC son distribuidosal azar en los distintos grupos de tratamiento9.

Las características que debe cumplir un buenmétodo de aleatorización10 se especifican en la

Cómo mejorar la calidad de los ensayos clínicosInés Galende Domíngueza, José A. Sacristánb y Javier Sotoc

aDirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid.bDepartamento de Investigación Clínica, Lilly S.A.

cUnidad de Farmacología Clínica. Hospital Santa Cruz. Liencres. Cantabria.

92

Publicado en Med Clin (Barc) 1994; 102 (12): 465-470.

Page 98: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

tabla I. Ello requiere, en primer lugar, que la asig-nación aleatoria se realice de forma “ciega”, esdecir, desconocida para el investigador.

Un error detectado con frecuencia es describircomo asignación aleatoria la inclusión de pa-cientes en uno u otro grupo en función de su or-den de reclutamiento. En este caso sería el azarel que determinaría que un sujeto fuera antesque otro a la consulta, pero podría estar sesgado,por ejemplo, porque determinados días se cite apacientes con características especiales comonuevos diagnósticos u otros. Este modo de alea-torización es incorrecto por varias razones: enprimer lugar no es impredecible, pero tampococumple otras propiedades como ser reproducibley estar basado en un modelo matemático11. Porlas razones descritas tampoco pueden conside-rarse adecuados los métodos de lanzar una mo-neda al aire o días pares o impares.

Tampoco es correcto que el investigador en-cargado de seleccionar a los pacientes dispongade una tabla donde conste la asignación de todoslos sujetos a los grupos de tratamiento, pues alconocer a qué grupo va a ser asignado el si-guiente sujeto, puede producirse un sesgo de se-lección (intentar incluir a los sujetos con deter-minadas características, p. ej., patología másgrave, en uno de los grupos, tanto de forma cons-ciente como inconsciente).

La forma más frecuente de realizar la aleatori-zación ciega consiste en elaborar un sobre, opa-co para que no pueda verse al trasluz, en el quese incluye el tratamiento al que ha sido asignadoel paciente. Este sobre cerrado, que en su parteexterna indica el número del sujeto según el or-den de inclusión en el estudio, se entrega al in-vestigador y es abierto una vez que el sujeto hadado su conformidad para participar en el ensa-yo. Si el estudio fuese doble ciego, no podríaabrirse hasta que el ensayo hubiera finalizado.

Métodos de distribución aleatoria

Aunque para cada diseño o protocolo de en-sayo clínico será más adecuado un determinadométodo de distribución aleatoria, y sin querer en-trar en una descripción detallada de cada uno deellos, se describen a continuación sus principa-les ventajas e inconvenientes:

Aleatorización simple. Es el método más sen-cillo de asignación aleatoria. Supongamos un ECen el que vamos a estudiar 2 tratamientos distin-tos A y B. Si en una tabla de números aleatorios(fig. 1) asignamos el tratamiento A a los números1-4 y el tratamiento B a los números 5-9, co-

menzando por un punto determinado, que pue-de ser un extremo o cualquier otro de la tabla ysiguiendo un orden prefijado (vertical, horizontal),sólo tenemos que sustituir el número por el trata-miento que corresponda (A o B).

Los inconvenientes que presenta este méto-do11 son los siguientes:

1. El distinto tamaño de los grupos de trata-miento, sobre todo si el número total de sujetoses inferior a 100 (cuanto menor es el número desujetos mayor es la probabilidad de desigual-dad), lo que a su vez incide en la significación es-tadística.

2. En los ensayos clínicos multicéntricos (ECM),la distribución de los grupos de tratamiento encada centro puede no estar equilibrada.

3. No se hacen análisis intermedios, por lamisma razón.

4. En caso de existir factores pronósticos, és-tos pueden no estar distribuidos de forma homo-génea y, por tanto, dificultar la interpretación delos resultados.

Asignación aleatoria balanceada o restrictiva.Asegura igual número de sujetos en cada grupode tratamiento, con lo que facilita el análisis delos resultados. A su vez puede realizarse por dis-tintos métodos:

1. Aleatorización balanceada global. Se realizaigual que la asignación aleatoria simple pero enella se asegura que el número de sujetos de cadagrupo de tratamiento, al final del estudio, es igual.Presenta los mismos inconvenientes que la sim-ple en cuanto al análisis intermedio y en los ECM.

2. Aleatorización por bloques. Se puede reali-zar según el tamaño de los bloques: a) asignan-do la secuencia AB a los números 0-4, y BA a los

93

CÓMO MEJORAR LA CALIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

TABLA ICARACTERÍSTICAS DE UN BUENESQUEMA DE ALEATORIZACIÓN

La asignación a los grupos de tratamientodebe ser desconocida e impredecible

El proceso de asignación debe serreproducible y estar documentado

Debe basarse en propiedades matemáticasconocidas

No debe permitir que se prevenga lasecuencia de los tratamientos

Los fallos en la asignación de tratamientospueden ser detectados

Page 99: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

números 5-9 de una tabla como la de la figura 1,o b) generando tablas del tamaño de los bloquesy asignando a cada número un tratamiento. Porejemplo, si el bloque es de 10 y los grupos de tra-tamiento son 2 (A y B), se generan números alea-torios del 0 al 9 tantas veces como bloques que-

ramos y se asignan del 0-4 al grupo A, y del5-9 al grupo B.

Incluir en cada bloque el mismo número desujetos asignados a cada grupo de tratamientopermite no sólo el análisis final, sino análisis par-ciales y, por ejemplo, por hospital, en los ECM.

94

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

11 19 15 5 9 0 6 13 7 2 16 1 12 18 4 17 10 8 3 1414 12 0 1 19 8 7 17 11 18 2 15 5 9 4 16 10 6 13 35 17 2 4 16 19 10 11 14 7 12 15 1 18 6 9 0 3 13 88 13 3 12 10 5 17 2 6 7 16 19 0 1 4 11 14 15 18 9

11 6 8 0 1 10 13 18 12 14 17 7 4 5 3 9 19 16 2 1517 18 3 6 9 15 14 5 4 19 2 1 0 8 11 13 7 12 10 1614 19 13 16 1 9 18 0 5 15 4 12 10 11 2 3 8 6 7 170 3 2 13 7 8 19 12 5 9 16 6 4 17 15 14 1 11 18 10

11 19 2 6 12 15 17 0 10 3 4 14 7 5 16 13 1 8 9 1813 18 9 6 5 17 19 0 8 10 15 7 11 3 12 4 16 1 2 149 3 4 17 18 2 13 14 15 11 0 8 1 7 6 19 16 12 10 52 9 17 12 6 19 14 4 1 7 5 3 10 13 0 18 8 15 11 16

14 8 11 2 13 6 5 0 10 12 19 4 16 15 9 17 7 18 1 35 9 11 3 7 14 19 15 0 17 2 12 18 4 13 16 10 1 6 83 19 11 17 18 10 6 4 14 2 1 16 9 5 7 8 12 13 0 15

13 3 9 11 2 7 0 15 19 4 14 10 12 6 5 1 17 16 18 80 5 18 12 3 11 8 15 6 16 9 4 7 2 19 17 14 10 1 13

10 15 0 16 7 5 4 13 12 1 17 3 9 14 11 8 6 18 2 192 16 13 19 8 6 17 9 14 4 12 3 1 11 5 15 0 10 7 18

18 15 5 11 6 3 14 13 7 0 9 17 2 1 8 10 12 19 4 169 14 3 6 16 1 0 11 4 2 10 12 19 13 7 15 18 8 17 5

15 18 4 12 1 7 11 10 5 17 14 8 2 0 3 6 9 19 13 1612 1 7 13 19 8 6 4 10 14 0 18 15 9 17 16 11 2 5 315 11 3 10 14 9 16 2 5 17 18 19 4 6 13 1 8 0 7 121 17 16 10 15 18 0 7 11 9 2 14 3 5 13 12 6 4 19 85 9 16 12 6 17 19 15 2 14 11 0 3 10 8 18 1 4 7 139 8 0 7 4 17 19 3 5 6 13 15 16 10 11 12 1 14 2 189 2 17 7 16 14 5 15 19 8 13 6 0 4 18 3 10 11 1 129 4 14 1 5 0 6 10 15 17 8 16 19 18 7 2 11 13 3 126 4 17 14 16 2 1 8 15 11 3 0 10 18 5 13 19 7 12 9

11 6 14 13 10 4 7 18 19 12 15 2 8 5 17 3 1 16 9 017 2 14 8 4 11 9 12 3 18 6 13 1 19 7 0 16 5 10 151 11 5 9 4 17 14 7 6 12 0 10 19 15 8 16 3 13 2 188 19 5 15 9 14 4 1 18 16 11 0 3 12 17 13 7 10 2 6

12 11 6 18 7 13 3 2 14 19 10 9 16 0 4 15 5 8 17 117 7 11 4 3 15 16 9 8 0 5 18 10 19 2 13 12 14 1 67 11 18 0 17 19 15 12 10 5 8 3 9 13 4 14 1 2 16 65 8 0 2 3 13 15 19 6 18 1 10 9 12 14 16 4 7 17 11

15 11 1 12 7 14 13 19 2 16 10 6 18 8 3 17 0 5 4 98 1 9 10 6 15 4 19 0 18 2 7 16 13 5 3 11 14 17 12

13 1 17 14 11 16 3 5 7 9 0 15 19 6 18 12 4 10 8 23 12 9 4 6 15 5 16 17 18 7 2 19 11 14 8 1 13 10 0

10 3 8 15 2 16 19 4 1 5 13 14 6 7 11 0 17 12 18 916 5 9 1 15 18 17 12 10 19 8 13 6 11 4 14 7 3 0 219 1 9 16 3 11 8 15 4 13 12 18 0 10 7 6 2 14 5 170 10 3 5 13 17 19 8 7 16 14 9 11 12 4 6 2 18 15 13 16 15 13 7 9 0 2 18 14 5 10 17 4 19 11 12 1 8 6

14 16 15 7 4 17 2 10 3 1 8 11 18 0 19 12 6 13 5 93 1 17 18 19 0 5 9 14 10 8 2 15 4 12 6 16 7 13 11

11 17 13 19 16 18 2 15 1 8 7 10 14 6 0 9 4 5 3 12

Fig. 1. Tabla de números aleatorios.

Page 100: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Es particularmente importante en los casos enlos que las características de los pacientes pue-den variar a lo largo del tiempo como, por ejem-plo, cambios en la política de reclutamiento12.

La longitud de los bloques debe ser ni muy cor-ta (lo que permitiría adivinar la secuencia de tra-tamientos), ni muy larga (que pueda desequi-librar los grupos en análisis intermedios), ysiempre múltiplo del número de tratamientos enestudio.

Generalmente se acepta que los bloques seande 8-10 y en cualquier caso que el investigadordesconozca la longitud de los mismos10,13.

3. Aleatorización sistemática. La asignación serealiza según la secuencia generada para un pri-mer bloque, que se repite tantas veces como fue-ra necesario según el número de sujetos a incluiren el estudio. No es recomendable por los sesgosde selección a que da lugar.

Estratificación. Consiste en la asignación de lossujetos a los grupos de tratamiento, pero segúnunos factores pronósticos o determinadas carac-terísticas especiales que pueden influir en los re-sultados del estudio.

Las ventajas que aporta son, por un lado, evi-tar la atribución de las diferencias observadas altratamiento, cuando los resultados pueden de-berse única y exclusivamente a estas variables ofactores pronósticos no considerados y, por otrolado, la estratificación a priori aumenta el poderestadístico del estudio, sobre todo si el númerode sujetos es inferior a 5013.

No obstante, es preciso tener en cuenta que siestratificamos por un gran número de variablesaumenta ostensiblemente la complejidad, y la efi-cacia disminuye, al encontrarnos con un núme-ro insuficiente de sujetos en cada estrato.

Minimización. La minimización es una formaespecial de estratificación en la que se conside-ran todas las variables que se conoce que puedeninfluir en los resultados del estudio. Para ello secalcula la medida de desequilibrio sobre los fac-tores pronósticos del nuevo paciente, y se le asig-na al grupo que minimiza el desequilibrio global11.

Siempre precisa de una aleatorización centra-lizada, y requiere una entrada lenta de los suje-tos en el estudio para poder ir equilibrando losgrupos de tratamiento, a partir de los factorespronósticos conocidos.

Consentimiento aleatorizado. El modelo pro-puesto por Zelen14 de asignar aleatoriamente a lospacientes antes de haber solicitado su consenti-miento para participar en un ensayo, no ha tenido

aceptación debido a que, aunque se aducía queasí no se alteraba la relación médico-paciente, noconsigue el objetivo principal de la aleatorizaciónque es evitar los sesgos de selección, además dedificultar enormemente la interpretación de los re-sultados. Tampoco se considera satisfactorio des-de el punto de vista ético, puesto que a los sujetosque les corresponde aleatoriamente el tratamien-to estándar (grupo control) no se les solicita el con-sentimiento ni se les informa que participan en unEC. Este modelo también impide la realización delos EC con carácter doble ciego.

Otros tipos de asignación aleatoria

1. Centralizada: se realiza por teléfono o fax, yconsiste en asignar a los pacientes a cada grupode tratamiento según el orden de inclusión, inde-pendientemente del centro o país donde se estérealizando el EC.

2. Proporcional: este tipo de asignación alea-toria no balanceada incluye generalmente el do-ble de sujetos en el grupo experimental que en elcontrol. Aunque pueden utilizarse otras propor-ciones (3:1, 4:1) debe tenerse en cuenta que amedida que son mayores el poder estadístico delestudio disminuye, y en la práctica suelen serinaceptables1O. Su fin es obtener una mayor ex-periencia con el fármaco en estudio, sobre todoen las primeras fases de la investigación.

Medición objetiva de los resultados

Casi el 80% de los estudios publicados anali-zados carecían de información acerca del en-mascaramiento de los tratamientos. Así como laaleatorización es imprescindible en un EC con-trolado, el enmascaramiento puede ser obligado,deseable o inaceptable desde el punto de vistaético.

Las circunstancias que hacen obligado un en-mascaramiento de los tratamientos son aquellasque precisan de una valoración subjetiva como,por ejemplo, el dolor. En general, los ensayos clí-nicos cuya variable principal de respuesta (efi-cacia o seguridad) sea subjetiva y, por tanto, elconocimiento del tratamiento recibido pueda in-terferir de forma importante con su valoración, de-ben ser enmascarados. Otros ensayos en los quela variable pueda ser objetiva u objetivable (un pa-rámetro bioquímico o microbiológico), en los queel enmascaramiento del tratamiento sea extrema-damente dificultoso desde el punto de vista prác-tico (fármacos de administración parenteral), oque dé lugar a serios problemas éticos (fármacosmuy tóxicos), pueden ser susceptibles de otras

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CÓMO MEJORAR LA CALIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

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medidas como la del observador ciego, es decir,la persona que evalúa la respuesta desconoce laasignación a los grupos de tratamiento. Además,debe tenerse en cuenta que aunque 2 fármacospueden formularse para ser indistinguibles en for-ma de cápsulas, las modificaciones de la formagalénica y quizá de las características farmacoci-néticas y/o farmacodinámicas pueden hacer ne-cesarios estudios de bioequivalencia.

La descripción y la valoración de la eficacia delenmascaramiento (mediante preguntas al sujetocomo ¿conoce Vd. el fármaco que está toman-do?, ¿por qué?) deben ser incluidas en toda pu-blicación, puesto que los estudios no enmasca-rados suelen sobrevalorar la eficacia del fármacoexperimental y, en especial, cuando el control uti-lizado es un placebo. El enmascaramiento o ca-rácter ciego de un EC es toda una serie de medi-das o precauciones que se toman con el fin deque, a lo largo del estudio, bien el paciente, elmédico, o ambos, desconozcan la asignación delos tratamientos. Incluye asignación aleatoria cie-ga, similares características de las muestras eiguales etiquetas.

El objetivo perseguido al enmascarar los trata-mientos utilizados en un EC es evitar los sesgosde valoración por parte de todos los implicadosen el ensayo, pero principalmente el paciente y elinvestigador.

1. El paciente. El hecho de participar en un ECen el que aleatoriamente se le ha asignado untratamiento puede dar lugar, por un lado a unefecto positivo (efecto placebo) en aquellos pa-cientes a los que le ha correspondido el trata-miento que consideran más eficaz, o un efectonegativo (efecto nocivo) en los pacientes a quie-nes les ha correspondido el tratamiento no de-seado. Ambos efectos impiden una valoraciónobjetiva del efecto del tratamiento10,13.

También es frecuente que si el paciente cono-ce el tratamiento que le corresponde, y no es eldeseado, se retire del estudio para ser tratadocon las medidas habituales (sesgo de retirada).

2. El investigador. Si las variables de valoraciónde la eficacia no son totalmente objetivas, el in-vestigador que conoce la asignación de trata-mientos puede tener una tendencia tanto cons-ciente como inconsciente a favorecer uno de lostratamientos en estudio (sesgo de evaluación).Esto puede ocurrir con variables “subjetivables”,como la tensión arterial o la interpretación deimágenes radiológicas. El momento de apariciónde este sesgo puede ser tanto al inicio del estu-dio como a lo largo del mismo si existe una dife-rencia que se manifiesta clínicamente11.

También el investigador puede incurrir en ses-go de retirada si “a su juicio” actúa en el mejor in-terés del paciente retirándolo del ensayo. Elloocurre con mayor frecuencia cuando uno de losgrupos del ensayo está recibiendo placebo.

Para conseguir que un ensayo esté bien en-mascarado y, por tanto, para evitar los sesgos an-teriormente descritos, deben considerarse las si-guientes recomendaciones10:

1. La asignación aleatoria debe cumplir los cri-terios anteriormente expresados.

2. Los tratamientos deben estar enmascaradosen el mayor grado posible.

3. La recogida de datos o la evaluación de larespuesta deben ser realizadas por personas quedesconozcan la asignación de tratamientos.

4. Si la variable principal de valoración de larespuesta es subjetiva (dolor), o “subjetivable”(TA), debe considerarse la posibilidad de un ob-servador imparcial, tercer observador o evacua-dor ciego.

5. Nunca deben enmascararse los tratamien-tos si por ello sometemos a algún tipo de riesgo alos sujetos.

Tipos de ciego

Simple ciego. Generalmente se refiere a que elsujeto desconoce el grupo de tratamiento al quepertenece, aunque es a veces el investigadorquien desconoce la asignación de tratamientos9.

Es imprescindible que en los EC en los que lavariable principal de valoración es evaluada por elpaciente, por ejemplo, la intensidad del dolor enuna patología dada, al menos este último desco-nozca el tratamiento que se le está administrando.

Doble ciego. Este tipo de enmascaramiento in-dica que ni el sujeto del ensayo ni el investigadorconocen el tratamiento administrado9. De granimportancia cuando la variable principal de valo-ración por parte del médico y/o paciente es sub-jetiva (mejoría de los síntomas) o “subjetivable”.

Triple ciego/cuádruple ciego. En estos EC, ade-más del sujeto y del investigador, también el mo-nitor desconoce la asignación de los tratamien-tos. Se denomina cuádruple ciego cuando elanálisis estadístico se realiza sin desvelar los có-digos de los tratamientos estudiados. Estos tér-minos no son aceptados de forma universal.

Doble simulación. Es un procedimiento paramantener el carácter doble ciego, que consiste

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

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en la administración de un placebo de caracte-rísticas externas iguales a las de uno o varios delos tratamientos activos, en situaciones en lascuales la forma de presentación y/o pauta poso-lógica (dosis, vía de administración y frecuencia)sea diferente a la del grupo control9.

Este término se corresponde con el inglés dedouble-dummy, y a veces ha sido traducidocomo doble engaño. Existen estudios en los quela complejidad de realizar una doble simulaciónocasiona tantos problemas técnicos y/o prácticosque justificaría que el estudio no fuera enmasca-rado a pesar de que las variables no fueran total-mente objetivas. Un ejemplo podría ser la admi-nistración de 2 antibióticos, uno cada 6 h y otrocada 8 h. Para aplicar este procedimiento exigi-ría la toma de 2 formulaciones distintas cinco ve-ces al día, hecho bastante complejo que ademásrepercutiría negativamente en el cumplimientoterapéutico.

Pérdidas

También en aproximadamente un 80% de losartículos revisados no aparecen datos referentesa las pérdidas de los sujetos ni antes ni despuésde la aleatorización.

La importancia que este tipo de pérdidas tieneen relación con los resultados del ensayo depen-de de cuándo éstas se produzcan y las medidastomadas para corregirlas.

Las pérdidas de los sujetos elegibles produci-das antes de su inclusión en el ensayo (tanto enla fase de reclutamiento como durante los perío-dos de lavado o de estabilización) condicionanfundamentalmente la capacidad de generaliza-ción de los resultados. En determinadas circuns-tancias sólo un subgrupo de los sujetos que cum-plen los criterios de selección pueden elegirparticipar en el estudio, por ejemplo, los que pre-sentan una patología más grave15. Por ello debenrecogerse, al menos, las características basalesde estos sujetos y posteriormente compararlascon las de los sujetos aleatorizados. Como normase considera que si un estudio incluye entre el80 y el 90% de los sujetos elegibles es represen-tativo de la población estudiada.

Las pérdidas posteriores a la aleatorización, sinembargo, tienen un significado diferente. Éstaspueden ser derivadas de la aparición de aconte-cimientos adversos, retirada del consentimiento,falta de eficacia, etc. En este sentido, la prácticahabitual de considerar la última observación clí-nica antes de la retirada del sujeto del estudio seconsidera incorrecta puesto que ésta puede ha-berse producido por múltiples causas. Estos ca-

sos deben ser descritos individualizadamente enel informe final, presentando además un análisisdescriptivo de todas las posibles causas, mo-mento en que se produjeron, dosis de fármacotomado hasta el momento, de la retirada y/oabandono.

En principio, las retiradas o abandonos no de-ben suponer más del 20% de los sujetos puestoque podrían alterar la certeza de los resultados, yen todo caso deben estar previstas cuando secalcula el número de pacientes necesarios parademostrar la hipótesis de trabajo.

Un error bastante frecuente consiste en susti-tuir a los sujetos que han sido retirados o hanabandonado el ensayo, asignándoles el mismotratamiento que les había correspondido a éstos.Lo correcto es reemplazarles, elaborando una lis-ta de aleatorización que contemple estas posi-bles pérdidas y a medida que se retira un pa-ciente asignarle el siguiente número de la lista demodo ciego, y así hasta conseguir el total nece-sario para el análisis de sujetos evaluables. Encualquier caso es aconsejable realizar el segui-miento de todos los sujetos hasta que finalice elensayo16.

Diseño estadístico

La deficiencia más notoria en todos los artícu-los revisados (más del 95 %), es la descripcióndel diseño estadístico del ensayo. No se especifi-ca por qué se ha elegido el número determinadode sujetos, ni las razones para elegir un tipo dediseño (en paralelo o cruzado) o aleatorización(en bloques o estratificación) o las diferencias es-tadísticas que se consideran relevantes desde elpunto de vista clínico.

La eficacia de un nuevo fármaco puede serdemostrada comparándolo bien con un placeboo bien con otro tratamiento activo. La superiori-dad en ambos casos debe establecerse a partirde la demostración de una diferencia clínica-mente aceptable o relevante. Esta diferenciadebe ser considerada para formular la hipótesisalternativa.

En otros casos, y debido a que existe un trata-miento estándar de eficacia probada para la pa-tología en estudio, bastaría con que la compara-ción demostrara equivalencia terapéutica, en vezde superioridad. La clásica hipótesis nula no se-ría aceptable en esta situación12.

La importancia que tiene predeterminar el ta-maño de la muestra, en función de una diferen-cia clínicamente significativa, es tal, que equiva-le a creernos o no creernos los resultados. Esdecir, si no se incluye un suficiente número de

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CÓMO MEJORAR LA CALIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

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sujetos en el ensayo no puede asegurarse que noexistan diferencias entre los grupos, ya que lomás probable es que el estudio no tenga el podersuficiente para demostrarlas, “la ausencia deprueba no es una prueba de ausencia”.

Para calcular a priori el número de sujetos quese necesitan para demostrar con una probabili-dad determinada que existen o no diferencias es-tadísticamente significativas entre los gruposde tratamiento se deben considerar una serie defactores: la probabilidad de un resultado falso po-sitivo o error alfa (arbitrariamente inferior al 5%),la probabilidad de un resultado falso negativo oerror beta (generalmente inferior a un 20 %), ladiferencia clínicamente significativa que se espe-ra encontrar y las posibles pérdidas después dela aleatorización a lo largo del estudio.

Puesto que existen muchas fórmulas paracalcular el tamaño de la muestra, debe especifi-carse claramente cuál se ha utilizado, así comolas variables que se han considerado para sucálculo (media, tanto por ciento de respuestas,diferencia relevante desde el punto de vista clíni-co), que deben estar basadas en los resultadosde estudios previamente realizados o publicados.

Desde un punto de vista práctico, en la publi-cación de los resultados de un ensayo clínico, po-dría corregirse parcialmente esta deficiencia si secalculara el poder del estudio a posteriori, asíse podría valorar si los resultados obtenidos con-testan, y en qué medida, a la hipótesis inicial.

Otros puntos que deben considerarse en el di-seño de un ensayo incluyen el tipo de distribuciónestadística que siguen las principales variables derespuesta. Así, si la variable ofrece unos resultadosque producen una distribución de carácter discre-to, se recomienda utilizar la distribución exacta.

Otros factores que también deben considerar-se de forma explícita dependen del propio ensa-yo: en los ensayos multicéntricos debe tenerse encuenta la posible influencia de la variabilidad in-tercentros en la tasa de reclutamiento, número ycaracterísticas de los sujetos asignados a los po-sibles grupos de tratamiento, etc.; en los ensayosde diseño cruzado, frecuentemente utilizados enlos estudios de bioequivalencia en voluntarios sa-nos, deben valorarse los posibles fenómenos desolapamiento (carry over) y efecto período.

Análisis de los resultados

En más del 80% de los ensayos revisados nose incluían datos suficientes sobre el análisis es-tadístico de los resultados, no se especificaba sise habían realizado análisis por subgrupos o sehabía valorado la repercusión de las pérdidas.

Comentario aparte merece el concepto de“análisis por intención de tratar”. Por definición,este análisis incluye a todos los sujetos que hansido aleatorizados a los grupos de tratamiento, in-dependientemente de que hayan recibido o noalguna dosis del tratamiento asignado o se hayaproducido algún error en la administración, espor intención de tratamiento, no por tratamientoadministrado. Modificaciones de este conceptose refieren también a todos aquellos pacientes delos que se ha obtenido al menos una evaluaciónde variable principal de eficacia después de lamedición basal, o a todos los pacientes que hansido distribuidos de forma adecuada y cumplentodos los criterios de inclusión y ninguno de ex-clusión, o finalmente a todos los pacientes co-rrectamente distribuidos que padecen la enfer-medad en estudio y han recibido al menos unadosis del tratamiento12. Su importancia reside enque nos da una idea de lo que sucederá en lapráctica clínica habitual (efectividad) por compa-ración con lo que ocurre en las condiciones deun ensayo, que es lo que determina el análisis“por tratamiento”. Este último, también denomi-nado “por protocolo”, “de casos válidos” o “deeficacia” incluye sólo a los pacientes evaluables,es decir, se ha conseguido medir la variable prin-cipal de eficacia en las circunstancias y tiemposprevistos, se ha tomado una dosis determinada ohan completado como mínimo unos días de tra-tamiento y no ha habido ninguna violación delprotocolo. Siempre que existan discrepancias enlos resultados de los análisis anteriores debe dar-se una explicación para las mismas, y en cual-quier caso, llevar a cabo la descripción detalladade los sujetos que se excluyeron del análisis porintención de tratar.

El análisis de seguridad debe incluir a todos lossujetos que han tomado al menos una dosis detratamiento.

Otro error frecuentemente detectado es la rea-lización de análisis por subgrupos a posteriori, noplanificados y, por tanto, no ajustados al diseñodel estudio. Los resultados que se obtienen deeste modo no sólo pueden ser incorrectos, sinoque su generalización puede dar lugar a graveserrores.

Es preciso, por tanto, indicar cuáles son laspruebas estadísticas utilizadas para el análisis delos resultados, si éstas son las previstas inicial-mente, y si se han obtenido los valores que per-mitan concluir diferencias estadísticamente signi-ficativas para una o 2 colas o mediante intervalosde confianza. En determinados casos, análisis in-termedios o diseño secuencial, será preciso, ade-más, ajustar el error tipo alfa.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

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Recogida de acontecimientos adversos

Más del 90% de los artículos no contenían in-formación sobre este aspecto. Aunque ello nocondiciona la credibilidad de los resultados y/o lageneralización de los mismos, es importantepuesto que su conocimiento permite valorar la re-lación riesgo/beneficio del/de los fármacos en es-tudio y su posición frente a otras alternativas dis-ponibles.

A pesar de que los ensayos clínicos rara vez in-cluyen un número de sujetos suficiente para po-der detectar reacciones adversas graves infre-cuentes, la conclusión de que un fármaco nopresenta problemas de seguridad no puede afir-marse por el hecho de que no se haya podido de-mostrar diferencias en los perfiles de seguridadentre los fármacos comparados.

El análisis de seguridad debe realizarse en to-dos los pacientes que han tomado al menos unadosis del fármaco y se dispone de informaciónsobre los resultados.

Es deseable que se enumeren los aconteci-mientos adversos, entendiendo como tales cual-quier experiencia no deseada que le ocurra a unsujeto, se considere o no relacionada con él o losproductos en investigación, haciendo hincapié enlos más graves y más frecuentes. Debería indi-carse también el método utilizado para su detec-ción (notificación espontánea o pregunta orienta-da) y el algoritmo seguido para establecer surelación de causalidad.

Aspectos éticos

Tanto la aprobación del ensayo por un comitéespecífico –Comité de Ensayos Clínicos– como laobtención del consentimiento informado de lossujetos participantes son requisitos legales exigi-dos en España desde 197817 y, sin embargo, enel 90 y el 70% de los casos, respectivamente, nose hacía mención en los ensayos publicados in-cluidos en nuestra revisión. También las normasde Buena Práctica Clínica consideran estos as-pectos, junto con otros aplicables a la investiga-ción biomédica, que será preciso observar parael reconocimiento de los resultados de la investi-gación. El cumplimiento de estas normas se exi-ge en España desde agosto del año pasado al en-trar en vigor, 3 meses después de su publicaciónen el BOE, el Real Decreto 561/1993, de 16 deabril, que desarrolla el título tercero de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

Teniendo en cuenta que lo que desde el pun-to de vista científico es incorrecto no puede seraceptable desde el punto de vista ético, si todos

los ensayos clínicos publicados hubiesen sidoaprobados por un Comité de Ensayos Clínicos(CEC) no presentarían deficiencias metodológicasimportantes, al menos teóricamente. En este sen-tido, la aprobación por un CEC de un protocolo seconsideraría una garantía de calidad desde elpunto de vista científico, además de proteger ysalvaguardar los derechos humanos de los suje-tos participantes. Es necesario tomar concienciade la importancia que tiene el buen funciona-miento de los actualmente denominados ComitésÉticos de Investigación Clínica para mejorar nosólo la calidad de la investigación, sino tambiénde la asistencia sanitaria al poder ofrecer a los su-jetos de la investigación alternativas terapéuticasaún no disponibles para la población general.

Conclusiones

Es importante destacar que en algunos casosciertas deficiencias descritas son tan importantesque ponen en entredicho tanto la validez internao certeza de los resultados (aleatorización, en-mascaramiento y tamaño de la muestra) como lavalidez externa o capacidad de generalización(pérdidas pre y postaleatorización). Ello lleva acuestionar la posible efectividad o relevancia clí-nica de los resultados18 haciendo que en muchoscasos constituyan una mala inversión y en oca-siones induzcan a mala práctica. En otras ocasio-nes, como la falta de descripción de los aconteci-mientos adversos, se impide realizar la valoraciónde la relación riesgo/beneficio imprescindible enterapéutica, y la comparación con otras alternati-vas disponibles. En fin, los aspectos éticos sonfundamentales puesto que estamos investigandoen seres humanos y debemos respetar los princi-pios básicos ya enunciados en el informe Belmonten 197819 principalmente los de no maleficenciay autonomía que son los más afectados en los ca-sos descritos20.

Con el objeto de mejorar la calidad de los en-sayos clínicos, algunos autores21 han sugeridomedidas a diferentes niveles. Unas a nivel de po-lítica editorial como la exigencia de completar porlos autores la información proporcionada en unaslistas-guía para aceptar su manuscrito, o para lospropios revisores (referees) que deben emitir unjuicio sobre la posible publicación. Otras reco-mendaciones se dirigen a los posibles autores demanuscritos, resaltando los elementos que sue-len olvidarse de incluir en sus artículos, sobretodo en el apartado de “Pacientes y método”. Re-cientemente, la aparición de revistas electrónicasdan la opción de publicar en papel un resumenestructurado y la posibilidad de conseguir el in-

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CÓMO MEJORAR LA CALIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Page 105: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

forme completo de los resultados en la ediciónelectrónica. Esta alternativa hace que los directo-res de las revistas científicas no puedan aducir lafalta de espacio para la reproducción total de losresultados de un ensayo clínico3.

En nuestra opinión es una tarea difícil, en laque a veces pueden aparecer intereses encon-trados, pero merece la pena un esfuerzo de todospara mejorar la calidad de los ensayos clínicos entodas sus fases: planteamiento, diseño, realiza-ción y publicación de sus resultados.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 106: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

La revisión del protocolo por un comité ético yla obtención del consentimiento informado sonlos procedimientos previstos en la Unión Euro-pea1 para proteger los derechos de los pacientesincluidos en un ensayo clínico. Para proteger a lapoblación a la que posteriormente se aplicaránlos resultados del ensayo, será necesario consi-derar la validez científica del protocolo y se debe-rán tomar medidas que conduzcan a demostrarla fiabilidad de los datos que se obtengan en elmismo. Estas medidas consisten en la adopciónde procedimientos de “garantía de la calidad” porparte del promotor del ensayo y en la realizaciónde inspecciones por parte de las autoridades sa-nitarias.

El ensayo clínico, como la misma práctica de lamedicina, es un proceso dinámico. En el ámbitode la medicina, el “control de la calidad” sólo esposible en el laboratorio clínico: se obtiene una alí-cuota de una muestra biológica y la prueba sepuede repetir en otro laboratorio si las condicionesde conservación han sido adecuadas. Pero no esposible repetir la exposición a un medicamentopara comprobar que ha determinado mejoría dela enfermedad. Tampoco es posible repetir el pro-ceso diagnóstico una vez ha curado la enferme-dad. Para comprobar la validez de los datos queconstan en un cuaderno de recogida de datos, esnecesario recurrir a medidas indirectas: por ejem-plo, cotejarlos con los que constan en la historiaclínica del paciente, lo que presupone admitir queen ésta se reproduce exactamente la realidad clí-nica. Por este motivo no se habla de “control de lacalidad”, sino de “garantía de la calidad”.

La garantía de la calidad implica, por parte delpromotor, la disponibilidad de procedimientosnormalizados de trabajo (PNT) y la realización deauditorías. Es evidente que el responsable de laaplicación de los procedimientos de garantía de

calidad no puede estar directamente implicadoen la realización del ensayo.

¿Por qué es necesaria la garantía de la calidad?Simplemente, para descartar la posibilidad deerrores y para descartar la posibilidad de fraude.

Errores y fraudes en los ensayos clínicos

Es tan difícil evitar errores metodológicos en elensayo clínico como errores diagnósticos en lapráctica médica. Los errores metodológicos nopueden subsanarse mediante la aplicación deprocedimientos de garantía de la calidad. Peroestos procedimientos pueden descubrir los lla-mados “errores humanos”.

Si se introducen por duplicado los datos de uncuaderno de registro en una base de datos infor-matizada, y la introducción es efectuada por dospersonas diferentes, es muy difícil que se pro-duzcan los mismos errores, de forma que al con-frontar ambas bases de datos se podrá compro-bar que las divergencias se deben a errores delectura o de transcripción cometidos por los res-ponsables de la introducción de los datos. Lo sor-prendente es que si se toma una muestra de da-tos al azar del documento depurado y se cotejacon el documento original, no es imposible quese descubran nuevos errores, cometidos bien enla lectura, bien en el registro de los mismos. Esteprocedimiento permite mantener el porcentajede errores a un nivel muy bajo, es decir, que, conuna probabilidad elevada, no influirán cuantitati-vamente en los resultados del ensayo.

Como ha indicado Dal-Ré, aunque en Españano se han hecho públicos casos de fraude en en-sayos clínicos, es lógico pensar que ocurren2. Dehecho, en EE.UU., Australia y el Reino Unido, enlos últimos 15 años se han descrito multitud decasos de fraude en ensayos clínicos3. Esta dis-crepancia se debe probablemente a que enEspaña, como en otros países, no existen proce-dimientos que determinen la conducta del pro-

La buena práctica clínica y la caja de Pandora (y III).La fiabilidad de los datos

Carles VallvéServei de Farmacologia Clínica. Institut Català de Farmacologia. Universitat Autònoma de Barcelona.

Ciutat Sanitària i Universitària Vall d’Hebron. Barcelona.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1997; 108 (2): 65-67.

Page 107: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

motor del ensayo en caso de fraude o de sospe-cha de fraude. Los procedimientos de garantía dela calidad pueden permitir descubrir precozmen-te la existencia de fraude y, en caso dado, adop-tar las medidas correctoras necesarias. Una acti-tud estricta en la monitorización de ensayosclínicos es quizás el mejor medio para evitar elfraude o, en ocasiones, para corregir errores: alrevisar los cuadernos de registro de casos de unensayo controlado se comprobó que según edad,sexo e iniciales, 2 casos debían de correspondera un mismo paciente; dado que los restantes da-tos eran prácticamente idénticos (con la excep-ción de las fechas de registro), surgió la sospechade que el paciente había sido incluido de mane-ra fraudulenta en el ensayo; en una entrevistacon el investigador se comprobó que se tratabade una paciente que 5 días después de habersido incluida en el ensayo, desarrolló lesionesdermatológicas de características idénticas a lasque motivaron su inclusión en el ensayo. Esta si-tuación no estaba prevista en el protocolo, por loque el investigador consideró que se trataba deun nuevo proceso patológico y que era adecua-do incluir a la paciente de nuevo en el ensayo. Sise hubiera tratado realmente de un caso de frau-de, hubiera sido necesario, bien: a) interrumpir elensayo, excluir al investigador clínico del desa-rrollo del producto y comunicar esta decisión alcorrespondiente comité ético, lo que puede re-sultar contrario (al menos aparentemente) a losintereses del promotor, o bien b) excluir al pa-ciente, comprobar la validez de los datos de to-dos los casos restantes y monitorizar de forma es-tricta el ulterior desarrollo del ensayo.

Como es lógico, en estos casos no es posibleofrecer normas rígidas de conducta.

Los procedimientos normalizados de trabajo

Se ha mencionado que los PNT tienen en in-vestigación clínica el mismo valor que el Códigode Circulación en la carretera. Si no existe unanormativa previa, no es posible decidir imparcial-mente si se ha cometido o no una infracción.

El Real Decreto 561/1993 exige que el promo-tor disponga por lo menos de los siguientes PNT4:

a) Identificación y calificación del investigadorprincipal y sus colaboradores; b) archivo de la do-cumentación esencial del ensayo clínico; c) mo-nitorización, incluyendo verificación de los datosoriginales; d) suministro de la medicación en es-tudio; e) notificación de acontecimientos adver-sos graves e inesperados, y f) comprobación deque el sujeto ha otorgado su consentimiento in-formado para participar en el ensayo.

Posiblemente la adecuada realización de unensayo clínico exige también disponer de normasadicionales, como la destinada a uniformizar elcontenido y la estructura de los informes de en-sayo clínico5, que actualmente se está elaboran-do en el contexto de la International Conferenceon Harmonization, cuyo objetivo es estandarizarlas exigencias de las autoridades sanitariaseuropeas, japonesas y estadounidenses en ma-teria de registro farmacéutico.

Pero resulta sorprendente el gran número dePNT que han sido elaborados por las unidadesde garantía de calidad de los grandes promoto-res de ensayos clínicos: no es excepcional queun laboratorio disponga de más de 40 PNT, enlos que se detallan en forma telegráfica hasta lasmás simples operaciones que deben realizarseen el curso de un ensayo clínico como, por ejem-plo, la forma de ordenar la impresión de un de-terminado número de cuadernos de recogida dedatos (“revisar una prueba de imprenta antesde ordenar la impresión de todos los ejemplaresrequeridos”). Existen pocas dudas de que losPNT son un excelente instrumento para unifor-mizar actividades dentro de un Departamento deInvestigación y Desarrollo, pero no es extraño quedeterminadas disposiciones tengan poco que vercon la calidad del ensayo clínico.

El recuento de pastillas es un buen ejemplo dela afirmación anterior. En 3 estudios publicadosen 1989 se demostró la escasa o nula utilidad deesta medida. Pullar et al6, utilizando pequeñascantidades de fenobarbital añadido a la formula-ción galénica, comprobaron que el recuento demuestras exagera ampliamente el grado de cum-plimentación. Rudd et al7 analizaron la varianciadel recuento de muestras, concluyendo que evi-denciaba la existencia de fraude por parte delpaciente. Cramer et al8 lo compararon con lasconcentraciones plasmáticas del fármaco y la su-pervisión continua de la dosificación, y dedujeronque el recuento no demuestra si el paciente tomauna dosis mayor, menor o igual a la prescrita. Noobstante, en la actualidad, esta es una actividadque se encuentra prevista en casi todos los pro-tocolos de ensayo clínico.

La documentación del investigador (Investiga-tor’s Study File) debe estar a disposición de lasautoridades sanitarias para que, en caso de ins-pección, éstas puedan cerciorarse de que cono-ce el protocolo del ensayo y las recomendacionesque se deben seguir para desarrollarlo correcta-mente. Resulta sorprendente que un PNT dis-ponga que el monitor del ensayo o el adjuntode investigación clínica (CRA) deba cerciorarse deque el investigador archiva correctamente las co-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 108: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

pias de los escritos que él mismo ha dirigido alpromotor del ensayo. En realidad, es norma ha-bitual que el promotor prepare en un archivadoradecuado la documentación que el investigadordebe tener disponible en caso de inspección, loque podría ser juzgado como un intento de de-sinformar a las autoridades sanitarias.

Lo tratado en las visitas de monitorización debequedar reflejado en un informe del monitor o deladjunto de investigación clínica (CRA): estos in-formes tienen el valor de mantener al promotordel ensayo al tanto del desarrollo del mismo, per-miten comprobar si se presta al ensayo toda laatención requerida y si se cumplen las diferentesdecisiones que ha sido preciso adoptar en su de-sarrollo. La tendencia de que en el centro dondese realiza el ensayo se disponga también de uncuaderno de monitorización (monitoring log), enel que quede constancia de la fecha de las visi-tas de monitorización, junto con las firmas delmonitor o del CRA y del investigador clínico, pa-rece un procedimiento burocrático que sólo evi-dencia la falta de confianza del promotor en suscolaboradores, y que difícilmente puede contri-buir a incrementar la calidad de un ensayo.

Auditorías e inspecciones

Varios promotores de ensayos clínicos disponenen España de unidades de garantía de calidadque realizan auditorías de ensayos clínicos; se hacalculado que el coste de la implantación de lasnormas de buena práctica clínica supone un in-cremento del 8 % en el presupuesto de I + D9.Otros promotores efectúan auditorías en el marcode programas internacionales de garantía de lacalidad10. Como es lógico, la eficiencia de estasmedidas depende del respaldo que reciban porparte de las autoridades sanitarias. La DirecciónGeneral de Farmacia y Productos Sanitarios inicióen 1992 un programa de inspecciones de ensa-yos clínicos que, lamentablemente, no pasó de sufase piloto: sólo se efectuaron varias inspeccionesde ensayos de bioequivalencia y una inspección aun investigador clínico por sospecha de fraude11.

La falta de una vigilancia adecuada puede re-sultar en que, en las carreteras de la investiga-ción clínica, pronto veamos a promotores e in-vestigadores clínicos que no muestran el debidorespeto a las señales de tráfico. No sería extrañoque en estas circunstancias, alguien, parodiandoa la General Accounting Office de 1976, llegara aafirmar que “el control estatal del ensayo connuevos medicamentos no protege adecuada-mente a los sujetos humanos incluidos en losmismos ni al público en general”12.

La calidad científica de un ensayo clínico

Que un ensayo se realice de acuerdo con lasnormas de buena práctica clínica, así como que elpromotor disponga de procedimientos normaliza-dos de trabajo, no proporciona ninguna informa-ción acerca de la calidad científica del protocolodel ensayo clínico. Tampoco ayuda al comité éticoa evaluar la eficiencia científica del protocolo, esdecir, a evaluar “la posibilidad de alcanzar con-clusiones válidas, con la menor exposición posibledel sujeto”, según definición del Real Decreto.

Para evaluar la calidad de un ensayo clínico sehan propuesto diferentes métodos: a) un esque-ma de revisión de protocolos13; b) una lista de pa-labras clave14; c) una lista de preguntas15, y d) dosprocedimientos ponderados de evaluación16,17.

Es importante tener en cuenta que la Foodand Drug Administration acepta que un ensayoclínico aporta “evidencia sustancial” acerca de laeficacia de un producto sólo cuando es posiblecalificarlo como “adecuado y bien controlado”18,es decir, cuando: a) los objetivos están clara-mente expuestos; b) el diseño experimental per-mite una comparación válida con el grupo decontrol; c) el procedimiento de selección de pa-cientes demuestra adecuadamente que los suje-tos padecen la enfermedad que se estudia; d) elmétodo de asignación de los pacientes a los tra-tamientos asegura la formación de grupos com-parables; e) se adoptan las medidas necesariaspara reducir al máximo los sesgos de los sujetosy de los observadores y en la valoración de re-sultados; f) la respuesta de los pacientes seregistra mediante métodos adecuados y bien de-finidos, y g) los resultados del ensayo se analizande forma adecuada.

En todo caso, estas exigencias (y también losprocedimientos normalizados de trabajo, queaseguran que se han cumplido en forma ade-cuada) se basan en la teoría de que el cono-cimiento científico se obtiene a partir de la ob-servación, que permite extraer enunciadossingulares. Cuando los enunciados singulares serepiten suficientes veces, se infieren enunciadosuniversales; es la teoría inductivista del conoci-miento científico19. Si se acepta, como proponeFeyerabend, que todo método implica una sim-plificación indebida, si aceptáramos que no exis-ten reglas para definir a priori el conocimientocientífico y que la idea de un método fijo se apo-ya en una concepción ingenua del hombre y desu entorno social, deberíamos preguntarnos si elmétodo del ensayo clínico no es interpretado yutilizado como un dogma y que, si se sigue, essólo por razones de comodidad20.

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LA BUENA PRÁCTICA CLÍNICA Y LA CAJA DE PANDORA (Y III). LA FIABILIDAD DE LOS DATOS

Page 109: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Pero, sin ir tan lejos como Feyerabend, tal vezsería necesario preguntarse, por los motivos ex-puestos, si algunos aspectos de la garantía de lacalidad en el ensayo clínico, tal como se practicaactualmente, no constituyen más un impedi-mento que un estímulo real para el progreso deldesarrollo farmacológico.

Agradecimiento

El autor agradece al Prof. J.R. Laporte la cui-dadosa revisión y los valiosos comentarios apor-tados a los 3 artículos de “La buena práctica clí-nica y la caja de Pandora”.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 110: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

La transparencia de los ensayos clínicosy sus problemas

Está ampliamente aceptado que los ensayos clí-nicos constituyen la mejor herramienta de la quedisponemos (estándar de oro) para evaluar la efi-cacia de las intervenciones sanitarias (sobre todo,aunque no exclusivamente, terapéuticas), propor-cionando el mayor grado posible de evidenciacientífica al respecto1-5. Esto es así ya que su di-seño –comparación entre grupos, con asignaciónaleatoria y evaluación objetiva, como rasgos fun-damentales– permite minimizar la posibilidad desesgos o errores sistemáticos asegurando, de estamanera, la validez interna o fiabilidad de los resul-tados obtenidos. Los ensayos clínicos contribuyen,por tanto, a incrementar el acerbo de conoci-miento científico sólido y válido que debe susten-tar la práctica clínica de manera especialmentesignificativa.

No obstante, los resultados de los ensayos clí-nicos deben ser convenientemente difundidosproporcionándose, además, información lo sufi-cientemente detallada sobre sus características(diseño y ejecución) y los resultados alcanzados,de manera que los lectores puedan formarse unjuicio propio razonado y bien fundamentado so-bre su validez. Por contra, si la existencia de di-chos ensayos clínicos, o sus resultados, no es pú-blicamente conocida, mediante su oportunadifusión (principalmente mediante artículos enrevistas) o bien si los informes de sus resultadosson de calidad deficiente, difícilmente podrán serde alguna utilidad.

Uno de los principales problemas de la no pu-blicación de los resultados de un ensayo clínicoes el denominado sesgo de publicación. Variosestudios dirigidos de forma específica a valorarlas posibles causas de este sesgo han puesto en

evidencia cómo la magnitud y la dirección de losresultados hallados por los ensayos clínicos de-terminan en gran manera su probabilidad de serpublicados6-19. Así, los ensayos clínicos queconcluyen con resultados “positivos” (es decir,que encuentran una diferencia estadísticamen-te significativa entre las diversas pautas compa-radas) tienen una mayor probabilidad de sercomunicados y publicados frente a los ensayosclínicos que concluyen con resultados “negati-vos”. Además, cada uno de estos estudios ge-nera un mayor número de publicaciones, conmenor grado de retraso y en revistas de mayorimpacto. Esta tendencia se asocia con la impor-tancia que el mismo investigador atribuye a losresultados obtenidos minusvalorando la rele-vancia de unos resultados “negativos”, a la acti-tud restrictiva de editores y revisores de revistasque, ante las limitaciones de espacio, seleccio-nan sólo los ensayos clínicos que consideran demayor impacto, generalmente los más promete-dores20-23 y al interés de la industria farmacéuti-ca, promotora de la mayoría de ensayos clínicos,para no divulgar resultados no claramente favo-rables.

La calidad de los informes y publicaciones delos ensayos clínicos no es, en absoluto, unacuestión de importancia secundaria. De esta for-ma, resulta imprescindible que el lector puedavalorar si la calidad de la información que éstoscontienen es razonable o, dicho de otro modo,que existe validez interna –definida como la ga-rantía de que el diseño del estudio, su ejecución,análisis y presentación de los resultados minimi-zan o evitan los sesgos en las comparaciones en-tre las intervenciones que están siendo evalua-das–. Esta definición sobre la calidad de losinformes se basa, pues, en la evaluación de di-versos factores específicos que sabemos pue-den influir en los resultados de una intervención.Se hace necesario, pues, consensuar por partede los equipos editoriales de las revistas biomé-

En busca de la evidencia perdida.Propuestas para incrementar la transparencia

de los ensayos clínicosGerard Urrutiaa,b, Xavier Bonfilla y Joan Martía

aCentro Cochrane Español (Fundación Parc Taulí). bSecretario del Comité Ético de Investigación Clínica.Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1999; 112 (Supl 1): 21-27.

Page 111: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

dicas, la administración sanitaria y los organis-mos científicos unos criterios mínimos que de-berían cumplirse en todo caso para la publica-ción y la posterior evaluación crítica de losensayos clínicos.

En resumen, el conocimiento que no ha sidodivulgado no puede suponer ninguna contribu-ción al dejar de repercutir sobre la informacióndisponible para la comunidad científica y, portanto, no contribuirá en modo alguno a una másapropiada toma de decisiones clínicas ni a la for-mulación de una política sanitaria más acertada.Sólo mediante la divulgación de los resultados dela investigación científica será posible que laciencia logre alcanzar su objetivo principal,la mejora del bienestar del ser humano, ya que lacomunicación de los ensayos clínicos de cali-dad, realizados de forma adecuada, constituyela base para una atención sanitaria más seguray efectiva. Bajo esta misma asunción, los autoresproponen en este artículo una serie de medidas,algunas de ellas enunciadas o incluso puestasen práctica por otros autores u organismos, paraincrementar la transparencia en la realizacióny publicación de los resultados de los ensayosclínicos.

Medidas propuestas para incrementarla transparencia en la realización y publicación de los resultados de los ensayos clínicos

Registro prospectivo y accesible de los ensayos clínicos autorizados por la autoridad sanitaria

Varios autores han propuesto el estableci-miento de registros prospectivos de ensayos clí-nicos como prerrequisito para su autorizacióny aprobación por parte de la autoridad sanitaria ypor los comités éticos locales o regionales24-26.España ha sido uno de los países pioneros en elestablecimiento de esta medida por parte de laDirección General de Farmacia y Productos Sa-nitarios, de manera que todo ensayo clínico conmedicamentos que se realiza en España, ade-más de seguir el procedimiento administrativo es-tablecido por la ley27, es registrado en dicha basede datos. No obstante, para que esta medidacontribuya a soslayar el potencial impacto delsesgo de publicación, la base de datos deberíamantenerse actualizada, completada con infor-mación relevante (lo que implica, a su vez, un se-guimiento de los ensayos clínicos autorizados) deforma suficientemente exhaustiva y explotadaadecuadamente.

Informes estructurados de los ensayos clínicos(recomendaciones del grupo de trabajoConsolidated Standards of Reparting Trial[CONSORT])

Es importante distinguir entre la calidad de unensayo clínico y la de su informe o publicación.Es posible que un ensayo clínico deficiente connumerosos sesgos sea publicado de forma impe-cable. Por contra, un ensayo clínico correcta-mente diseñado y realizado puede ser publicadode forma muy deficiente. No obstante, los estu-dios desarrollados sugieren que la calidad de losinformes de los ensayos clínicos y la de su dise-ño y ejecución están muy correlacionadas, por loque es posible establecer unas guías que facili-ten no sólo la correcta publicación de los ensayosclínicos por sus autores, sino también su valora-ción por parte de los lectores u observadores ex-ternos.

Son varias las guías o directrices publicadashasta la fecha a tal efecto, algunas de ellas en for-ma de prácticos listados (checklists), pero su im-pacto en la mejora de los informes de los ensayosclínicos ha sido limitada. De entre todas las di-versas iniciativas28-46, cabe destacar la conocidacomo CONSORT (Consolidated Standards of Re-porting Trials)47-52, inicialmente adoptada por larevista JAMA en 1996 y posteriormente por mu-chas otras revistas de prestigio (British MedicalJournal, The Lancet, Canadian Medical Associa-tion Journal, entre otras). Ésta establece una lis-ta de 21 ítems relacionados tanto con los aspec-tos metodológicos como de los resultados y sudiscusión e identifica los puntos claves de la in-formación necesarios para evaluar tanto la vali-dez interna como externa de un informe (ane-xo I). Un aspecto relevante en relación a los ítemspropuestos es que se basan en datos empíricosacerca de su potencial impacto sobre la estima-ción del efecto de las intervenciones, de maneraque su omisión podría resultar en una estimaciónsesgada de aquél. Así mismo, se propone un dia-grama de flujo para proporcionar información de-tallada acerca del progreso de los pacientes a lolargo del estudio, en los distintos grupos de inter-vención que configuran el ensayo clínico (fig. 1).Finalmente, se propone un formato estándarpara la publicación de los ensayos clínicos queincluye la combinación de cinco nuevos aparta-dos en el texto del informe (protocolo, asignacióndel tratamiento, enmascaramiento, curso y se-guimiento de los pacientes y análisis), así comoel uso de listados durante el proceso de revisióneditorial, como requisito previo necesario para supublicación.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 112: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

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EN BUSCA DE LA EVIDENCIA PERDIDA. PROPUESTAS PARA INCREMENTAR LA TRANSPARENCIA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

ANEXO IPROPUESTA CONSORT: LISTADO (CHECK-LIST) DE 21 ASPECTOS ESENCIALES

PARA LA EVALUACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOSTítulo Apartado DescripciónTítulo Identificar el estudio como un ensayo aleatorizadoResumen Utilizar un formato estructuradoIntroducción Especificar las hipótesis, los objetivos clínicos así como los análisis

de subgrupos o de covariancia definidos previamenteMétodos Protocolo Describir:

La población de estudio así como los criterios de inclusión y exclusión

Las intervenciones previstas y su calendario de ejecuciónLas variables de resultado principal y secundaria/s, el valor de

la mínima diferencia que se considerará clínicamente relevantee indicar cómo se calculó el tamaño de la muestra

Justificación y explicitación del análisis estadístico propuesto,detallando los principales análisis comparativos y si éstos se efectuaron sobre las bases de intención de tratar

Criterios establecidos a priori para la interrupción del estudioAsignación Describir:

Unidad de aleatorización (p. ej., sujeto, grupo, geográfico, etc.)Procedimiento utilizado para la asignación aleatoriaMétodos para encubrir la asignación y fases de su ejecuciónMétodo para garantizar la separación entre el generador y el

ejecutor de las asignacionesEnmascaramiento Describir el mecanismo (p. ej., cápsulas, tabletas); similitud de las

características del tratamiento (p. ej., aspecto, sabor); control delas asignaciones resultantes (ubicación de los códigos durante el ensayo y condiciones para su violación), y evidencia de que elenmascaramiento entre los participantes, los investigadores, losevaluadores y los responsables del análisis de los datos fue efectivo

Resultados Flujo y seguimiento Incluir un diagrama que resuma el flujo de los participantes a lode los participantes largo del estudio, su número y el cronograma de la asignación

aleatoria y de las intervenciones y medidas efectuadas en cadagrupo de estudio

Análisis Especificar la medida estimada del efecto de la intervención paracada variable de resultado principal y secundaria, incluyendo suestimación puntual y una medida de precisión (intervalo deconfianza)

Presentar los resultados en números absolutos, siempre que seaposible (p. ej., 10/20 en lugar de 50%)

Presentar el resumen de los datos así como los estadísticos descriptivos e inferenciales con el suficiente detalle para permitiranálisis alternativos y/o su reproducción

Describir la distribución de las variables de pronóstico en cada unode los grupos de estudio y especificar si se ha efectuado algúntipo de ajuste

Describir cualquier desviación del protocolo de estudio y su justificación

Comentarios Interpretación de los hallazgos del estudio, teniendo en cuenta lasposibles fuentes de sesgo y de imprecisión (validez interna), ydiscusión de la validez externa, incluyendo medidas cuantitativasapropiadas cuando sea posible

Interpretación general de los datos a la luz de la evidencia científicadisponible

Traducido y adaptado de JAMA 1996; 276: 637-639.

Page 113: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Esta propuesta podría ser adoptada fácilmen-te por parte de las revistas biomédicas españo-las, así como recomendada por las autoridadessanitarias y los comités éticos de investigaciónclínica, lo que redundaría en una mejoría sus-tancial de la calidad tanto en el diseño y realiza-ción como en la comunicación y evaluación delos resultados de los ensayos clínicos llevados acabo en España.

Papel de los comités éticos de investigaciónclínica: salvaguarda de la libertad de losinvestigadores e instituciones e incentivaciónpara la publicación de los resultados de losensayos clínicos por parte de losinvestigadores

La no publicación de los resultados tiene unamás amplia implicación que las regulaciones le-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Aleatorización

Sujetos registrados o elegibles (n = ...)

Sujetos que han completado el ensayo (n = ...) Sujetos que han completado el ensayo (n = ...)

Sujetos no aleatorizados (n = ...)Motivos (n = ...)

Seguimiento realizado (n = ...)

Momento en que se han medido los resultados primarios y secundarios

Seguimiento realizado (n = ...)

Momento en que se han medido los resultados primarios y secundarios

Abandonos (n = ...) Intervención no efectiva (n = ...) Pérdidas en el seguimiento (n = ...) Otros (n = ...)

Abandonos (n = ...) Intervención no efectiva (n = ...) Pérdidas en el seguimiento (n = ...) Otros (n = ...)

Sujetos asignados al GRUPO CONTROL (intervención estándar) (n = ...)

Sujetos que no recibieron la intervención estándar resultante de la asignación (n = ...)

Sujetos asignados al GRUPO EXPERIMENTAL (intervención experimental) (n = ...)

Sujetos que no recibieron la intervención experimental resultante de la asignación (n = ...)

Fig. 1. Propuesta CONSORT: diagrama de flujo de los sujetos a lo largo del ensayo clínico.

Page 114: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

gales debieran tener en cuenta. Son varias las ra-zones esgrimidas por muchos autores en el sen-tido de que la publicación de los resultados de in-vestigación constituye un imperativo éticoineludible53 cuya omisión constituye una malapráctica científica por omisión de un deber, yaque los sujetos deciden dar su consentimientopara participar en un ensayo clínico (aceptandovoluntariamente sus riesgos potenciales y moles-tias inherentes) en la comprensión de que deéste se derivará algún tipo de beneficio social. Enla tabla I se presenta un extracto del redactadode una hoja de información al paciente que bienpodría ser considerada como representativa de lamayoría de estos documentos que son presenta-dos a los comités éticos españoles. Por esta ra-zón, si queremos ser honestos con estos pacien-tes, deberíamos poder asegurarles que los datosserán analizados sin sesgos y que los hallaz-gos serán del dominio público y, por tanto, esta-rán disponibles para posibles interesados, lecto-res o revisores. Tanto los propios investigadorescomo los comités éticos tienen el deber y el po-der para hacer posible este compromiso54. Comoalgunos autores han afirmado, la garantía de pu-blicación de los resultados de los ensayos clíni-cos debería ser considerada como un paso im-portante e ineludible para prevenir la violación dela dignidad humana de los sujetos participantesen investigación biomédica55.

Así mismo, la publicación de los resultados delos ensayos clínicos constituye tanto una pruebade la conducta ética del investigador como unamedida indirecta del rigor de los comités éticosque los han aprobado y de las instituciones queéstos representan. Los comités éticos deberíaninsistir, pues, en la necesidad de que exista unaintención manifiesta y explícita de publicar los re-sultados de todos los estudios experimentalescon seres humanos, sea cual sea la direcciónque tomen sus resultados56.

Acuerdos con la industria (contratos deinvestigación entre el centro y el promotor)

Un modo evidente e inmediato en el que pue-den hacer efectivo este objetivo tanto los comitéséticos de investigación clínica locales como loscentros respectivos a los que éstos representanes mediante los acuerdos que, tras la aprobacióndel protocolo de ensayo clínico, se establecen en-tre la dirección del centro y el promotor, referen-ciados por el oportuno contrato. Puesto que noexiste un único modelo de contrato aceptablepara todos los centros, y puesto que la ley no in-cide directamente en sus contenidos, debería te-

nerse sumo cuidado a la hora de redactar y apro-bar determinadas cláusulas, específicamente lasrelacionadas con los compromisos que adquie-ren las partes implicadas en la realización del en-sayo clínico, la propiedad de los datos y su confi-dencialidad y las condiciones para la publicación,entre otras (tabla II).

De esta forma, los contratos deberían salva-guardar la libertad de los investigadores, así comode las instituciones a las que éstos representanpara la publicación de los resultados respetando,obviamente, los derechos que asisten también alpromotor. Entre éstos se encuentran la necesidadde obtener el consentimiento previo y por escritodel promotor antes de la divulgación y/o publica-ción de los resultados, la remisión de un borradoral promotor para sus comentarios oportunos an-tes de la entrega de la versión final para su edi-ción, la publicación de los resultados globales (enlos estudios multicéntricos) antes que la referidaa alguno de los centros participantes, entre otros.Además, dichas cláusulas deberían garantizarque las diversas opiniones, en caso de existir dis-crepancia entre las partes, quedaran debidamen-te reflejadas en el documento. Estas cláusulasdeberían ser aplicadas también a la informaciónobtenida en los ensayos clínicos no finalizados osuspendidos antes de su finalización.

Por otra parte, resulta claro que los contratosdeberían tener en cuenta debidamente las parti-cularidades de determinados ensayos clínicos(en especial aquéllos con nuevas moléculas) enlos que deben extremarse las garantías de confi-dencialidad en el manejo de la información pro-porcionada y generada para preservar el legítimointerés del promotor. La industria, a menudo, hallevado a cabo inversiones millonarias en investi-gación que podrían verse seriamente perjudica-

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EN BUSCA DE LA EVIDENCIA PERDIDA. PROPUESTAS PARA INCREMENTAR LA TRANSPARENCIA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

TABLA IEXTRACTO DE UNA HOJA DEINFORMACIÓN AL PACIENTE:

UN EJEMPLO ESTÁNDARRiesgos y beneficios del estudioAl tomar parte en el estudio usted también

beneficiará a otros pacientes que en elfuturo desarrollen “la enfermedad deinterés”, ya que podrán beneficiarse de losdatos generados en este estudio. Portanto, al ayudar a establecer si el “fármacoen estudio” es activo contra la“enfermedad de interés”, además deayudarse a sí mismo, ayudará a otraspersonas con “la enfermedad de interés”

Page 115: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

das por otras cuestiones ajenas a la obtención deunos resultados eventualmente negativos en lainvestigación.

Modificaciones legislativas favorables a la publicación de los resultados de los ensayos clínicos

Las legislaciones actuales no contemplan laobligación por parte del investigador o promotorde un ensayo clínico para que éste publique losresultados, incluso cuando éstos no apoyan suspropios intereses comerciales, profesionales oeconómicos. Esto concierne de forma particular,aunque no exclusiva, a los ensayos clínicos pro-movidos por la industria farmacéutica, que cons-tituyen más del 80% en España. Sin desmereceren absoluto el importante esfuerzo que la indus-tria ha venido realizando en este campo y su va-liosa contribución a la generación de conoci-miento relevante, a nadie escapa los posibles

intereses que pueden conducir a una deliberadaocultación de la información generada.

En España, la legislación27 establece los requi-sitos y condiciones que deben cumplirse paraque el diseño, ejecución y comunicación de losresultados de los ensayos clínicos –de producir-se– permitan asegurar que los datos son fiablesy que se ha preservado el respeto a los postula-dos éticos. No obstante, dichas referencias songenéricas apelando a las normas de buena prác-tica clínica, sin establecerse una obligación parala comunicación de los resultados. Sí queda es-tablecida claramente la obligatoriedad de la ela-boración de un informe final que debe ser remi-tido a la autoridad sanitaria y a los Comités Éticosde Investigación Clínica (CEIC) a la finalizacióndel mismo, así como informes anuales sobre lamarcha del estudio en caso de que su duraciónsea superior a un año (artículo 32).

Una posible medida normativa al respecto se-ría la catalogación de información no confidencial

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

TABLA IIDIVERSOS REDACTADOS REFERIDOS AL APARTADO DE PUBLICACIONES,

EXTRAÍDOS DE CONTRATOS REALES DE ENSAYOS CLÍNICOS

“El investigador es libre de utilizar losresultados derivados de este estudio confines científicos, aunque deberá comentarcon el (Promotor) cualquier publicaciónantes de su edición. El (Promotor)reconoce el derecho de los investigadoresa publicar los resultados del estudio tras lafinalización del mismo. Los investigadoresse comprometen a remitir al (Promotor) unborrador del manuscrito para publicar oun resumen para su aprobación antes dela entrega de la versión final para suedición. Estos documentos se revisaráncon celeridad y no se negará la aprobaciónde forma injustificada”

“En caso de que existan diferencias entre lasopiniones del investigador y las depromotor, en la discusión de los datos seexpondrá la interpretación de ambaspartes. En caso de que el investigador nodesee publicar los resultados del estudio,el promotor es libre de utilizar los datos delestudio para su publicación. En este caso,el promotor remitirá el manuscrito alinvestigador quien tendrá derecho a insistiren que su interpretación de los resultadosquede adecuadamente reflejada”

“Los resultados del ensayo clínico serán dela exclusiva propiedad del Promotor. Aun

así, el investigador principal podrápresentarlos en una reunión científicaapropiada y/o publicarlos en una revistade reconocido prestigio,comprometiéndose a suministrar alPromotor una copia del manuscrito uoriginal, con la suficiente antelación, aefectos de que éste tenga oportunidadde conocer dicha información o materialinformativo para la realización de suscomentarios sobre el contenido de talescomunicaciones”

“En circunstancias excepcionales, si elPromotor así lo solicita, con el fin deasegurar apropiadamente la protecciónde invenciones o desarrollos derivadosdel ensayo, el investigador principal aceptaretrasar la presentación de la publicaciónpropuesta, durante un plazo no superiora 6 meses”

“El (laboratorio promotor) está en contrade la publicación de los datos de uncentro individual en caso de ensayosmulticéntricos ya que el esfuerzo fuediseñado para analizarlo utilizando losdatos de todos los centros. De todasmaneras, no se podrá realizar ningunapublicación hasta que todos los centroshayan completado el ensayo”

Page 116: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

de los informes de seguimiento y, en especial, delinforme final de un ensayo clínico. Tratándose asíde un documento público de cumplimiento obli-gatorio, se garantizaría el acceso libre y la difusiónde los resultados generados por los ensayos clí-nicos realizados en España, siempre y cuando,claro está, los informes se realicen, pero ésta síes una obligación inexcusable del investigador (ydel CEIC de exigirlo) contemplada en la legisla-ción actual.

Otro aspecto relevante establecido por la legis-lación y que debiera ser objeto de especial aten-ción es la necesidad de justificar conveniente-mente las propuestas de investigación que sonsometidas para valoración, lo que implica un es-crutinio adecuado del conocimiento existente alrespecto para minimizar los riesgos de los sujetosparticipantes (tabla III). Podríamos entendercomo riesgos inaceptables los que son injustifi-cables en función del beneficio esperado del es-tudio o también los innecesarios derivados de lainvestigación redundante. Este requerimientosólo podrá ser garantizado en la medida que seconozcan los resultados de los ensayos clínicos.

Es de prever que en un futuro inmediato seproducirán importantes cambios legislativos queafectarán a los países miembros de la UniónEuropea. Dichos cambios vendrán determinadospor la aprobación de una futura Directiva del Par-lamento Europeo que pretende armonizar las le-gislaciones locales referentes a la realización deensayos clínicos con medicamentos. Esta direc-tiva, o sus sucesivas modificaciones, supone unaoportunidad única para introducir a nivel europeocambios en el sentido hasta aquí señalado.

Modificaciones en los documentos o guíasde referencia en la investigación

Ni las normas de buena práctica clínica ni laDeclaración de Helsinki u otros documentos afi-nes (como documentos de referencia sobre laconducta éticamente aceptable en la investiga-ción biomédica), a pesar de fundamentarse enlos principios básicos de la bioética, hacen refe-rencia alguna a la obligación ética de publicar losresultados de la investigación. No obstante, hoydía resultaría difícilmente justificable la no modi-ficación de dichos documentos de referenciaabogando por la necesidad ética de la libre co-municación de los resultados de la investigaciónen seres humanos.

Algunos autores han propuesto introducir mo-dificaciones en las normas de buena práctica clí-nica que afectan también a la monitorización delos ensayos clínicos, como la creación de comi-

tés de monitorización de los datos independien-tes, así como un análisis de los datos por partede instituciones independientes del promotor delensayo clínico57. Se destaca también la obliga-ción moral de llevar a cabo un análisis interme-dio de los datos. Por otra parte, se propone unamayor accesibilidad por parte de los investigado-res participantes, así como por institucionescientíficas independientes a los datos de los en-sayos clínicos.

“Amnistía” de ensayos clínicos no publicados

Dadas las importantes consecuencias de losensayos clínicos no publicados, los editores deaproximadamente 100 revistas médicas interna-cionales se han puesto de acuerdo para anunciarlo que se ha denominado “amnistía de ensayosclínicos no publicados”58. Mediante esta iniciati-va se daba una oportunidad a los investigadorespara hacer públicos los resultados de ensayos clí-nicos previamente no publicados o bien sólo co-municados en forma de resumen, lo que permi-te que contribuyan a la fundamentación científicade la atención sanitaria. Así, a través de todasestas revistas se proporciona una ficha (unrepor-ted-trial registration form) que puede ser cumpli-mentada y enviada a la oficina editorial por cual-

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EN BUSCA DE LA EVIDENCIA PERDIDA. PROPUESTAS PARA INCREMENTAR LA TRANSPARENCIA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

TABLA IIIREFERENCIAS A LA JUSTIFICACIÓNDE LOS ENSAYOS CLÍNICOS EN EL

REAL DECRETO 561/1993“Sólo se podrán realizar ensayos clínicos

cuando se cumplan todos los principiossiguientes:...b) el estudio se base en losconocimientos actuales disponibles, lainformación buscada suponga,presumiblemente, un avance en elconocimiento científico del ser humanoo para mejorar su estado de salud y sudiseño minimice los riesgos para lossujetos participantes en el mismo”(artículo 10.3)

“El CEIC... evaluará la idoneidad delprotocolo en relación con los objetivosdel estudio, su eficiencia científica (laposibilidad de alcanzar conclusionesválidas, con la menor exposición posiblede sujetos) y la justificación de los riesgosy molestias previsibles, ponderadas enfunción de los beneficios esperados paralos sujetos y la sociedad” (artículo 42.1)

CEIC: Comité Ético de Investigación Clínica.

Page 117: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

quier persona capaz de proporcionar la informa-ción solicitada, aunque no dispusiera de los da-tos del estudio. La información enviada es hechapública mediante una lista de ensayos clínicos através de Internet. De este modo, los potencialesrevisores interesados en obtener una informacióndetallada de estos estudios pueden dirigirse di-rectamente a los investigadores para solicitarla.

Desarrollo de estrategias nacionales einternacionales por parte de los organismospúblicos responsables de la política científica

Se está concretando una importante iniciativapor parte de dos Estados europeos y que bienpodría generalizarse pronto a muchos otros paí-ses, cuando menos de la Unión Europea, en elmarco del proceso actual de armonización y con-vergencia de las legislaciones locales. Así, tantoel Danish Research Ethics Committee Systemcomo el United Kingdom Medical ResearchCouncil, conscientes de la importancia de la re-visión exhaustiva de la bibliografía científica y lainfluencia que deben tener los conocimientoscientíficos ya existentes en el proceso de evalua-ción ética de los estudios experimentales con se-res humanos, han hecho públicas una serie derecomendaciones al respecto entre las que des-taca la necesidad de llevar a cabo, por parte delequipo investigador, una revisión exhaustiva detoda la bibliografía relevante sobre la cuestión enestudio a través de las principales bases de da-tos bibliográficas disponibles como requisito pre-vio a su valoración por un comité ético. Esto esespecialmente relevante cuando el comité debejuzgar una propuesta de investigación original obien cuando debe decidir sobre la oportunidadde utilizar placebo en lugar de otras alternativasterapéuticas conocidas en el grupo control. Asímismo, en caso de que aparezcan nuevos resul-tados en la bibliografía nacional o internacionalmientras se está llevando a cabo el estudio y quealteran las bases éticas o la justificación de lapropuesta de investigación original (p. ej., un es-tudio que contesta suficientemente la preguntaque el estudio en marcha trata de contestar,o que al demostrar claramente la eficacia de unnuevo tratamiento pone en cuestión la legitimi-dad de la utilización de un grupo placebo), dichoproyecto debe ser nuevamente evaluado por elcomité ético a la luz de la nueva evidencia. Otroaspecto de especial importancia es el derechopor parte de los sujetos participantes en la inves-tigación a ser informados de los cambios que sevayan produciendo a posteriori. Así, si los resul-tados apuntan, por ejemplo, hacia la necesidad

de un cambio en la dosificación o en la duracióndel tratamiento en la cohorte de intervención, losinvestigadores deben evaluar juntamente con elcomité ético la necesidad de informar de dichoscambios a los pacientes que hayan terminado elestudio, así como proponer el cambio de régi-men terapéutico correspondiente a los pacientestodavía en estudio. Finalmente, se establece laobligación moral por parte del equipo investiga-dor de informar a los sujetos participantes en lainvestigación de todas las cuestiones relevantesque pudieran surgir a lo largo del desarrollo delestudio. Esta información incluye, para los ensa-yos clínicos finalizados, la comunicación por car-ta a todos los participantes de los resultados fi-nales del estudio, del tratamiento asignado acada paciente en concreto y de las posibles con-secuencias prácticas de los resultados para losmismos sujetos. En el caso de los ensayos clíni-cos interrumpidos prematuramente antes de laobtención de resultados, implica la comunica-ción a todos los sujetos previamente participan-tes de dicha circunstancia.

Así mismo, la propuesta británica destaca laobligación por parte del investigador de asegu-rar que los resultados del estudio son analiza-dos, comunicados y diseminados a través de re-vistas de prestigio (aquellas con un sistema depeer-review), independientemente de cuálessean sus resultados.

Conclusiones

Los ensayos clínicos constituyen una fuenteesencial de conocimiento científico relevante quecontribuye, de forma muy significativa, al progre-so de la medicina y de los sistemas sanitarios, es-pecialmente en cuanto a la oferta de tratamien-tos disponibles. Así, los ensayos clínicos permitenestablecer la eficacia y la seguridad de nuevosfármacos hasta el momento no disponibles, obien explorar nuevas indicaciones o condicionesde uso de los ya existentes, todo lo cual redundaen un incremento del arsenal terapéutico dispo-nible, así como en su mejor utilización. El únicorequisito imprescindible para ello es su oportunadifusión mediante la publicación de los resulta-dos alcanzados, lo que no siempre ocurre. Sonvarias las razones identificadas por las que nu-merosos ensayos clínicos no son publicados, es-pecialmente los mal denominados “ensayos clí-nicos” (la utilización habitual de dicho adjetivoparece inducir erróneamente a enjuiciar la rele-vancia de los resultados y no sólo la dirección deéstos), dando lugar al fenómeno conocido comosesgo de publicación.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 118: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Por otra parte, son varios los actores que inter-vienen en su realización (promotor, investigado-res, pacientes, comités éticos, centros sanitariosy autoridad sanitaria), todos necesarios y con in-tereses legítimos, aunque no siempre necesaria-mente coincidentes. No obstante, dado el vacíolegal existente, así como la falta de mecanismosy propuestas al respecto, la prerrogativa para lapublicación de sus resultados recae de forma ex-clusiva en la figura del promotor (“quien pagamanda”). Sin embargo, se detecta un interés cre-ciente en la salvaguarda de los intereses de lasdemás partes, lo que está llevando a la formula-ción de propuestas que, desde los diferentesfrentes y a distintos niveles, contribuyan a sos-layar dicho déficit. Algunas de ellas ya se estánmaterializando mediante la adopción de disposi-ciones legales o de normativas de consenso,mientras que otras todavía se encuentran en unafase incipiente de discusión y sólo pretendencontribuir a generar un debate sobre algunos as-pectos no cuestionados hasta fechas recientes.

En resumen, mucho se mueve en el panoramade la investigación clínica en todo el mundo y enel de las publicaciones de mayor prestigio. Sinduda alguna, estos esfuerzos pretenden devolvertodo el sentido social que tiene, o que debería te-ner, la investigación experimental en humanos.En España no andamos sobrados de criterios ysobre todo, de acciones, que nos permitan per-manecer al margen de estas iniciativas. ¿Por quéno nos sumamos a las mismas, mejorándolas sies posible?

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114

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 120: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Se considera que el ensayo clínico controladocon distribución aleatoria es el tipo de estudioepidemiológico que presenta menores erroressistemáticos o sesgos y constituye el fundamen-to más fiable para apoyar la eficacia de las inter-venciones terapéuticas o preventivas, ya directa-mente por la información proporcionada por unsolo ensayo1,2 o indirectamente a través de las re-visiones sistemáticas de distintos ensayos3. Sinembargo, las distintas fases de un ensayo clínico,su diseño, su ejecución, el análisis de los resul-tados y su difusión, están sometidas a múltiplessesgos potenciales que pueden comprometer suvalidez. Esto ha dado lugar a una amplia biblio-grafía sobre la calidad de los ensayos clínicosdesde enfoques diversos.

Calidad como validez interna

Antes de hablar de la calidad de los ensayoshabrá que especificar de qué calidad se está ha-blando. Queremos referirnos a la validez científi-ca del propio ensayo, al grado en que su diseño yejecución impiden los errores sistemáticos y seacercan a la “verdad” de la cuestión4, dicho enotras palabras, la validez entendida como la eli-minación de sesgos en los procesos de diseño,ejecución y análisis, el grado en el que las con-clusiones de un estudio reflejan correctamente loque sucedió en realidad. Nos referimos a la defi-nición de validez interna de Last: “los grupos enestudio se seleccionan y comparan de tal modoque las diferencias que se observan entre elloscon respecto a las variables dependientes del es-tudio, dejando aparte el error aleatorio, puedenachacarse exclusivamente a la hipótesis plantea-da en la investigación”5. También nos referiremosa la calidad de la descripción del ensayo clínicoen la publicación, es decir, en qué medida la des-cripción refleja adecuadamente todas y cada una

de las fases del ensayo. En realidad, no siemprees fácil separar la validez interna del ensayo de lacalidad de su publicación, sobre todo cuando enmuchas ocasiones la evaluación de la validezcientífica debe hacerse con la información con-tenida en la publicación del ensayo. No vamos aentrar en otras posibles interpretaciones de la ca-lidad, como pueden ser la validez externa o apli-cabilidad de los resultados de los ensayos clínicosa otros pacientes distintos de los que participaron,su precisión o la medida de la probabilidad de ob-tener errores aleatorios que se refleja en la am-plitud del intervalo de confianza alrededor delcálculo del efecto, la relevancia clínica de la cues-tión abordada en el ensayo o, por último, la ade-cuación del ensayo a los patrones éticos exigiblesen la investigación científica médica.

Posibles errores sistemáticos en los ensayosclínicos aleatorizados

Existen numerosas pruebas empíricas de ses-gos relacionados con diversos aspectos del dise-ño, ejecución y análisis de los ensayos (tabla I).En cuanto a la asignación de los participantes alos distintos grupos, la distribución aleatoria re-duce el sesgo de selección6,7; la distribución noaleatoria en sentido estricto o seudoaleatoria,como el reparto alternante, por fechas de naci-miento, por día de la semana, por números dehistoria o de seguridad social puede dar lugar agrupos no comparables8,9 y sus resultados po-drían favorecer al grupo del tratamiento experi-mental con respecto al tratamiento convencio-nal10; la falta de ocultación del reparto aleatorio alos pacientes o a los médicos implicados en elensayo, es decir, el hecho de que puedan cono-cer a qué grupo corresponde la siguiente asigna-ción como, por ejemplo, cuando se utiliza una ta-bla de números aleatorios expuesta, favorecetambién al grupo del tratamiento experimental enlos resultados finales del ensayo11-13.

Evaluación de la calidad de los ensayos clínicos:justificación, utilidad e inconvenientes

Fernando J. García Lópeza, Sonia Gutiérrez Bezónb,Inés Galende Domínguezc y Cristina Avendaño Solád

aUnidad de Epidemiología Clínica y dServicio de Farmacología Clínica.Hospital Universitario Clínica Puerta de Hierro. Madrid. bUnidad de Investigación Clínica.

Sanofi Winthrop. Madrid. cUnidad de Ensayos Clínicos. Consejería de Salud. Comunidad de Madrid.

115

Publicado en Med Clin (Barc) 1999; 112 (Supl 1): 35-42.

Page 121: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

En cuanto al enmascaramiento del observadory del paciente con respecto a la intervenciónefectuada, los ensayos no enmascarados tiendena alterar también la evaluación de los resultadosen sentido favorable al grupo del tratamiento ex-perimental10,12, al igual que el análisis estadísticono enmascarado de los datos14. El enmascara-miento es necesario, aunque la evaluación de lavariable principal no pueda verse afectada por elconocimiento sobre la variable de resultado (mor-talidad u otras variables no influenciables por lapercepción del observador) debido a que puedenintervenir otros factores, como tratamientos con-

comitantes, actitudes de los sujetos o las decisio-nes de retiradas de los participantes15. Se ha ob-servado que en estudios con diseño doble ciegoimperfecto, los pacientes convencidos de que to-man placebo, al que consideran menos eficazque el tratamiento experimental, describen ma-yor cantidad de síntomas, lo que puede sesgarlos resultados16.

En cuanto al seguimiento de los participantes,la insuficiente descripción del desenlace de losparticipantes en un ensayo por grupos, incluyen-do los retirados, los abandonos y las violacionesdel protocolo, puede dar lugar a resultados equi-vocados17,18.

En lo que se refiere al análisis estadístico, unanálisis que no compare los grupos según la asig-nación a los tratamientos, o con expresión másdesafortunada “por intención de tratar”19, sobretodo cuando se pretende demostrar la falta deequivalencia entre los tratamientos en estudio,también puede arrojar resultados erróneos17-21; laaplicación de técnicas estadísticas incorrectaspuede convertir en significativas al nivel de pro-babilidad alta prefijado (p. ej., menor de 0,05)asociaciones que con las técnicas adecuadas tie-nen valores de probabilidad alfa superiores22; losanálisis de subgrupos múltiples hechos a poste-riori pueden dar lugar a resultados desorientado-res23-25; la descripción de una parte selecciona-da de los resultados puede ocasionar sesgos,sobre todo cuando se estudian múltiples varia-bles de resultado y no se había especificado lavariable principal de antemano14.

Con respecto a otros aspectos del diseño delos ensayos, también existen pruebas empíricasde que el uso de variables “subrogadas”, es de-cir, sustitutas o intermedias, en lugar de variablescon relevancia clínica directa, puede llevar a in-terpretaciones equivocadas26-28 y de que los en-sayos cruzados pueden sobrestimar los efectosdel tratamiento29. También existen ciertas prue-bas empíricas acerca de la influencia parcial devarios factores externos sobre los elementos rela-cionados con la validez interna de los ensayos clí-nicos. El cumplimiento de las normas de buenapráctica clínica30 garantiza que el ensayo se rea-lice estrictamente de acuerdo con el protocolo31

y que se siguen todos los procedimientos enca-minados a garantizar la credibilidad de los datosobtenidos. La monitorización del ensayo y la rea-lización de auditorías, herramientas consustan-ciales a las normas de buena práctica clínica,han revelado conductas que van desde irregula-ridades en la solicitud del consentimiento infor-mado o en la recogida de datos, hasta la falsifi-cación de datos en casos extremos, pasando por

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

TABLA IPOSIBLES ERRORES SISTEMÁTICOS

EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS CONDISTRIBUCIÓN ALEATORIA DE LOS

QUE HAY PRUEBAS EMPÍRICASAsignación a los grupos de tratamiento

Asignación no aleatoriaAsignación seudoaleatoriaFalta de ocultación de la asignación

EnmascaramientoFalta de enmascaramiento o

enmascaramiento incompleto del observador

Falta de enmascaramiento o enmascaramiento incompletodel paciente

Análisis estadístico no enmascaradoSeguimiento de los participantes

Insuficiente descripción de los retirados y de los abandonos

Análisis estadísticoAnálisis que no respeta la asignación

a los tratamientosAplicación de técnicas estadísticas

incorrectasAnálisis de subgrupos sobrevalorados

Otros aspectos del diseñoUso de variables “subrogadas” en lugar

de variables clínicasEnsayos cruzados

Otros aspectosInsuficiente aplicación de sistemas de

monitorización y de garantía de calidadEnsayos unicéntricos en lugar de

multicéntricosFalta de apoyo financiero explícitoPublicación en revistas de menor difusiónEnsayos financiados por la industria

farmacéutica publicados en suplementos de revistas médicas

Page 122: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

la alteración en el sistema de distribución aleato-ria o la falta de seguimiento estricto del protoco-lo13,32. También existen evidencias empíricas deque los ensayos multicéntricos, en oposición a losunicéntricos, aquellos en los que figura un esta-dístico entre sus autores, los que se han someti-do a un proceso formal de evaluación previo a suejecución, los publicados en las revistas másprestigiosas y aquellos en los que se declara unainstitución financiadora expresa presentan mejo-res indicadores de calidad33. Por otra parte, losensayos que se publican en suplementos de re-vistas médicas presentan peor calidad metodoló-gica que los ensayos que se publican en los nú-meros ordinarios de las mismas revistas34.

Medidas para evaluar la validez internadel ensayo clínico

Ante tanta vulnerabilidad potencial, es lógicoque hayan proliferado múltiples patrones de eva-luación para juzgar la calidad de los ensayos clí-nicos, que podemos clasificar en tres tipos: lasevaluaciones de los componentes aislados, las es-calas y las listas-guía35. Las evaluaciones de loscomponentes aislados abordan el aspecto o los as-pectos concretos de los ensayos que se conside-ran de mayor relevancia para garantizar su vali-dez interna, de entre los que acabamos de ver.Las escalas y las listas-guía intentan reunir en unpatrón común varios apartados relativos a la cali-dad global del ensayo, en el que las listas-guía in-tentan hacer una estimación cualitativa de la ca-lidad mediante la inclusión de una serie decomponentes individuales, mientras que las es-calas pretenden resumir en una cifra numérica elgrado de calidad que reúne el ensayo a partir deuna serie de requisitos clave.

Evaluación de la validez interna mediante listas-guía

Recientemente, Moher et al efectuaron unabúsqueda exhaustiva de todas las listas-guía y es-calas descritas para evaluar la calidad de los en-sayos clínicos4. Encontraron 9 listas-guía, cuatrode ellas orientadas a la evaluación de la calidaddel ensayo36-39, tres a la evaluación de la des-cripción en la publicación40-42 y dos a la evalua-ción de ambos tipos de calidad43,44. En nuestropaís, se ha publicado una lista-guía no incluidaen la búsqueda de Moher, con dos variantes, unapara la evaluación de ensayos clínicos publicadosy otra para la de protocolos de ensayos clínicos45.En todos los casos, estas listas-guía se basaronen criterios aceptados, recogidos en algunos de

los libros de texto sobre ensayos clínicos8,9. En lamayoría de los casos se incluían en las listas-guíaapartados referentes a la asignación de los parti-cipantes al grupo terapéutico, al enmascara-miento, al seguimiento y al análisis estadístico.

Evaluación de la validez interna mediante escalas

En la misma revisión, Moher et al4 encontraron25 escalas descritas para la evaluación de la ca-lidad de los ensayos clínicos, ya fuera la de la vali-dez interna del propio ensayo, la de su descrip-ción o de la calidad de ambas, y tanto de ensayosjuzgados individualmente46-57 como de ensa-yos que se van a incluir en una revisión sistemá-tica10,14,58-65. Moher et al tampoco incluyeron unaescala desarrollada en nuestro medio33. Sólo enseis escalas hubo una definición previa de la va-lidez de constructo de la calidad, es decir, delgrado en el que la escala se corresponde con losconceptos teóricos o constructos que afectan a loque se pretende medir. Únicamente en una es-cala63 (tabla II), realizada para ensayos sobre eldolor pero generalizable a todos los ensayos, laselección de los apartados no se hizo según cri-terios definidos previamente por consenso sinomediante las técnicas psicométricas habitualesde desarrollo de escalas66, es decir, métodos for-males para garantizar su validez aparente y lacomprobación de la capacidad de la escala paradistinguir entre ensayos considerados buenos,malos o escogidos al azar según la opinión de ex-pertos independientes. En menos de la mitad delos casos se describió la concordancia interob-servador. A pesar de estas dificultades metodo-lógicas, en la mayoría de las escalas (en el 80% omás) se incluyeron apartados sobre la asignaciónde los participantes a los grupos en estudio delensayo, sobre el enmascaramiento del observa-dor y del participante, y sobre el análisis estadís-tico, y en menos de la mitad de las escalas se in-cluyeron apartados sobre el seguimiento de losparticipantes. Después de la revisión de Moher etal, otros autores han utilizado una escala basadaen criterios definidos en el manual de la Colabo-ración Cochrane67,68, aunque no apoyada porésta, y que presenta una escasa concordancia69.

Además del propio contenido de la escala, lascondiciones de su aplicación también han sidoobjeto de investigación. Cuando se ha estudiadola aplicación de la escala de forma enmascaradacon respecto a los autores, a sus instituciones y alos resultados del trabajo, las puntuaciones sondistintas, unas veces mayores y otras menores, ymás concordantes63,70, pero las diferencias en-

117

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS: JUSTIFICACIÓN, UTILIDAD E INCONVENIENTES

Page 123: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

contradas parecen de una magnitud pequeña.Otros aspectos controvertidos en cuanto a la apli-cación de las escalas son el número de revisoresque hagan la evaluación, los procedimientos paralograr el acuerdo en el caso de que surjan dis-crepancias y el grado de conocimiento que los re-visores deban tener acerca del objeto de estudiodel ensayo clínico35.

¿Qué influencia tiene la diversidad de las es-calas en la evaluación de la calidad de ensayosclínicos concretos?, ¿hasta qué punto la evalua-ción realizada mediante distintas escalas produ-ce resultados discrepantes? Con respecto a estascuestiones, los estudios que las han investigadoofrecen resultados discordantes. Detsky et al en-contraron resultados prácticamente equivalentes

118

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

TABLA IIINSTRUMENTO PARA MEDIR LA VEROSIMILITUD DE SESGOS EN LOS INFORMES

DE INVESTIGACIONES SOBRE EL DOLOR63

La cumplimentación de este instrumento nodebe hacerse como cuando hay querevisar un artículo para publicación.Puntuar un informe no debería durar másde 10 minutos y no hay respuestascorrectas ni falsas. Por favor, lea el artículoe intente contestar a las siguientespreguntas (vea las instrucciones adjuntas):

1. ¿Se describió el estudio como aleatorizado(esto incluye el uso de palabras comoaleatorizadamente [randomly], distribuciónal azar [random] y aleatorización[randomization])?

2. ¿Se describió el estudio como dobleciego?

3. ¿Hubo una descripción de los abandonosy de los retirados?

Puntuación de las preguntas:

Por cada respuesta “sí” dad una puntuaciónde 1 punto y por cada respuesta “no” daduna puntuación de 0 puntos. No existenpuntuaciones intermedias.

Dad 1 punto adicional si:Para la pregunta 1, se describió el método

para producir la secuencia dealeatorización y era un método apropiado(tabla de números aleatorios, generadospor ordenador, etc.)

y/o:Si para la pregunta 2 se describió el método

para hacer el estudio doble ciego y si eraun método apropiado (placebo concaracterísticas idénticas, placebo activo,placebo idéntico [dummy], etc.)

Quitad 1 punto si:Para la pregunta 1, se describió el método de

producir la secuencia de la aleatorización yera un método inapropiado (la asignaciónde los pacientes fue alterna o según lafecha de nacimiento, el número dehistoria, etc.)

y/o:Para la pregunta 2, se describió el estudio

como doble ciego pero el método deenmascaramiento fue inapropiado (p. ej., lacomparación de pastillas con inyección sindoble placebo idéntico [dummy])

Guías para la valoración:

1. AleatorizaciónSe considerará apropiado un método para

producir la secuencia de aleatorización sipermitió a cada participante tener la mismaoportunidad de recibir cada intervención ylos investigadores no pudieron predecirqué tratamiento se iba a asignar después.No deberían considerarse apropiados losmétodos de asignación que utilizan la fechade nacimiento, la fecha de ingreso, losnúmeros de historia o los métodosalternantes

2. Doble enmascaramientoSe considerará un estudio como doble ciego

si se usa el término doble ciego (doubleblind). Se considerará apropiado el métodosi se declara que ni la persona que efectúala valoración ni la que participa en elestudio pudieron identificar la intervenciónrecibida, o, en su defecto, si se mencionael uso de placebos activos, de placebosidénticos o dummies

3. Retirados y abandonosDeben describirse los participantes que se

incluyeron en el estudio pero que nocompletaron el período de observación oque no se incluyeron en el análisis. Debedeclararse el número y las razones de lasretiradas en cada grupo. Si no huboretiradas, debería decirse explícitamenteen el artículo. Si no hay ninguna mención alas retiradas, a esta pregunta no se le debecalificar con ningún punto

Page 124: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

cuando ordenaron 18 ensayos clínicos aleatoriza-dos sobre nutrición parenteral según su calidadmedida con tres escalas distintas48. Por contra,Moher et al compararon las puntuaciones obteni-das al evaluar 12 ensayos clínicos con seis esca-las publicadas y encontraron amplias discrepan-cias en las puntuaciones de los ensayos, hasta elpunto de que hubo ensayos que obtuvieron del23 al 74% del total posible de la puntuación, se-gún la escala, y al ordenar los 12 ensayos segúnlas puntuaciones obtenidas con cada escala hubodos ensayos que obtuvieron la mejor y la peorpuntuación en dos escalas distintas35. Tambiénhubo discrepancia en los resultados cuando seevaluó la calidad de los ensayos clínicos que com-paraban contrastes radiológicos71,72.

Evaluación de la validez internade los ensayos clínicos individualesen las revisiones sistemáticas

Las revisiones sistemáticas constituyen uncampo en el que la calidad de los ensayos clíni-cos es determinante. Cuando una revisión siste-mática intenta resumir cuantitativamente en unamedida sumaria el efecto de una intervención(metaanálisis), parte de la presunción de que losresultados de los ensayos clínicos individuales di-fieren entre sí sólo por azar. Pero si en algunos en-sayos incluidos en la revisión existen sesgos quecomprometen su validez y, por lo tanto, sus re-sultados no son ciertos, esto desequilibrará lasmedidas sumarias del metaanálisis en una mag-nitud correspondiente a su grado de sesgo y alpeso dado al ensayo sesgado en el conjunto delmetaanálisis. Por ejemplo, un análisis cuantitati-vo de los resultados de ensayos de calidad varia-ble puede dar lugar a conclusiones “falsamentepositivas”, que achacan erróneamente un efectoa una intervención si los estudios de peor calidadsobrestiman el efecto beneficioso de una inter-vención terapéutica o, por contra, “falsamente ne-gativas”, que descartan erróneamente un efectode una intervención si las subestiman48. Puedeocurrir incluso que los resultados de todos los en-sayos incluidos en una revisión sistemática con-cuerden pero que todos ellos adolezcan de ses-gos semejantes, con lo que las conclusiones de larevisión sistemática deben ser tomadas con bas-tante cautela68. Este peligro ha dado lugar a lapropuesta de distintos métodos para incorporarla evaluación de la calidad de los ensayos clínicosindividuales en las revisiones sistemáticas. Natu-ralmente, las amenazas a la validez dependen deltipo de enfermedad y de intervención estudiada,que condicionan el grado en que puede haber

sesgos. Por ejemplo, el potencial para sesgos esmenor en estudios que consideren la mortalidadcomo variable de resultado principal, que es unavariable más resistente a sesgos de observación yno requiere tanto de diseños de enmascaramien-to como otros ensayos en los que las variables deresultado puedan verse influidas por la percep-ción del sujeto o del observador, como es el casode la percepción del dolor u otros síntomas.

Métodos para incluir la evaluaciónde la validez interna de los ensayosen una revisión sistemática

Los métodos para incorporar la calidad meto-dológica en la revisión sistemática se puedenagrupar a grandes rasgos en cuatro68,73-76.

Primer método: síntesis de la mejor evidencia disponible

El primer método, basado en el concepto de la“síntesis de la mejor evidencia disponible”77,78,consiste en incluir en la revisión sólo aquellos en-sayos que superen un cierto umbral mínimo decalidad. Cómo se define dicho umbral mínimo es,sin embargo, una cuestión en la que no hay acuer-do. En la mayor parte de las revisiones sistemáti-cas, sólo se incluyen aquellos ensayos con distri-bución aleatoria. Otros autores han propuesto,además, la exclusión de los ensayos no publicadoscomo artículos completos, pero lo hace desacon-sejable el riesgo que puede tener sobre la validezdel metaanálisis el sesgo de publicación; es decir,la influencia que la índole de los resultados del es-tudio, si son favorables a la intervención experi-mental o no lo son, tiene sobre sus posibilidadesde publicarse, aunque no existe unanimidad enesta cuestión79-85. La aplicación de un umbral decalidad basado en alguna escala, de modo quesólo se incluyan los ensayos que sobrepasan unadeterminada puntuación de la escala, plantea dosinconvenientes: en primer lugar, como hemos vis-to, los resultados pueden depender ampliamentede la escala escogida; en segundo lugar, el carác-ter arbitrario del umbral que se quiera fijar tambiénpuede modificar consiguientemente los resulta-dos, ya que no hay pruebas empíricas en favor deningún criterio mínimo global que debe cumplir unensayo clínico para poder incluirlo en una revisión.

Segundo método: relación entre la calidadde los ensayos y su variabilidad

Un segundo método para evaluar la calidadmetodológica consiste en explorar la relación

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EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS: JUSTIFICACIÓN, UTILIDAD E INCONVENIENTES

Page 125: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

existente entre la calidad de los estudios y la va-riabilidad (heterogeneidad) encontrada en la re-visión sistemática entre los resultados de los en-sayos individuales. Una primera aplicación deeste método es un análisis exploratorio de la re-lación entre los distintos valores del efecto en losestudios individuales y sus puntuaciones en laescala de calidad. En este sentido, se han pro-puesto técnicas gráficas, entre las que se en-cuentran los “gráficos en embudo”, que dibujanlos valores del efecto de cada ensayo con res-pecto a sus tamaños de muestra, de modo quesi presentan un aspecto asimétrico sugierensesgos en los ensayos de menor tamaño demuestra86. También se han propuesto análisisde regresión lineal de los valores del efecto so-bre las puntuaciones o los componentes de ca-lidad cuando hay un número amplio de ensayosclínicos48.

Tercer método: análisis de sensibilidad

El tercer método en la evaluación de la in-fluencia de la calidad metodológica de cada en-sayo sobre la revisión sistemática es el análisis desensibilidad. Algunas veces se realizan revisionesen las que se analizan separadamente los ensa-yos que reúnen mejores criterios de calidad, porejemplo, aquellos con puntuaciones por encimade la mediana en la escala, y sus resultados secomparan con los del conjunto de ensayos se-leccionados87. También se pueden estratificar losensayos clínicos según sus puntuaciones en laescala de calidad y comparar entre sí los valoresdel efecto en cada estrato, de modo que, si difie-ren, se toman los estimadores del estrato supe-rior como los válidos88. Se han propuesto otros ti-pos de análisis, desde comparar el metaanálisisque tiene en cuenta las puntuaciones de calidadcon el que no las tiene en cuenta, hasta efectuarmúltiples metaanálisis con omisión de un estudiocada vez, pasando por análisis que omiten losestudios más influyentes o los menos significati-vos o gráficos que referencian los valores delefecto según distintas características de los pa-cientes89. Varios autores proponen un sistema demetaanálisis acumulado partiendo de un análisissólo con el ensayo de mejor puntuación de cali-dad y añadiéndolo uno a uno los demás ensayosen orden decreciente de puntuación, con el ob-jeto de obtener una serie de medidores de efec-to y de intervalos de confianza progresivos que serelacionan con las puntuaciones mínimas inclui-das de la escala de calidad en un “gráfico del im-pacto secuencial de la calidad” de carácter ex-ploratorio48,90,91.

Cuarto método: ponderación de las escalasde calidad en el metaanálisis

El cuarto método es incorporar las puntuacio-nes de la escala de calidad de cada ensayo comopesos en el metaanálisis, al igual que lo que sue-le llevarse a cabo con sus tamaños de muestra osus variancias92. La ponderación plantea dificul-tades estadísticas, ya que supone que la escalaexpresa una relación lineal, lo que tiene que de-mostrarse y su recorrido puede alterar arbitraria-mente el intervalo de confianza del valor del efec-to48,93. Esta opción de la ponderación con laspuntuaciones de calidad se ha usado poco70.

Evidencia empírica a favor de la evaluaciónde la validez interna de los ensayos en las revisiones sistemáticas

¿Qué evidencia empírica hay sobre la utilidadde la inclusión de estas escalas globales de cali-dad cuando se aplican a las revisiones sistemáti-cas? En otras palabras, ¿de qué modo las escalasde calidad como tales indican o detectan posiblessesgos que afecten a la validez interna de los en-sayos en las revisiones? Aquí también se encuen-tran resultados contrapuestos. Mientras algunosautores encontraron diferentes efectos terapéuti-cos si tenían en cuenta la calidad de los ensa-yos54,61,94 y otros no los hallaron95, todos usaronescalas de validez problemática. En los dos casosen los que se ha analizado la calidad con la esca-la de Jadad63, la inclusión de los ensayos con peo-res puntuaciones de calidad arrojó resultadosmás favorables a la terapia experimental70,96.

Críticas a las escalas de calidadde los ensayos clínicos

Algunos autores han llamado la atención acer-ca de la falta de sentido de intentar condensar enuna cifra única de una escala de calidad carac-terísticas que mezclan propiedades objetivas delestudio como, por ejemplo, si la asignación alea-toria fue oculta, con esquemas de evaluaciónsubjetivos que juzgan de qué modo pueden in-tervenir dichos aspectos, como son la propiaelección de los apartados de la escala y sus cri-terios de ponderación97,98. Estos autores se hancentrado en los metaanálisis de estudios obser-vacionales, pero sus críticas son también aplica-bles a los ensayos clínicos con distribución alea-toria. Rechazan cualquier escala conjunta, quecreen que son inútiles en el mejor de los casos yen el peor engañosas y, en su lugar, propugnanla estratificación o el análisis de regresión de los

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 126: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

resultados del metaanálisis según los distintoscomponentes individuales que intervienen en lacalidad de los ensayos99,100. No debe olvidarseque, al no haber un “patrón oro” que indique lavalidez interna real de un ensayo, el proceso devalidación de cualquier escala que pretenda me-dirla será incompleto, por muchas buenas cuali-dades psicométricas que tenga. Siempre serádudoso el grado de correspondencia entre lapuntuación de la escala y el grado en el que elensayo evaluado carece de sesgos68. En el fondo,el metaanálisis no puede limitarse a ser una téc-nica para resumir en un valor común resultadosde estudios que en muchas ocasiones puedenser heterogéneos en muchos aspectos, no sóloen los que se juzgan en la evaluación de su cali-dad sino en otros aspectos distintos como sus cri-terios de inclusión, el tipo de intervención o susvariables de resultado. Como toda técnica esta-dística, el metaanálisis debe tener un doble obje-tivo: resumir resultados dispersos en medidas co-munes y reconocer los patrones que presentanlos datos. Por desgracia, la mayor parte de losmetaanálisis publicados responden al primer ob-jetivo y apenas atienden a la exploración de la di-versidad o heterogeneidad presente entre los dis-tintos estudios individuales y de sus posiblesrazones. Antes que la medición de la calidad enun ejercicio intelectual sistematizador cuandomenos arriesgado, los esfuerzos se deben con-centrar en la mejora de la calidad de los ensayosindividuales101.

En conclusión, de toda esta controversia se de-duce que existen razones poderosas para evaluarla calidad de los ensayos clínicos antes de poderinterpretar adecuadamente sus resultados, perono hay acuerdo sobre el mejor modo de hacerloy sí existen suficientes motivos para dudar de quese elaboren escalas aceptadas por todos. Mien-tras tanto, los componentes individuales de la ca-lidad ofrecen un medio más seguro para juzgarlos ensayos. En cuanto a las revisiones sistemáti-cas, parece que la forma más prudente para eva-luar la calidad de los ensayos individuales cuan-do se efectúa el análisis global es medianteanálisis de sensibilidad o de estratificación segúnlos distintos componentes individuales. Sin em-bargo, al margen de las revisiones sistemáticas,las escalas de calidad, si están validadas en ungrado razonable, pueden servir, en determinadascircunstancias, para evaluar grupos de ensayos,como por ejemplo, para estudiar el estado de lacuestión en los ensayos financiados o publica-dos, las tendencias temporales en su diseño opublicación o el grado de difusión de aspectosdecisivos en su diseño.

Calidad de la publicación del ensayo clínico

Esto lleva directamente al terreno de la calidadde la publicación de los ensayos clínicos. Inde-pendientemente de cómo se evalúe y se tengaen cuenta la calidad, nadie discute que las pu-blicaciones que describen los ensayos clínicosdeben ser transparentes y reflejar adecuada-mente sus aspectos más relevantes. Sin una des-cripción adecuada de los ensayos la evaluaciónde su calidad se convierte en una tarea imposi-ble12. Las investigaciones realizadas han encon-trado graves deficiencias en la calidad de la pu-blicación, tanto por omisión en la descripcióncomo por errores en el análisis14,33,40,102-106. Enlos últimos años se han desarrollado varias ini-ciativas dirigidas a establecer patrones normati-vos sobre la publicación de la investigación clíni-ca, iniciados en 1987 con los resúmenes de losartículos clínicos107 y proseguidos con dos inicia-tivas paralelas para normalizar la descripción delos ensayos clínicos108,109 que, tras unos pasostanteadores110,111, han convergido en la declara-ción Consolidated Standards of Reporting Trial(CONSORT)112. Esta declaración establece unasrecomendaciones para la publicación de losensayos clínicos, recogidas en 21 apartados yuna figura agrupados en la estructura tradicionalIMRAD de un artículo médico original (introduc-ción, material y métodos, resultados y discusión),que van destinadas a conocer mejor su validezinterna y externa (véanse anexo I y fig. 1 del ar-tículo de Urrutia et al en este número; págs. 107y 108). La adopción de estas normas no sólocontribuirá a conocer mejor los aspectos de losensayos que tienen que ver con su validez, sinoque también ayudará a esclarecer la importanciade otros aspectos del diseño cuya relación con lavalidez interna no es conocida suficientementeen el momento actual.

Aunque la acogida a la iniciativa CONSORT hasido calurosa en muchas revistas médicas113-115,hasta el punto de que ya son 70 las revistas mé-dicas que han declarado haberse sumado a lasrecomendaciones116, la declaración también harecibido críticas por incluir apartados con escasaevidencia empírica o cuando menos conflicti-vos117-120, por no atenerse al principio del análisispor asignación de tratamientos de un modo rigu-roso e incurrir en varias inconsistencias121 y sehan señalado problemas prácticos para su apli-cación122. Indudablemente, la iniciativa debe me-jorarse y ponerse a prueba en la práctica. Quedapor saber si en realidad servirá para lograr su pro-pósito de mejorar y clarificar la calidad de la pu-blicación123.

121

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS: JUSTIFICACIÓN, UTILIDAD E INCONVENIENTES

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Propuestas para el futuro

Otra solución propuesta para minimizar otrosinconvenientes, como los sesgos de publicación,pero escasamente aplicada, es la creación de re-gistros obligatorios de ensayos clínicos desde suaprobación por los comités éticos de investiga-ción clínica o por los organismos que la conce-dan124-126, como propone la Colaboración Cochra-ne y ya es efectiva en Australia desde 1985. EnEspaña, en los años ochenta se constituyó por ra-zones administrativas un registro de ensayos quesolicitaban la preceptiva autorización ante la Di-rección General de Farmacia127,128. Este registroes similar a los disponibles en otros países denuestro entorno, también ligados a la existenciade un requerimiento legal de notificación o auto-rización de los ensayos clínicos con medicamen-tos por parte de las autoridades sanitarias e in-cluso existe un proyecto de intercambio deinformación entre los Estados miembros de laUnión Europea para la creación de una base dedatos global sobre ensayos clínicos con medica-mentos129. Estos registros, con las debidas ga-rantías de salvaguarda de la confidencialidad dela información, deberían poder ser utilizablespara el rastreo de ensayos clínicos con medica-mentos. La ampliación de estos registros para in-cluir no sólo los ensayos con medicamentos oproductos sanitarios sino con todo tipo de trata-mientos es un reto que merece ser considerado.En este sentido, la Colaboración Cochrane espa-ñola está trabajando en una recopilación de to-dos los ensayos clínicos realizados en España enalgún momento para su posible uso posterioren la elaboración de revisiones sistemáticas.

Paralelamente, también en cuanto a los ensa-yos clínicos con medicamentos, merece la penadestacar el movimiento de la Conferencia Inter-nacional de Armonización de los Requisitos Téc-nicos para el Registro de Medicamentos, quefunciona desde principios de los noventa, concopatrocinio de las Autoridades Sanitarias deEE.UU., Europa, Japón y de las asociacionesde la industria farmacéutica de dichas regiones.Esta iniciativa, habitualmente denominada ICHpor las siglas de la International Conference ofHarmonization, ha producido ya decenas de do-cumentos conjuntos, que recogen la mayoría delos principios de calidad en el diseño, ejecucióny notificación de los resultados de los ensayos clí-nicos30,130-132, a la vez que garantizan a las com-pañías farmacéuticas que los resultados de losensayos clínicos realizados con arreglo a dichasnormas serán aceptados para su evaluación porparte de las distintas autoridades reguladoras de

medicamentos (Food and Drug Administrationen EE.UU., Agencia Europea de Evaluación deMedicamentos y Autoridades Nacionales en losEstados miembros de la Unión Europea, y Minis-terio de Sanidad del Japón).

Pese al cumplimiento de todas las normas decalidad exigibles, los ensayos clínicos todavía pue-den llevar a conclusiones erróneas si fallan en suspremisas u objetivos, en su ejecución, en el aná-lisis de los resultados o en la rapidez de su difu-sión116,133,134. Finalmente, la calidad de los ensa-yos clínicos sólo se garantizará cuando losinvestigadores clínicos participen con los meto-dólogos y con los patrocinadores en el diseño yejecución de los ensayos y cuando se divulguensus procedimientos, métodos y resultados contransparencia, como el desarrollo de la tecnologíade la información pone ya a nuestro alcance.

Agradecimiento

A Teresa Honrubia Fernández, por sus valio-sos comentarios a un borrador anterior.

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126

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 132: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Parte 4

ÉTICA MÉDICA

Page 133: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

La experimentación biomédica con seres hu-manos se abre paso en nuestro contexto profe-sional, como un tema especialmente delicado yque provoca una mayor y creciente preocupaciónentre los profesionales sanitarios, ocupando enestos momentos un lugar primordial1 entre las di-versas cuestiones que se plantean las Cienciasde la Salud y la Tecnología en general.

Vivimos hoy en un mundo de controversias2

donde todos los valores sociales se enjuician,cuestiones y conceptos, que anteriormente seconsideraban irrebatibles y se sustentaban ennormas morales o religiosas, son actualmentemotivo de discusión y revisión.

Las Ciencias de la Salud, que en general tien-den cada vez más a desarrollarse desde unaperspectiva comunitaria, defienden un esquemade valores implícitos (calidad de vida, justicia so-cial distributiva de recursos) muy acordes con losde la sociedad postindustrial, orientados a metasy objetivos sociales relacionados con las necesi-dades y prioridades del contexto social; y de lamisma manera reconocen la importancia de te-ner presente las opciones3 que los recursos rea-les puedan hacer factibles.

El respeto hacia el contexto social y hacia los va-lores que éste detenta y la repercusión que las in-vestigaciones aplicadas puedan tener, es unapreocupación común entre los investigadores dela Salud y de los problemas sociales. Así, Murray4

llama la atención sobre la necesidad de estudiaren su contexto real las posibles implicaciones quepuedan tener las investigaciones en general, y so-bre todo las investigaciones con humanos: temascomo el requerimiento del consentimiento explíci-to por parte de los individuos, el respeto al derechoa la privacidad (intimidad), a la confidencialidady a la justicia, han de ser cuestiones ineludibles yprioritarias de todo quehacer científico5-9.

Si argüimos la necesidad de aceptar, o tenerpresente, un punto de vista ético, o de justicia so-cial11-13, que guíe las investigaciones aplicadas,hemos de tener en cuenta, tanto el sistema éticodeontológico (propio de cada profesión), como elsistema ético6 de las consecuencias de nuestrasactuaciones-investigaciones (tabla I). Se trata detener presente que han de existir unos principioséticos, en las investigaciones con humanos yunos principios éticos2,5,10 en las aplicaciones eintervenciones4.

En esta línea, declaraciones como la de Hel-sinki y sus continuas revisiones5, tienden a plas-mar y fijar una serie de principios éticos, a losque deben someterse los investigadores que ex-perimentan con humanos, pero a pesar de ello,continúan presentándose reiterados problemasrelativos a la aplicación práctica de esos prin-cipios. Una de las mayores dificultades es la im-posibilidad de marcar una clara separación entrelas investigaciones llamadas básicas o científicas,y las aplicadas o clínicas14.

Este hecho es un motivo de continua preocu-pación para los profesionales de la Salud, para lacomunidad científica y para la sociedad en ge-neral1; para todos ellos se hace evidente la nece-sidad de llevar a cabo investigaciones con sereshumanos2, ya que a pesar del buen quehacercientífico y de la adecuada metodología en la ex-perimentación con animales, los resultados obte-nidos no pueden, en todas las ocasiones, llegar areproducir, en términos fiables, las respuestas delos seres humanos.

De esta forma en muchas ocasiones se haceinsoslayable realizar las investigaciones in vivocon seres humanos y es aquí, en estos nuevosestudios biomédicos, donde los profesionales sereplantean y reconsideran antiguas concepcio-nes de la vida, de la muerte y del significado delser.

Los descubrimientos pronostican, según Kief-fer6, cambios drásticos en nuestro pensamiento

Investigación en humanosJ. Morenoa y B. González Gabaldónb

aComisión de Investigación y Ensayos Clínicos. Hospital Universitario Virgen de la Macarena. Sevilla.bDepartamento de Psicología Social. Facultad de Psicología. Sevilla.

129

Publicado en Med Clin (Barc) 1990; 94 (9): 344-347.

Page 134: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

ético y graves implicaciones para la política y lastareas legislativas. Cuestiones tales como ¿tienenlos científicos que investigan responsabilidadesespeciales? obligan a la comunidad a reflexionarsobre las crisis de confianza en la ciencia y su-giere una comprensión más realista de las apli-caciones clínicas y sociales que han surgido yque probablemente surjan.

Muchos de estos temas se extienden más alláde los planteamientos individuales para alcanzara la comunidad, y de esta forma de preguntas so-bre la política social demandan una respuestacomunitaria. Los destinos de la ciencia15, la polí-tica y la sociedad están entrecruzados inexora-blemente y debe establecerse, como hipótesis detrabajo, la cooperación entre los implicados en laaplicación humana de la ciencia y los que hacenla política gubernamental. Esto requiere no sóloun conocimiento adecuado de la ciencia y la tec-nología, sino también la comprensión y acepta-ción de aspectos fundamentales de la existenciahumana, “una filosofía que de sentimiento a lavida...”16, como exponía a modo de lamento De-rek Bok, Rector de la Universidad de Harvard enel artículo que publicó en junio del 88 en el Har-vard Magazine. Se necesita, pues, una comuni-dad informada, que juntamente con los científi-cos, reflexione sobre las implicaciones morales ylas causas sociales de las investigaciones de losseres humanos; la aceptación común de los va-lores que subyacen tras estas investigacionestiende a aumentar la probabilidad de éxito en lasaplicaciones17.

Protección de los derechos humanos

Uno de los argumentos presentados en defen-sa de los encuestados en crímenes de guerra enlos juicios de Nüremberg5 se basaba en decirque “la adquisición de conocimiento y el avancede los fines sociales deben estar por encima delindividuo”, era un claro atentado al concepto delos derechos humanos básicos; la necesidadde proteger los derechos humanos y de clarificary codificar de formas de comportamiento éticopermiten crear el código de Nüremberg, docu-mento en el cual se especifica la relación entre elexperimentador y el individuo experimental ycuya validez actual está basada en las propues-tas6 resumidas como sigue: a) consentimientovoluntario del individuo humano; b) resultadosfructíferos de la investigación, para la sociedad;c) experimentación animal previa; d) evitación dela lesión innecesaria, tanto física como moral;e) protección del individuo experimental; f) in-vestigadores científicamente cualificados, y g) li-bertad de interrupción de la investigación por elindividuo humano. (The Nüremberg Code); cita-do por Kieffer6, pág 263.

Así, el valor ético primero de la voluntad hu-mana, “lo primero de todo no hacer daño”, esta-ba salvaguardado. No obstante, la intensificaciónde las investigaciones en las últimas décadas hasupuesto una enorme disponibilidad de recursosmateriales18 y de fondos económicos destinadosa las investigaciones biomédicas con sereshumanos (tabla II), aumentando la ingesta demedicamentos prescritos y no prescritos, ello de-bido fundamentalmente a varias razones: a) apa-rición de preparados terapéuticos útiles; b) au-mento de longevidad, provocando un cambio enla frecuencia de diversas enfermedades, con ma-yor incidencia de procesos crónicos y degenera-tivos; c) aumento de la proporción de consultasal médico general resueltos con receta, y d) au-mento del consumo de tranquilizantes.

La cantidad de nuevos fármacos20 aparecidosen los últimos años a mejorado notablemente lasposibilidades terapéuticas, pero también ha crea-do problemas en la misma proporción. En con-secuencia, la revolución terapéutica ha impues-to a los médicos, la responsabilidad ineludible deutilizar correctamente los fármacos y ello eviden-cia un mayor número de experimentos sobre hu-manos y por número de científicos cada vez ma-yor, presionados por la necesidad y deseo depublicar, ya que esto da la medida de su activi-dad investigadora y determina su futuro profesio-nal, lo que aumenta la probabilidad de cometererrores éticos13.

130

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. ÉTICA MÉDICA

TABLA ITEMAS MORALES Y ÉTICOS

DE LA NUEVA BIOLOGÍA

Experimentación con humanosConsentimiento libre informadoLíneas maestras para la investigación con

humanos: investigación sobre fetos,niños, presos y deficientes mentales

Control social y profesional de la experimentación

Investigación científicaConciencia científicaLímites a la investigaciónRegulación de la libertad de investigaciónOrganismos y entidades reguladoresLa ciencia y el bien público

G.M. Kieffer, Futures Planning: Biology, Societyand Ethical Education. The Science Teacher 1975;42(8): 12.

Page 135: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Las nuevas y sofisticadas tecnologías terapéu-ticas para el tratamiento de la enfermedad19 con-llevan inherentemente un potencial de efectossecundarios; aumentados éstos por la dificultadde dilucidar entre lo experimental y lo terapéuti-co. Deben encontrarse respuestas9, por aquellosque toman en serio el problema de la experi-mentación humana, a tres principales preguntas:a) ¿qué límites, si los hay, deben imponerse a lainvestigación y cuáles son sus implicaciones?;b) ¿quién tendría autoridad para formular estos lí-mites?, y c) ¿por qué medios deben imponerse?

Además, en estos planteamientos, y dificul-tando aún más su clarificación, entra en juego unconjunto de preferencias, intereses y motivacio-nes, implícitos o explícitos en las partes impli-cadas, creando a menudo graves conflictos: elinvestigador, el ser humano sujeto de la experi-mentación y el estado que apoya o restringe la in-vestigación21.

La metodología actual de las investigacionescon humanos

Numerosos comités y grupos de trabajo han ex-presado en los últimos años su opinión, afirmán-dose en el convencimiento de que la política cien-tífica ha de orientar su proyección a problemas desalud, prioritarios del propio contexto, y que es ne-cesario llevar a cabo una relevante y racional se-lección de los estudios que han de ser potencia-dos y los proyectos que se han de aprobar.

Los objetivos científicos concretos de la Políti-ca Científica22 para Investigación y DesarrolloFarmacéutico en nuestro país, se pueden resu-mir en tres ideas básicas: en primer lugar, fo-mentar la investigación farmacéutica en cantidady calidad; en segundo lugar, corregir las defi-ciencias de infraestructuras y equipamiento, ypor último, potenciar y dirigir la formación perso-nal y equipos de investigación hacia áreas de es-pecial interés sanitario y socioeconómico... Estosconceptos, válidos para la política científica engeneral, aparecen con mayor claridad en el cam-po de la investigación biomédica y de la salud co-munitaria. Quienes se desenvuelven en el cam-po de la investigación biomédica deben serplenamente conscientes de su responsabilidadsocial, y del control público en la justificación deestas investigaciones, ya que los fondos12 que seadjudican pueden tener otros usos, que contri-buyan igualmente al bienestar de la población;los recursos asignados podrían ser utilizados enotras áreas, también críticas, de la atención de lasalud. Este hecho crea, en los investigadores,la necesidad de estar seguros de que sus estu-

dios contribuirán a mejorar la salud y justificar deesta forma la validez de sus esfuerzos.

Las investigaciones con humanos es un cam-po especializado y multiprofesional, y resultacomplejo establecer una política científica racio-nal; son los propios investigadores quienes debenpromover esta responsabilidad. Ello requiere ladefinición de dos puntos fundamentales y su de-sarrollo posterior: a) ¿cuáles son los problemasprioritarios?, y b) ¿cuál debe ser la secuencia deestudios que haga posible las decisiones racio-nales en cada uno de los problemas?

Lo que adquiere importancia decisiva son losfactores culturales que privan en este campo, yque determinan que los responsables de desa-rrollar investigaciones con humanos5 tomencomo modelo a la investigación de laboratorio. Laduración de las investigaciones, su reproducibili-dad, el tipo de información a manejar, la utiliza-ción de grupos de control, la calibración de lastécnicas de observación utilizadas, la elaboraciónde estándares para la interpretación de datos asícomo la evaluación, señalan aspectos de profun-das diferencias entre la investigación de labora-torio y las investigaciones clínicas, indicando lanecesidad de un enfoque básico de éstas sus as-pectos específicos, creando mejores métodos de

131

INVESTIGACIÓN EN HUMANOS

TABLA IIASPECTOS PUNTUALES DE LA

INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICAEn EE.UU. en el año 1986 se invirtieron

600.000 millones de pesetas eninvestigación farmacéutica y en Alemania250.000 millones de pesetas(Pharmaceutical ManufacturersAssociation 1986)

Durante el año 1988 el coste del consumode medicamentos en España ascendió a517.000 millones de pesetas (Ministeriode Sanidad)

Con el Plan Nacional de InvestigaciónCientífica y Desarrollo Tecnológico seespera que el presupuesto nacionalespañol para investigaciones biomédicas,alcance en los próximos años los250.000 millones de pesetas19

Entre 1982 y 1986 se obtuvieron43 fármacos cardiovasculares,29 psicotropos y 26 antiinflamatorios19

El coste de lanzamiento de un nuevomedicamento puede llegar a costar20.000 millones de pesetas19

Page 136: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

observación, identificación y clasificación de pa-cientes.

La poderosa tecnología terapéutica lograda19,no se ha visto seguida por un simultáneo desa-rrollo científico de los métodos que dirijan laadopción de decisiones, acerca de cuánto, cómoy en qué pacientes aplicar esta tecnología y laconsecuencia de este subdesarrollo científico sonlas controversias masivas que existen hoy en mu-chos campos de la medicina y la cirugía.

La compleja sociedad de nuestros días exigecada vez más el estudio de problemas multifac-toriales que deben ser analizados en su ámbitonatural y cuya descomposición en subproblemas,que son estudiados aisladamente, no siempreasegura el conocimiento global del fenómeno.

La determinación de los límites que deben im-ponerse a la investigación con humanos, ha deencontrar respuesta tanto en el investigador9,como en el sujeto de experimentación. Dentro dela búsqueda de preferencias y motivaciones, elconsentimiento del individuo, adquiere mayor re-levancia. Pero, ¿qué problemas contiene el con-sentimiento?

La dificultad existente a la hora de proteger losderechos7 de los pacientes para determinar la in-formación han de recibir, nos obliga a plantearalgunas regulaciones como las siguientes: a) ex-plicación sincera; b) descripción de riesgos e in-comodidades; c) descripción de beneficios;d) exposición de procedimientos; e) contestacióna cualquier pregunta, y f) libertad de interrumpirla participación.

El estudio de los efectos toxicológicos de losfármacos23, obliga a la utilización de personas vo-luntarias sanas, previos estudios in vitro y en ani-males. Esta situación responsabiliza a los investi-gadores en requerimientos concretos, sobreextensos estudios en animales, con antelación ala investigación y acreditación científica de lacompetencia de los investigadores acerca dela experimentación propuesta. Una vez contem-pladas estas premisas, existe una obligada plani-ficación5,6,14 cuyo razonamiento se asienta en lasdistintas etapas y fases de que consta la investi-gación en seres humanos:

Fase I. Prueba se seguridad en voluntarios sa-nos. Se consideran incluidos en esta fase, los es-tudios de farmacología clínica que correspondena la primera administración de la sustancia, a en-sayar en el individuo, con el fin de obtener los pri-meros datos de farmacocinética, metabolismo yfarmacodinamia y, eventualmente, la toleranciadel preparado y la relación entre dosificación yefectos colaterales. Este estudio se realizará en

un número reducido de voluntarios sanos, con laadministración de una sola dosis o de un núme-ro reducido de ellas.

Fase II. Prueba terapéutica en pacientes. Seconsideran en esta fase, los ensayos controladosde farmacología clínica que comprenden la pri-mera administración de la sustancia a un núme-ro limitado de enfermos afectos del proceso oprocesos patológicos, para los que se presupon-ga indicada la sustancia en estudio, con el fin devalorar inicialmente los efectos, las acciones te-rapéuticas, así como la posología y la tolerancia.

Fase III. Prueba de seguridad, eficacia y dosisóptimas en pacientes. Se consideran en estafase, los ensayos tipo clínico realizados en un nú-mero suficientemente extenso de enfermos, afec-tos del proceso o procesos patológicos, para losque se encuentra indicado el medicamento enestudio, con el fin de comparar la eficacia, segu-ridad y inocuidad del tratamiento nuevo, respec-to de un placebo o de otros tratamientos ya co-nocidos.

Fase IV. Pruebas con medicamentos comer-cializados.

De entre las clases de ensayos clínicos cabedestacar aquellos que puedan ser no controlados,ensayos que no comportan una comparacióncon el grupo control o testigo o bien controlados,aquellos que comportan una comparación esta-dísticamente válida, entre los resultados obteni-dos en un grupo tratado con la sustancia de ex-perimentación, y otro grupo control o testigo.

La neutralización del efecto placebo6 y la sub-jetividad del observador nos obliga a determinarmetodologías denominadas ciegas, donde se in-tenta que el paciente, y el investigador en algúncaso, desconozcan el tratamiento que se sumi-nistra a los individuos, controlando a través decódigos esta situación, a fin de solventar cual-quier anomalía de efectos adversos o abandonos.Este tipo de modalidad presenta actualmente si-tuaciones controvertidas, debido fundamental-mente a la imposibilidad de dar toda la informa-ción conveniente a personas expuestas, y siademás el tratamiento es un placebo, puede dar-se el caso de plantearnos la posibilidad de ero-sionar la confianza de los pacientes. Está claroque la prescripción de placebos hace imposibleel consentimiento informado, no obstante Sisse-la Bok24 sugiere la consecución de ciertos princi-pios globales: a) Los placebos sólo se deberánutilizar después de una cuidadosa diagnosis;

132

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. ÉTICA MÉDICA

Page 137: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

b) no deberán utilizarse placebos activos; c) nose administrarán a individuos que no lo deseen,y d) no deberán administrarse cuando exista untratamiento indicado.

Las situaciones conflictivas, en nuestro país,por falta de normas específicas sobre los estudiostoxicológicos previos23, han quedado solventadasen parte, tras nuestro ingreso en la ComunidadEconómica Europea25,26 al ser de aplicación lasnormas establecidas en la Recomendación Co-munitaria 83/571.

Los ensayos clínicos con productos terapéuti-cos y preparados medicinales, fueron reguladosen España por un Real Decreto de 14 de abril de1978, que más tarde fue desarrollado en OrdenMinisterial de 3 de agosto de 1982. Posterior-mente, se ha realizado una revisión de los resul-tados obtenidos en los primeros 5 años de vigen-cia de esta ley, procediéndose al estudio de1.331 expedientes de solicitud de ensayo clínicodurante el período 1982-198614. Actualmente lanueva ley del medicamento contempla una me-jora sustancial al corregir algunas deficienciasteóricas y modificar aspectos que la experienciaha demostrado difíciles de llevar a la práctica. Porejemplo: la obligatoriedad7,14 de concertar un se-guro para los pacientes y la homologación de losactuales Comités de ensayos clínicos a los comi-tés éticos, incluyendo en ellos personas ajenas ala profesión sanitaria, dando así un mayor prota-gonismo, que permite un control más práctico ydirecto que el control burocrático tenido hastaahora.

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133

INVESTIGACIÓN EN HUMANOS

Page 138: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

El término “buenas prácticas clínicas” (BPC)fue introducido en el idioma inglés por la indus-tria farmacéutica norteamericana para designarlas normas que en los años 19771 y 19882 habíacomenzado a publicar la FDA con los requisitosadministrativos a que debían atenerse los pro-motores, monitores e investigadores en la reali-zación de los ensayos clínicos (EC). El término seconstruyó a imagen del ya entonces existente de“buenas prácticas industriales” (BPI), que sonlas utilizadas en la producción industrial de losmedicamentos. Este carácter, de algún modoazaroso de la creación del término BPC, explicaque algunos lo consideren confuso e impropio3.

En nuestro país la preocupación por las BPCprocede de estos últimos años4,5. La ComunidadEuropea publicó en 1990 sus BPC en forma derecomendaciones que debían asumir en su legis-lación los países miembros6,7. Ese mismo año, laLey del Medicamento española encomendaba alas administraciones sanitarias, en su artículo 65,punto 7, el velar “por el cumplimiento de las nor-mas de BPC”8. Y en el anteproyecto del Real De-creto que desarrolla la Ley de Sanidad, en el pun-to relativo a los EC, se dedica un artículo, el 19, alas “Normas de Buena Práctica Clínica”9.

Las normas de BPC han venido exigidas por lospropios hechos. La realización de EC sin los de-bidos controles de calidad no sólo invalida sus re-sultados, sino que además deteriora gravementela asistencia sanitaria. De ahí que las BPC no de-ban verse como una imposición administrativa yburocrática más, que encarece y dificulta la in-vestigación clínica, sino como unas normas en-caminadas a elevar la calidad tanto de la asisten-cia sanitaria como de la investigación clínica. LasBPC deben considerarse como el punto de con-fluencia de la asistencia, la investigación y la éti-ca clínica. Si se tiene en cuenta que investigación

y asistencia han ido secularmente por caminosno sólo distintos, sino también con frecuencia an-titéticos, cabe decir que nos encontramos en unasituación privilegiada, que debemos saludarcomo el comienzo de una nueva era.

La Ley del Medicamento define el EC como“toda evaluación experimental de una sustanciao medicamento, a través de su administración oaplicación a seres humanos”, con el objeto deprobar su eficacia y/o seguridad8. Su objetivo esllevar a cabo investigación en la clínica y clínicaen la investigación10. Esto ha podido provocargrandes resistencias en la sociedad e incluso enlos propios médicos, que frecuentemente hanconsiderado como única investigación auténticala básica o preclínica. Según esta mentalidad, tanubicua a todo lo largo de la historia de la medici-na, lo clínico no es experimental, sino terapéuti-co, y lo experimental no es clínico, de donde sededuce la primera y quizá más clásica objeciónética al EC: debe considerarse inmoral toda ex-perimentación con seres humanos, y más si és-tos se hallan enfermos. El primer objetivo de lamedicina es la curación y el cuidado del pacien-te, no el incremento del saber o la promoción delavance científico. El deber primario del médico escurar, no investigar. En favor de esto suelen adu-cirse diversos testimonios históricos, cada uno delos cuales parece probar que el olvido de esteprincipio ha llevado siempre a la medicina a au-ténticas aberraciones. El ejemplo más conocidoes el de los experimentos de los campos de con-centración nazis, aunque no es el único ni el úl-timo11. Hay una amplia y respetable literatura so-bre este tema12-14 y alguna otra que no lo es15.Este campo es particularmente propicio al sen-sacionalismo usual de la prensa amarilla.

Pero la tesis de que investigación y asistenciason actividades antitéticas no sólo no es ciertasino que dista mucho de hacer justicia a los he-chos, que son bastante más complejos. Desde losorígenes de la medicina griega, la clínica médica

Entre el ensayo clínico y la ética clínica:las buenas prácticas clínicas

Diego GraciaDepartamento de Salud Pública e Historia de la Ciencia. Complutense de Madrid.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1993; 100 (9): 333-336.

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se ha venido definiendo por contraposición a lapatología. Los griegos establecieron entre ambasla misma diferencia que en la lógica aristotélicaexistía entre los universales y los particulares. Porello consideraron que el objeto de la patología erael estudio de los universales patológicos, las lla-madas “especies morbosas” (p. ej., la especiemorbosa tuberculosis pulmonar), en tanto que elde la clínica era el estudio de individuos concre-tos, Pedro o Juan, que padecen, por ejemplo, tu-berculosis. La tesis clásica fue que de los univer-sales cabía conocimiento “cierto”, y por lo tanto“ciencia”, mientras que en el orden de los par-ticulares no era posible más que “opinión” y “pro-babilidad”. Aristóteles lo afirmó claramente, y deél lo tomaron buena parte de la filosofía y la me-dicina posteriores. Precisamente porque en esteorden del conocimiento particular no era posiblela certeza sino sólo la opinión (dóxa), se consi-deraba lógico que personas sabias y prudentesdefendieran opiniones encontradas (parà-dóxa).Todas debían considerarse defendibles y respe-tables. Éste y no otro es el sentido de la llamada“libertad clínica”: la capacidad que debe tenertodo clínico de seguir el procedimiento que “ensu opinión” considere el más adecuado en uncaso concreto, siempre y cuando esa opinión estédentro del conjunto de las que una comunidadcientífica considera correctas y prudentes. Pormás que entre esas opiniones unas gocen de ma-yor aceptación que otras –lo que en la terminolo-gía aristotélica se expresaba diciendo que eran“más probables”–, todas las opiniones defendi-das por personas sabias y prudentes, aun las me-nos probables, podían ser elegidas por el médico,a la vista de las circunstancias que concurrían enese caso concreto. En esto consistía la libertad clí-nica, en la capacidad de elegir procedimientospoco probables cuando las características pecu-liares de un caso concreto así lo aconsejaban.Como las decisiones morales son también con-cretas, esta doctrina se aplicó después al campode la ética, donde llevó a afirmar que las opinio-nes menos probables o poco probables, defendi-das por moralistas sabios y prudentes, debíanconsiderarse correctas, y por tanto podían seraplicables a la solución de casos concretos. Esteprincipio ha sido desde el siglo XVII uno de los pi-lares de la teología moral católica.

Es precisamente en el siglo XVII cuando se ini-ció el proceso de cuantificación de la antigua ideade probabilidad. De la probabilidad cualitativa osubjetiva (lo que opinan las personas sabias yprudentes) se pasa a la probabilidad cuantitativau objetiva (el cociente entre las respuestas y lasposibilidades). La teoría matemática de la proba-

bilidad nació precisamente para objetivar la clá-sica idea del conocimiento probable, y asignar unguarismo indicador de la probabilidad a cada opi-nión o a cada opción. La teoría matemática de laprobabilidad nació, pues, para objetivar la pro-babilidad clínica y la probabilidad moral.

La primera enseñanza de la moderna mate-mática de la probabilidad fue que las prediccio-nes sólo pueden efectuarse a partir de colectivosrelativamente amplios o numerosos. De lo que sededuce que una opinión (p. ej., que un determi-nado fármaco es eficaz en el tratamiento de unadeterminada enfermedad) carece de relevanciaestadística si no ha sido comprobada en un nú-mero suficientemente amplio de casos. Uno delos grandes progresos de la estadística muestrasha sido poner a punto el procedimiento paracalcular el tamaño de una muestra en función dela eficacia esperada, de modo que el resultadopueda considerarse significativo16. Toda opiniónsobre la eficacia de un procedimiento diagnósti-co o terapéutico que no haya sido verificada enuna muestra significativamente grande carece derelevancia estadística y, por tanto, no alcanza lacategoría de “probable”. Su condición es sólola de “posible”, no la de “probable”. En el ordende los posibles no hay espacio para la libertad clí-nica o para la libertad moral. Éstas sólo tienensentido dentro del grupo de las prácticas ya vali-dadas, y siempre que haya razones objetivaspara pensar que en un caso concreto una prác-tica tiene más probabilidad de éxito que otra. Loque sólo es posible no puede ser consideradoprocedimiento terapéutico, sino sólo experimen-tal, o mejor, experimentable. La investigación ex-perimental tiene siempre por objeto “ensayar” siel procedimiento posible es, además, probable; yen este caso, cuál es su probabilidad. Tal ensa-yo, para que sea éticamente correcto, debe cum-plir ciertos requisitos mínimos: uno, que haya ra-zones para suponer su eficacia, es decir, que susbeneficios se puedan presumir superiores asus riesgos; otro, que el diseño sea correcto y losinvestigadores cualificados; tercero, que los par-ticipantes en el ensayo lo sean con conocimien-to de causa y voluntariamente, y cuarto, que nopertenezcan a grupos vulnerables o desprotegi-dos. Éstos son los puntos principales de la éticadel EC, o más genéricamente, de la ética de la va-lidación de productos sanitarios17.

En la actualidad, la teoría del EC ha llegado aun momento de clara madurez, tanto técnica18

como ética17, a pesar de lo cual los problemaspendientes siguen siendo muchos. Unos sonproblemas técnicos. No se ha afirmado que lateoría del EC esté agotada, ni que no vaya a sufrir

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ENTRE EL ENSAYO CLÍNICO Y LA ÉTICA CLÍNICA: LAS BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 140: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

cambios importantes en el inmediato futuro19,20.De hecho, cada vez son más evidentes las insu-ficiencias de este método tal como lo tenemoshoy21,22. Pero aun así hemos de consideraríacomo la mejor metodología disponible y, por tan-to, tenemos razones poderosas para considerarincorrecto cualquier otro procedimiento alter-nativo. Esto tiene a su vez repercusiones éticasimportantes, ya que todo lo técnica y metodológi-camente incorrecto debe considerarse, por defi-nición, malo, aunque no todo lo correcto sea sinmás bueno. La corrección del EC es una condi-ción necesaria, pero no suficiente. Además detécnica y metodológicamente correctos, los ECtienen que ser éticamente buenos, y para ellohan de cumplir con los requisitos exigidos por loscuatro principios de la bioética, el de no malefi-cencia, el de justicia, el de autonomía y el de be-neficencia23,24.

A pesar de todos sus problemas, la actual teo-ría del ensayo clínico no sólo es la más rigurosaque haya existido nunca25, sino que además estásiendo la punta de lanza de una revolución lógi-ca y ética en medicina de incalculables conse-cuencias26. Lo que está en juego es el propioconcepto de clínica. Si en otro tiempo pudo pen-sarse que la clínica dependía de la “intuición” oel “ojo” del médico, por tanto, de cualidades per-sonales e intransferibles (o si se prefiere, no vali-dables), hoy sabemos que sólo lo validado, o almenos validable, merece el nombre de procedi-miento clínico. Esto excluye del ámbito de la clí-nica a la mayor parte de las llamadas prácticasparalelas, marginales o paramédicas, y tambiéna bastantes de las hoy consideradas usuales ocanónicas en medicina. La práctica clínica ya nopuede considerarse buena sólo por la categoríade quien la realiza, sino por la corrección técnicade lo que se aplica y de la ética con que se reali-za. Durante muchos siglos fue un dogma de lamedicina que un tratamiento correcto era el queprescribía un médico debidamente titulado paraejercer su actividad, y que un tratamiento inco-rrecto era el que aplicaba alguien sin licenciapara ejercer, aunque tal tratamiento fuera exac-tamente idéntico al anterior. Esto explica la im-portancia que en toda la deontología médica clá-sica tuvo la figura del “intrusismo”, que llevaba aperseguir a quienes ejercían una actividad tera-péutica sin estar autorizados para ello, aunque eltratamiento que prescribieran fuera similar al queadministraban los médicos autorizados. Y expli-ca también por qué las llamadas “medicinasalternativas” o “medicinas marginales” han sidotradicionalmente admitidas como correctascuando quienes las ejercían eran los médicos ti-

tulados, e incorrectas en caso contrario. Actual-mente tenemos muchas razones para afirmarque la dicotomía no está entre profesionales titu-lados y no titulados, sino entre prácticas valida-das y no validadas. Las prácticas no validadassólo pueden utilizarse de modo experimental y lasno validadas no pueden considerarse nuncacomo terapéuticas, por más que así lo crean le-giones enteras de médicos titulados.

Todo lo anterior sirve para definir lo que hoydebe entenderse por lex artis o BPC, entendidaésta en sentido amplio. En sentido estricto, den-tro de la teoría del EC, por BPC se entiende,como ya quedó dicho, el conjunto de normas ad-ministrativas que deben respetar los promotores,investigadores y monitores de los EC, a fin de quesus datos puedan considerarse fiables y seanaceptados por las agencias reguladores de medi-camentos. Sin BPC ningún EC alcanzaría su ob-jetivo. Pero el razonamiento inverso también escierto, razón por la que cabe afirmar que sólocuando en la práctica clínica de un servicio se haintroducido la filosofía propia del EC, esa prácticaclínica merece hoy día el calificativo de buena.Lejos de verse como un mero trámite burocráticoy administrativo, las BPC deben considerarse unpoderoso instrumento de mejora de la calidadasistencial, de donde resulta que el proceso escircular, ya que el buen EC mejora la calidad dela asistencia clínica y las BPC son imprescindi-bles para la existencia de EC de calidad. BPC yEC no son conceptos idénticos, pero sí íntima-mente relacionados.

Tanto la actualidad como la importancia deltema de las BPC son evidentes. De ahí la conve-niencia de conocer la actitud de los promotores27

y de los médicos españoles ante las BPC28,29. Losresultados de las encuestas realizadas por Rafa-el Dal-Ré a los médicos españoles no dejan deser sorprendentes, ya que demuestran que unelevado porcentaje de clínicos están a favor delos EC de calidad, comprobados mediante audi-torías procedentes tanto de las autoridades sani-tarias como de las compañías promotores. Tam-bién consideran imprescindible el requisito delconsentimiento informado, y afirman el derechodel paciente a rechazar la participación en un EC,sin perder por ello su derecho a todos los demásrecursos de la asistencia sanitaria. Por más quelas conclusiones de estos trabajos no sean fácil-mente extrapolables al conjunto de la poblaciónsanitaria española, sí demuestran la gran evolu-ción que se está operando en toda o al menos enuna parte importante de los profesionales sanita-rios españoles, lo cual tiene hoy una especial im-portancia, ya que con la entrada en vigor del mer-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. ÉTICA MÉDICA

Page 141: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

cado único farmacéutico las empresas promoto-res van a ser más exigentes en la elección de losequipos, los centros y los países en que realizarsus EC, buscando los que tengan mejor acredi-tadas sus BPC30. Abogar actualmente por lasBPC es optar por la medicina de calidad31. Poreso adoptarlas con rigor y sin tardanza es una delas tareas más urgentes que tiene ante sí la sani-dad española.

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ENTRE EL ENSAYO CLÍNICO Y LA ÉTICA CLÍNICA: LAS BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

Page 142: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Recordando un poco la historia, fue como con-secuencia de los horrores de la experimentaciónnazi durante la Segunda Guerra Mundial, y delproceso judicial que se siguió contra los respon-sables de este hecho, que surgió el primer códi-go referente a la investigación en seres humanos:el Código de Nüremberg de 1947. En él se reco-gen una serie de reglas o normas generales paraguiar a los investigadores en la realización de in-vestigación con seres humanos de forma ética.La investigación debe ser diseñada y estar basa-da en resultados obtenidos de la experimenta-ción animal, y en el conocimiento de la historianatural de la enfermedad o problema en estudio.El resultado esperado deberá justificar la realiza-ción de la investigación1.

Posteriormente, la XVIII Asamblea MédicaMundial reunida en Helsinki en 1964 adoptó unaserie de recomendaciones para orientar a los mé-dicos en los trabajos de investigación biomédicacon sujetos humanos: la Declaración de Helsin-ki. Este documento ha sido revisado en 1975 (To-kio), 1983 (Venecia) y 1989 (Hong Kong).

La investigación biomédica con seres huma-nos debe realizarse de acuerdo con los principioscientíficos universalmente aceptados, y debe ba-sarse en la realización de los experimentos enanimales y de laboratorio, así como en el conoci-miento de la literatura científica al respecto2.

Sin embargo estos códigos son difíciles de in-terpretar y de aplicar en situaciones complejas.Por ello, el Congreso Norteamericano designóuna comisión (National Commission) para queelaborara un documento sobre la protección delos seres humanos objeto de la experimentaciónbiomédica y conductual: el Informe Belmont de1978. En él se enuncian los principios éticos bá-sicos a partir de los cuales se puedan “formular,criticar e interpretar reglas o normas específicas”,

de aplicación práctica en la investigación clínicacon seres humanos.

Estos tres principios éticos básicos son el res-peto a las personas, beneficencia y justicia3.

El respeto a las personas conlleva, a su vez,que se trate a las personas como entes autóno-mos y que aquellas personas con su autonomíadisminuida sean objeto de protección. Se consi-dera como persona autónoma la que es capaz detomar sus propias decisiones.

El principio de beneficencia implica que debe-mos tratar a las personas no sólo respetando susdecisiones, sino protegiéndolas de daños y asegu-rando su bienestar, lo que implica en primer lugar,no hacer daño y, en segundo, maximizar el posiblebeneficio y minimizar los posibles riesgos. Esto hadado lugar a que algunos autores4 hayan diferen-ciado un cuarto principio ético básico, el de no ma-leficencia, identificándolo con el principio hipocrá-tico non nocere, lo que simplifica y aclara las cosasya que así como la no maleficencia es exigible (de-ber prima facie), la beneficencia sólo puede ejer-cerse con el consentimiento de la persona. La jus-ticia, tal como se entiende en el Informe Belmont,se refiere sólo a la justicia distributiva en relacióncon el reparto equitativo de los beneficios y de lascargas para todos los miembros de una clase si-milar de personas. En el caso de la investigación,además, debe asegurarse que los avances deriva-dos de la misma no van a ser aplicados a las cla-ses más favorecidas sino también a todos los gru-pos susceptibles de obtener un beneficio de ella.

El Prof. Gracia5 clasifica estos cuatro principioséticos básicos en dos niveles, lo que facilita enor-memente la toma de decisiones en cada casoparticular. En un primer nivel se situarían los prin-cipios de no maleficencia y justicia, íntimamenteligados entre sí, y en un segundo nivel, los de au-tonomía y beneficencia. En aquellos casos en losque se produjera un conflicto entre ambos nive-les, los del primero tendrían prioridad frente al se-gundo.

Problemas éticos de la utilización de seres humanosen investigación biomédica. Consecuencias sobre

la prescripción de medicamentosInés Galende Domínguez

Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1993; 101 (1): 20-23.

Page 143: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Una vez enunciados estos cuatro principioséticos vamos a ir viendo en qué medida están re-lacionados con la investigación biomédica conseres humanos y su aplicación práctica.

Problemas éticos de la utilización de sereshumanos en la investigación biomédica

Partiendo de la premisa “todo lo que no es co-rrecto desde el punto de vista científico es ética-mente inaceptable”, aunque bien es cierto que“no todo lo correcto desde el punto de vista cien-tífico es aceptable desde el punto de vista ético”,vamos a analizar los puntos principales en losque la investigación clínica con seres humanosdebe respetar cada uno de los principios éticosbásicos antes enunciados.

Respeto por las personas: autonomía

Como ya hemos comentado, el respeto a laspersonas implica considerar a los sujetos comoseres autónomos (capaces de decidir por ellosmismos) y, por tanto, es preciso que antes de serincluidos en un proyecto de investigación se ob-tenga su consentimiento.

El consentimiento informado es el procedi-miento formal para aplicar el principio de auto-nomía y debe reunir, al menos, tres elementos:voluntariedad, información y comprensión3,5.

Voluntariedad. Los sujetos deben poder deci-dir libremente si quieren o no participar en unproyecto de investigación. Ello implica que noexiste ningún tipo de presión externa ni influen-cia indebida en ninguno de sus grados, persua-sión, manipulación, ni coerción6.

La persuasión se ejerce cuando mediante pro-cedimientos racionales se induce a “aceptar li-bremente” actitudes, valores, intenciones o ac-ciones defendidas por el persuasor. Es muy difícilde evitar en la práctica en la relación médico-en-fermo.

La manipulación constituye un grado más depresión externa que la persuasión. Consiste en lainfluencia de forma intencionada y efectiva deuna persona sobre otra, alterando las opcionesreales o su percepción de elección.

La coerción tiene lugar cuando de forma in-tencionada, se exageran ciertos riesgos o dañosindeseados y evitables con el fin de obtener elconsentimiento del sujeto.

El carácter voluntario del consentimiento pue-de ser vulnerado cuando es solicitado por perso-nas en posición de autoridad o de gran influenciasobre el sujeto de la investigación. En estos ca-

sos, debe ser otra persona desprovista de talesvínculos quien lo solicite.

Información. Para poder decidir sobre la parti-cipación o no en una determinada investigación,cada sujeto debe recibir la información mínimanecesaria, adaptada a su nivel de entendimiento,sobre el objetivo, procedimiento del estudio, be-neficios esperados y riesgos potenciales, incomo-didades derivadas de su participación, posiblesalternativas, etc., así como el carácter voluntariode su participación y la posibilidad de retirar suconsentimiento, sin perjuicio alguno. Esta infor-mación deberá ser dada al sujeto de forma claray sin prisas, ofreciéndole la oportunidad para con-sultar posibles dudas o solicitar más información,y dejándole suficiente tiempo para tomar su deci-sión. ¿Pero, cuánta y cuál es la información míni-ma? Aunque hay diferencias de criterio son doslas principales posturas al respecto; por un ladolos que defienden el llamado “criterio de la prác-tica profesional” o “del médico razonable”, encuyo caso es el profesional quien decide el gradode información y, por otro, los defensores del “cri-terio de la persona razonable”, caso en el que unahipotética persona deseara conocer los riesgosmateriales (graves y/o frecuentes)3.

Comprensión. Para que el consentimiento in-formado sea válido es preciso, además, que sehaya comprendido la información proporcionada.La capacidad de un individuo para comprender(competencia) es función de su inteligencia, ha-bilidad de razonamiento, madurez y lenguaje. Seadmite que un sujeto es competente cuandopuede tomar sus decisiones según sus conoci-mientos, escala de valores y metas personales,una vez analizadas las posibles consecuencias desu decisión7. Por lo tanto, la competencia de unapersona debe estar en relación con algo determi-nado, y además puede fluctuar en el tiempo.

En el caso de que los sujetos de investigaciónsean no autónomos o no competentes, se debe-rá solicitar el consentimiento por sustitución asus representantes, ya ser posible el asentimien-to del sujeto. Siempre debe respetarse la deci-sión del sujeto a no ser que la investigación seala única forma posible de proporcionarle una te-rapia a la que de otro modo no tendría acceso.

La confidencialidad es una forma de respetarla autonomía de los sujetos, al no revelar datoscorrespondientes a su persona, a menos queellos hayan dado su consentimiento. Es definidacomo la libertad de un individuo para elegirel tiempo y circunstancias bajo las que, y sobretodo, el grado en que sus actitudes, creencias,

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PROBLEMAS ÉTICOS DE LA UTILIZACIÓN DE SERES HUMANOS EN INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA. CONSECUENCIAS SOBRE LA PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS

Page 144: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

conducta y opiniones son comunicadas u oculta-das a otros6.

Beneficencia

La beneficencia requiere que procuremos fa-vorecer a los sujetos de la investigación, no ex-poniéndolos a posibles daños y que la relaciónbeneficio/riesgo, derivada de su participación enel ensayo, sea favorable. Es decir, se deben “ma-ximizar los beneficios previsibles, y minimizar losposibles riesgos e incomodidades”3,5. Para ello espreciso que: a) se realicen suficientes estudiospreclínicos que aseguren un perfil adecuado encuanto a eficacia y seguridad; b) los beneficiosesperados sean, al menos, comparables con losde las alternativas disponibles; c) se hayan mini-mizado los posibles riesgos e incomodidades de-rivados del estudio, excluyendo de la investiga-ción a personas en las que presumiblemente seincrementaría el riesgo, y d) se ha previsto un“tratamiento de rescate” en los casos en que pro-ceda. Se ha clasificado el riesgo en distintos gra-dos, lo que facilita el análisis ético de los proyec-tos de investigación8.

Riesgo menor que el mínimo. Es aquel habi-tualmente encontrado en la vida diaria o durantela realización de un examen físico rutinario o deun test psicológico.

Riesgo mínimo. Incluye dos tipos de situacio-nes, la primera es la posibilidad de padecer untrastorno físico o psíquico trivial y la segunda, laposibilidad remota de daño grave o muerte com-parable a la que se asume al viajar en avión enun vuelo regular.

Riesgo mayor que el mínimo. Es todo aquel noincluido en las categorías anteriores.

Se acepta de forma casi generalizada que lainvestigación biomédica en seres humanos conbeneficio terapéutico para los sujetos participan-tes deben suponer un riesgo menor que el míni-mo, pero son justificables aquellas otras en lasque el beneficio esperado es superior a los ries-gos que conlleva. Sin embargo, los proyectos deinvestigación sin beneficio terapéutico para lossujetos, sólo son aceptables si el riesgo es pe-queño comparado con el de la propia enferme-dad, se espera obtener un conocimiento de granimportancia y no existen otros medios de obte-nerlo y, además, el sujeto comprende los motivosy características del estudio y da su consenti-miento informado9.

No maleficencia

Este principio ético, que junto con el de justi-cia se sitúa en un nivel superior (nivel 1), obligaa no hacer nada malo a alguien aunque nos lopida4. Por ello, al someter a posibles riesgos, aun-que éstos sean mínimos, a los sujetos de una in-vestigación cuando ésta no va a tener validezcientífica y por tanto va a ser inútil, puede consi-derarse maleficiente. La validez científica de unestudio (validez interna) viene determinada por3 factores fundamentalmente10:

Hipótesis plausible. Deben existir suficientesdatos preclínicos, fisiopatológicos y/o clínicos,que justifiquen la realización de la investigaciónen seres humanos, en función de la relación be-neficio/riesgo esperada.

Corrección metodológica. La investigación rea-lizada en humanos con o sin fines terapéuticos,pero de la que se esperan obtener datos impor-tantes y de relevancia clínica debe estar diseñadasegún el objetivo propuesto, los conocimientosprevios, el tipo de investigación, etc. En el caso dela investigación con medicamentos en seres hu-manos, los estudios que intentan demostrar efi-cacia (ensayos clínicos) deben cumplir una seriede criterios más o menos estrictos en función dela patología en estudio, alternativas terapéuticas,etc. Sin embargo, los estudios de carácter epide-miológico o de seguridad, que no intentan esta-blecer relaciones causales, sino generar hipótesis,o definir distintos grados de riesgo, suelen ser me-nos complejos en cuanto a metodología.

Un aspecto, desde el punto de vista ético, quees metodológicamente importante en algunos en-sayos clínicos es la utilización de un placebo enel grupo control. Se considera placebo a una sus-tancia sin actividad farmacológica, que preten-den eliminar los sesgos de valoración cuando seestudian variables subjetivas. La utilización deplacebo sólo estaría justificada si se cumplen lassiguientes premisas11: a) no existe tratamientoeficaz para la patología en estudio, o éste pre-senta un número muy elevado de efectos secun-darios importantes, y b) la patología en estudio esleve o moderada, y presenta respuesta favorableal placebo.

En ambos casos, siempre deben estar previs-tas las medidas a tomar en caso que la situaciónclínica no mejore o empeore.

Tamaño de la muestra. Realizar una investi-gación en un número insuficiente de sujetospara poder extraer conclusiones válidas, es tan

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. ÉTICA MÉDICA

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poco ético (tan maleficiente) como someter ariesgos innecesarios a un número muy elevado.En el primer caso los riesgos e incomodidadessufridas no habrán servido para nada, y en el se-gundo caso habría un número de sujetos a losque se estaría privando de la mejor alternativadisponible.

La técnica del metaanálisis intenta, medianteprocedimientos estadísticos, obtener conclusio-nes al tratar conjuntamente los resultados de es-tudios que por sí solos no pueden proporcionar.Sin embargo, además de ser bastante compleja,es difícil de aplicar ya que requiere criterios ho-mogéneos en los estudios, y ello no es posible enmuchas ocasiones.

Los estudios sin beneficio terapéutico para lossujetos participantes, en principio, siempre su-ponen una relación beneficio/riesgo desfavorable,por lo que podrían considerarse como malefi-cientes. Sin embargo, dado que las únicas inves-tigaciones permitidas son las que no superan elriesgo mínimo, estos estudios pueden aceptarsedesde el punto de vista ético, lo que implica queestudios, por ejemplo, con fármacos de elevadatoxicidad como los antineoplásicos, no se reali-cen nunca en voluntarios sanos.

Justicia

El principio de justicia obliga a tratar a todos losseres humanos con igual consideración y respe-to, sin establecer otras diferencias entre ellos quelas que redunden en beneficio de todos y en es-pecial de los menos favorecidos5. Para ello es ne-cesario distribuir los beneficios y las cargas de lainvestigación de forma equitativa.

La selección de los sujetos participantes me-diante unos criterios de inclusión y de exclusiónno discriminativos, tanto individual como social-mente. Es decir, no incluyendo personas en fun-ción del resultado que queramos obtener (leveso más graves), ni a los que ya llevan más cargaspor su posición social3.

No se deben incluir poblaciones vulnerables(no autónomas y/o no competentes), a no serque la investigación sólo pueda realizarse enellas, por estar directamente relacionadas con lascondiciones específicas de ese tipo de personas.En este grupo se incluyen las minorías raciales,los económicamente más débiles, y los recluidosen instituciones cerradas. Son poblaciones espe-cialmente vulnerables los niños por lo que tam-bién se han redactado normas específicas pararealizar investigación en ellos.

En todos los casos será exigible la indemni-zación por daños derivados de la investigación,

independientemente de que se haya dado elconsentimiento para participar en la misma. Elprincipio de justicia también incluye la realiza-ción de investigación en países en vías de desa-rrollo de fármacos que por su elevado coste sólovan a poder ser utilizados en los países desarro-llados. Sería un problema de justicia social yaque no habría un reparto equitativo de las cargasy los beneficios, al correr unos con todos los ries-gos de la investigación, y si el resultado es favo-rable, sólo se beneficiarían los otros12. No seríaaplicable si la patología o condición en estudiofuera específica del área donde se desarrolla lainvestigación.

Consecuencias sobre la prescripciónde medicamentos

Para que un medicamento pueda ser prescri-to es necesario que haya sido autorizada su co-mercialización por la agencia reguladora corres-pondiente. Los criterios técnicos en los que sebasan para ello, incluyen estudios de eficacia(principalmente ensayos clínicos controlados) yde seguridad, además de considerar las alterna-tivas disponibles para el tratamiento del procesoen que se va a autorizar.

Una vez que el medicamento ya está en elmercado, existen una serie de factores que se de-ben considerar en relación con su prescripción.

Generalización de los resultados

Los ensayos clínicos (EC) que se realizan parademostrar la eficacia de un fármaco en una pa-tología determinada, pueden ser clasificados endos grandes grupos:

EC explicativos. Se caracterizan por incluir aun número reducido de pacientes, con unos cri-terios de inclusión y exclusión muy estrictos (gra-do de patología determinado, sin otros procesospatológicos ni tratamientos asociados, etc.) y serealizan en unas condiciones de supervisión ycontrol que no se dan posteriormente en la prác-tica clínica. Son los que deben hacerse en las pri-meras fases de investigación.

EC pragmáticos. Incluyen a un gran númerode pacientes, con criterios más amplios, gene-ralmente son estudios multicéntricos o colabora-tivos y pretenden asemejarse a las condicionesde uso habituales en la práctica clínica. Estos en-sayos, que pueden realizarse tanto pre comoposcomercialización, son todavía muy poco fre-cuentes.

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PROBLEMAS ÉTICOS DE LA UTILIZACIÓN DE SERES HUMANOS EN INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA. CONSECUENCIAS SOBRE LA PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS

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Por tanto, gran parte de los medicamentos an-tes de su comercialización no han sido probadosen condiciones reales de uso, y ello puede expli-car que en algunas ocasiones se hayan tenidoque retirar del mercado años después, bien porfalta de eficacia, o lo que es más frecuente, porproducir reacciones adversas graves.

Sesgo de publicación

A la dificultad de extrapolar los resultados ob-tenidos en la investigación clínica a la práctica seañade otro problema no menos importante comoes el sesgo de publicación. Éste puede ser debi-do a:

Resultados negativos. Es bien sabido que setiende a publicar sólo aquellos estudios en losque los resultados obtenidos son favorables se-gún la opinión del investigador, privando así a lacomunidad científica de elementos de juicio paradecidir sobre la eficacia/seguridad de un fárma-co determinando su posición con relación a lasalternativas disponibles13,14.

Manipulación de resultados. Puede conside-rarse como uno de los pecados más graves quepuede cometer un investigador y, sin embargo,es una práctica relativamente frecuente. En oca-siones eliminando datos que se escapan de un lí-mite prefijado (p. ej., 2-3 desviaciones estánda-res), o para favorecer a un determinado fármaco.En otras ocasiones, un mismo investigador publi-ca un mismo estudio en 2 revistas distintas, perocon pequeñas modificaciones6.

Resultados confidenciales. Por su parte, la in-dustria farmacéutica a veces no publica resulta-dos tanto positivos como negativos de estudiosrealizados con un fármaco de su investigación,hasta pasado cierto tiempo, o hasta que el fár-maco está comercializado o incluso, nunca. Seapela casi siempre a la confidencialidad de losdatos, resultados preliminares, etc.

Política editorial. Las revistas científicas tam-bién tienen tendencia a publicar sólo aquellos re-sultados positivos, que favorecen a un fármacodeterminado, o guiadas por una “cierta moda”,los resultados de los estudios referidos a una con-dición o patología dada. A ello debemos añadir lapublicación de estudios a los que se exige mayoro menor rigor metodológico y/o ético, y la po-pularidad o reconocimiento de los autores dela publicación.

Prescripción en la práctica clínica

También en la práctica clínica habitual existenuna serie de conductas que podríamos calificarcomo “poco éticas”, en las que están implicadostanto los profesionales médicos como la industriafarmacéutica, principalmente. Éstas incluyen lossiguientes aspectos.

Indicaciones no reconocidas. La prescripciónde medicamentos ya comercializados para situa-ciones o en condiciones de uso distintas de lasautorizadas (eficacia/seguridad probadas), mu-chas veces como respuesta a la publicación decasos clínicos en los que no se han consideradotodos los posibles factores implicados en la res-puesta obtenida, supone someter a los pacientesa un posible riesgo sin haber demostrado efica-cia, y, por tanto, no haber establecido la relaciónbeneficio/riesgo en dicha circunstancia.

Uso compasivo de medicamentos. Se entien-de como uso compasivo la utilización en pacien-tes aislados, y al margen de un ensayo clínico, defármacos experimentales o nuevas indicaciones,en situaciones en las que éste constituye la úni-ca alternativa terapéutica. Requiere el consenti-miento del paciente y la prescripción médica, noobstante, la compasión no puede autorizar a per-petuar la ignorancia, hacer cosas inútiles ni a da-ñar al paciente.

Inducción a la prescripción. En nuestro medio,la mayor parte de la información científica que re-cibe el médico prescriptor, y sobre todo el deatención primaria, procede de los delegadosde la industria farmacéutica, lo que es utilizadoen la mayoría de los casos para inducir a la pres-cripción del medicamento que les interesa másen cada momento. Esta conducta no sería repro-chable si la información proporcionada fuera“aséptica”. Sin embargo, lo usual es exagerar de-liberadamente las características positivas, omi-tiendo o enmascarando las negativas.

La inducción a la prescripción también suelehacerse mediante propuestas de “ensayos clíni-cos promocionales”, con los que no se pretendeobtener ningún dato nuevo del producto, sino re-petirlos incluso sin método alguno, con el únicofin de conseguir que el médico prescriptor utilicedicho medicamento.

Es obligación de todos los relacionados de unmodo u otro con el mundo del medicamento(médicos e investigadores, industria farmacéuti-ca, autoridades sanitarias y pacientes), exigir ri-gor tanto metodológico como ético, que como he-

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mos visto van estrechamente unidos, porque TO-DOS somos parte interesada en obtener medica-mentos seguros y eficaces.

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PROBLEMAS ÉTICOS DE LA UTILIZACIÓN DE SERES HUMANOS EN INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA. CONSECUENCIAS SOBRE LA PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS

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Las relaciones entre la investigación científicay el sector industrial, afortunadamente, son cadavez más estrechas. Pero la necesaria transferen-cia de tecnología entre la investigación académi-ca y el sector productivo conlleva un conjunto deriesgos que puede comprometer la integridad dela ciencia. Para algunos el riesgo principal con-siste en una excesiva “comercialización” de lapropia ciencia, entre cuyas consecuencias des-tacarían la pérdida de objetividad en el desarro-llo y comunicación de los resultados, la reorde-nación de las prioridades de la investigaciónhacia programas de mayor aplicabilidad en detri-mento de la investigación básica, la degradaciónde la naturaleza esencial de la ciencia en tantoque empresa abierta, no secreta y colegiada, y laexplotación de estudiantes y becarios1.

En cuanto a la investigación clínica se refiere,debe reconocerse que la financiación de proyec-tos científicos depende progresivamente de losrecursos procedentes de la industria farmacéuti-ca y sanitaria2. Entre este sector y el sanitario sepueden originar situaciones conflictivas donde losintereses creados pueden condicionar la integri-dad de los resultados y los compromisos de losparticipantes en la investigación. Se trata de si-tuaciones conocidas con el nombre de conflictosde intereses. Según el Diccionario de la RealAcademia de la Lengua Española, un conflicto esuna situación desgraciada y de difícil salida.Como se verá a continuación los conflictos de in-tereses son difíciles de evitar y su existencia per-judica frecuentemente la credibilidad social de laciencia. El reto consiste en que estas situacionesno comprometan la necesaria promoción detransferencia de tecnología entre la investigaciónacadémica y el sector productivo1.

La aparición de conflictos de intereses en inves-tigación clínica tiene unos componentes específi-

cos3. Por una parte, la peculiar intervención eco-nómica de la industria sanitaria dentro de la sa-nidad, en tanto que esta industria dispone de me-canismos privilegiados para influir en diversoselementos del mercado, especialmente la deman-da. Por otra, la preocupante deshumanización deuna asistencia sanitaria que cuenta cada vez conmás medios tecnológicos y con menos recursos,todo ello en un entorno sumamente competitivo. Eneste contexto, algunos profesionales pueden versefácilmente atraídos por otros intereses, como lafama, el prestigio y la notoriedad o el lucro personal.El problema principal de los conflictos de intereseses que todos pensamos que no seremos nunca ob-jeto de su influencia, y habitualmente no es así.

Lo que determina los conflictos son las situaciones

En palabras de Dennis Thompson, se entiendepor conflicto de intereses aquella situación en laque el juicio de un profesional concerniente a suinterés primario (p. ej., la salud de los enfermos ola integridad de una investigación) tiende a estarindebidamente influenciado por un interés se-cundario (de tipo económico o personal)4. Con in-dependencia de que el interés secundario seanecesario o deseable, se produce un conflictocuando éste prevalece sobre el interés primario.Los conflictos de intereses no son directamente elresultado de unos comportamientos, sino unas si-tuaciones en las que se dan determinadas cir-cunstancias. Para el análisis de un conflicto de in-tereses potencial debe seguirse un procedimientodistinto al de los dilemas bioéticos. Mientras enéstos se trata de escoger entre distintos valoresque compiten entre sí por su prioridad, en losconflictos de intereses sólo el interés primario tie-ne prioridad, ningún otro interés debe dominar alprincipal.

Existen debates acerca de la necesidad de re-gular a priori estos conflictos. Para algunos las

Conflicto de intereses e investigación clínicaJordi Camí

Institut Municipal d’Investigació Mèdica (IMIM). Universitat Autònoma de Barcelona.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1995; 105 (5): 174-179.

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palabras tienen connotaciones peyorativas: laexistencia de un conflicto de intereses no indica-ría mala práctica per se sino que solamente indi-caría una situación en la que existirían unos fac-tores predisponentes a un determinado tipo deconducta5. Para otros, cuando los intereses exis-ten en potencia, también existe una mayor pro-babilidad de mala conducta. Es decir, la meraexistencia de intereses secundarios exige tantosu declaración previa como su vigilancia, únicomecanismo que permite garantizar la integridaddel interés primario4. Incluso a veces, lamenta-blemente, estos conflictos van acompañados deverdaderos problemas legales6.

Los conflictos de intereses no sólo implicanuna crisis de lealtad entre los investigadores y suinstitución, sino que pueden poner en crisis losintereses y objetivos de la propia organización.Un ejemplo de situación conflictiva difícil de ma-nejar la encontramos en ambientes académicos,cuando no quedan perfectamente separados losobjetivos comerciales de los educativos. Muchasorganizaciones norteamericanas consideran ina-ceptable la participación de estudiantes y de per-sonal investigador en formación en aquellas in-vestigaciones patrocinadas por la industria. Separte del principio según el cual las personas enformación deben ser protegidas de aquellos am-bientes de trabajo donde no podrán ni discutir nipublicar rápida y públicamente sus resultados deinvestigación. En nuestro medio no existen crite-rios establecidos acerca de la participación de es-tudiantes o personal en formación en investiga-ciones comerciales. Hasta tal punto que muchosensayos clínicos en centros sanitarios no se rea-lizarían si no fuera por la colaboración directa delos médicos internos y residentes, personal con-tratado cuya finalidad principal es formarse enuna especialidad médica.

“Disclosure of financial interests is thebedrock of any sensible scheme”6

Todos los autores coinciden en que la decla-ración pública de los intereses existentes es laprincipal medida para la prevención de conflic-tos4,6,7,8. En EE.UU., se han establecido regla-mentos y códigos de conducta desde el ámbitofederal (PHS9 y recientemente los NIH10) hasta elámbito institucional o de centro como en la Es-cuela de Medicina de Harvard11, pasando por lasprincipales asociaciones médicas12-14. Aunquesu contenido es muy variable entre sí, existe undenominador común entre estos códigos6: exi-gencia de declaración pública de los actuales ypotenciales intereses económicos, estricta regu-

lación de la participación financiera o adquisicióny venta de acciones en bolsa –sobre todo en elcaso de investigadores que participan en ensayosclínicos–, permisividad en la percepción de ho-norarios o pagos por servicios y establecimientode comités institucionales para la revisión de lasdeclaraciones. Por ejemplo, en la Escuela de Me-dicina de Harvard, todo facultativo debe remitiruna declaración de intereses anual al comité deintegridad de la investigación. Para realizar in-vestigaciones o negocios en los que los profeso-res o alguno de sus familiares tengan algún inte-rés, debe obtenerse una autorización previa11.

En EE.UU. los comités de revisión de declara-ciones y problemas sobre la integridad de la in-vestigación tienen ya cierta tradición1,15. Nacie-ron en el ámbito de la investigación sanitaria,gracias a la acción pionera de la Asociación Mé-dica Norteamericana (AMA)12, y se han desarro-llado después rápidamente en todos los ámbitosde la ciencia académica. Cabe destacar que laresponsabilidad de estos comités recae en la pro-pia institución, la instancia responsable de pre-servar la libertad de actuación académica de susmiembros y, a su vez, de garantizar la autonomíainstitucional frente a posibles presiones exter-nas15. A menudo, estos comités son el último es-labón de todo un proceso de autorregulacióninterna en el que los acuerdos o situaciones po-tencialmente conflictivas son consideradas enprimer lugar por el responsable superior inme-diato, y así sucesivamente, dentro de una siste-mática denominada de revisión ascendente14.

En España no existe esta tradición, ni en loscentros sanitarios ni en la Universidad, centros delCSIC u otros organismos públicos de investiga-ción. Dada la creciente interrelación de la investi-gación académica con la del sector productivo,los investigadores tenemos la responsabilidad depromover que, tanto en nuestros centros como ennuestros ámbitos asociativos, se empiecen a dis-cutir abiertamente estos temas y nos vayamos do-tando de nuestros propios códigos de conducta.Sólo así y de forma complementaria, las institu-ciones de nuestro país podrán dotarse de comitésindependientes para canalizar las declaracionesde intereses y velar por la integridad de la investi-gación.

Publicidad de las relaciones entreinvestigadores y patrocinadores

La neutralidad de los resultados y conclusionesde una investigación sólo se alcanza tras su ex-posición pública y su juicio y discusión por partede terceros. Para ello es necesario que se expon-

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ga con absoluta transparencia tanto el motivocomo el contexto en el que se ha desarrollado lainvestigación, es decir, dando una publicidad ín-tegra de los intereses existentes. La FederaciónAmericana de Investigación Clínica (AFCR)13

considera que no debería haber excepción algu-na a la presentación pública, por escrito u oral-mente, de los resultados de cualquier tipo deinvestigación junto con la declaración de los re-cursos económicos obtenidos. Aún más, con an-terioridad a la realización de los proyectos de in-vestigación no se considera aceptable que existasecreto alguno en el contenido de los acuerdoseconómicos establecidos. En palabras de Koren-man, estos acuerdos deberían ser publicados enlas páginas económicas de los periódicos1.

En la legítima obtención de compensacioneseconómicas por parte de los investigadores comocontraprestación a sus ideas y trabajos, no im-porta tanto la cuantía de un determinado serviciosino el tipo de compromisos que se establecencon los promotores1,6. Por ejemplo, los resultadosde las investigaciones protagonizadas por aque-llos “líderes de opinión” que participan reiterada-mente en actividades promocionales del sectorfarmacéutico merecen ser analizados con pre-caución y cautela16. La neutralidad del diseño deuna investigación y la interpretación de los re-sultados obtenidos pueden quedar seriamentecomprometidas cuando las compensaciones aobtener están vinculadas al grado de éxito del pro-yecto. Por ejemplo, en EE.UU., la integridad de al-gunas investigaciones ha sido puesta en duda trasconocerse que los investigadores habían adquiri-do acciones en bolsa o habían aceptado partici-paciones financieras de la empresa interesa-da1,17,18. Llegados a este extremo no es raro quealgunos defiendan la inclusión de los pactos eco-nómicos alcanzados con el promotor en el textoque se facilita a los enfermos cuando se les invitaa participar en un ensayo clínico19,20. Con inde-pendencia de que haya habido o no una revela-ción de las relaciones económicas antes del iniciode la investigación, la declaración de intereses seconsidera inexcusable cuando se publican los re-sultados. Así lo han acordado y adoptado la ma-yoría de editores de revistas biomédicas21, cuyaexigencia fue pionera entre los editores de las re-vistas científicas de mayor prestigio22. Comorequisito indispensable para la publicación de losresultados de cualquier investigación clínica, seestá generalizando la exigencia a los autoresde una declaración previa y por escrito al editor decualquier posible conflicto de interés23. Además,existe el compromiso creciente de los editores deobligar a los autores que añadan al texto de la pu-

blicación la relación de todas las ayudas financie-ras recibidas. Incluso para la publicación de de-terminadas investigaciones sobre coste-eficacia,como los estudios de farmacoeconomía, algunoseditores ya no consideran suficiente la declara-ción previa de intereses24. y más allá de los con-flictos de tipo financiero, es de esperar que las exi-gencias de declaración previa se extiendan en unfuturo no muy lejano hacia otras áreas como lapersonal, la política, la académica o la religiosa25.

Un ejemplo de compromiso exigente lo consti-tuyen las relaciones entre investigadores y pro-motores del estudio GUSTO, donde se ensayaronvarios trombolíticos en el infarto agudo de mio-cardio. Durante la preparación del ensayo, el co-mité directivo publicó unas medidas específicaspara evitar conflictos de intereses entre el equipode investigación y las entidades promotoras26.Antes del inicio del ensayo clínico, todos losmiembros del comité directivo, del centro coordi-nador y del comité de farmacovigilancia del en-sayo GUSTO declararon por escrito que ni ellosni ninguno de sus familiares inmediatos teníanrelación financiera alguna con ninguno de los pa-trocinadores, incluyendo participaciones finan-cieras, percepción de honorarios, relaciones deconsultoría ni reembolso por gastos de viajes. Losinvestigadores principales de los hospitales cola-boradores del ensayo también firmaron una de-claración según la cual no tenían participacionesfinancieras de las compañías patrocinadoras27.

El desarrollo de nuevos medicamentos, una necesidad con riesgo elevado de conflictos

Para el desarrollo de nuevos medicamentos,los promotores de ensayos clínicos necesitanatraer con diversos incentivos a los profesionalesmás competentes y más capaces para este tipode investigación clínica. Pero, ¿cuáles son las ver-daderas razones que motivan la participación delos profesionales en los ensayos clínicos? El mé-dico investigador forma parte de un colectivo cu-yos intereses se comparten –a veces con distintaprioridad y a veces en contraposición con los deotros colectivos–. A continuación se describen, amodo de ejemplo, los intereses que pueden tenerlas distintas partes involucradas en el desarrolloclínico de nuevos medicamentos28.

Por una parte está el enfermo, cuyo deseo pri-mario es obtener su curación mediante una asis-tencia óptima. Por lo tanto, el enfermo esperaráque su participación en un ensayo clínico le re-porte un beneficio terapéutico adicional; más alláde este beneficio primario, algunos enfermos in-

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cluso reconocerán y aceptarán ser partícipes dellogro de nuevos y mejores conocimientos cientí-ficos. La sociedad en general, como expresióngenérica de este colectivo potencial, tendría elmismo orden de intereses; al ser la asistencia sa-nitaria española un bien común financiado con elpago de nuestros impuestos, la sociedad deseaque cualquier intervención en ella, como la reali-zación de ensayos clínicos, redunde en una me-jora de la calidad de la asistencia sanitaria.

Por otra parte existen los intereses de los pro-veedores de asistencia sanitaria que, en España,vienen representados fundamentalmente por elsector público y el privado sin fines de lucro. Sibien los proveedores admiten la realización deensayos clínicos por razones muy genéricas(oferta de mejoras terapéuticas, fomento inespe-cífico de la investigación y desarrollo), lo que real-mente desean son resultados que les permitanminimizar y racionalizar los costes de la empre-sa. Los ensayos clínicos aún son un asunto incó-modo para algunos responsables de gestionarcentros de asistencia sanitaria. Afortunadamen-te, los centros donde la realización de investiga-ción clínica supone un cúmulo de dificultades tie-nen cada vez un mayor número de excepciones,ya que se extiende la noción de que la salud esalgo más que el alcance de un determinado nú-mero de “uvas”. Cada vez hay más gestores quevaloran los ensayos clínicos y la investigacióncomo un instrumento de prestigio y de publicidadpara el centro que dirigen.

El elemento clave es el promotor, sin el cualno existirían la mayoría de ensayos clínicos quese realizan en la actualidad. Su objetivo primarioes conseguir el registro de un nuevo medica-mento o una nueva indicación, etc., ocupar pos-teriormente la mayor cuota posible de mercadoy obtener los correspondientes beneficios loantes posible, amortizando la enorme inversiónrealizada. Secundariamente, la industria farma-céutica también investiga para aumentar suprestigio, ofrecer nuevas o mejores alternativasterapéuticas, mejorar la calidad de la asistenciasanitaria y contribuir al progreso del conoci-miento científico.

Por último, los investigadores clínicos. El obje-tivo primordial de su participación en el desarro-llo de nuevos medicamentos es la promociónpersonal y profesional; secundariamente se per-sigue un mayor beneficio para los enfermos y sesatisface la curiosidad científica. Es decir, se esprotagonista de la búsqueda de nuevas y mejo-res alternativas terapéuticas y se contribuye alconocimiento científico. Los investigadores clíni-cos realizan ensayos porque obtienen unos legí-

timos incentivos personales y profesionales17,29.Entre ellos destaca la obtención de reconoci-miento y notoriedad en el sector profesional y laposibilidad de reunirse con colegas, viajar a reu-niones internacionales y compartir con líderescientíficos de la especialidad. La participación enensayos clínicos relevantes prestigia al servicio odepartamento, de forma que el centro resultamás atractivo para la captación de los mejoresresidentes y becarios. Otro gran motivo es el re-conocimiento que conlleva la publicación de losresultados en revistas científicas de gran difu-sión, objetivo que no siempre se alcanza al noformar parte de las prioridades del promotor. Porúltimo, y no menos importante, si no hubieracontraprestación económica directa y extraordi-naria, el promotor no podría contar con la cola-boración de los clínicos para la realización de losensayos. La financiación constituye un elementoclave para el desarrollo adecuado de la investi-gación farmacéutica en España y, como veremosa continuación, el tema de discordia cuandoaparecen conflictos de intereses30.

La manzana de la discordia

De la realización de un ensayo clínico, natu-ralmente se derivan unas contraprestaciones eco-nómicas. Lógicamente, desde la industria far-macéutica se considera necesario incentivar lamotivación de los investigadores clínicos compe-tentes para que participen activa y responsa-blemente en la realización de ensayos clínicos29.Estos incentivos deberán ser implantados y ade-cuadamente regulados tarde o temprano en nues-tro sistema sanitario público, no sin dificultades yaque impera la concepción contractual de médicoscon salario homogéneo sin tener en cuenta suproductividad y eficiencia. Mientras tanto, no esextraño que se prodiguen prácticas poco transpa-rentes o fronterizas con la mala práctica.

La discusión de los conflictos de intereses seha centrado principalmente en las consecuen-cias derivadas de esta contraprestación econó-mica, tanto por el tipo como por su importancia.Pero en España no se puede abordar civilizada-mente esta temática sin antes resolver un pro-blema previo, la inexistencia de criterios y normaspara la promoción de la investigación en el ám-bito clínico. Concretamente, el sistema públicode asistencia sanitaria es, a menudo, incapaz degestionar y administrar adecuadamente los in-gresos económicos por ensayos clínicos. En unabuena parte de la red sanitaria pública, la finan-ciación estatal y la provisión de servicios sanita-rios forma parte de la misma estructura; en otras

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palabras, los sistemas financieros son tan cen-tralizados que impiden a los centros cualquiertipo de gestión económica autónoma. Ante estarealidad, se han promovido fundaciones y aso-ciaciones de investigación para la gestión parale-la de estos fondos, una solución a medias por laslimitaciones y nuevos problemas que ello oca-siona. Pero la limitación más importante es la fal-ta de sensibilidad –traducida luego en incapa-cidad– de los responsables de los centrossanitarios en todo aquello relacionado con la ges-tión de los recursos de investigación y de los en-sayos clínicos en particular.

Esta situación, en general, tiene consecuen-cias adversas para todas las partes implicadas.Por ejemplo, muchos ensayos clínicos constitu-yen un sobrecoste al de la actividad asistenciashabitual, ya que el centro no obtiene compensa-ciones por los gastos extraordinarios derivadosdel ensayo clínico (fenómeno que puede hacer-se extensible a muchas otras investigaciones clí-nicas). Existen investigadores –cuyo número oproporción nunca se ha cuantificado– a quienesno les queda otro remedio que facturar los emo-lumentos del ensayo a título particular o en nom-bre de una sociedad instrumental. Tampoco esraro que algunos investigadores exijan el cobrode unas cantidades para destino personal, in-cluso en ocasiones, al margen de las que oficial-mente pacta el promotor con la entidad, institu-ción o fundación. Si tenemos en cuenta que lascompañías farmacéuticas afirman que realizarensayos clínicos en España no es más económi-co que en otros países de nuestro entorno, quelos gestores de centros sanitarios afirman que losensayos clínicos suponen un sobrecoste asis-tencial, y que el coste principal de la asistenciade los enfermos que participan en los ensayos–sea ambulatorio u hospitalario– está subven-cionado de forma pública, deberá aceptarse queparte del dinero que gasta la industria farma-céutica en hacer posibles estos ensayos se des-tina, por ahora, a finalidades tan discutiblescomo evitables.

Competitividad y entorno actual de lainvestigación farmacéutica en España

En España, la industria farmacéutica debe re-currir a los centros sanitarios públicos españolespara el desarrollo clínico de nuevos fármacos.Pero, la investigación farmacéutica se interna-cionaliza cada vez más, y con ella la demandade ensayos clínicos. Nuestro potencial de inves-tigación clínica cada vez está menos protegido ydebe competir con el de otros países de Europa

y del resto del mundo. Conforme en la UniónEuropea se generalicen los registros multiestado,dejará de ser preceptiva la realización de mu-chos de los ensayos que actualmente se realizanen España a requerimiento de nuestras autori-dades. La investigación farmacéutica está some-tida a la enorme presión de las leyes del merca-do y los directores de investigación debencumplir unos programas y unos calendarios es-pecíficos. En estas condiciones, España perderála poca competitividad que haya podido haberalcanzado si nuestra administración sigue po-niendo en juego el calendario de la investigaciónpor demora de los trámites burocráticos, si nues-tras instituciones –además de otro tanto de lomismo– siguen sin estar administrativamentepreparadas para contratar e incentivar la reali-zación de ensayos clínicos y, por último, si los in-vestigadores siguen considerando a los ensayosclínicos como una investigación de segunda ca-tegoría y no están motivados para ofrecer los mí-nimos de calidad que se exigen. De seguir estatendencia, sólo se acudirá a la sanidad españo-la para investigación de trámite y de relevanciadudosa o seudoinvestigación preparada con fi-nes promocionales.

El Real Decreto de Ensayos Clínicosde 1993, un paso hacia la normalizaciónde las relaciones económicas

Entendemos por normalización el que, por unaparte, los centros sanitarios capaces de realizarbuenos ensayos clínicos sean los más favoreci-dos y reconocidos y, por otra, que las compañíaspromotoras compitan para realizar buenos ensa-yos clínicos en el sector asistencial sanitario es-pañol, pagando lo que realmente correspondapor el servicio de investigación que reciben, lógi-camente dentro del ámbito de la libre competen-cia. Con la promulgación de la Ley del Medica-mento de 199031 y del Real Decreto de EnsayosClínicos de 199332 (en adelante Real Decreto),parecen haberse sentado las bases para alcan-zar estos objetivos.

En efecto, tal y como ya ha sido señalado re-cientemente en esta Revista33, mediante el ar-tículo 20 del Real Decreto se pretenden hacermás transparentes las relaciones económicas en-tre los promotores de un ensayo y los centros sa-nitarios. Según reza el mencionado artículo: “to-dos los aspectos económicos relacionados con elensayo clínico quedarán reflejados en un con-trato entre cada centro donde se vaya a realizarel ensayo y el promotor”, además, “en el contra-to constará el presupuesto inicial del ensayo es-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. ÉTICA MÉDICA

Page 153: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

pecificando los costes indirectos que aplicará elcentro, así como los costes directos extraordina-rios, considerando como tales aquellos gastosajenos a los que hubiera habido si el sujeto nohubiese participado en el ensayo, como análisisy exploraciones complementarias añadidas, cam-bios en la duración de la atención a los enfermos,reembolso por gastos a los pacientes, compra deaparatos y compensación para los sujetos del en-sayo e investigadores. También constarán los tér-minos y plazos de los pagos, así como cualquierotra responsabilidad subsidiaria que contraiganambas partes”.

En definitiva, esta norma no sólo reconoce larelevancia económica de los ensayos clínicos sinoque admite abiertamente la existencia de incen-tivos para los investigadores. Mediante el presu-puesto del ensayo, la institución podrá recuperarlos gastos directos extraordinarios originados porla realización del ensayo clínico, y dispondrá deuna información tangible para ejercer una políti-ca de investigación en el centro. A nadie se le es-capa que esta norma va por delante de la realidadpor lo que su cumplimiento no estará exento dedificultades. En efecto, las instituciones con teso-rería no descentralizada a los centros, deberánmodificar su organización administrativa si noquieren aumentar más las incertidumbres de susinvestigadores. Incluso en los supuestos que seutilicen figuras administrativas paralelas, todos loscentros deberán disponer de un escandallo ysaber cuantificar el coste real de los servicios ex-traordinarios que están en condiciones de pres-tar. Por otra parte, es de desear que las institu-ciones no aprovechen la ocasión para establecergravosos porcentajes en concepto de costes indi-rectos, encareciendo injustificadamente los en-sayos clínicos.

Según el Real Decreto, el contrato económicodebe establecerse entre la institución sanitaria yla entidad promotora, sin embargo, la norma nootorga a las instituciones unas responsabilidadesespecíficas para la negociación contractual. Paramuchos autores, la existencia de una tercera ins-tancia independiente tanto de los investigadorescomo del promotor es fundamental34. Esta terce-ra instancia es la que debe garantizar la inexis-tencia de relaciones al margen del contrato esta-blecido y, sobre todo, es la que debe defender losintereses de los investigadores en planos no es-trictamente económicos. Por ejemplo, a través delos contratos también se debería proteger la pro-piedad intelectual de los investigadores, el dere-cho de publicación de los resultados y el uso delnombre de los participantes para actividades o fi-nes promocionales.

Sobre el destinode los beneficios económicos

En condiciones normales, los remanentes deri-vados de un ensayo clínico (ingresos menos gas-tos reales) deberían tener como principal destinola promoción de nuevas actividades de formacióno investigación. Los principales beneficiados de-berían ser los propios investigadores involucradosen la realización de ensayos clínicos. La forma y elquién debe gestionar directamente estos fondosrequiere una discusión más extensa. Para algu-nos, en este eslabón también deben establecersefórmulas para evitar conflictos de intereses, desin-centivando el desarrollo de grupos profesionaliza-dos en la realización de ensayos por meros intere-ses económicos. Se han hecho propuestas dediversos tipos, una de ellas defiende el destinode los remanentes a un fondo común que, con-trolado por el decano o director de la institución,se destina luego a nuevas actividades de forma-ción o investigación tras concurso o competencialibre entre los distintos investigadores de la institu-ción19,20. En cualquier caso, en muchas institucio-nes sanitarias españolas existen buenos ejemplosde cómo ordenar estos temas de forma razonable.

Función de los Comités Éticosde Investigación Clínica

Entre las funciones que no serán fáciles deejercer por los Comités Éticos de InvestigaciónClínica (CEIC) destaca la obligación de estar alcorriente de las relaciones económicas derivadasde la realización de los ensayos clínicos. El vacíoque existe en España de comités para la integri-dad de la investigación hará de los CEIC un pri-mer foro de cultura y sensibilización sobre estaproblemática, si bien se trata de funciones y res-ponsabilidades que no deben mezclarse.

En el Real Decreto de 1993 se establecen nor-mas específicas tanto para los voluntarios partici-pantes, como para el equipo de investigación ypara la propia institución. En cuanto a las rela-ciones económicas con los voluntarios partici-pantes, el apartado tercero del artículo 20 delReal Decreto dice que “los CEIC podrán conocerel presupuesto del ensayo y evaluarán algunos delos contenidos en los presupuestos tales comolas compensaciones para los sujetos participan-tes en el ensayo”. Es decir, los CEIC deben velarque las compensaciones ofrecidas a los volunta-rios sanos no constituyan el atractivo principalpara la participación en el ensayo y, por exten-sión, que los participantes no se profesionalicencomo si de alquilar su cuerpo se tratara.

149

CONFLICTO DE INTERESES E INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Page 154: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

En cuanto a las relaciones económicas con elinvestigador y su equipo, el CEIC debe conocer yevaluar tanto el alcance de las compensacionesque se ofrecerán a los investigadores como la ido-neidad del equipo investigador para el ensayopropuesto, teniendo en cuenta –entre otras co-sas– sus obligaciones asistenciales y los compro-misos previamente adquiridos con otros protoco-los de investigación (apartados quinto y segundodel artículo 42 del Real Decreto). Es decir, si bienla normativa admite la existencia de incentivospara el investigador, parece responsabilizar alCEIC de que los ingresos económicos derivadosdel ensayo, ni constituyan la principal motivaciónpara realizar el estudio ni fomenten la profesio-nalización en estas actividades.

Además, la transparencia de las relacioneseconómicas se refuerza mediante la capacidadque se otorga a los CEIC para requerir informa-ción completa sobre las fuentes y cuantía de la fi-nanciación del ensayo y sobre toda la distribuciónde los gastos (artículo 67 del título tercero de laLey del Medicamento). Esta potestad de los CEICunida a la presencia del director médico o perso-na representada por él en su composición, ha degarantizar que el acto de autorización institucio-nal suponga el pleno conocimiento y aceptaciónde las implicaciones económicas derivadas de larealización de cada ensayo clínico en el centro.

Con el fin de evitar conflictos de intereses entrelos miembros de los CEIC, también se han esta-blecido determinadas restricciones e incompati-bilidades. En primer lugar, en el apartado cuartodel artículo 4 de la Ley del Medicamento se esta-blece que la pertenencia a los CEIC será incom-patible con cualquier clase de intereses derivadosde la fabricación y venta de los medicamentos yproductos sanitarios. La Orden de Acreditación delos CEIC de la Generalitat de Catalunya28 obliga aque todo candidato a formar parte de un CEIC de-clare previamente por escrito a la Administraciónacerca de todas sus relaciones con la industria sa-nitaria.

Por último, en el apartado cuarto del artículo41 del Real Decreto se especifica que ni el CEICni ninguno de sus miembros podrán percibir di-recta ni indirectamente remuneración alguna porparte del promotor del ensayo. Esta restricción sedirige a evitar que los miembros del CEIC no pier-dan la necesaria independencia en el ejercicio desus funciones. El CEIC se debe a la institución delque forma parte y será un asunto interno de lainstitución la forma y cuantía con que debe in-centivar o compensar a sus miembros para querealicen las tareas de la mejor y más eficaz formaposible. Para algunos miembros del CEIC, parti-

cipar con responsabilidad supone un enorme es-fuerzo y dedicación adicional a las tareas que yase tienen encomendadas.

Por ello se comprende la obligación que impo-ne el Real Decreto de que los centros garanticenlos medios administrativos y técnicos adecuadosasí como un presupuesto de funcionamiento(apartado tercero del artículo 41 del Real Decreto).

Conclusiones

Los conflictos de intereses en investigación clí-nica han existido, existen y es posible que au-menten en el futuro. El principal problema subya-cente es que pensamos que somos ajenos a ellos,con más motivo en tanto que somos un colectivoque aún no tiene la tradición de discutir abierta-mente este tipo de situaciones. Su análisis re-quiere un procedimiento distinto al de los dilemasbioéticos, ya que ningún interés secundario debeprevalecer sobre el principal, la salud de los en-fermos y la integridad de la investigación. La me-jor forma de prevenir estos conflictos es exponerpúblicamente los intereses existentes y valorar an-tes de iniciar la investigación hasta qué punto suintegridad se verá comprometida por ellos. En Es-paña a la falta de tradición se le suma un incon-veniente adicional, la falta de sensibilidad y la es-casa organización de los aspectos administrativosy de gestión de la investigación clínica en el siste-ma asistencial sanitario. En cuanto a la investiga-ción promovida por la industria farmacéutica y sa-nitaria se refiere, el desarrollo del Real Decretosobre Ensayos Clínicos de 1993, puede sentar lasbases de una progresiva normalización del desor-den actualmente existente. Como fuera que ade-más se otorga a los CEIC algunas responsabilida-des parciales en la prevención de estos conflictos,existen oportunidades para que nuestro sistemase sensibilice y para que se promueva el debateabierto de nuevas costumbres.

Agradecimiento

El autor desea agradecer la crítica y las suge-rencias recibidas en anteriores versiones del ma-nuscrito por parte de Josep M.ª Antó, Olav Bakke,Fernando García Alonso, Diego Gracia, XavierCarné y Miquel Porta.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. ÉTICA MÉDICA

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151

CONFLICTO DE INTERESES E INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Page 156: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Parte 5

CONSENTIMIENTO INFORMADO

Page 157: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

A lo largo de las últimas décadas se han reali-zado numerosos estudios empíricos con objetode conocer las percepciones que los individuosparticipantes en ensayos clínicos (EC) tienen so-bre diversos aspectos del proceso del consenti-miento informado. La gran mayoría de ellos sehan realizado en EE.UU. donde es preceptivo uti-lizar el documento que recoja la información mí-nima a leer y entregar al paciente1. La cantidadde información aportada debe ser aquella con laque se considere que una persona razonablepueda tomar una decisión juiciosa1,2.

Uno de los elementos de información a aportara los sujetos de un EC según la normativa espa-ñola vigente3 es el de los riesgos predecibles queaquél conlleva. Desde 1989 la Dirección Generalde Farmacia y Productos Sanitarios solicita la re-dacción de un documento de información míni-ma para ser utilizado en todos los enfermos in-cluidos en un EC aprobado por ella.

Si bien se ha sugerido4 que aportar informacióndetallada acerca de los riesgos puede conducir amuchos enfermos a rechazar su participación enel EC propuesto, lo cierto es que no se ha realiza-do ningún estudio encaminado a evaluar especí-ficamente este extremo. El objetivo de este estu-dio es evaluar la importancia que la cantidad deinformación referente a reacciones adversas tie-ne en el rechazo o aceptación por los individuosa los que se propone participar en un EC.

Sujetos y método

Este estudio está basado en una situación ex-perimental simulada. A los individuos (estudian-tes universitarios) se les pidió su opinión acercade si querían o no participar en un EC que, sinellos saberlo, era ficticio. Para que el EC (ficticio)prosupuesto fuese coherente con el objetivo del

estudio, se consideró que debía tener las carac-terísticas siguientes: a) ser adecuado para reali-zarlo en voluntarios sanos, es decir, en fase 1;b) no producir molestias (procedimientos invasi-vos) a los individuos, para evitar que el posible re-chazo se debiese a esta causa; c) requerir del vo-luntario un tiempo limitado; d) “realizarlo” con unfármaco en investigación, es decir, no comercia-lizado; e) abonar una cantidad de dinero, habitualen estudios en fase 1, que no fuese per se unarazón para aceptar participar. Por todo ello, seplanteó un “EC” cuyo fin fuese estudiar el meta-bolismo de un fármaco a través de la toma deuna muestra urinaria tras la administración oralde una sola dosis del fármaco. El fármaco al quese denominó DRS-8189 debería poseer ciertascaracterísticas que lo hicieran susceptible de unensayo de este tipo. El DRS-8189 no es otro quela isoniacida. A los individuos participantes siem-pre se les habló del DRS-8189 como un fármacoen investigación, no comercializado en España.Si bien parte de la información que se aportó a losestudiantes era falsa, la referida a las diferenciasen su metabolismo según las razas, a su interac-ción con el alcohol y, esto es la esencia del estu-dio, a las reacciones adversas, era la de la isonia-cida5. En el “EC”, al estar el fármaco en fase deinvestigación, no se podía incluir ninguna mujerembarazada o en período de lactancia y así se co-municó a los sujetos. Por último, se informó a losposibles participantes que recibirían 1.000 ptas.como gratificación, cantidad que podían emplearen trasladarse en taxi al lugar donde el estudio sellevaría a cabo, el Hospital Clínico de Madrid. Deesta forma se cumplían las cinco condicionesmencionadas anteriormente.

Para conseguir el objetivo del estudio, se re-dactaron en lenguaje llano los documentos de in-formación mínima (documentos A y B) que cons-taban de cinco apartados. Cuatro de ellos(Información previa, Advertencia, Procedimientoy Realización del estudio) eran literalmente idén-

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Investigación clínica con fármacos: estudio de la influencia de la información sobre

reacciones adversas en la obtencióndel consentimiento informado

Rafael Dal-RéDepartamento de Investigación Clínica. Smith Kline Beecham Pharmaceuticals. Madrid.

Publicado en Med Clin (Barc) 1991; 96 (15): 566-569.

Page 158: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

ticos en los dos documentos. El restante, referen-te a los efectos secundarios era, lógicamente di-ferente. En efecto, en el documento A se recogie-ron como reacciones adversas del DRS-8189 lasincluidas en el Vademécum español6 para la iso-niacida; en el documento B, se incluyeron la granmayoría de las reacciones adversas recogidas enel Vademécum norteamericano (Physicians DeskReference, PDR)7. En ambos, se incluye una in-formación sobre el porcentaje global de efectossecundarios asociados a isoniacida y, en el docu-mento B, los porcentajes de hepatotoxicidad se-gún la edad de los pacientes, recogidos en un tex-to clásico de farmacología5.

Para este estudio se eligieron estudiantes per-tenecientes a la Facultad de Medicina de la Uni-versidad Complutense, y de la Escuela TécnicaSuperior de Ingenieros de Telecomunicacionesde la Universidad Politécnica de Madrid.

Aprovechando la presencia de los alumnos enclase, en cada centro universitario se celebrarondos reuniones en noviembre de 1989, que dura-ron unos 20 minutos cada uno de ellas. A una bre-vísima presentación sobre la necesidad de realizarEC en el desarrollo de todo fármaco, siguió la lec-tura del documento (A o B) asignado a cada unode los grupos (A o B); a su conclusión se contes-taron algunas preguntas formuladas por parte delos estudiantes y se repartió un documento a cadaalumno instándoles a que lo leyeran con deteni-miento. A cada estudiante se le pidió que de formaanónima contestase en el propio documento siquería o no participar, y que indicase la edad y elsexo. A todos ellos se les dijo que en unas sema-nas se darían los detalles para que aquellos quequisieran participar en el “EC” se personasen en elHospital Clínico en una fecha y hora determinadas.

En la Facultad de Medicina se realizó la en-cuesta antes de que se impartiesen las clases

referentes a los tuberculostáticos, con el fin deevitar que identificasen al DRS-8189 con la iso-niacida. En ambos centros académicos, se leyó yentregó el documento A en el primer día del es-tudio, y el documento B en el segundo.

Transcurridas 2 semanas, se informó por es-crito a los profesores que habían colaborado enel estudio, con objeto de que comunicasen a susalumnos, que, lamentablemente, el “EC” no ibaa realizarse debido al reducido número de volun-tarios.

El estudio fue aprobado por el Comité de En-sayos Clínicos del Hospital Clínico de Madrid, in-formación incluida en los dos documentos utili-zados.

En el análisis estadístico se empleó de la ji alcuadrado (�2) y, cuando ésta lo requirió, la prue-ba exacta de Fisher.

Resultados

Un total de 306 estudiantes participaron eneste estudio. El 48% eran estudiantes de Medi-cina y el 56 % eran varones. La distribución porsexos mostró notables diferencias entre los uni-versitarios de uno y otro centro académico: el61,5% de los estudiantes de Medicina eran mu-jeres, mientras que en Telecomunicaciones el72% eran varones. La edad media (± DE) fue de19,9 (± 1,3) años.

En la tabla I se muestran las características de-mográficas de los grupos, A y B, que recibieronla información del documento A y del documen-to B, respectivamente. En ambos grupos el tantopor ciento de estudiantes procedentes de cadauno de los dos centros universitarios fue similar.Del mismo modo, también resultó similar la dis-tribución de sexos y de la edad media de ambosgrupos.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

TABLA ICARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LOS GRUPOS DE INDIVIDUOS

A LOS QUE SE HA PROPUESTO PARTICIPAR EN EL ESTUDIOGrupo Aa Grupo Bb

Total Facultad Teleco Total Facultad Telecode medicina de medicinaN.º de individuos 160 79 81 146 69 77Sexo (V/M) 91/69 29/50 62/19 80/66 28/41 52/25Edad (años)

x– ± DE 19,9 ± 1,4 20,5 ± 1,5 19,3 ± 0,7 19,9 ± 1,3 20,4 ± 1,3 19,4 ± 0,9Intervalo 18-32 19-32 18-22 18-30 19-30 18-24

a Se les aportó la información del documento A (Vademécum6).b Se les aportó la información del documento B (PDR7).Teleco = Escuela Técnica Superior de Ingenieros de Telecomunicaciones; V = varón; M = mujer.

Page 159: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

El 10,6% de los individuos del grupo A acepta-ron participar en el “EC”, frente al 4,1% del gru-po B, diferencia que fue estadísticamente signifi-cativa (tabla II). Al estudiar la distribución devoluntarios según el grupo y el centro universita-rio, no se encontraron diferencias estadísticamen-te significativas (tabla III). Cabe resaltar que entrelas mujeres, sólo entre las estudiantes de Medici-na hubo quienes estaban dispuestas en interveniren el “EC”; además, el 12% del grupo B partici-paría en el “EC”, frente al 8% de los del grupo A.

Por último, la distribución de los individuos queaceptaron y rechazaron participar en el “EC” se-gún el centro universitario mostró que entre losestudiantes de Medicina hubo una proporciónsignificativamente mayor de voluntarios que entrelos de Telecomunicaciones: 17 de 148 (11,5%)frente a 6 de 158 (3,8 %), respectivamente(�2 = 6,49, p < 0,05).

Discusión

En diversas ocasiones se han empleado situa-ciones similares para evaluar diferentes aspectosrelacionados con el consentimiento del enfermoen los EC. Así, McNeil et al8 pidieron a más de milindividuos (enfermos, médicos y graduados uni-versitarios) que supusieran que padecían cáncerde pulmón, para evaluar en qué medida la infor-mación que se aporta a los enfermos influye ensu decisión acerca de terapias alternativas. Bigo-rra y Baños9, a través de un cuestionario, pre-guntaron a 250 estudiantes de Medicina si es-tarían dispuestos a participar en un ensayo enfase 1 y cuáles eran las razones para ello. Un“ensayo” similar al de este estudio, en el sentidode que los participantes ignoraban que se les pe-día participar en un EC ficticio, lo realizaron Eps-tein y Lasagna4. Estos autores solicitaron a 66 tra-bajadores hospitalarios su participación en un“EC” doble ciego, para valorar la eficacia analgé-sica en el tratamiento de la cefalea de un fárma-co, de nombre ficticio, frente a placebo. Para rea-lizar este estudio, redactaron tres documentos deinformación para el paciente que diferían entre síen la cantidad de información sobre el “fármaco”(la aspirina), especialmente aquella referente a ladescripción de las acciones, efectos secundariosy toxicidad. Epstein y Lasagna4 mostraron, entreotras cosas, que la aceptación de consentir par-ticipar se encuentra “inversamente relacionadacon la longitud del documento”. Los resultadosde este estudio muestran que a mayor cantidad deinformación referente a las reacciones adversasasociadas al empleo de un fármaco, menor acep-

tación en consentir entre los posibles participan-tes: concretamente, disminuyó en el 61%. Aun-que los resultados coinciden con los de Epstein yLasagna4, hay que observarlos con cautela. Enefecto, este estudio tiene algunas particularida-des que le alejan claramente de la práctica in-vestigadora en pacientes. En primer lugar, losindividuos del estudio eran sanos y, práctica-mente, de la misma edad. Además, todos eranuniversitarios. El procedimientos utilizado en lalectura y posterior entrega del documento de in-formación mínima no tiene nada que ver con laforma habitual de proceder en los EC; en éstos,el investigador suele estar a solas con el pacien-te en presencia, quizá, de un testigo y/o algún co-laborador del EC. Sin embargo, en este estudio seutilizó el sistema recomendado (lectura y entregade información) por el 76% de los más de cienmiembros de Comités de EC encuestados en

157

INVESTIGACIÓN CLÍNICA CON FÁRMACOS: ESTUDIO DE LA INFLUENCIA DE LA INFORMACIÓN SOBRE REACCIONES ADVERSAS EN LA OBTENCIÓN DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO

TABLA IIACEPTACIÓN Y RECHAZO A PARTICIPAREN EL “ENSAYO CLÍNICO” EN LOS DOS

GRUPOS DE INDIVIDUOS

Sí No Significaciónestadística (p)

Grupo Aa 17 143Grupo Bb 6 140 < 0,05a Se les aportó la información del documento A(Vademécum6).b Se les aportó la información del documento B(PDR7).

TABLA IIIDISTRIBUCIÓN DE LOS INDIVIDUOS

DE LOS DOS GRUPOS QUEACEPTARON PARTICIPAR EN EL

“ENSAYO CLÍNICO” SEGÚN GRUPO,CENTRO UNIVERSITARIO Y SEXO

Grupo Aa Grupo Bb

Facultad de MedicinaN.º de individuos 12 5Sexo (V/M) 8/4 0/5

TelecoN.º de individuos 5 1Sexo (V/M) 5/0 1/0

a Se les aportó la información del documento A(Vademécum6).b Se les aportó la información del documento B(PDR7).V = varón; M = mujer; Teleco = Escuela TécnicaSuperior de Ingenieros en Telecomunicaciones.

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nuestro país10 y la decisión de participar o no latuvo que hacer el individuo en la misma sesiónen la que se le informó la forma más común deproceder en la práctica11.

Los resultados en este estudio deberían serconfirmados en EC con pacientes; sin embargo,esto es una tarea casi imposible de realizar y, qui-zá por ello, nadie, desde que se publicó el estu-dio de Epstein y Lasagna4 en 1969, la ha aborda-do todavía. Piénsese en la gran cantidad detiempo empleado por parte de los enfermos y, so-bre todo, por el personal investigador, para queal final, se tenga que informar a los pacientes queel EC no se va a realizar, que era ficticio. Además,los enfermos no podrían estar esperando duran-te un tiempo indeterminado a recibir el “trata-miento” en investigación. Otra alternativa para in-vestigar la influencia de información apodada conrespecto a las reacciones adversas, en la volun-tariedad de los pacientes en consentir participaren un EC, sería hacerlo en el marco de un ensa-yo real. Ahora bien, si sabido es que la tasa de re-clutamiento de enfermos de los EC es siempremenor a la esperada12 ¿qué investigador se atre-vería a utilizar, por ejemplo, dos documentos deinformación mínima que varíen sustancialmentede la información referente a las reacciones ad-versas? Los resultados de este estudio y los deEpstein y Lasagna4 sugieren que el rechazo a par-ticipar sería mayor entre los enfermos que reci-biesen más cantidad de información, lo que po-drían conducir a que el ensayo se prolongaseexcesivamente. Informar al enfermo potencialacerca de los riesgos del EC y, claro está, de lasreacciones adversas previsibles, está recogido enla Declaración de Helsinki, a pesar de los cual nosiempre se hace13,14.

Además, en nuestro país el 92% de los miem-bros de Comités de EC encuestados10 consideraque siempre se debe informar sobre los riesgosprevisibles a los enfermos participantes en EC. Sien la actualidad el investigador español debe uti-lizar un documento que recoja la información mí-nima a aportar a los enfermos de un EC aproba-do por la Administración y un Comité de EC, ¿quécantidad de información debe incluir en ese do-cumento? Hay quienes piensan que es inadecua-do informar de todos los riesgos si ello puede con-ducir al enfermo a no participar en un EC que lepuede ser beneficioso15. Asimismo, parece inne-cesario detallar los efectos secundarios que sepresentan con una muy baja incidencia16. Supo-niendo que el EC objeto de este estudio fuese realy que un investigador tuviese que llevarlo a cabo,¿qué información referente a las reacciones ad-versas sería más correcto que utilizase, la del do-

cumento A o la del B? ¿Lo más idóneo sería en-contrar un equilibrio entre ambos? Para intentarevitar, en alguna medida, que un investigador in-cluya en los documentos de información mínimaa aportar a los pacientes efectos secundarios queotro omite, sería conveniente que se emitiesenunas recomendaciones generales que orientasena investigadores y Comités de EC a este respecto.Un Comité Ético Nacional, cuya creación ya hasido propuesta17, quizá podría realizar esta labor.

Agradecimientos

El autor agradece a los Prof. P. Lorenzo yJ. Tamargo de la Facultad de Medicina (UCM),al Prof. I. Esquivias de la E.T.S. de Ingenieros deTelecomunicaciones (UPM) y al Prof. A. Morenodel Hospital Clínico de San Carlos (Madrid), lacolaboración prestada para la realización de esteestudio.

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12. Friedman LM, Furberg CO, De Mets DL. Funda-mentals of clinical trials, 2nd ed. Littleton: PSGPublishing Co Inc, 1985.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

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INVESTIGACIÓN CLÍNICA CON FÁRMACOS: ESTUDIO DE LA INFLUENCIA DE LA INFORMACIÓN SOBRE REACCIONES ADVERSAS EN LA OBTENCIÓN DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO

13. Gray BH, Cooke RA, Tannenbaum AS. Researchinvolving human subjects. Science 1978; 201:1.094-1.101.

14. Riecken HW, Ravish R. Informed consent to bio-medical research in Veterans Administration Hos-pitals. JAMA 1982; 248: 344-348.

15. Brahams D. Informed consent does nor demandfull disclosure risks. Lancet 1983; 2: 58.

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17. Serrano MA, García Alonso F, González de Suso MJet al. Ensayos clínicos en España (1982-1988).Serie Monografías Técnicas de la Dirección Generalde Farmacia y Productos Sanitarios, n.º 17. Madrid:Ed. Ministerio de Sanidad y Consumo, 1990.

(DOCUMENTO A)

INFORMACIÓN SOBRE EL ESTUDIO DELMETABOLISMO DEL DRS-8189 EN VOLUNTARIOSSANOS DE ETNIAS MEDITERRÁNEAS

1. INFORMACIÓN PREVIAEl DRS-8189 es un agente antiinfeccioso investi-gado y desarrollado en Japón. Este fármaco noestá comercializado en España. Los estudios rea-lizados en voluntarios sanos y enfermos japone-ses y escandinavos han demostrado la eficacia yseguridad del DRS-8189. Sin embargo, se ha vis-to que, como ocurre con otros fármacos de es-tructura química similar, las distintas poblacioneshumanas muestran diferencias genéticas encuanto al metabolismo del DRS-8189. Se hacomprobado que la raza oriental (japonesa) pre-senta diferencias sustanciales con respecto a losescandinavos; es de esperar que también existandiferencias entre éstos y la raza mediterránea.El estudio para el que pedimos su participación,tiene por objeto conocer cuál es el metabolismodel DRS-8189 en la raza mediaterránea, dato deimportancia capital para decidir cuál será la dosismás idónea para los futuros enfermos españoles.

2. ADVERTENCIACualquier persona sana puede participar en esteestudio. No lo podrán hacer las mujeres embara-zadas o en período de lactancia.

3. EFECTOS SECUNDARIOSLa frecuencia de los efectos secudarios a la ad-ministración repetida de DRS-8189 en más de2.000 pacientes tratados es del 5,4%. La dosishabitual recibida por estos enfermos fue de has-ta 300 mg/día. Los efectos secundarios son be-nignos y pasajeros: dolor de cabeza, vértigo, es-treñimiento o diarreas, erupciones de la pielfugaces.

4. PROCEDIMIENTOSi Ud. decide participar, deberá acudir en el díay hora previamente señalados al Servicio de Far-macología Clínica del Hospital Clínico de Madrid.Deberá leer nuevamente esta información y po-drá formular cualquier pregunta a los investiga-dores del estudio. Veinticuatro horas después, ysiguiendo la legislación española vigente (BOE,12 de agosto 1982), deberá firmar junto con losinvestigadores del estudio, un documento en elque expresará que su participación es voluntaria.Se le darán las instrucciones pertinentes por es-crito. En esencia éstas son: a) se le entregará uncomprimido de 50 mg de DRS-8189, que debe-rá tomar durante la cena del día acordado; b) de-berá recoger 20 ml de la primera orina de la ma-ñana siguiente a la toma del fármaco, en unenvase estéril que se le proveerá a tal efecto;c) deberá abstenerse de tomar alcohol durantelas 24 h previas y las 24 h posteriores a la tomadel fármaco. A cada participante en este estudiose le gratificará con 1.000 ptas.

5. REALIZACIÓN DEL ESTUDIOCorrerá a cargo del Prof. A. Moreno González,Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Clíni-co S. Carlos, 5.ª planta, Ala Sur, Madrid. Este es-tudio ha sido aprobado por el Comité de EnsayosClínicos del Hospital Clínico San Carlos.Si Ud. decide participar en este estudio, tenga encuenta que su partiipaión es voluntaria y que encualquier momento, incluso después de firmar eldocumento al que se ha hecho referencia ante-riormente, Ud. puede abandonar el estudio sintener que dar explicación alguna.

(Señale lo que proceda)

Sexo: Varón [ ] Mujer [ ] Edad (años):____

¿Desearía participar en este estudio?: Sí [ ] No [ ]

Apéndice

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

(DOCUMENTO B)

Contenido idéntico al del documento A salvo elapartado 3.

3. EFECTOS SECUNDARIOSLa frecuencia de efectos secundarios a la admi-nistración repetida de DRS-8189 en más de2.000 pacientes tratados es del 5,4%. La dosishabitual recibida por estos enfermos fue de has-ta 300 mg/día.Los efectos secundarios al DRS-8189 son:

Sistema nervioso: sensación de hormigueo enmanos y pies; en raras ocasiones, deterioro tran-sitorio de la memoria y reacciones psicóticas.

Aparato digestivo: náuseas, vómitos, molestiasestomacales.Hígado: hepatitis tras la administración del fár-maco durante varias semanas. En la mayor par-te de las ocasiones la hepatitis es reversible. Eldaño hepático es raro en individuos menores de20 años; del 0,3 % en pacientes entre 20 y34 años; del 1,2% en enfermos de 35 a 49 añosy del 2,3% en mayores de 50 años.Sangre: disminución de los glóbulos rojos (ane-mia) y plaquetas (trombocitopenia).Reacciones alérgicas: fiebre, erupciones en lapiel, inflamación de los vasos sanguíneos.Reacciones endocrinas y metabólicas: gineco-mastia (desarrollo excesivo de la mama en el va-rón), deficiencia de vitamina B y aumento de laconcentración de glucosa en sangre.

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A comienzos de 1991 el Centro de Investiga-ciones Sociológicas (CIS) hizo públicos los resul-tados de una encuesta realizada en enero de1990 para valorar el grado de satisfacción e in-satisfacción de los usuarios de los servicios sani-tarios públicos de nuestro país1. Entre los mu-chos datos que proporciona la encuesta merecela pena destacar los referidos a la información alusuario en los ámbitos de la atención primaria,asistencia hospitalaria y servicios de urgencias.

Preguntados los usuarios acerca de cómocreen ellos que se entiende la información queproporcionan los médicos de asistencia primaria,un 43% estima que se entiende “regular o mal”,frente a un 45% que cree que “bien o muy bien”.

En el ámbito hospitalario las cifras son del41 % que cree que la información se entiende“regular, mal o muy mal”, frente al 42% que opi-na que “bien o muy bien”.

En el caso de los servicios de urgencia, un31 % de los usuarios estima que la informaciónproporcionada por los médicos de urgencias es“regular, mala o muy mala”, frente a un 44% quela califica como “buena o muy buena”.

Estos datos sugieren, pues, que el flujo de in-formación desde los médicos hacia los usuariosno es, en conjunto, satisfactorio. Las necesidadesde información de los pacientes son por tantomucho mayores de lo que habitualmente esti-man los médicos. Estas necesidades no son uncapricho de los enfermos sino que forman partede un derecho que ha sido recogido en el artícu-lo 10 de la Ley General de Sanidad de 25 de abrilde 1986: el derecho al consentimiento informa-do. El artículo en cuestión recoge la Carta de De-rechos y Deberes de los Enfermos, y es en lospuntos 5, 6 y 9 donde se describe este derecho.

Lo cierto es que a pesar de estar vigente des-de 1986 esta carta no ha sido suficientemente di-

fundida y, por lo tanto, es todavía muy poco co-nocida por los usuarios. De hecho en la encues-ta antes citada, ante la pregunta “¿ha oído hablarusted de la Carta de Derechos y Deberes de losEnfermos?”, nada más y nada menos que un78% responde que NO, frente a tan sólo un 21%que dice que SÍ.

Resulta por lo tanto imprescindible y urgenteun cambio de actitud de los profesionales sanita-rios hacia los derechos de los pacientes, y en par-ticular hacia su derecho al consentimiento infor-mado. Un primer paso para avanzar en estadirección podría ser conocer mejor en qué con-siste este derecho y sugerir estrategias para res-petarlo de forma más satisfactoria.

El derecho al consentimiento informado

Una primera afirmación importante a realizares que este derecho no es una ficción legal, sinoque ha sido considerado como un derecho hu-mano. Hablamos pues de un imperativo ético,que además en nuestro país, como en muchosotros, ha cristalizado como exigencia legal. Lasexigencias legales representan a su vez mínimoséticos –que por desgracia muchas veces caen“bajo mínimos”, tal y como en parte le ha suce-dido a la forma en que está redactada la Carta deDerechos de la ley española–. Sin embargo, unbuen profesional no debería contentarse sin máscon mínimos, sino que debería además tratar deelevar mucho más los horizontes éticos de susactuaciones, esto es, de maximizarlos.

La teoría del consentimiento informado es deorigen anglosajón, más concretamente norteame-ricano, aunque después ha pasado a formar par-te del patrimonio ético de toda la práctica médicaoccidental. Si bien su gestación tiene mucho quever con el propio modelo ético-político con queaquel país vio la luz a finales del siglo XVIII, su ver-dadero desarrollo hay que situarlo en el contextodel amplio movimiento de reivindicación de los de-

El consentimiento informado: teoría y práctica (I)Pablo Simón Lordaa y Luis Concheiro Carrob

aMédico de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Ramón y Cajal. Alumno del Máster de Bioética de la UniversidadComplutense. bCatedrático de Medicina Legal. Facultad de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela.

Santiago de Compostela. La Coruña.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1993; 100 (17): 659-663.

Page 164: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

rechos civiles que, iniciándose a finales de la Se-gunda Guerra Mundial, tiene su auge en la déca-da de los sesenta-setenta –y que tampoco se limi-ta sólo a EE.UU–. Este movimiento, junto con otrosfactores como por ejemplo el acelerado desarrollocientificotécnico de la medicina, repercute en elámbito sanitario de tres maneras que están a suvez íntimamente relacionadas. En primer lugar im-pulsa la reivindicación de las cartas de derechosde los enfermos, de los que quizás el más impor-tante es precisamente el derecho al consenti-miento informado, cuyo punto de partida más in-mediato es el Código de Nüremberg de todosconocido. De hecho una de las áreas de la medi-cina donde mayor impulso ha tomado la teoría delconsentimiento informado es la de la investigación.En segundo lugar potencia el desarrollo de unanueva disciplina que va a tener una marcada in-fluencia en el modo de actuación de los médicosestadounidenses: la bioética. A su vez los avancesde esta nueva disciplina van a estar estrechamen-te relacionados con el desarrollo de la teoría delconsentimiento informado en el ámbito jurídico.En tercer lugar hace entrar definitivamente en cri-sis el modelo de relación médico-paciente clásico,que estaba marcado por el paternalismo y queconsideraba al paciente no sólo como un minus-válido físico, sino también psicológico-moral, y portanto lo creía incapaz de tomar decisiones por símismo. Frente a este modelo clásico irrumpe aho-ra con fuerza otro que pone su acento en la auto-nomía de los propios enfermos para decidir lo quedebe o no debe hacerse con ellos. El corazón deeste nuevo modelo va a ser precisamente la teoríadel consentimiento informado.

Los contenidos mínimos del consentimiento informado

La edición de 1984 del “Manual de Ética” delColegio de Médicos Americanos definía el con-sentimiento informado de la siguiente manera2:

“El consentimiento informado consiste en laexplicación, a un paciente atento y mentalmentecompetente, de la naturaleza de su enfermedad,así como del balance entre los efectos de la mis-ma y los riesgos y beneficios de los procedimien-tos terapéuticos recomendados, para a continua-ción solicitarle su aprobación para ser sometidoa esos procedimientos. La presentación de la in-formación al paciente debe ser comprensible yno sesgada; la colaboración del paciente debeser conseguida sin coerción; el médico no debe sa-car partido de su potencial dominancia psicoló-gica sobre el paciente.”

Esta definición tan sólo presenta un fallo quees necesario destacar: que donde pone “proce-dimientos terapéuticos” debería poner más bien“procedimientos diagnósticos y terapéuticos”.Pero es una definición que consideramos muyimportante porque en ella se encuentran presen-tes casi todos los elementos que componen lateoría del consentimiento informado. Estos sonlos que a continuación se reseñan.

Voluntariedad

El consentimiento, informado o no, para undeterminado procedimiento diagnóstico o tera-péutico, que es emitido por un paciente que noactúa de forma voluntaria, no es aceptable nidesde el punto de vista ético ni desde el legal.Según la President’s Commission, la limitaciónde la libertad puede presentarse de tres formasposibles3:

Persuasión. En este caso –quizás el más fre-cuente de todos– el paciente es sometido a unprocedimiento sin darle la oportunidad de queefectúe ningún tipo de elección. Aunque este tipode actuaciones pueden ser ética y socialmenteaceptables en determinadas ocasiones, talescomo las situaciones de amenaza de la saludpública, en la práctica común no lo son.

Coacción. A diferencia del caso anterior en queno hubo obtención de consentimiento alguno, eneste caso el consentimiento del paciente sí seconsigue, pero bajo coacción. Una decisión está to-mada bajo coacción cuando la persona estáamenazada por otra de forma explícita o implíci-ta, con consecuencias no deseadas y evitables siaccede a sus requerimientos. La coacción serátanto más potente cuanta mayor diferencia exis-ta entre el poder del coaccionador y el del pa-ciente, puesto que a mayor poder de aquél, ma-yor credibilidad tendrán sus amenazas para éste.Esta coacción puede ser ejercida por el médico,la enfermera, un familiar con intereses propios,etc. Por ejemplo, la amenaza del “alta voluntaria”que se contempla en el artículo 10 de la Ley Ge-neral de Sanidad en caso de negativa al trata-miento podría ser una forma de coacción.

Manipulación. El médico, por sus conocimien-tos e influencia psicológica, se encuentra en unaposición respecto al paciente que le capacitapara presentarle la información de tal maneraque le empuje a tomar una decisión determina-da. Esta conducta, si es deliberada y basada enla distorsión sesgada y fraudulenta de la informa-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

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ción, supone una anulación del requisito de vo-luntariedad.

Información en cantidad suficiente

Para que un “consentimiento” se considereaceptable no sólo debe de ser “libre”, sino tam-bién “informado”, lo que quiere decir que tieneque ser emitido tras un proceso de evaluación deuna determinada cantidad de información relati-va a la decisión a tomar.

El punto 5 del artículo 10 de la Ley General deSanidad dice al respecto que el paciente tiene de-recho “a que se le dé, en términos comprensi-bles, a él y a sus familiares o allegados, informa-ción completa y continuada, verbal y escrita sobresu proceso, incluyendo diagnóstico, pronóstico yalternativas de tratamiento”. De una forma másamplia podríamos decir que los ámbitos que de-bería abarcar la información proporcionada, tal ycomo lo entiende la teoría del consentimiento in-formado estadounidense, son los siguientes4,5:

1. Descripción del procedimiento Propuesto,tanto de sus objetivos como de la manera en quese llevará a cabo.

2. Riesgos, molestias y efectos secundariosposibles.

3. Beneficios del procedimiento a corto, me-dio y largo plazo.

4. Posibles procedimientos alternativos consus riesgos, molestias y efectos secundarios res-pectivos, y explicación de los criterios que hanguiado al médico en su decisión de recomendarel elegido en lugar de estos.

5. Efectos previsibles de la no realización deninguno de los procedimientos posibles.

6. Comunicación al paciente de la disposicióndel médico a ampliar toda la información si lo de-sea, y a resolver todas las dudas que tenga.

7. Comunicación al paciente de su libertadpara reconsiderar en cualquier momento la deci-sión tomada.

Algunos autores añaden a esta lista el conoci-miento de la enfermedad –etiología, curso y pro-nóstico– y los costes económicos de todo elproceso6.

En general existe bastante acuerdo respecto aestos diferentes ámbitos de información. Sin em-bargo, donde ha existido un enorme debate enEE.UU. es en lo relativo a la extensión de cadauno de los mismos; en particular, respecto a lacantidad de información relativa a los posiblesriesgos, molestias y efectos secundarios de losprocedimientos diagnósticos y terapéuticos.

Para intentar arrojar luz sobre esta cuestión sehan utilizado en la práctica jurídica norteameri-cana tres criterios diferentes7,8:

1. El criterio del médico razonable, de la prác-tica profesional o de la comunidad científica. Estecriterio, usado por primera vez en 1960 en uncaso judicial americano (“Natanson frente a Kli-ne”) estipula que la cantidad de información quedebe recibir un paciente determinado viene mar-cada por la que un “médico razonable” revelaríaen las mismas circunstancias. Un “médico razo-nable” es el que actúa en consonancia con lapráctica habitual de la comunidad científica ala que pertenece.

El problema fundamental de este criterio esque tiene un inequívoco resabio paternalista. Porotra parte no existe garantía de que algo, por elmero hecho de ser aceptado por la comunidadcientífica, sea necesariamente ética o legalmen-te aceptable. No obstante estas críticas y a pesarde la irrupción de nuevos criterios que se verán acontinuación, todavía en 1987 era un argumen-to ampliamente usado en el sistema judicial ame-ricano: 26 Estados lo seguían utilizando9.

2. El criterio de la persona razonable. El ante-rior criterio es propio de la década de los sesenta,sin embargo en 1969, otro caso judicial ameri-cano (“Berkey frente a Anderson”) introduce unnuevo argumento que sería sucesivamente reco-gido y reforzado en otros casos importantes de ladécada de los setenta (“Canterbury frente aSpence”, “Cobbs frente a Grant” y “Wilkinsonfrente a Vesey”). El razonamiento es el siguiente:si resulta que la persona apropiada para aceptaro rechazar un determinado procedimiento es elpropio paciente, entonces la información queel médico tendrá que revelarle a éste vendrá de-terminada por lo que una hipotética “persona ra-zonable” desearía conocer en las mismas cir-cunstancias en que se encuentra el paciente, yno por lo que otro hipotético “médico razonable”consideraría adecuado revelar. La dificultad es-triba obviamente en determinar qué se entiendepor “persona razonable”8.

Una forma de rodear el problema es decir queuna “persona razonable” desearía conocer los“riesgos materiales”. Un riesgo es “material” si esmuy grave aunque sea muy poco frecuente, o sies muy frecuente aunque sea muy poco grave.

Es decir: materialidad = gravedad × incidencia9.Evidentemente, cuanto mayor sea la “materia-

lidad” del riesgo mayor fuerza tendrá la suposi-ción de que una “persona razonable” desearíaconocerlo, y por lo tanto mayor es la obligaciónde comunicárselo al paciente. No es fácil, de to-

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EL CONSENTIMIENTO INFORMADO: TEORÍA Y PRÁCTICA (I)

Page 166: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

das formas, determinar qué debe entenderse por“gravedad”. Quizás es un término con unas gran-des resonancias forenses. Probablemente podríacalificarse de grave al riesgo que implica la posi-bilidad de dañar irreversiblemente el desarrolloy/o el funcionamiento normal de las capacidadesbiológicas, psicológicas o sociales del individuo.Se incluirían como riesgos de gravedad máxima,por ejemplo los de muerte, ceguera, hemiplejía,paraplejía, tetraplejía, pérdida de actividad sexualo mutilaciones físicas o funcionales.

Aunque el “cálculo de la materialidad” puedeser útil, dista mucho de resolver todos los proble-mas, pues si bien ayuda en los casos en los quela “materialidad” es elevada, permanece la cues-tión del nivel más bajo de “materialidad” a partirdel cual una “persona razonable” no considera-ría estrictamente necesario conocer el riesgo. Noobstante esta objeción importante, este criterioparece más respetuoso con la autonomía del pa-ciente, y sin embargo en 1987 tan sólo 16 Esta-dos lo habían introducido plenamente9.

3. El criterio subjetivo. En Oklahoma, el únicoEstado de la Unión que usa el criterio “subjetivo”,el juez pregunta al paciente demandante quériesgos y qué complicaciones desearía haber co-nocido. Tal pregunta se basa en la convicción deque “cada paciente tiene unas necesidades dis-tintas de información, especialmente los que tie-nen creencias idiosincráticas o peculiares, uncomportamiento sanitario fuera de lo habitual,una historia personal o familiar característica o al-guna otra circunstancia de este tipo”8. Este crite-rio implica, por lo tanto, que si un médico tienefuertes razones para creer que su paciente desea-ría conocer un determinado riesgo, aunque élpersonalmente no lo considere de importancia“material”, tiene la obligación de comunicárselo.Este criterio ha sido mayoritariamente rechazadotanto desde el punto de vista legal como éticoporque coloca a los médicos en una situación dedesprotección evidente, y les obliga a someter asus pacientes a la lectura de interminables listasde riesgos posible, antes de obtener su consenti-miento, para intentar protegerse.

Información con calidad suficiente:el problema de la comprensibilidad

Como ya se ha afirmado, lo que durante las dé-cadas de los sesenta y setenta preocupó mayori-tariamente a los que reflexionaban sobre el con-sentimiento informado era el de la cantidad deinformación a proporcionar a los enfermos. Sinembargo, el progresivo descubrimiento de que lamayoría de los pacientes comprendían deficien-

temente la información tanto verbal como escri-ta10 supuso que en la década de los ochentahaya cobrado relevancia el problema de la difi-cultad excesiva de comprensión de las informa-ciones suministradas11-13.

La cuestión es compleja, y en ella pueden con-siderarse dos aspectos diferentes. Existe una di-ficultad objetiva de la información transmitida porsu tecnicismo, el uso de expresiones largas y en-revesadas, etc. Esta dificultad se origina en elmédico, en cuanto emisor de esa información.Pero también existe una dificultad subjetiva, queradica en el paciente como receptor, en sus ma-yores o menores capacidades psicológicas paracomprender lo que se le está diciendo. De aquíque este segundo tipo de dificultad esté intrínse-camente unido a uno de los requisitos de la teo-ría del consentimiento informado que se verá acontinuación, el de la competencia.

La exigencia que se le plantea al médico es lade reducir al mínimo posible ambos tipos de difi-cultades: comunicándose con sus enfermos dela forma más sencilla y clara posible y tratando deoptimizar al máximo su competencia para tomarcada decisión.

En el caso español, el artículo 10 de la Ley Ge-neral de Sanidad, de nuevo en su punto 5, esbien claro al respecto cuando dice que el pa-ciente tiene derecho a que se le proporcione in-formación “en términos comprensibles”, tantoverbal como escrita.

Competencia

El concepto de competencia/incompetencia esquizás uno de los más complejos y nucleares dela teoría del consentimiento informado, e irrum-pió en la medicina mediante el encuentro entrela psiquiatría y el Derecho. Según la teoría delconsentimiento sólo los pacientes competentestiene el derecho –ético y legal– de aceptar o re-chazar un procedimiento propuesto, o sea, deotorgar o no el consentimiento. A los pacientes in-competentes se les niega ese derecho y por tan-to son otros los que toman las decisiones en sulugar. En nuestro país, en virtud del punto 6,apartado b, del artículo 10 de la Ley General deSanidad, son los familiares o personas allegadaslos que ejercen esta función. La competencia po-dría definirse como la capacidad del pacientepara comprender la situación a la que se enfren-ta, los valores que están en juego y los cursos deacción posibles con las consecuencias previsi-bles de cada uno de ellos, para a continuación to-mar, expresar y defender una decisión que seacoherente con su propia escala de valores. La de-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

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terminación de la competencia no es una tareasencilla. A ello se debe quizás el hecho de que apesar de ser un elemento tan importante del con-sentimiento, haya sido durante mucho tiempo unárea relativamente poco trabajada dentro de labioética norteamericana.

En 1977, tres bioeticistas americanos que sehan dedicado de forma intensiva a la teoría delconsentimiento informado, notificaban que los cri-terios que estaba usando la jurisprudencia ame-ricana para establecer la competencia podíanagruparse en cinco apartados14: a) comunicaciónde decisiones; b) dar un motivo razonable (sen-sato) para estas decisiones; c) manifestar deci-siones basadas en motivos racionales (no debidosa enfermedad); d) capacidad para comprender elproceso de toma de decisiones, y e) comprensiónreal y completa de ese proceso.

Posteriormente en 1982 la President’s Com-mission desechó explícitamente el tercer criteriode la lista anterior y propuso3: a) la posesión delpaciente de una escala de valores en que funda-mentar sus decisiones; b) capacidad para com-prender y comunicar información, y c) capacidadpara razonar y discutir acerca de la propia opción.

El rechazo del tercer criterio no era arbitrario.Se debió a que la postura acerca de los criteriosde competencia que triunfó en la bioética ameri-cana en aquellos años no era la que se fijaba enel tipo de decisión final que toma el enfermo, siésta parece o no razonable. La postura triunfan-te se fijaba más en la estructura del procedi-miento de toma de decisiones y de argumenta-ción que utiliza el paciente, que en los contenidosconcretos de ese proceso.

Sin embargo en 1985, James F. Drane, en unartículo del Hastings Center Report que se haconvertido en un clásico, describía un método deevaluación de la competencia que introducía unmatiz importante15. Este método también valora-ba el procedimiento, pero además las conse-cuencias de la acción elegida finalmente por elsujeto. Así, en la medida en que estas conse-cuencias son progresivamente más graves, Dra-ne exige en su método un mayor grado de capa-cidad y una mayor perfección en cuanto alprocedimiento para que la decisión final resulteaceptable, competente*.

Tanto los criterios de la President’s Commis-sion como las sugerencias de Drane han sidobastante bien acogidos en EE.UU. De hecho,Allen E. Buchanan y Dan W. Brock, dos filósofos

que formaron parte de la President’s Commissiony que se han dedicado de forma intensiva al pro-blema de la competencia e incompetencia de lospacientes, han recogido estas líneas maestras enuna obra, “Deciding for others. The ethics of su-rrogate decision making”, que ya resulta un pun-to de referencia imprescindible a la hora deahondar en los problemas de la toma de decisio-nes en el caso de pacientes incompetentes16.

Sin embargo, quedan por resolver cuestionesmuy importantes. La más urgente es la elabora-ción de protocolos de determinación de la com-petencia de los enfermos que puedan ser aplica-dos en la práctica clínica diaria. Los trabajos másrecientes de la literatura sobre competencia pa-recen caminar en esta dirección17,18.

Validez y autenticidad

Estos requisitos no se encuentran en la defini-ción de consentimiento informado del Colegio deMédicos Americano porque son una adquisiciónmás tardía. En realidad están estrechamente li-gadas al concepto de competencia; más bien sonunas exigencias subsidiarias de ésta. El concep-to de validez tiene mucho que ver con la inten-cionalidad de las acciones, la cual está muy con-dicionada por el estado anímico del sujeto19. Porejemplo, una decisión tomada durante un ataquede ira puede no ser válida aunque el sujeto laadopte voluntaria, informada y competentemen-te, porque seguramente no refleja de forma ade-cuada sus deseos.

La autenticidad por su parte tiene que ver conlas escalas de valores. Una decisión tomada porun sujeto voluntario, informado y competentepero que va en contra de la escala de valores queesta persona ha defendido a lo largo de toda suvida, puede no ser en realidad auténtica.

Las excepciones

Todo sistema de principios y normas éticos seacompaña siempre de una lista de excepciones.Los principios y normas definen lo bueno, mien-tras que las excepciones marcan lo que se con-sidera mal menor. El peligro de las excepcioneses el de llegar a erigirse ellas mismas en norma,por eso para que resulten aceptables deben sersiempre rigurosamente justificadas20.

Las excepciones clásicas a la teoría del con-sentimiento, es decir, aquellas situaciones en lasque se actúa sin cumplir necesariamente con susexigencias son 6: grave peligro para la salud pú-blica; situación de urgencia; incompetencia delenfermo; privilegio terapéutico; imperativo legal,

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EL CONSENTIMIENTO INFORMADO: TEORÍA Y PRÁCTICA (I)

*Una traducción y adaptación de la Escala de Drane al cas-tellano puede encontrarse en Gracia D. Procedimientos dedecisión en ética clínica. Madrid: Eudema, 1991; 149.

Page 168: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

y rechazo explícito de toda la información por elpaciente.

En la legislación española las excepciones alderecho al consentimiento informado se recogenen el punto 6 del artículo 10 de la Ley General deSanidad. En él se especifican tan sólo cuatro su-puestos, dejando fuera el privilegio terapéutico yel rechazo de la información por parte del enfer-mo. Además, la excepción por urgencia está re-dactada de tal forma que no es difícil realizar unainterpretación muy paternalista de ella.

El privilegio terapéutico, a pesar de no habersido reconocido por la legislación española, esuna excepción que con frecuencia es usada ennuestro país como argumento para justificar laescasa información que a veces se proporcionaa los pacientes. Es quizás un buen prototipo decómo una excepción tiende a convertirse en nor-ma. Esta excepción fue introducida en la juris-prudencia americana por el juez del caso “Can-terbury frente a Spence” (1972). En el dictamende este caso se decía21:

“El médico tiene un privilegio terapéutico quele capacita para ocultarle información (al pacien-te) respecto a los riesgos del procedimiento alque va a ser sometido, en el caso que fuera evi-dente que un reconocimiento médico por un pro-fesional juicioso demostrara que tal revelación su-pondría una grave amenaza para la integridadpsicológica del paciente”.

Las situaciones clínicas en que puede real-mente ser aplicada esta excepción no son tan fre-cuentes como puede pensarse; por tanto debenser rigurosamente justificadas. Los estudios quese han realizado acerca del grado de ansiedad delos pacientes a los que se les suministra informa-ción de forma amplia o no evidencian diferenciassignificativas respecto a otras situaciones habi-tuales de la vida de las personas, o no son con-cluyentes10,22-24.

Maximizando el consentimiento informado

Se decía en las líneas anteriores que las exi-gencias legales deben ser consideradas comomínimos éticos. Pues bien, la totalidad de los ele-mentos de la teoría del consentimiento informa-do que antes se han expuesto a partir de la defi-nición ofrecida en el Manual de Ética del Colegiode Médicos Americano, en EE.UU. son tambiénun requisito legal. Quien los cumpla satisface tan-to los mínimos éticos como los máximos legales.Sin embargo, también se ha dicho antes que éti-camente debería quizá tenderse a más.

Una comprensión del consentimiento informa-do superadora del minimismo ético trata de in-troducir aquél de manera profunda en la propiaconcepción de la relación médico-enfermo. Tra-tará así de que el paciente no sólo “consienta”sino que colabore activamente con el médico enla evaluación de las opciones diagnósticas y tera-péuticas, y en el proceso de toma de decisionesal respecto.

Siguiendo esta línea de pensamiento** tresbioeticistas americanos, Paul S. Appelbaum (psi-quiatra), Charles W. Lidz (sociólogo) y Alan Mei-sel (profesor de Derecho), han propuesto en unaobra ya clásica de la teoría del consentimientoinformado, sendos modelos de obtención delmismo25.

El primer modelo, que puede traducirse comopuntual (event model), entiende la toma de deci-siones como un acto aislado que tiene lugar enun período de tiempo limitado, generalmente in-mediatamente antes de la realización del proce-dimiento propuesto. En él se enfatiza sobre todola comunicación de una cierta cantidad de infor-mación al paciente en ese momento, lo que porlo general hace que se satisfagan los requisitoséticos mínimos y por tanto legales (suponiendo,claro, que el paciente sea libre y competentepara decidir). Sin embargo, la preocupación porel grado de comprensión de esa información esfrecuentemente escasa, con lo que el riesgo deque este modelo caiga “bajo mínimos” es eleva-da. Los formularios escritos de consentimiento,tal y como habitualmente se utilizan, pueden serconsiderados como el símbolo central de estemodelo.

El segundo modelo, al que se traducirá comoprogresivo (process model), se basa en la partici-pación activa del paciente en el proceso de tomade decisiones, e introduce la obtención del con-sentimiento informado como un requisito im-prescindible de todos y cada uno de los pasossucesivos que componen globalmente este pro-ceso. La toma de decisiones en el seno de la re-lación médico-enfermo no es un hecho aisladosino un proceso continuo que comienza en elmismo instante en que el paciente acude al mé-dico, y que finaliza cuando la salud objetiva ysubjetiva ha sido recobrada. Aunque es ciertoque existen momentos concretos dentro de estalínea continua en los que se toman decisionesmás relevantes, la obtención del consentimientoinformado no se limita tan sólo a estos instantes.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

**Una versión resumida puede encontrarse en Lidz CW,Appelbaum PS, Meisel A. Two models of implementing in-formed Consent. Arch lntern Med 1988; 148: 1.385-1.389.

Page 169: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Aunque el modelo progresivo es más desea-ble, presenta evidentemente límites en su aplica-ción. Sólo puede ser desarrollado por aquellosmédicos que tengan un contacto directo y pro-longado con sus pacientes. Determinadas espe-cialidades médicas, como la radiología por ejem-plo, se verán obligadas a ceñirse al modelopuntual, aunque evidentemente traten de maxi-mizarlo en lo posible. Por otra parte, aun en elseno del modelo progresivo existirán momentosconcretos, cuando haya que tomar decisionesmuy importantes, en los que las pautas de com-portamiento estarán muy cercanas al modelopuntual, incluso utilizando formularios escritos.

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EL CONSENTIMIENTO INFORMADO: TEORÍA Y PRÁCTICA (I)

Page 170: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

El uso del lenguaje escrito como forma de pro-porcionar información a los pacientes es algomuy frecuente en el mundo sanitario. En los últi-mos años ha cobrado todavía mayor relevancia amedida que el consentimiento informado ha sidoreconocido como la parte esencial de la relaciónmédico-paciente. El consentimiento informadono es sólo un requisito legal sino, sobre todo, unaexigencia ética del sanitario, en cuyo cumpli-miento los formularios escritos desempeñan unpapel de apoyo insustituible, siempre y cuandosean confeccionados y usados correctamente1.Las funciones básicas de los formularios escritosde consentimiento informado son, por orden deimportancia, las tres siguientes: orientar el pro-ceso de información y de debate sobre la medi-da diagnóstica o terapéutica propuesta entre sa-nitario y paciente, proceso que culmina cuandoel paciente autónomamente decide si acepta orechaza tal medida; servir de registro de que eseproceso se ha llevado a cabo y, por último, faci-litar –que no garantizar– la protección legal delsanitario.

Para cumplir adecuadamente su cometido,los formularios escritos tienen que ser específi-cos para cada procedimiento diagnóstico y te-rapéutico, y constar de dos partes diferencia-das, una destinada a proporcionar al pacienteuna cierta cantidad de información básica, yotra cuyo objetivo es registrar que efectivamen-te el consentimiento fue emitido. La informaciónfacilitada al enfermo tiene que ser suficienteen cantidad y calidad. La variable fundamentalpara medir esta última es su grado de legibili-dad. No cumple ninguna de las tres funcionesdescritas aquel formulario que esté escrito enun lenguaje difícil de entender por el paciente.Por eso resulta imprescindible contar con ins-trumentos que nos permitan evaluar objetiva-

mente el grado de legibilidad de los formularios.En el mundo anglosajón existen varios instru-mentos de análisis de la legibilidad que hansido aplicados a los formularios de consenti-miento –sobre todo para la participación en in-vestigación– u otros materiales escritos dirigidosa los pacientes2: la fórmula de Flesch3, la esca-la de Fry4, el “Gunning Fog Test”5, y otros. Al-gunos de ellos existen ya en versiones informa-tizadas, como una herramienta más de losprogramas de tratamiento de textos. La másempleada de todas ha sido, sin duda, la fórmu-la de legibilidad de Flesch. En nuestro país seha realizado ya un estudio piloto de validaciónde dicha fórmula para su aplicación al análisis deformularios escritos de consentimiento informa-do6, pero no se disponía hasta hace bien pocode una versión informatizada de dicha técnica,lo que limitaba su utilidad práctica dado lo en-gorroso de su aplicación manual. La recién co-mercializada versión 6.1 del programa WordPerfect incorpora la primera versión en caste-llano de la utilidad Grammatik 6.0, que contie-ne una forma actualizada de la técnica deFlesch, el índice de legibilidad de Flesh-Kincaid(Flesch-Kincaid Grade Level), además de otrasmediciones útiles para el análisis de la legibili-dad, como los usos de la voz pasiva, la comple-jidad de las oraciones o la complejidad del vo-cabulario7.

Los objetivos del presente trabajo son los si-guientes: a) analizar el comportamiento de lasaplicaciones de Grammatik sobre la legibilidadante textos de diferente tipo y presumiblementevariada dificultad; b) evaluar el calibrado de di-chas aplicaciones realizado por la empresa co-mercializadora del programa y, eventualmente,reajustar si se precisa el sistema de medición, oproponer uno nuevo complementario, y c) eva-luar, con estos instrumentos, la legibilidad de ungrupo de formularios de consentimiento informa-do usados en nuestro país.

Legibilidad de los formularios escritosde consentimiento informado

Pablo Simón Lordaa, Inés M.ª Barrio Cantalejob y Luis Concheiro Carroc

aEspecialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Magister en Bioética. Instituto de Medicina Legal.Universidade de Santiago de Compostela. Galicia. bDUE. Experta en Bioética. Profesora de “Ética y Legislación de Enfermería”.

Escuela Universitaria de Enfermería - La Paz. Universidad Autónoma de Madrid. cCatedrático de Medicina Legal.Instituto de Medicina Legal. Universidade de Santiago de Compostela. Galicia.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1996; 107 (14): 524-529.

Page 171: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Material y métodos

Textos analizados

Se escogieron diferentes textos para ser anali-zados. Pueden ser agrupados en tres clases:

a) Textos generales. Se recogieron 10 textospertenecientes a diferentes publicaciones o librosaccesibles al ciudadano medio, pero con gradosde legibilidad presumiblemente muy diferentes.Muchos de ellos pertenecen a los mismos libroso publicaciones utilizados en el estudio piloto devalidación de la técnica de Flesch publicado en19936. En la medida de lo posible se procuró quetuvieran en torno a 500 palabras, pues la mayo-ría de los formularios de consentimiento informa-do en nuestro país tienen 400 y 500 palabras.Los textos fueron los siguientes: el artículo 10 dela Ley General de Sanidad de 1986, que contie-ne la Carta de Derechos de los pacientes; la pri-mera página de los periódicos El País, El Mundoy Diario 16; los primeros párrafos de El Quijote deCervantes8, del diálogo platónico La República9,y del libro de Génesis10; un texto de literatura in-fantil titulado Los Mifenses de Rocío de Terán,pensado para niños de más de 9 años11, y doscómics, uno de adultos –El Víbora– y otro infantil–Mortadelo y Filemón–.

b) Publicaciones periódicas. Algunas publica-ciones periódicas contienen textos muy variadosen estilo y dificultad, por lo que resulta difícil eva-luar en conjunto su grado de legibilidad. Para po-der llevar a cabo una estimación general de susmedidas de legibilidad con una confianza del90% y una precisión de ± 10 se estimó que de-bían escogerse 17 muestras de ± 100 palabrasde cada una de las publicaciones. Se escogieron8 publicaciones periódicas ya analizadas en elestudio piloto6. El motivo de que las muestrassean de unas 100 palabras estriba en que es launidad clásica de medida usada por la técnica deFlesch. Con el objetivo de simplificar el estudio,para el cálculo del tamaño de la muestra seestimó como desviación estándar un valor de25 (100/4) para todos los casos, en lugar de apli-car en cada uno los valores obtenidos en el estu-dio piloto6. La selección de las páginas donde sedebía escoger cada muestra se realizó aplicandouna tabla de números aleatorios. La muestra em-pezaba a contarse en cada página a partir del pri-mer punto y aparte que apareciera. Las 8 publi-caciones así analizadas fueron las siguientes:MEDICINA CLÍNICA12, Cirugía Española13, The Lan-cet (ed. esp.)14, Jano15, Semana16, Muy Intere-sante17, Pronto18 y El País Semanal19. Para que

los resultados fueran más comparables con losdel estudio piloto, el número de Jano analizadopertenece a la serie antigua, no a la del nuevo for-mato de la revista puesto en marcha en 1995.

c) Formularios de consentimiento informado.Se analizaron 16 formularios de consentimientoinformado que, o bien son utilizados –o lo hansido hasta fechas recientes– en distintos centrossanitarios españoles, o bien han sido propuestospara su uso en la bibliografía médica de nuestropaís. Los formularios extraídos de la bibliografíason los propuestos para las unidades de cuida-dos intensivos20, el electroshock21, el test seroló-gico del virus de la inmunodeficiencia humana22,la angiografía y un formulario semiespecífico paracirugía6. Dos de los formularios, los de anestesiageneral y anestesia locorregional, han sido ofi-cialmente recomendados a los centros sanitariosdependientes del Instituto Nacional de la Salud(INSALUD) por la Dirección General del citadoorganismo en junio de 1994. Pero no sólo son uti-lizados en dichos centros, sino también en otrosdependientes de Administraciones sanitarias au-tonómicas como, por ejemplo, en hospitales delServicio Galego de Saúde (SERGAS). El resto delos formularios han sido elaborados en distintoscentros sanitarios y se han escogido, de entre losmuchos disponibles, como algunos de los másinteresantes y de redacción más cuidada. Estosformularios son los siguientes: trasplante renal(Hospital Infantil La Paz, Madrid); transfusiónsanguínea (Hospital General de Castellón); biop-sia hepática y laparoscopia –lo llamaremos “biop-sia hepática 1”– (Hospital 12 de Octubre, Ma-drid); biopsia hepática –lo llamaremos “biopsiahepática 2”– (Hospital Virgen de la Salud, Tole-do); biopsia hepática –lo llamaremos “biopsia he-pática 3”– (Consorci Hospitalari del Parc Taulí,Sabadell, Barcelona); laparoscopia (Hospital Vir-gen de la Salud, Toledo); endoscopia digestiva(Hospital Universitari Sant Joan, Reus, Tarrago-na); operación de cataratas (Hospital General Ya-güe, Burgos), y angiografía fluoresceínica (Hos-pital General Yagüe, Burgos).

Instrumentos de análisis

Se utilizó el programa Word Perfect 6.1 en ver-sión para Windows, instalado en un ordenadorPC compatible HP Vectra VL2 4/50. Este progra-ma incorpora la utilidad Grammatik 6.0. Dichautilidad permite realizar diversos tipos de análisissintácticos y gramaticales al texto al que se leaplica y con variados grados de profundidad. Eneste caso se empleó la “verificación exhaustiva”que es la forma más completa de evaluación que

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LEGIBILIDAD DE LOS FORMULARIOS ESCRITOS DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

Page 172: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

puede realizarse, y no se modificaron los valoresque el programa asigna por defecto a los criteriosde revisión. Una vez dentro de Grammatik los co-mandos Ver/Estadísticas permiten visualizar unprimer nivel de análisis de la legibilidad del texto,consistente en un recuento de una serie de pa-rámetros: número de palabras, número de ora-ciones, número de párrafos, palabras cortas, pa-labras largas o número medio de palabras porfrase. De todos ellos, los únicos que se reflejaránen los resultados de este estudio son los del nú-mero de palabras y oraciones de cada texto, perosólo con intención descriptiva. Desde esta panta-lla el uso del comando Legibilidad permite visua-lizar los resultados de cuatro índices distintos demedición de la legibilidad23. De los cuatro, en elpresente estudio, sólo se emplearán dos de ellos:

Índice de legibilidad de Flesch-Kincaid. Aplicala técnica de Flesch, basada en la relación exis-tente entre la dificultad del texto y la longitud delas palabras y de las frases. La puntuación obte-nida puede oscilar entre 0 (legibilidad mínima) y100 (legibilidad máxima). Es importante hacernotar que no es posible obtener puntuacionesnegativas, y que éstas se asimilan siempre a unvalor 0, lo que establece una diferencia impor-tante respecto a los resultados del estudio piloto6.

Índice de complejidad de oraciones. Al pare-cer –porque la información del manual del pro-grama no se extiende excesivamente en expli-carlo–, realiza un análisis de la estructurasintáctica de cada una de las oraciones del texto.Evidentemente cuantas más oraciones coordina-das y subordinadas, y cuantas menos oracionessimples tenga el texto, más difícil será de leer.Toma valores entre 0 (complejidad mínima y, portanto, legibilidad máxima) y 100 (complejidadmáxima y, por tanto, legibilidad mínima). Su sis-tema de puntuación es, por tanto, el inverso delque tiene el índice de Flesch-Kincaid.

El motivo de no utilizar el índice denominadocomplejidad del vocabulario estriba en que, paraanalizar la dificultad de las palabras empleadasen el texto, las compara con el diccionario aco-plado a Grammatik, que contiene el repertorio delas palabras de uso más común. Su sistema depuntuación va de 0 (“muy fácil”) a 100 (“muy di-fícil”). Cualquier palabra, sea del tipo que sea,que no esté en dicho diccionario, eleva conside-rablemente el nivel de dificultad terminológica deltexto. La mayoría de los textos que se han utiliza-do en este trabajo obtuvieron puntuaciones entre70 y 80. Es por tanto un índice con una elevadí-sima sensibilidad, pero con una especificidad

prácticamente nula. El otro índice, usos de la vozpasiva, no fue investigado.

El índice de Flesch-Kincaid y el índice de com-plejidad de oraciones están evidentemente rela-cionados de forma estrecha, pero no son idénti-cos. Es obvio que la tendencia general será que,cuanto más bajo sea el primero, más alto será elsegundo, porque ello querrá decir que el texto tie-ne frases muy largas (bajo índice de Flesch) y, portanto, esas frases probablemente serán casi todascompuestas (alto índice de complejidad de ora-ciones). Pero ello no es necesariamente siempreasí, pues incluso frases medianamente largas (va-lor medio del índice de Flesch), pueden en reali-dad estar compuestas de varias frases pequeñas(alto índice de complejidad de oraciones). Ambosíndices realizan, pues, análisis distintos de la legi-bilidad del texto, pero complementarios. Es porello que se decidió integrarlos en uno solo, al quese denominó legibilidad integrada (LEGIN), en laconvicción de que se aumentará la sensibilidad yla especificidad de la medición final de la legibili-dad. Este índice se obtiene mediante una sencillafórmula: LEGIN = 100 + índice de Flesch – índicede complejidad de oraciones. El LEGIN toma va-lores entre 0 (legibilidad mínima) y 200 (legibili-dad máxima).

Es fundamental tener en cuenta que el análisisde la legibilidad que realiza Grammatik no tieneen cuenta encabezados, notas a pie de página,y en general, cualquier texto que posea un “for-mato especial”. Sin embargo ni el comando Ayu-da del programa ni el manual de uso dan ins-trucciones sobre lo que deben considerarse“formatos especiales” ni orientan sobre la formaen la que deben escribirse los textos antes de seranalizados con Grammatik. En la tabla I se en-cuentran algunas de estas recomendaciones, ob-tenidas empíricamente durante la realización deeste trabajo. Curiosamente algunas son muysimilares a las recomendaciones extraídas del es-tudio piloto de validación de la técnica de Flesch6.Son muy importantes, porque si no se tienen encuenta Grammatik excluirá del análisis porcionesextensas del texto, con lo que los resultados ob-tenidos serán muy poco fiables.

Metodología

Se introdujeron en el programa Word Perfect,en ficheros independientes, todos y cada uno delos textos anteriormente señalados, teniendo encuenta las recomendaciones expresadas al res-pecto en la tabla I. A continuación se les aplicó lautilidad Grammatik y se obtuvieron 4 parámetros:número de palabras, número de frases, puntua-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

Page 173: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

ción de Flesch y complejidad oracional. El nú-mero de palabras y frases se considerará sólo deforma descriptiva. En el caso de la publicacionesperiódicas se obtuvo la media y desviación es-tándar de los tres últimos parámetros en el con-junto de las 17 muestras de ± 100 palabras, yse calculó el intervalo de confianza. Por último, secalculó el LEGIN de cada uno de los textos.

Resultados

Análisis de los textos generalesy las publicaciones periódicas

En las tablas II y III se encuentran los valoresobtenidos en cada uno de los 5 parámetros. Ade-más, se señalan las abreviaturas usadas paraidentificar los textos en las figuras. En la figu-ra 1 se representa el comportamiento del índicede Flesch y del índice de complejidad de oracio-

nes. En la figura 2 se exponen gráficamente losvalores del LEGIN.

Análisis de los formularios de consentimientoinformado

En la tabla IV se encuentran los valores obteni-dos en el análisis de los 16 formularios escritosde consentimiento informado, así como las abre-viaturas utilizadas para identificarlos en las figu-ras. Las figuras 3 y 4 recogen, respectivamente,representaciones gráficas de los índices deFlesch y complejidad de oraciones, y de los valo-res del LEGIN.

Discusión

La combinación del índice de Flesch y del ín-dice de complejidad de oraciones, proporciona-dos por la utilidad Grammatik del programa de

171

LEGIBILIDAD DE LOS FORMULARIOS ESCRITOS DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

TABLA INORMAS PRÁCTICAS PARA EL USO CORRECTO DE LOS SISTEMAS DE MEDICIÓN

DE LA LEGIBILIDAD DE GRAMMATIK

Grammatik cuenta como oración entera laque se encuentra entre un punto y otro–sean punto y aparte o punto y seguido–.Por tanto:

1. Comenzar una frase enumerándola conexpresiones como “1. La anestesia (...)”,“A. La anestesia (...)” o “a. La anestesia(...)” hará que el programa no la cuentecomo una frase sino como dos, lo quedistorsionará a la baja la dificultad del texto

2. Igual sucederá con expresiones como“Dr. (...)”, “Dra. (...)”, “Vd.”. Es por elloconveniente utilizar el puntoexclusivamente para separar frases. Sinembargo no parece haber problema alincluirlo en cifras numéricas, “2.000”,“14.567”, que son leídas sin dificultad porGrammatik

3. Olvidarse de poner el punto al final de unaoración es arriesgarse a que Grammatik launa con la oración siguiente como unaúnica frase en conjunto, lo que tambiéndistorsionará, pero esta vez al alza, ladificultad del texto

Grammatik considera formato especial a lasoraciones comenzadas por guiones oasteriscos, y por tanto no serán tenidas encuenta por el programa. Es convenientetambién evitar encabezados como “a)” o“1)”. Expresiones como “Sr./Sra.”, “y/o”

dentro de un texto pueden resultar difícilesde captar por Grammatik

No parece haber problema con las frases entreinterrogantes o admiraciones, o con negritao cursiva, pero las frases entrecomilladaspueden resultar conflictivas. Las frasesentre paréntesis o entre guiones es mejorsepararlas mediante comas

Los dos puntos resultan difíciles deinterpretar por el programa y pueden serfuente de error, por lo que es convenienteno usarlos. No parece haber problema conel punto y coma

Las líneas de puntos y/o rayas, los bordes,las cajas de texto, las tramas de fondo,y todo aquello que sugiera un formatoespecial debe ser eliminado antes deutilizar Grammatik

En general, deben sustraerse al análisisaquellas partes del texto que no aportannada relevante al mismo desde el puntode vista de su contenido informativo. Porejemplo, mantener un título como “A.Información.” supone incrementar al textoen dos frases de una largura mínima, loque supone aumentar artificiosamente lalegibilidad del conjunto. Frases como“Firma del paciente.”, “Firmado.” o“Fecha.” tienen el mismo efectodistorsionador. Es mejor suprimirlas antesdel uso de Grammatik

Page 174: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

tratamiento de textos Word Perfect 6.1 ofreceuna descripción fiable –aunque siempre aproxi-mada– de la legibilidad de un texto. El uso del ín-dice integrado que hemos denominado LEGIN

permite obtener un valor sintético que resumeadecuadamente la legibilidad general del escrito.

En el caso del índice de Flesch esta afirmaciónse desprende del hecho de que los valores obte-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

TABLA IIRESULTADOS DEL ANÁLISIS DE LOS 10 TEXTOS GENERALES

Texto Abreviatura N.º de N.º de Flesch Comp. LEGINutilizada palabras frases or.Art. 10 - L.G. Sanidad LGS 494 21 0 59 41El País, 1.ª pág. PAIS 778 46 13 37 76El Quijote, cap. 1 QUI 558 18 19 71 49El Mundo, 1.ª pág. MUN 697 49 24 22 102Diario 16, 1.ª pág. D16 353 46 29 5 124Platón, La República PLA 703 45 29 34 95Los mifenses (lit. infantil) MIF 598 58 31 11 120El Víbora (cómic adultos) VIB 513 77 43 9 134El Génesis (Gen.1,1-2,4) GEN 713 54 51 24 127Mortadelo y Filemón MOR 570 115 51 6 145Comp. or.: puntuación del índice de complejidad de oraciones; Flesch: puntuación del índice de legibilidad deFlesch-Kincaid; LEGIN: puntuación del índice de legibilidad integrada.

TABLA IIIRESULTADOS DEL ANÁLISIS DE LAS PUBLICACIONES PERIÓDICAS

Publicación Abreviatura N.º de N.º de Flesch Comp. LEGINutilizada palabras frases or.MEDICINA CLÍNICA MED 1.707 50 0 58,9 41

(0) (11,6)[–10-10] [48,9-68,9]

Cirugía Española CIR 1.783 67 0,7 53,6 47(1,7) (10,9)

[–10,7-10,7] [43,6-53,6]Lancet LAN 1.819 70 1,7 51,1 50,5

(4,2) (16,9)[–8,3-11,7] [41,1-61,1]

Jano JAN 2.062 86 3,5 50,7 52,8(5,5) (18,9)

[–6,4-13,5] [40,7-60,7]Semana SEM 2.005 89 14 46,6 67,4

(11,3) (16,8)[4-24] [36,6-56,6]

Muy Interesante MUY 1.875 130 17,7 34 83,7(14) (15,8)

[7,7-27,7] [24-44]Pronto PRO 1.982 96 21 50,6 70,3

(14) (17,5)[11-31] [40,6-60,6]

El País Semanal PSE 1.789 146 23,2 21,6 101,6(11,9) (15,9)

[13,2-33,2] [11,6-31,6]Comp. or.: puntuación del índice de complejidad de oraciones; desviación estándar = (Y); Flesch: puntuacióndel índice de legibilidad de Flesch-Kincaid; intervalo de confianza = [X-Y]; LEGIN: puntuación del índice delegibilidad integrada; media aritmética = X.

Page 175: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

nidos se correlacionan de forma adecuada conlas legibilidades presumiblemente esperadas encada caso, dado el tipo de texto o publicación ysu presunta accesibilidad para el ciudadano me-dio. Esta gradación en los valores del índice deFlesch es correlativa de la estructura general depuntuación que proporciona Flesch para textosen inglés, así como de valores la que, para simi-lares textos y publicaciones, se obtuvo en el es-tudio piloto –salvando la imposibilidad de obte-ner en este caso puntuaciones negativas–6. Enese estudio piloto se recomendaba que los textosdirigidos al gran público tuvieran valores supe-riores a 0, y que las legibilidades óptimas se ob-tenían con puntuaciones superiores a 10. Vistoslos resultados del estudio, es mejor afirmar quela puntuación de Flesch debe ser siempre supe-rior a 10, puesto que es por encima de ese valordonde se sitúan los textos y publicaciones desti-nados al ciudadano medio. No parece, pues,acertada la afirmación del manual del programaque insiste en que “un índice de legibilidad en-tre 6 y 10 es el más eficaz para dirigirse al públi-co en general”.

El índice de complejidad de oraciones aportauna información suplementaria muy sugerentesobre la legibilidad del texto. Como puede verseen las figuras 1 y 3 la impresión de que las pun-tuaciones del índice de Flesch y del índice decomplejidad de oraciones tenderían a ser, en ge-neral, simétricas pero inversas parece confirmar-se. Pero lo más interesante son los casos en losque esta norma genérica no se cumple, porqueproporcionan una información suplementaria so-bre la legibilidad de alto valor. El caso del texto deEl Quijote es a este respecto paradigmático. Tie-ne un índice de Flesch de 19 –más que acepta-ble– pero una complejidad oracional de 71, lamás alta de todo el estudio. Si se repasa la es-tructura de ese texto se observa que tiene un altogrado de complejidad sintáctica, con frases nomuy largas, pero sí extraordinariamente comple-jas, con muchas frases subordinadas. Es seguroque el texto de El Quijote no es fácil de leer por elciudadano medio.

Por eso, el índice LEGIN ofrece una visión inte-grada y sintética de la legibilidad, casi con todaseguridad de mayor sensibilidad y especificidad

173

LEGIBILIDAD DE LOS FORMULARIOS ESCRITOS DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

(Sólo se han reflejado numéricamente los valores del índice de legibilidad de Flesch-Kincaid)

0 0

70

60

50

40

30

20

10

0LGS MED CIR LAN JAN PAIS SEM QUI MUY PRO PSE MUN D16 PLA MIF VIB GEN MOR

0,7 1,7 3,5

13 14

1921

24

2931

43

51 51

FleschComp. or.

17,7

Fig. 1. Representación de los valores del índice de Flesch y del índice de complejidad oracional obtenidos al analizarlos textos generales y las publicaciones periódicas; CIR: Cirugía Española; Comp. or.: puntuación del índice de com-plejidad de oraciones; D16: Diario 16; GEN: El Génesis; JAN: Jano; LAN: The Lancet (ed. esp.); LGS: Ley General deSanidad; MED: MEDICINA CLÍNICA; MIF: Los Mifenses; MOR: Mortadelo y Filemón; MUN: El Mundo; MUY: Muy Intere-sante; PAíS: El País; PLA: La República (Platón); PRO: Pronto; PSE: El País Semanal; QUI: El Quijote; SEM: Semana;VIB: El Víbora.

Page 176: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

que la de los otros dos índices por separado. Delanálisis de los valores del LEGIN en la figura 2 sedesprende que hacia el valor de 70 puede esta-blecerse la línea divisoria entre las legibilidadesque son aceptables y las que no. Es decir, un tex-to destinado al ciudadano medio debería tener va-lores del LEGIN superiores a 70. Con este índiceEl Quijote queda correctamente clasificado comoun texto difícil de leer, pues tiene un LEGIN de 49.Con respecto a la publicación Semana, que que-da por debajo del valor de 70, aunque muy próxi-ma, hay que señalar que tiene un estilo literario to-talmente deplorable, con muy pocos signos depuntuación o mal colocados, frases bastante lar-gas con un gran número de subordinadas, e in-cluso, frases sin sentido. De todas formas hay quetener en cuenta que las puntuaciones reales desus índices de Flesch y de complejidad de ora-ciones vienen definidas por el intervalo de con-fianza, y no por valores absolutos.

Por tanto, en conjunto y como orientación ge-nérica, puede decirse que un texto escrito desti-nado a ser leído por el público en general debe-

ría tener un índice de Flesch superior a 10, un ín-dice de complejidad de oraciones inferior a 40 y,sobre todo, un LEGIN mayor de 70. De lo contra-rio las posibilidades de que sea comprendido dis-minuirán notablemente.

Los resultados obtenidos en el análisis de los16 formularios escritos de consentimiento infor-mado hablan por sí solos. Sólo 5 formularios le re-sultan accesibles al ciudadano medio si se tienenen cuenta los valores del índice de Flesch o losdel LEGIN. Sin embargo, hasta siete muestranvalores adecuados de complejidad de oraciones.Es interesante que entre los 5 formularios conLEGIN aceptable hay uno, el de la UCI, que teníauna puntuación de Flesch de 0; sin embargo, elvalor de 24 que tiene su complejidad de oracio-nes lo vuelve fácil de leer. Por el contrario, el for-mulario semiespecífico de cirugía (CIR) que teníauna puntuación de Flesch de 11 cae a un LEGINde 69 debido a una complejidad de oraciones de42. En cualquier caso, lo más importante es se-ñalar que es dudoso que todos los demás formu-larios que no tienen ni una sola puntuación acep-

174

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

LGS MED CIR QUI LAN JAN SEM PRO PAISMUY PLA PSE MUN MIF D16 GEN VIB MOR

41 4147 49 50,5 52,8

67,4 70,376

83,7

95101,6 102

120124 127

134145

Grado aceptable de legibilidad: LEGIN > 70LEGIN

150

140

130

120

110

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Fig. 2. Representación gráfica de los valores del LEGIN en el análisis de los textos generales y las publicaciones pe-riódicas; CIR: Cirugía Española; D16: Diario 16; GEN: El Génesis; JAN: Jano; LAN: The Lancet (ed. esp.); LGS: Ley Ge-neral de Sanidad; MED: MEDICINA CLÍNICA; MIF: Los Mifenses; MOR: Mortadelo y Filemón; MUN: El Mundo; MUY: MuyInteresante; PAíS: El País; PLA: La República (Platón); PRO: Pronto; PSE: El País Semanal; QUI: El Quijote; SEM: Se-mana; VIB: El Víbora.

Page 177: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

table cumplan adecuadamente las tres funcionesque les han sido señaladas. La baja legibilidad delos formularios de consentimiento informado esalgo ya reiteradamente señalado por la bibliogra-fía anglosajona, que se ha dedicado sobre todo aestudiar los formularios de consentimiento parala participación de ensayos clínicos, aunque tam-bién los formularios para procedimientos asis-tenciales, y ha utilizado fundamentalmente parasus análisis la fórmula de Flesch24-30.

Lograr una legibilidad aceptable en los formu-larios escritos de consentimiento informado esimportante, sobre todo si se desea utilizarlos co-rrectamente, esto es, pensando sobre todo en sufunción de guía del proceso de información yconsentimiento. En tales casos el sanitario entre-ga al paciente el formulario con tiempo suficien-te para que lo vaya leyendo, solo o, si así lo de-sea, junto con su familia. Simultáneamente, omás tarde según cada caso, el sanitario aclara lasdudas que pueda plantear el formulario, o mati-za o amplía la información contenida en el mis-mo. Sólo una vez que el diálogo ha concluido y elpaciente ha tomado una decisión se procede a lafirma del documento. Más allá de los déficit in-trínsecos de compresión que puedan radicar enel propio paciente –y que en su versión más ex-

trema pueden hacernos dudar de su competen-cia para tomar decisiones–, es obvio que el pro-ceso señalado no puede realizarse si el texto es-crito resulta totalmente ininteligible al paciente.En tales casos la firma del formulario se reducirácon frecuencia a un mero trámite burocrático sinningún contenido real, más que el de ofrecer unavaga protección legal al sanitario. “Vaga” porquelo jurídicamente decisivo no es un papel firmado,sino poder demostrar que el proceso de informa-ción y consentimiento se llevó a cabo, y mal co-mienzo es presentar como prueba un papel queposiblemente ni el mismo juez sea capaz de en-tender.

Pero más allá de las cuestiones legales, lo quea la larga revela el análisis de la legibilidad de losformularios es la sensibilidad ética de quien los re-dacta. Esto no debe entenderse como un juiciosobre la calidad moral de los que han elaboradolos formularios analizados. Antes al contrario, di-chos formularios han sido con toda seguridad re-dactados por personas con una enorme preocu-pación por hacerlo lo mejor posible, y con un altogrado de seriedad moral. Lo que sucede es queel personal sanitario, como personal técnico muyespecializado, tiene grandes dificultades para ex-plicarse con palabras sencillas, comprensibles

175

LEGIBILIDAD DE LOS FORMULARIOS ESCRITOS DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

TABLA IVRESULTADOS DEL ANÁLISIS DE LOS 16 FORMULARIOS ESCRITOS

DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

Formularios Abreviatura N.º de N.º de Flesch Comp. LEGINutilizada palabras frases or.Biopsia hepática 1 BH1 404 15 0 62 38Trasplante renal TRR 385 15 0 61 39Transfusión TRF 299 13 0 58 42Anestesia locorregional ALO 542 23 0 57 43Laparoscopia LAP 325 17 0 47 53Endoscopia END 214 11 0 47 53Anestesia general AGE 538 29 0 57 64Unidad de cuidados

intensivos UCI 302 17 0 24 76Cirugía de cataratas OF1 594 29 1 50 51Biopsia hepática 2 BH2 501 29 2 37 65Angiofluoresceína OF2 481 25 3 49 54Electroshock TEC 468 29 10 31 79Biopsia hepática 3 BH3 302 23 11 22 92Cirugía (formato

semiespecífico) CRG 443 26 11 42 69Angiografía ANG 519 37 21 27 94Test del virus de la

inmunodeficiencia humana VIH 561 47 24 24 100Comp. or.: puntuación del índice de complejidad de oraciones; Flesch: puntuación del índice de legibilidad deFlesch-Kincaid; LEGIN: puntuación del índice de legibilidad integrada.

Page 178: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

para todos31. Además el consentimiento informa-do es un proceso relativamente nuevo para la éti-ca de los sanitarios, tradicionalmente aferrados aconcepciones paternalistas de la relación médi-co-paciente. Por todo ello, no es extraño que losformularios que actualmente se emplean seantan poco legibles. Pero el grado de esfuerzo quese realice por ir abandonando progresivamente lajerga críptica y las actitudes patrimonialistas ha-cia los pacientes sí es un buen indicador del cali-bre de la ética profesional del sanitario, sobre todode su nivel de respeto por la autonomía de los en-fermos. Por eso, lo que sí sería éticamente cues-tionable es que esos formularios no se modifica-sen para hacerlos más comprensibles, o que elanálisis de los formularios usados en nuestro paísen un plazo de uno a 2 años revelara datos tanpobres como los obtenidos en este estudio.

Resulta imprescindible señalar que el análisisde la calidad de los formularios escritos de con-sentimiento informado no se agota en el análisisde la legibilidad. Hay dos variables más que de-ben tenerse en cuenta. Una es la cantidad de in-formación y su contenido, otra es la dificultad ter-

minológica. La primera debe ser controlada porel personal sanitario que realiza las técnicas: sonellos quienes mejor saben, aplicando el criteriode la persona razonable1, de qué hay que infor-mar al paciente. No es una tarea del comité asis-tencial de ética tomar decisiones al respecto. Lasegunda precisaría sistemas de medición másobjetivos pero, visto lo sucedido con el índice decomplejidad del vocabulario, probablemente sondifíciles de lograr. Posiblemente decidir si un de-terminado término debe ser considerado o no untecnicismo innecesario en un determinado con-texto es algo en buena medida consensuable6,tarea en la que el comité asistencial de ética sípuede aportar sugerencias relevantes.

Por último, debemos señalar los evidentes lí-mites de este estudio. El más importante estribaen que los instrumentos de análisis utilizados de-penden de un programa informático concreto, loque limita su uso a los que puedan disponer deél. Por otra parte, el programa sólo tiene, por aho-ra, versión en castellano. En el caso de que lacasa comercial realizara versiones en las otraslenguas oficiales en el Estado español, cosa du-

176

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

BH1 TRR TRF ALO OF1 END LAP OF2 AGE BH2 CRG UCI TEC BH3 ANG VIH0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

38 3942 43

51 52,5 53 54

64 6569

76 79

92 94100

LEGIN Grado aceptable de legibilidad: LEGIN > 70

Fig. 3. Representación de los valores del índice de Flesch y del índice de complejidad oracional obtenidos al analizarlos formularios escritos de consentimiento informado. AGE: anestesia general; ALO: anestesia locorregional; ANG: an-giografía; BH1: biopsia hepática 1; BH2: biopsia hepática 2; BH3: biopsia hepática 3; CRG: cirugía (formato semies-pecífico); END: endoscopia; LAP: laparoscopia; OF1: cirugía de cataratas; OF2: angiofluoresceína; TEC: electroshock;TRF: transfusión; TRR: trasplante renal; UCI: unidad de cuidados intensivos; VIH: test del VIH.

Page 179: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

dosa, habría que revisar la validación de los índi-ces de legibilidad. Por último, el limitado númerode muestras estudiadas hace que los resultadosy las recomendaciones que de ellos se derivan,sólo tengan un valor orientativo general. No sonnormas fijas, ni garantizan inequívocamente queel nivel de legibilidad sea el adecuado para cadacaso. Se precisan, pues, nuevos estudios parapoder evaluar el grado de sensibilidad y especifi-cidad de los índices empleados y para revisar laoperatividad de las recomendaciones realizadassobre los valores mínimos aceptables de cadauno de ellos.

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LEGIBILIDAD DE LOS FORMULARIOS ESCRITOS DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

(Sólo se han reflejado numéricamente los valores del índice de legibilidad de Flesch-Kincaid)

0 0

70

60

50

40

30

20

10

0BH1 TRR TRF ALO LAP END AGE UCI OF1 BH2 OF2 TEC BH3 CRG ANG VIH

0 0 0 0 0 0 1 2 3

10 11 11

2124

FleschComp. or.

Fig. 4. Representación gráfica de los valores del LEGIN en el análisis de los formularios escritos de consentimiento in-formado. AGE: anestesia general; ALO: anestesia locorregional; ANG: angiografía; BH1: biopsia hepática 1; BH2: biop-sia hepática 2; BH3: biopsia hepática 3; Comp. or.: puntuación del índice de complejidad de oraciones; CRG: cirugía(formato semiespecífico); END: endoscopia; LAP: laparoscopia; OF1: cirugía de cataratas; OF2: angiofluoresceína;TEC: electroshock; TRF: transfusión; TRR: trasplante renal; UCI: unidad de cuidados intensivos; VIH: test del VIH.

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178

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

Page 181: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

España ha experimentado en las dos últimasdécadas un importante incremento en el núme-ro y calidad de los ensayos clínicos con medica-mentos y, de forma paralela, un desarrollo avan-zado de la legislación al respecto1-4. Actualmente,disponemos de una de las normativas legalesmás avanzadas sobre investigación clínica conmedicamentos. Desgraciadamente, su existen-cia, aunque imprescindible, no es suficiente ga-rantía de una conducta moral, como la historia seencarga de recordarnos5-9.

La regulación ética y legal del consentimientoinformado en los ensayos clínicos presenta unaindudable importancia. El derecho a la autono-mía del paciente se considera en nuestra socie-dad un derecho fundamental, y por ello la re-ciente legislación española recoge de formabastante detallada los requerimientos mínimospara su aseguramiento4. Resulta imprescindibleque el sujeto otorgue libremente su consenti-miento informado antes de que pueda ser inclui-do en un ensayo clínico.

La comprensión de las palabras en un contex-to determinado es un complejo proceso que in-cluye la lógica, el lenguaje y la experiencia. La ca-pacidad de entendimiento de la informaciónescrita que recibe un paciente puede mejorarsesignificativamente ajustando la legibilidad formaldel texto a su nivel de lectura10. Por ello, para queel consentimiento sea considerado válido, el pa-ciente debe recibir la cantidad y calidad de infor-mación adecuada a su grado de comprensión11.Sin embargo, pese a que en los países de hablainglesa es frecuente el análisis de legibilidad delos materiales escritos que se proporcionan a lospacientes y los familiares, y en especial los rela-cionados con temas terapéuticos y de investiga-ción clínica10,12-15 utilizando una gran variedad detécnicas16-18, en nuestro país y en nuestro idioma

no se ha efectuado hasta la fecha un análisis de-tallado de la legibilidad de la información escritaque se proporciona a los pacientes reclutadospara un ensayo clínico. Esto es tanto más preo-cupante cuando en la gran mayoría de estudiosanglosajones los materiales escritos presentanuna muy pobre legibilidad formal, esto es, unanotable complejidad.

Los objetivos del presente trabajo son, por unaparte, establecer el grado de legibilidad formal dela hoja de información que el paciente recibecuando se solicita su participación en un ensayoclínico y, por otra, analizar la cantidad y calidadde la información que se aporta en dicha hoja, deacuerdo con los requerimientos estándares esta-blecidos en España4.

Material y métodos

El estudio se llevó a cabo en dos hospitales pú-blicos, generales y universitarios de la Comuni-dad Valenciana: uno de 700 camas dependientede la Diputación Provincial y otro de 550 camasperteneciente a la Conselleria de Sanitat. En am-bos centros existe un comité ético de investiga-ción clínica (CEIC) debidamente acreditado, quese responsabiliza de la evaluación de los proto-colos de ensayo clínico a realizar en cada centroy su área de salud, de acuerdo con la legislaciónvigente.

Se incluyeron en el estudio la totalidad de losprotocolos de ensayos clínicos aprobados porlos CEIC de ambos hospitales entre enero de1994 y diciembre de 1996 (n = 101), en los quefiguraba, dado que es condición sine qua nonpara su aprobación, una hoja de información alpaciente (HIP). Cuatro de los autores (OB, LB,US y TS), miembros de los CEIC de uno u otrohospital, se encargaron de la recogida de datos ysu procesamiento estadístico. Tras verificar elajuste de las variables a la normalidad mediantela prueba de Kolmogorov-Smirnov, se utilizaron

Análisis de las hojas de información al pacientepara la obtención de su consentimiento

informado en ensayos clínicosJuan Pablo Ordovás Bainesa, Eduardo López Brizb, Elena Urbieta Sanzc,

Rafael Torregrosa Sánchezd y N. Víctor Jiménez Torresa,e

aComité Ético de Investigación Clínica. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. bServicio de Farmacia.Hospital Universitario La Fe. Valencia. cServicio de Farmacia. dUnidad de Garantía de Calidad. Hospital General Universitario.

Valencia. eDepartamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Universidad de Valencia.

179

Publicado en Med Clin (Barc) 1999; 112 (3): 90-94.

Page 182: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

los siguientes estadísticos inferenciales: la t deStudent de dos colas para muestras indepen-dientes en la comparación de dos medias (pre-via prueba de Levene para comparar la igualdadde variancias), el análisis de la variancia de unavía para muestras independientes (con la co-rrección de Bonferroni) en la comparación demás de dos medias y la �2 para variables cuali-tativas o categóricas. Para el análisis estadísticose empleó el programa informático SPSS paraWindows (SPSS Inc., versión 6.0.1).

Características de los ensayos clínicos

En cada ensayo clínico se recogieron las si-guientes características: servicio clínico al quepertenecía el investigador principal o donde seiba a llevar a cabo el ensayo, fase del ensayo(I-IV), diseño del enmascaramiento (abierto, sim-ple ciego y doble ciego) y control del ensayo (conplacebo, con otro fármaco y no controlado).

Características de la HIP

Las HIP se analizaron en cuanto a la calidadde la información, la legibilidad formal y la com-plejidad técnica del vocabulario empleado:

Calidad de la información. Se comprobó si lasHIP contenían o no información adecuada y su-ficiente en relación con los aspectos mínimos(12 ítems) reflejados en la legislación española4.Para ello, fueron evaluados por duplicado por dospersonas diferentes, y se efectuó un consensocon un tercer autor en caso de discrepancia. Secontroló también si las hojas de información eranfirmadas por el paciente o si, por el contrario, elpaciente debía firmar únicamente el impreso deconsentimiento informado de forma separada.También se determinó si, como es preceptivo enla legislación española, la hoja de consentimien-to informado por escrito indicaba que se había

leído la HIP o si se había omitido esta observa-ción. Se recogió, finalmente, el porcentaje de HIPque aportaban explícitamente el número total depacientes que iban a participar en el estudio.

Legibilidad formal. Para la cuantificación de lalegibilidad formal, se utilizó el índice de legibili-dad descrito por Flesch16 calculado manualmen-te y por duplicado. El índice obtenido medianteeste método permite cuantificar la dificultad delectura de un texto en función de la estructura lin-güística del mismo (largura de palabras y frases).Aunque originalmente descrito para la lengua in-glesa con valores de 0 a 100 (a mayor índice,mayor sencillez o legibilidad del texto), su aplica-ción al castellano por Simón11 proporcionó valo-res entre –42 y 53, correspondiéndose igual-mente a mayor número una mayor legibilidad.

Cada HIP se analizó para la obtención de lassiguientes variables: número de páginas de queconstaba, índice de Flesch, largura media de pa-labras, largura media de frases y número total depalabras.

Para relacionar la legibilidad (calculada comoíndice de Flesch) con el nivel de complejidad delas HIP se confeccionó una escala, basada en losvalores proporcionados por Simón11, que se re-coge en la tabla I. A efectos comparativos, secompararon los resultados de legibilidad obteni-dos en la muestra de ensayos clínicos estudiadoscon los obtenidos de diversos textos de dificultadintrínseca variable, publicados previamente enesta misma revista11.

Complejidad técnica del vocabulario. Para elanálisis de la complejidad técnica se solicitó lacolaboración de dos voluntarios, licenciados uni-versitarios y ajenos a la profesión sanitaria, de37 y 39 años respectivamente, que identificaronde forma simple aquellas palabras de la totalidadde las HIP cuyo significado no eran capaces deexplicar. Para evitar la distorsión de los resulta-

180

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

TABLA ICLASIFICACIÓN DEL GRADO DE COMPLEJIDAD DE LAS HOJAS

DE INFORMACIÓN AL PACIENTE (HIP)

Grado Nivel de complejidad Índice de Flesch Nivel de estudios necesarios del texto para su comprensión

E Elevado 10 SuperioresD Medio 0 a –10 Medios-superiores*C Comprensible 0-10 MediosB Sencillo 10-40 SecundariosA Muy sencillo > 40 Primarios

*Se agrupan en este nivel los estudios de grado medio relacionados con la sanidad. Modificada de Simón11.

Page 183: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

dos, no se tuvieron en cuenta los nombres demedicamentos ni los términos que se repetían alo largo de la HIP.

Resultados

Características de los ensayos clínicos

La distribución de los ensayos clínicos por ser-vicios clínicos se recoge en la tabla II.

La distribución por fases demostró una mayo-ría de ensayos clínicos de fase III y IV (el 62,4 y el29,7%, respectivamente), correspondiendo a lasfases I y II porcentajes de menor entidad (el 2,0 yel 5,9 %, respectivamente). Por su parte, el en-mascaramiento se repartió a partes práctica-mente iguales entre los ensayos clínicos dobleciegos (50,5%) y los abiertos (49,5%). Respec-to al tipo de control, 53 ensayos (52,5%) utiliza-ban un fármaco activo para el grupo control,19 ensayos (18,8 %) emplearon placebo y29 (28,7%) fueron no comparativos.

Características de la HIP

Calidad de la información. Los ítems que másnegativamente se puntuaron fueron el modo decontacto con el investigador principal, el balanceriesgo-beneficio para el paciente, la identificacióndel investigador principal, la descripción de tra-tamientos alternativos, el modo de compensacióneconómica y la confidencialidad de los datos delpaciente, como se expone en la tabla III.

El análisis de la calidad de la información, es-tratificada por fases, en aquellos ítems dondehubo una respuesta negativa superior al 15 %,

181

ANÁLISIS DE LAS HOJAS DE INFORMACIÓN AL PACIENTE PARA LA OBTENCIÓN DE SU CONSENTIMIENTO INFORMADO EN ENSAYOS CLÍNICOS

TABLA IIDISTRIBUCIÓN POR SERVICIOS DE

LOS ENSAYOS CLÍNICOS ESTUDIADOSEnsayos clínicos

Servicio estudiados (%)(n = 101)

Alergia 2 (2)Anestesiología 1 (1)Atención primaria 1 (1)Cardiología 8 (7,9)Cirugía vascular 1 (1)Cuidados intensivos 2 (2)Dermatología 12 (11,9)Digestivo 8 (7,9)Endocrinología 4 (4)Estomatología 2 (2)Hematología 9 (8,9)Medicina interna 7 (6,9)Nefrología 1 (1)Neumología 3 (3)Neurocirugía 1 (1)Neurología 15 (14,9)Oncología 9 (8,9)Otorrinolaringología 4 (4)Pediatría 2 (2)Radiodiagnóstico 5 (5)Reumatología 2 (2)Urología 2 (2)

TABLA IIIANÁLISIS DEL CONTENIDO DE LAS HOJAS DE INFORMACIÓN AL PACIENTE (HIP) (N = 101)

Porcentaje deCumple/no cumple incumplimiento1. Se describen los objetivos 95/6 5,92. Se describe la metodología 95/6 5,93. Se describe el tratamiento que puede ser utilizado 96/5 5,04. Se indican riesgos, molestias y efectos adversos 92/9 8,95. Se indica el balance riesgo-beneficio 50/51 50,56. Se indican los tratamientos alternativos posibles 62/39 38,67. Se precisa la voluntariedad de la participación 93/8 7,98. Se especifica la retirada voluntaria 95/6 5,99. Se especifica que la retirada no afectará a la calidad

del tratamiento 87/14 13,910. Se indica qué personas tendrán acceso a la

información y la confidencialidad 80/21 20,811. Se describe el modo de compensación económica

en caso de daño o lesión 68/33 32,312. Se indica el médico responsable del ensayo 60/51 40,613. Se especifica cómo contactar con el responsable

en caso de urgencia 49/52 51,5

Page 184: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

tras excluir las fases I y II por lo escaso de lamuestra, no arrojó diferencias significativas(prueba de la �2) entre las fases III y IV en lo querespecta a la presencia o no en las HIP de ade-cuado análisis riesgo-beneficio, alternativas detratamiento, posibilidad de compensación eco-nómica en caso de lesiones, identificación delresponsable del ensayo clínico y modo de con-tactar con él. Por el contrario, se obtuvo una di-ferencia estadísticamente significativa (p < 0,01)en la mención de la confidencialidad, que fuesensiblemente mayor en los ensayos clínicos enfase III (67,7 %) en relación con los ensayosde fase IV (32,3%).

En un porcentaje elevado de las HIP (20,8%),no se mencionó que el paciente había leído la in-formación que se le aportaba, y únicamente38 (37,6%) de las HIP recogieron el número depacientes que iban a participar en el estudio.

Legibilidad formal. Los parámetros de legibili-dad formal globales pueden observarse en la ta-bla IV. En la tabla V, se desglosan por fases y serefleja también el número total de palabras de lasHIP analizadas. En la figura 1, se comparan losresultados de legibilidad obtenidos, a nivel globaly por fases, con los de los textos analizados pre-viamente por Simón11.

Aunque sin significación estadística (p = 0,12),se observa una cierta tendencia a mejorar la legi-bilidad formal al progresar en la fase de desarro-llo clínico del medicamento (mejor legibilidad enlas fases más avanzadas de investigación).

El nivel de complejidad en la lectura de lasHIP, agrupado según los grados descritos en latabla I, y expresado como el nivel estimado de es-tudios necesario para su comprensión, se recogeen la tabla VI. Según este análisis, un 97% de lasHIP requieren para su comprensión niveles deestudios medios o superiores.

Los servicios clínicos con mayor número deensayos en los que fue particularmente elevadala proporción de necesidad de estudios superio-res para la comprensión de las HIP fueron: me-dicina digestiva (87,5%), hematología (77,8%),neurología (86,7%) y oncología (66,7%).

Respecto al enmascaramiento, no se han ob-tenido diferencias estadísticamente significativasentre el índice de Flesch calculado para los en-sayos clínicos no ciegos (–14,57; n = 50) frente alos ciegos (–10,90; n = 51) (p = 0,12; intervalo deconfianza del 95 % = 8,33/0,97). Algo parecidoocurre cuando se estudia la legibilidad de los en-sayos en función del tipo de procedimiento decontrol empleado, es decir, no existen diferencias(p = 0,089) entre los tres grupos analizados: con-

182

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

TALBA IVPARÁMETROS GLOBALES DE LEGIBILIDAD FORMAL DE LAS 101 HOJAS DE INFORMACIÓN

AL PACIENTE (HIP) ESTUDIADASMedia (DE) Mínimo Máximo

Legibilidad formal (índice de Flesch) –12,72 (11,85) –48,00 38,76Número de páginas 2,60 (1,25) 1,00 6,00Longitud de frases 25,60 (5,61) 15,75 49,20Longitud de párrafos 228,45 (12,82) 171,50 257,30Número total de palabras 812,75 (459,89) 132,00 3.050,00DE: desviación estándar.

TABLA VALGUNOS PARÁMETROS

DE LEGIBILIDAD EN FUNCIÓN DELA FASE DEL ENSAYO CLÍNICO

Fase (n) Tm (DE) IF (DE)I (2) 1.358 (398,81) –23,65 (12,03)II (6) 617,17 (221,68) –21,52 (11,99)III (63) 868,86 (523,49) –11,36 (12,76)IV (30) 697,70 (283,76) –13,07 (8,83)

DE: desviación estándar; IF: índice de Fleschmedio; n: número de ensayos; Tm: número totalde palabras medio;

TABLA VIDISTRIBUCIÓN DE LAS HOJAS DEINFORMACIÓN AL PACIENTE (HIP)

SEGÚN EL NIVEL DE ESTUDIOSNECESARIO PARA SU COMPRENSIÓN

Nivel de estudios Número (%)(n = 101)

Primarios 0 (0)Secundarios 3 (3)Medios 7 (6,9)Medios-superiores 25 (24,8)Superiores 66 (65,3)

Page 185: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

trol con fármaco activo (–12,72; n = 51), controlcon placebo (–8,08; n = 19) y ensayo no contro-lado (–15,75; n = 29).

Complejidad técnica del vocabulario. El núme-ro de palabras cuyo significado desconocían losdos voluntarios que realizaron la prueba fue de3,3 (desviación estándar [DE] 2,3), por cada1.000 palabras de texto (mínimo 0 y máximo 12),esto es, un 0,3%.

Discusión

La comprensión de la HIP va a depender pri-mariamente de cinco variables: a) nivel sociocul-tural del paciente; b) nivel de sus conocimientossanitarios; c) grado de motivación del paciente;d) nivel de complejidad formal o estructural (legi-bilidad) del texto, y e) nivel de complejidad delvocabulario empleado en el texto.

En principio, los problemas de comprensión delas HIP no parecen deberse a una elevada com-plejidad de vocabulario, si bien es preciso recor-dar que este análisis se ha efectuado únicamen-te con dos voluntarios con estudios superiores.

El índice de Flesch medio obtenido (–12,72;DE 11,85) es preocupantemente bajo. Simón11,al aplicar este método por primera vez para eva-

luar formularios de consentimiento en castellano,concluía que el nivel óptimo de legibilidad debíasituar al índice de Flesch por encima de 10. Sinembargo, en un reciente artículo, el mismoautor18 considera mejor afirmar que la puntua-ción del índice de Flesch debe ser siempre su-perior a 10, puesto que es por encima de este va-lor donde se sitúan los textos y las publicacionesdestinadas al ciudadano español medio.

¿Qué puede interpretarse de un índice deFlesch medio de –13 encontrado en una mues-tra de ensayos clínicos desarrollados en nuestroentorno? (fig. 1). La muestra de ensayos analiza-dos parece lo suficientemente amplia como paraavalar la fiabilidad de los resultados globales, quesoportan la idea de que el material escrito anali-zado presenta un nivel inaceptable de dificultadde lectura. Es inevitable plantear ante estos datosun potencial problema ético relevante: los parti-cipantes que firmaron el consentimiento infor-mado han podido no ser adecuadamente in-formados sobre los ensayos clínicos en queparticiparon. Si ello fuera así, su consentimientoinformado debería considerarse inválido. Sin em-bargo, es difícil evaluar el grado en el que los pa-cientes entendieron la HIP antes de otorgar suconsentimiento. Para ello, sería necesario efec-tuar un estudio prospectivo mediante una entre-

183

ANÁLISIS DE LAS HOJAS DE INFORMACIÓN AL PACIENTE PARA LA OBTENCIÓN DE SU CONSENTIMIENTO INFORMADO EN ENSAYOS CLÍNICOS

Medio

Sencillo

Comprensible

Elevado

40

30

20

10

0

–10

–20

–30

Media presente estudio

Fase I

Fase II

Fase IIIFase IV

El Víbora

El País semanal

El País

Jano

Medicina Clínica

Muy Interesante

Nivel de complejidad del texto

Índice de Flesch

Fig. 1. Resultados medios obtenidos de legibilidad (índice de Flesch) global y por fases comparados con los resulta-dos de textos de diversa dificultad. Tomada de Simón11.

Page 186: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

vista a los pacientes posterior a la lectura de laHIP. Tal estudio, no desarrollado por el momen-to, determinaría la relación entre el índice deFlesch y la comprensión real del paciente, es de-cir, entre legibilidad y comprensión.

La metodología de la determinación del gradode legibilidad formal mediante el índice simple deFlesch no es de excesiva dificultad, y es relativa-mente firme desde el punto de vista de la consis-tencia interobservador. La utilización de aplica-ciones computarizadas18 exige un no desdeñablenúmero de normas prácticas para la correcta ob-tención del índice de Flesch y de los valores decomplejidad lingüística18, y su reproducibilidad yvariabilidad interobservador parecen más quediscutibles19.

La nueva regulación española deposita en losCEIC una gran responsabilidad en la evaluaciónde los protocolos de ensayos clínicos, especial-mente desde el punto de vista ético4. El hecho deque todos los ensayos clínicos analizados en elpresente estudio hubieran sido aprobados pre-viamente por un CEIC debe hacernos reflexionaracerca de cómo se pueden dar por válidas HIPcon índices de Flesch de –48, es decir, de unacomplejidad similar a una revista biomédica es-pecializada y un 500% superior al estándar pro-puesto. De hecho, en el trabajo cotidiano de unCEIC, uno de los problemas más frecuentes quesurgen al evaluar los protocolos de los ensayosclínicos lo constituyen las HIP incompletas o po-bremente redactadas20. Si a esto sumamos que,con el tiempo y con la repetida exposición a laterminología propia de la investigación clínica, losmiembros del CEIC (incluso los ajenos a la profe-sión sanitaria) tienden a considerar la redacciónde las HIP más legible15, los resultados son másdesalentadores si cabe.

Las recomendaciones de Ogloff y Otto12 paralos investigadores podrían haber mejorado, si sehubieran aplicado, la legibilidad y la comprensiónde las HIP: a) intentar hacerlas lo más legibles po-sible; b) hacer leer la HIP a alguien de la mismaeducación y edad que aquel al que va dirigidoel ensayo para determinar si puede entenderla;c) solicitar a los potenciales participantes que ex-pliquen los procedimientos del ensayo con suspropias palabras, y d) proporcionar a los pacien-tes un tiempo mínimo de 15 min entre el mo-mento en que la HIP es leída (y explicada) y elmomento en que se pregunta si está de acuerdoen participar. Aún más, se ha demostrado que lospacientes oncológicos incrementan su grado decomprensión sobre el tratamiento que se les pro-pone cuando el formulario de consentimiento in-formado se les proporciona con la antelación su-

ficiente para que lo puedan leer en su casa, an-tes de firmarlo en el hospital21. Las citadas reco-mendaciones, y otras similares, deben dirigirseprioritariamente a los promotores e investigadoresde los ensayos, dado que se ha demostrado quelos CEIC tienen una capacidad muy limitada paramejorar la legibilidad de las HIP14,22. Repre-sentantes de la Food and Drug Administration(FDA)23 han expresado recientemente que las de-ficiencias con más frecuencia encontradas en losformularios para el consentimiento informado delos ensayos clínicos en EE.UU. son, por este or-den: a) no identificación de la persona de con-tacto en caso de urgencia o para resolver cues-tiones sobre la investigación o los derechos delpaciente; b) inadecuado establecimiento de laconfidencialidad; c) incompleta descripción delos procedimientos de investigación, y d) incom-pleta descripción de las alternativas terapéuticas.

Los resultados del presente estudio, en rela-ción con la cantidad y calidad de informaciónaportada a los pacientes, coinciden con lo expre-sado por los representantes de la FDA en el pri-mer punto: la identificación o el modo de contac-to con el investigador o responsable de atender alpaciente tras su inclusión. La HIP debe entregar-se personalmente al paciente, que debería dis-poner de tiempo suficiente para tomar una deci-sión24. Sería recomendable que la HIP no sóloquedara en poder del paciente, sino que fuera fir-mada conjuntamente por él mismo y por el in-vestigador, lo que no se da más que en dos de losprotocolos estudiados. El hecho de que más del20 % de los impresos de consentimiento infor-mado analizados no reflejen que el paciente haleído la HIP que preceptivamente figura en elprotocolo del ensayo, debe ser también motivo dereflexión por las posibles repercusiones legalesque de ello pudieran derivarse dado que la legis-lación exige explícitamente tal indicación4.

Comunicar al paciente el número de partici-pantes previsto en el ensayo es una recomenda-ción que los CEIC (Institutional Review Boards)en EE.UU. efectúan con frecuencia a sus inves-tigadores25. Esto tiene su lógica, dado que de al-guna manera se incrementa la implicación del in-dividuo con el proyecto y se le aproxima a larealidad de la investigación. El bajo número deHIP que aportan este dato puede dar una ideadel poco rigor con el que se elaboran.

Un déficit de información importante es el en-contrado en el apartado de balance riesgo-bene-ficio que el ensayo representa para el paciente. Sibien es un parámetro relativamente subjetivo devalorar, en más del 50% de las HIP no se expli-caban de forma mínimamente aceptable los ries-

184

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

Page 187: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

gos y los beneficios para el paciente derivados delestudio. Así mismo, en muchas ocasiones elapartado de tratamientos alternativos (en el quese ha encontrado un incumplimiento cercano al40 %) se confunde con descripción del trata-miento del grupo en estudio y del grupo controldel ensayo, cuando en realidad en la HIP se re-quiere explicar al paciente los tratamientos alter-nativos fuera del ensayo, que se encuentran dis-ponibles en ese momento para tratar su procesopatológico que se pretende estudiar. Por otra par-te, y coincidente con lo referido en EE.UU.23, laconfidencialidad de los datos del paciente y losprocedimientos para mantenerla a lo largo de lainvestigación no quedan adecuadamente descri-tos en más del 20% de las HIP.

Finalmente, debe señalarse como de sumatrascendencia que el 90,1% de las HIP necesitanpara su comprensión que el paciente haya cursa-do estudios medios o superiores (tabla VI). Fren-te a este sorprendente dato, contrasta el hecho deque, en 1991, sólo un 34,2% de la población es-pañola poseía título académico de segundo gradoy más del 3% eran considerados analfabetos26.Sería de gran ayuda que los promotores tomaranconciencia del hecho y se esforzaran en redactarlas HIP según las recomendaciones recogidas enla bibliografía al respecto27, analizando, previa-mente a su inclusión en el protocolo y mediantemedios manuales o informatizados, la legibilidadformal de las mismas.

La práctica del consentimiento informado delpaciente, ya en investigación clínica, ya en lapráctica médica habitual, no ha sido suficiente-mente analizada en nuestro país28. Pese a losmuchos mitos éticos existentes en el ámbito delos ensayos clínicos29, se debe reconocer que lashojas de información y los formularios de con-sentimiento del paciente tienen un importante va-lor; le brindan al paciente la oportunidad de leerla información, en el momento de su decisión ycon posterioridad a la misma. Vale la pena esfor-zarse en contestar a la pregunta de por qué par-ticipan los pacientes en un ensayo clínico. Matt-son et al30 han encontrado que más del 40% delos pacientes entrevistados citaba como benefi-cio más evidente de su participación en un ensa-yo la adquisición de información clínica adicionalsobre su enfermedad, y un porcentaje menor ci-taba una mejor educación sobre su enfermedady su control. A esto debe sumarse el alto porcen-taje de pacientes que declaraba participar en losensayos clínicos para ayudar a otros, especial-mente a las personas que padecen su misma en-fermedad30. De este modo, podría argumentarseque un método eficaz para fomentar genérica-

mente la participación de los pacientes en los en-sayos clínicos (realmente baja en la actualidad)es informarles adecuadamente de los objetivosdel ensayo, de las alternativas de tratamiento, delos tratamientos propuestos en el ensayo, delcontrol de la enfermedad y del curso del trata-miento terapéutico, e incluso, como se ha suge-rido, de los resultados de los ensayos31. Por elcontrario, resulta contraproducente que el pa-ciente no comprenda partes importantes de lasrazones, características y alternativas del ensayo,dado que sería motivo de rechazo o de baja par-ticipación. Para este fin, la HIP puede ser un im-portante instrumento en manos del investigador.

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ANÁLISIS DE LAS HOJAS DE INFORMACIÓN AL PACIENTE PARA LA OBTENCIÓN DE SU CONSENTIMIENTO INFORMADO EN ENSAYOS CLÍNICOS

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186

ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. CONSENTIMIENTO INFORMADO

Page 189: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Parte 6

COMITÉS DE ÉTICA

Page 190: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

Recientemente hemos tenido ocasión de ob-servar de cerca el funcionamiento de un comitéético de investigación (CEI) de un hospital ameri-cano desde dos puntos de vista complementa-rios: como investigador que solicita la aprobaciónde un proyecto (JEB) y como miembro lego visi-tante en el mismo comité y en otros similares enla misma ciudad (MML). Ello nos ha permitidoconocer un poco su funcionamiento diario y sudimensión en un hospital universitario. Quizás elrasgo más importante es que los CEI no estánrestringidos a los nuevos protocolos o estudiosque se lleven a cabo sobre pacientes, sino querevisan cualquier investigación o trabajo que su-ponga una modificación sobre las prácticas ha-bituales del hospital, nuevas técnicas a aplicarsobre muestras o tejidos, e incluso cuestionariosa suministrar a los pacientes.

Los avances en la ciencia biomédica, y su apli-cación en la clínica, han enfrentado a nuestra so-ciedad con nuevas y difíciles cuestiones éticas.Existe en nuestro país la nueva normativa sobreensayos clínicos que establece la regulación delos comités éticos de investigación clínica (RealDecreto 561/93 artículos 39 a 43)1. Quizá la tras-cendencia de esa normativa ha pasado desaper-cibida y su desarrollo completo y aplicación sis-temática podría significar un cambio importanteen la forma de realizar la investigación. El análisisdetallado de esta normativa escapa al contenidode este artículo, pero las similitudes con el siste-ma norteamericano son importantes.

Por ello creemos que nuestra pequeña expe-riencia puede ser útil en donde se pretenda po-ner en marcha un CEI. Dejamos también de ladolos comités de ética asistenciales, cuya finalidades el análisis de los problemas de bioética en el

funcionamiento diario del hospital2. En los hospi-tales deberían existir ambos (comité de ética asis-tencial y CEI). De hecho el Real Decreto requierela presencia y conformidad de un miembro delcomité de ética asistencial para que la aproba-ción que el CEI da a un estudio o protocolo seaválida. Por tanto, los CEI se encargan exclusiva-mente de aprobar los nuevos estudios y protoco-los de investigación.

Un poco de historia

La historia de los CEI va ligada al desarrollo dela bioética después de la Segunda Guerra Mun-dial3. El riesgo de ser repetitivos nos parece me-nor que el riesgo de olvidar episodios poco edifi-cantes en la investigación biomédica. Los CEI,conocidos en EE.UU. bajo la denominación ge-nérica de Institutional Review Board (IRB, tex-tualmente, Comités Institucionales de Revisión)entraron en vigor en el año 1974 cuando el Con-greso Norteamericano estableció que estos comi-tés debían evaluar la investigación sobre sujetoshumanos financiada con fondos federales. Estaregulación fue consecuencia de la difusión en laprensa de que se habían realizado investigacio-nes en fetos humanos con el soporte financierodel National Institute of Health. En años anterio-res se habían producido las primeras denunciassobre investigación éticamente cuestionable4;el experimento llevado en el Jewish ChronicDiseases’ Hospital, donde se inyectaron por víasubcutánea células de cáncer a pacientes, o losestudios del Wilbowbrook State Hospital, en elque niños con deficiencias fueron deliberada-mente infectados con el virus de la hepatitis B5.En ambos casos, la falta de consentimiento de lospacientes fue flagrante. El Congreso Norteameri-cano nombró por Ley 93-348, una Comisión parala protección de los seres humanos (Commissionfor the Protection of Human Subjects of Biomedi-cal and Behavioral Research), para establecer los

Comités éticos de investigación:una complicación necesaria

María del Mar López Martína y José Emilio Batista-Mirandab

aLicenciada en Derecho. Unidad de Investigación. Hospital General Universitario de Elchey bServicio de Urología. Boston University Medical Center.

189

Publicado en Med Clin (Barc) 1995; 105 (8): 298-301.J.E. Batista estuvo becado por la Fundación “La Caixa”(Convocatoria 1994).

Page 191: Aspectos conceptuales del ensayo clínico

principios éticos básicos sobre los que debíaconducirse la investigación biomédica. La Comi-sión desarrolló sus trabajos entre 1974 y 1978,estableciendo unas recomendaciones que iden-tificaban los principios éticos básicos: respeto porlas personas, beneficencia y justicia. Estos prin-cipios deberían conducir la investigación en sereshumanos y se agruparon en “The Belmont Re-port: Ethical Principles and Guidelines for the pro-tection of Human Subjects of Research”, docu-mento que sigue siendo un punto de referenciapara la investigación en seres humanos6,7. Ellose debe a que el sistema americano siempre haconsiderado los códigos internacionales (p. ej., laDeclaración de Helsinki) como principios gene-rales, aunque no describan los procedimientosespecíficos. El Consejo Internacional del Organi-zaciones de Ciencias Médicas (CIMOS) ha pro-puesto en 1993 un acercamiento a este modeloen la investigación en seres humanos aprobandounas directrices que concretan estos principios8.

Aspectos generales

Según la nueva normativa española, los comi-tés deberán evaluar los aspectos metodológicos,éticos y legales de los ensayos clínicos y una desus principales funciones es asegurar la protec-ción de los derechos de las personas que inter-vienen en los estudios, a través del llamado “con-sentimiento informado en investigación” (artículo12)1. El consentimiento informado es la formali-zación escrita de los riesgos y beneficios a quepueden ser expuestos los individuos que partici-pan como objetos de la investigación e implica sucomprensión completa y la aceptación expresapor parte de los sujetos de dichos riesgos.

La finalidad del CEI en EE.UU. es la de velarpor los derechos y el bienestar de los seres hu-manos que participan en el proyecto de investi-gación clínica, de acuerdo con la legislación vi-gente. También tienen la responsabilidad ycompetencia de revisar, aprobar, desaprobar, re-querir cambios, suspender o dar por finalizadacualquiera de estas actividades investigadoras.La presentación de un protocolo para su aproba-ción por el CEI es una garantía de que los dere-chos federales e institucionales serán respetados.Cada CEI establece anualmente un calendario detrabajo, donde se recogen las fechas de sus reu-niones y los plazos de presentación de los proto-colos9. En la mayoría de instituciones visitadas, laperiodicidad de las reuniones suele ser mensual,a lo largo de todo el año. Como norma general, elinvestigador no asiste a la reunión, si bien se re-quiere su disponibilidad física o telefónica duran-

te la misma, para que pueda aclarar las dudasque puedan surgir en la discusión de su proyec-to. De los comités visitados, únicamente el DanaFarber Cancer Institute requiere que el investiga-dor principal acuda a la reunión para explicarbrevemente su proyecto y contestar a las pre-guntas de sus miembros; concluida esta presen-tación, el investigador abandona la reunión, y elcomité procede a la votación del proyecto.

La composición de los miembros del CEI estárecogida en la regulación10 y detalla algunos delos requisitos que éstos deben cumplir. Se re-quiere un mínimo de 5 miembros, si bien sucomposición suele oscilar entre los 20 y los 30.Pertenecen a distintas profesiones, principal-mente médicos e investigadores que representena los diferentes departamentos del hospital,enfermería, abogados, miembros legos (hasta5 miembros en algunas instituciones), asistentessociales, etc. Además, el CEI puede invitar a otraspersonas con especial competencia en un áreacon el fin de colaborar en la revisión de un deter-minado estudio, sin derecho a voto. Es tambiéncostumbre en los hospitales universitarios la asis-tencia a las reuniones de estudiantes que esténen relación con esta área. La selección de losmiembros es llevada a cabo, bien por el directorde la Institución o por el presidente del CEI con laidea de que estén representados todos los de-partamentos. Normalmente, la participación esvoluntaria. La pertenencia a los comités es un he-cho aceptado como parte del trabajo en la insti-tución y tiene su reflejo en la vida profesional. Elperíodo de pertenencia al CEI es de 2 años ypuede ser renovado.

El presidente suele ser una persona de reco-nocido prestigio en la institución y con capacidadpara llevar a cabo sus funciones de manera im-parcial. Más que ningún otro miembro, tienecomo objetivo orientar el común entendimiento,el sentir general de la normativa institucional y elmarco ético que conlleva el proceso de revisión.Es responsable de comunicar las decisiones delcomité a los investigadores y a la administraciónde la Institución, respondiendo en nombre de lamisma cuando se soliciten informes por el Go-bierno Federal. La regulación de la FDA (Foodand Drug Administration) establece, así mismo,que el presidente informe directamente de cual-quier incumplimiento de la normativa vigente11.Tanto las deliberaciones y decisiones del comité,como la información asociada a los proyectos deinvestigación son de carácter confidencial. La noobservancia de la confidencialidad es una de lascausas que puede llevar a la separación de unmiembro del CEI. Ningún miembro del CEI podrá

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. COMITÉS DE ÉTICA

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participar en la revisión de un proyecto en el quetenga interés, excepto para proporcionar la infor-mación necesaria. La relación con los nombresde los componentes, así como los datos referen-tes a su situación actual, se emiten a una centralfederal (Office for Protection from ResearchRisks) y debe actualizarse de modo permanente.

Es importante que el CEI esté dotado de unosmedios personales y materiales mínimos: sueleexistir un coordinador que sirve de enlace entrelos investigadores y el CEI. Dispone de toda la in-formación administrativa (requisitos, fechas depresentación, modelos de consentimiento) y sue-le ayudar a los investigadores cuando surgen du-das en la redacción tanto de la memoria comodel consentimiento informado. También se en-carga de archivar, copiar y enviar los proyectos alos miembros del CEI. El coordinador suele teneruna dedicación completa y la ayuda de otras per-sonas con funciones administrativas (bien a tiem-po parcial o estudiantes de ciencias de la salud oderecho). Su titulación depende del volumen detrabajo y de los centros, pero en muchos casosno ha cursado estudios sanitarios. Suele sermiembro (lego o no según sus estudios) con de-recho a voto. Su trabajo es fundamental puesayuda a los investigadores a redactar de formacomprensible tanto el protocolo como el consen-timiento informado. Sólo después de una revisiónpor el coordinador el proyecto pasa a la reuniónmensual del CEI. Las coordinadoras de los hos-pitales visitados (todas mujeres) clasifican losproyectos en función del riesgo que suponenpara el individuo. Tanto la figura del coordinadorcomo los medios materiales que precisa (admi-nistrativos, de espacio físico) son esenciales parael funcionamiento de un CEI. Si se pretende queun CEI funcione a base de esfuerzo extraordina-rio de sus miembros y no existe la figura del coor-dinador de una dedicación prioritaria, dicho co-mité estará abocado al fracaso. Sirva comoejemplo que en uno de los centros visitados(Brigham and Women’s Hospital) el CEI aprobóen 1993 2.260 protocolos y proyectos.

Revisión de un protocolo por el CEI

Existen varias normas éticas aceptadas en loscódigos para la evaluación de un protocolo, entrelas que cabría destacar:

1. Diseño del protocolo. Una de las causasque justifican la investigación en seres humanosdesde el punto de vista ético es el valor social deun avance científico. Por lo tanto, la legislación fe-deral requiere al menos que la determinación del

riesgo a que los sujetos van a ser sometidos estéen relación con la importancia de los resultadosque es previsible obtener. Algunos CEI tienen es-tablecidas unas recomendaciones básicas paraelaborar los protocolos, ya que la evaluación delos riesgos/beneficios por el comité depende bá-sicamente del alcance y calidad de la informa-ción suministrada por el investigador12.

2. Competencia del investigador. Tanto el có-digo de Nüremberg como la Declaración de Hel-sinki13 hacían ya referencia directa a la compe-tencia del investigador, tanto desde el punto devista de una experiencia como desde el de su ca-pacidad para llevar a cabo la propuesta.

3. Análisis de la relación riesgo/beneficio. Esteapartado está desarrollado en todos los códigoséticos que se refieren a la investigación humanay es asimismo parte importante de la regulaciónfederal. Según Levine13, los riesgos para los suje-tos del estudio pueden ser físicos, psicológicos,sociales y económicos, pudiendo producir ade-más una invasión de la intimidad, falta de con-fidencialidad o atentar contra la dignidad de lapersona. La mayoría de las instituciones han es-tablecido unas categorías de riesgos, compren-diendo la I aquel excluido de revisión por el CEI,la II el riesgo considerado “mínimo” y la III todoaquel no comprendido en las categorías anterio-res (tabla I). En la regulación del Departamentode Sanidad Estadounidense se define como “ries-go mínimo” aquel cuya probabilidad de concu-rrencia y magnitud es similar a la que encontra-mos en la vida diaria, o durante la realización deun examen físico o cuestionario psicológico. Elanálisis del “riesgo mínimo” se determina a par-tir de otros elementos, tales como la competenciadel investigador, la presencia de personal experi-mentado que realice una vigilancia frecuente dela investigación y la exclusión de personas perte-necientes a grupos con determinados riesgos(mujeres embarazadas y niños). El beneficio quehaya de obtenerse del proyecto científico debeser real y posible, si bien no existe una fórmulaque pueda ser aplicada de modo universal paraestablecer un balance entre riesgo y beneficio.

4. Selección equitativa de los sujetos. Esteapartado trata de evitar que ciertas clases de su-jetos sean seleccionados sistemáticamente acausa de su mayor disponibilidad (presos, estu-diantes de medicina), aunque un celo excesivoen esta norma puede llegar a la sobreprotecciónde los grupos de riesgo antes mencionados, oincluso su marginación de los proyectos. La se-lección de los sujetos será lo más amplia posible,estableciéndose mecanismos de difusión públi-ca. La FDA ha establecido los puntos que debe

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COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN: UNA COMPLICACIÓN NECESARIA

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recoger un anuncio de este tipo14 y la legislaciónrequiere que una copia del mismo se adjunte alprotocolo, para asegurar que la información nosea engañosa, especialmente cuando en el estu-dio intervienen personas con una enfermedad fí-sica o mental, o en situaciones de desventajaeducacional y/o económica. En algunos estudiosse procede al pago de una pequeña cantidadpara compensar la pérdida de tiempo, el trans-porte, etc. El CEI debe asegurarse de que noexistan problemas de coerción, y de que la can-tidad ofrecida no pueda dar lugar a la partici-pación con ánimo de lucro. Existen dos normaséticas cuya importancia, en nuestra opinión, me-rece un ulterior estudio: el proceso de obtencióndel consentimiento informado, y el derecho delpaciente a ser compensado por el daño que lainvestigación puede producirle. El consentimien-to informado para un protocolo de investigaciónserá más completo y detallado que el documen-to para procedimientos habituales, que ya hasido analizado de forma muy completa en estaspáginas15,16. De los ensayos clínicos publicadosen 3 revistas médicas españolas, el consenti-

miento informado se mencionaba en algo menosde un tercio de ellos, con una tendencia al alzaen el período más reciente17.

Métodos de trabajo

Para facilitar la tarea de revisar un protocolo seestablecen tres categorías ya mencionadas enfunción del riesgo que asumen los sujetos al par-ticipar en el estudio (tabla I). Para las categorías Iy II no es necesaria la revisión por todo el comitésino que la realiza el presidente y ocasionalmen-te 2 miembros más del CEI. La categoría III (ries-go superior al mínimo) es revisada por 2 miem-bros expertos en el estudio propuesto. Ellos sonlos encargados de describir el estudio a losmiembros del comité. Sirva como ejemplo el es-tudio presentado por uno de nosotros (JEB): larealización de un estudio urodinámico en pa-cientes antes y después de la colocación de unabomba intratecal de baclofeno. Dicho estudiosólo requiere sondaje vesical temporal, pero noes rutinario en dichos enfermos, por lo que seconsideró categoría III.

Después de su discusión el presidente propo-ne la votación para la aprobación, aprobaciónprovisional, aplazamiento o desaprobación. Deesta votación se decidirá el destino final del pro-tocolo. Cualquiera de estas decisiones será noti-ficada por escrito al investigador al día siguientede la reunión. Si se trata de una aproximaciónprovisional, significa que el CEI está básicamen-te de acuerdo con el diseño del estudio pero so-licita algunos cambios o clarificaciones antes desu aprobación. El aplazamiento implica que elproyecto queda bloqueado hasta que se lleven acabo los cambios que garanticen su viabilidad.Su desaprobación por el CEI supone que se hanencontrado problemas referentes al documentodel consentimiento informado, confidencialidad,diseño del protocolo o datos insuficientes. Tantoen el caso del aplazamiento como en el de la de-saprobación del protocolo, el investigador dispo-ne de 3 meses para solucionar los defectos defondo o forma indicados por el comité a fin de ob-tener la aprobación del proyecto. Dicha aproba-ción no es en ningún caso definitiva. Normal-mente cuenta con una periodicidad de un año,pudiendo ser solicitada su revisión por el comitéen un plazo inferior, en relación al grado de ries-go inherente al estudio. La aprobación provisio-nal suele ser la clasificación más frecuente y loscambios que se requieren suelen referirse al tex-to de consentimiento informado, para hacerlomás claro a los sujetos participantes. Un mes an-tes de la fecha prevista para la revisión del proto-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. COMITÉS DE ÉTICA

TABLA ICATEGORÍAS DE LOS PROTOCOLOS

SEGÚN EL RIESGO PARA LOS SUJETOSCategoría I: estudio de observación de

conductas públicas, prácticas educativashabituales, cuestionarios y entrevistas enlos que los sujetos no son identificados(sólo requiere la revisión por parte delcoordinador, que puede dar su aprobación)

Categoría II: riesgo similar al queencontramos en la vida diaria. Son todaslas pruebas como recogida de pelo, uñas,saliva, orina, sangre en pequeñascantidades o líquido amniótico tras larotura de membranas inmediatamenteantes del parto. También incluye losestudios que requieren revisar las historiasclínicas, datos de laboratorio, etc. (esprecisa la revisión del presidente y de unoo 2 evaluadores con conocimientosespecíficos. La aprobación suele realizarsemediante un procedimiento abreviado)

Categoría III: todos los procedimientos queimpliquen riesgos no incluidos en lascategorías anteriores. Incluye los ensayosclínicos con nuevos fármacos o técnicasquirúrgicas, procedimientos diagnósticos,y la evaluación de nuevos productossanitarios, prótesis, etc. (precisa la revisiónpor parte de todo el CEI)

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colo, el investigador tendrá que enviar un informedetallando su estado, a partir del cual el CEI de-cidirá sobre su actividad, inactividad, su finaliza-ción o, en su caso, la suspensión del mismo,cuando se hayan producido resultados distintosa los esperados.

¿Una complicación más para la práctica clínica?

Los trámites precisos para la actuación del CEIno son complicados, como tampoco lo son las lí-neas que definen su composición, reunión o susmétodos de trabajo. Gracias a una estructura sen-cilla como la que hemos observado, existe unacierta garantía para los pacientes, y un autocon-trol de los clínicos e investigadores. No se puedeplantear ningún nuevo estudio clínico sin antestener la aprobación del CEI, norma que siguenvoluntariamente la mayoría de los miembros dehospital. Ello obliga a un planteamiento teóricoantes de empezar cualquier estudio en vez delanzarse a una revisión indiscriminada de histo-rias clínicas o a añadir exploraciones a los pa-cientes sin una idea muy clara del objetivo final.Para algunos clínicos supone una complicaciónpreparar una memoria razonada y estructuradaentre la idea y el inicio del estudio. Sin embargo,implica que tendrá que revisar y resumir su pro-yecto y que está recibiendo un cierto apoyo insti-tucional. El CEI funciona de una manera ágil,abierta y consistente: sus normas son públicas yse conoce a principio de año todas las fechas delas reuniones. Ello contribuye a que muchos clí-nicos lo consideren como algo positivo. Las mo-dificaciones de los miembros del CEI, sin ningúninterés personal en el asunto, dan una dimensiónmás objetiva al proyecto. Esto es especialmenteimportante a la hora de conseguir un texto com-prensible en el consentimiento informado. Clara-mente supone una complicación para la estruc-tura de algunos centros sanitarios, en los quemuchos comités se puede asociar a “reunión inú-til” y provocan rechazo inmediato. Uno de lospuntos claves del CEI es la ayuda que encuentrael investigador por parte del coordinador a la horade elaborar el proyecto. Las ventajas para el hos-pital o centro sanitario son evidentes: si se consi-gue que todos los proyectos de investigación seanrevisados por el CEI, existe una garantía de quevan a tener una calidad mínima, tanto ética comocientífica. También se estimula la colaboraciónentre distintos departamentos y se consigue unmayor respeto hacia el paciente.

Aunque estos comités requieren que los inves-tigadores justifiquen su actividad en seres huma-

nos, eso no significa que realicen una investiga-ción necesariamente “ética”; pero al menos losCEI proporcionan un soporte legal y ético a expe-rimentos que de otra manera no podrían realizar-se debido al impacto que tendrían en los sereshumanos (p. ej., la experimentación para la im-plantación de un corazón artificial). Pueden apro-barse estudios que luego parecerán cuestiona-bles. Estos “fallos” de un CEI suelen deberse auna excesiva identificación con las necesidadese intereses de la institución y a la falta de expe-riencia en casos muy complejos desde el puntode vista científico12. Por otro lado, la aprobación deun protocolo por el CEI no significa una impuni-dad total para el investigador, aunque sí un datoa favor suyo en caso de conflictos. Recientemen-te los tribunales fallaron en contra de uno de loshospitales visitados por aplicar un protocolo qui-rúrgico experimental a pesar de que había sidoaprobado por el CEI. El impacto en la opinión pú-blica fue considerable. No tener la aprobaciónarroja grandes dudas sobre la transparencia deuna actividad clínica o de investigación que sesale de las normas comunes. Las agencias fede-rales (NIH y FDA) establecen al menos anual-mente unas reuniones de trabajo sobre los CEIque están abiertas a todas las personas interesa-das en la investigación en seres humanos. Tantolas personas que trabajan en los CEI como susmiembros se benefician de estas sesiones.

Los CEI suponen una complicación sobre laactividad que se desarrolla en muchos centros,pero su finalidad es proteger a las personas.Y múltiples ejemplos sugieren que esta protec-ción es necesaria mientras se producen avancescientíficos que mejoran nuestros conocimientosy posibilidades terapéuticas sobre las enferme-dades.

Agradecimiento

Al Dr. Michael Grodin su ayuda para accederal programa “Law, Medicine and Ethics” en elDepartamento de Derecho y Medicina de la Uni-versidad de Boston.

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COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN: UNA COMPLICACIÓN NECESARIA

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. COMITÉS DE ÉTICA

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Pocos encontrarían injustificado afirmar que lainvestigación es esencial en cualquier estrategiapara mejorar la salud, configurándose ademáscomo un elemento clave para el desarrollo decualquier especialidad médica y como paráme-tro de la calidad de la asistencia sanitaria que seofrece. El médico debe sentir la investigacióncomo el fermento necesario para el desarrolloprofesional1. Parcialmente superada, pues, en losúltimos años una fase de debate teórico en nues-tro país para situar la investigación clínica en uncontexto y una proporción determinados y conuna asignación creciente de recursos económi-cos públicos y privados, el debate se ha traslada-do a cuestiones de ordenamiento orientadas aasegurar, de una parte, el escrupuloso respetoa las normas de buena práctica clínica (BPC) y,de otra, a la auténtica promoción de la investiga-ción de la calidad.

La metodología experimental es el estándarobligado para producir conocimiento y dotar acualquier propuesta de solidez científica. La am-plia aceptación de este principio está suponien-do un considerable incremento en la presen-tación de proyectos de investigación en loshospitales, fundamentalmente de ensayos clíni-cos (EC)2, mayoritariamente promovidos por laindustria farmacéutica3, con el objetivo habitual-mente de confirmar la eficacia de un medica-mento o técnica en una indicación concreta. Enotras ocasiones, los proyectos de investigaciónestán respaldados por un grupo de trabajo conun determinado nivel de autoridad en la materiao por sociedades científicas.

No existe mejor método para determinar la efi-cacia y la seguridad de un nuevo fármaco y queproporcione mayor validez interna que el EC con-trolado y aleatorio, siendo considerado el están-dar obligado. No obstante, requiere un minucio-

so diseño y planificación para que sea científica-mente válido y clínicamente relevante, y adolecede ciertas limitaciones, fundamentalmente en loque respecta a la generalización de los resulta-dos que puedan impedir su extrapolación a unpaciente concreto4. En otras circunstancias no esposible su realización, por lo que tendríamos queplantear otro tipo de estudios observacionalesanalíticos (cohortes y casos y controles), o biendesarrollar5 la lógica y la práctica del ensayon = 1. Estos diversos enfoques son, en definitiva,un instrumento para el progreso en la investiga-ción y la evaluación de fármacos o acciones tera-péuticas.

Con la normativa existente en la actualidad, esfrancamente difícil que un investigador puedaconstituirse como promotor de un EC debido alas exigencias de disponibilidad de tiempo y eco-nómicas requeridas para su realización6. De estemodo, la iniciativa de la investigación en medici-na corre un cierto riesgo de transferirse desde losmédicos a la industria privada. En este último es-cenario, no es infrecuente la confusión de los clí-nicos y la pérdida de perspectiva respecto a laoriginalidad, oportunidad, ortodoxia metodológi-ca y relevancia científica de estudios en los quefinalmente participa.

Por otra parte, el EC ha de seguir las normasestablecidas por las autoridades sanitarias y lacomunidad científica. El marco legal7 para la rea-lización de EC lo constituye la Ley 25/1990 delMedicamento, de 20 de diciembre (consideradade tercera generación, ya que tiene como objeti-vo contribuir a la existencia de medicamentos se-guros, eficaces y de calidad), y el Real Decreto561/1993, de 16 de abril, por el que se estable-cen los requisitos para la realización de EC conmedicamentos y determina las funciones y res-ponsabilidades concretas de los agentes implica-dos en la realización de los mismos.

En consecuencia, el desarrollo de un fármacoha adquirido una mayor complejidad legal y ne-

Comités éticos de investigación clínica:nuevas funciones para un nuevo escenario

María Isabel Lucena, Gianni Tognonia y Felipe Sánchez de la CuestaServicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínico Universitario. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga.

aLaboratorio de Farmacología Clínica. Instituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Milán. Italia.

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Publicado en Med Clin (Barc) 1999; 112 (20): 785-790.

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cesita un enfoque multidisciplinario, siendo ne-cesario involucrar a técnicos y científicos de la in-dustria farmacéutica, y haciendo deseable la co-laboración entre la investigación académica y laindustrial8,9, el concurso de los médicos clínicosy los hospitales o de la asistencia primaria4 don-de están los enfermos y, finalmente, de los comi-tés éticos de investigación clínica (CEIC).

Papel dominante de la industriafarmacéutica

El aspecto más interesante de la investigaciónfarmacológica es innovar, descubrir y desarrollarfármacos que ofrezcan nuevos mecanismos deacción o beneficios esperados muy significativos,aportando un enfoque original/novedoso en eltratamiento de una enfermedad. No obstante,el interés de la industria farmacéutica es el regis-tro del producto para su utilización en el hombre,y los servicios de salud que son beneficiarios deesta actividad merecen ser también partícipes delproceso del desarrollo clínico de los fármacos.

Por lo general, no se producen nuevos fárma-cos en los departamentos académicos. Así, pue-de afirmarse sin complejos que la moderna far-macopea es resultado predominantemente de laactividad de la industria farmacéutica10. En estesentido, los datos son abrumadores. El 92% delas casi 200 nuevas entidades químicas aproba-das por la agencia de regulación de EE.UU. en ladécada de los ochenta proceden de la industriafarmacéutica. Esta circunstancia puede explicarel exiguo número de EC controlados presentadosal Fondo de Investigaciones Sanitarias en los úl-timos años, que constituían sólo un 5% del totalde estudios sometidos a consideración para suaprobación y posterior financiación11. De los di-seños clínicos revisados en dicho estudio destacael incremento de los diseños de cohorte (34%),siendo todavía escaso el número de diseños deltipo casos y controles. No obstante, el escenarioha mejorado, ya que en España durante el perío-do de 1975-1984 en un total de 485 artículos pu-blicados12 predominaban los trabajos puramen-te descriptivos (80%), y no se encontraba ningúncaso de diseños del tipo cohortes ni de casos ycontroles, en tanto que en las revistas extranjerasy durante este mismo período un 7,4% de los es-tudios eran del tipo casos y controles, un 9% decohortes y un 15% EC controlados, siendo el res-to fundamentalmente descriptivos11.

Es tiempo de aceptar la investigación clínica yfarmacológica como una parte integral de los ser-vicios de salud (no como una opción extra, sinocentral) integrada en la naturaleza misma del ser-

vicio13, para desarrollar y promocionar estrategiasdirigidas a resolver problemas clínicos, asegurarque los medicamentos eficaces sean rápi-damente introducidos en el armamentariumterapéutico, sin descuidar cómo se utilizan, y pro-ducir un mapa de mejor práctica clínica y efecti-vidad de nuevos tratamientos.

Frente a ello, se constata que mucha de la in-vestigación clínica realizada es de escasa/pobrecalidad14,15, lo que representa a su vez un pro-blema de enorme dimensión ética por el despil-farro de recursos financieros, humanos cualifica-dos y de innecesaria exposición de los pacientesa la presentación de reacciones adversas, inevi-table en este tipo de investigaciones.

El rol predominante de la industria farmacéuti-ca en la investigación farmacológica produce,además, un efecto adicional negativo sobre lainvestigación independiente al desmotivar sufinanciación pública. En consecuencia, los servi-cios asistenciales quedan a merced de la investi-gación promovida por la industria farmacéutica,que les garantiza una fuente de ingresos y dela que no pueden excluirse. Pero no puede espe-rarse que ciertos ensayos, como aquellos quecomparan terapéuticas alternativas o determinanlos fármacos más eficaces y coste-eficientes,sean planteados por la industria farmacéutica. Detal suerte, que necesitamos no perder la pers-pectiva en una investigación de mayor calidad yenfocada en los aspectos relevantes16.

Novedad frente a equivalencia

Un análisis de los 214 nuevos fármacos intro-ducidos en el mercado mundial17 durante el pe-ríodo 1990-1994 pone de manifiesto una enormeheterogeneidad en el proceso de registro por lasdiferentes agencias reguladoras de los países másrepresentativos del 60% de las ventas farmacéu-ticas globales: EE.UU., Reino Unido, Alemania yJapón, que además disponen de industrias far-macéuticas muy desarrolladas y competitivas.

Esta heterogeneidad es tanto más sorpren-dente por cuanto se manifiesta en la selección delos productos considerados prioritarios, innova-dores (un determinado fármaco, cuyo valor tera-péutico se ha demostrado, ofrece al menos unamodesta ventaja para el paciente, comparándolocon tratamientos existentes, y/o representa untratamiento nuevo en un proceso del que no sedispone de alternativa terapéutica) en el mo-mento de lanzamiento en los diferentes países.

La relación entre fármacos innovadores res-pecto al total registrado es escasa (31%), pero lacalificación de aquello que es innovador es toda-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. COMITÉS DE ÉTICA

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vía motivo de controversia. Ejemplos recientes dediscrepancia entre la agencia reguladora y la co-munidad científica son fármacos recientementeregistrados como el interferón �-1b, la tacrina, eldocetaxel y el topotecán18,19.

En determinadas categorías terapéuticas esmás frecuente la repetición; en un estudio reali-zado en Inglaterra20, donde se analizan las pro-puestas de autorización de inclusión de nuevosmedicamentos en el mercado farmacéutico du-rante el período 1987-1989, se constata que, delas 118 nuevas propuestas de registro, el 60%(52 de 86) de los productos semiinnovadores seincluían en una de las siguientes categorías: car-diovascular, sistema nervioso central y antiinfec-ciosos, mientras que correspondían a estos gru-pos sólo el 41 % (13 de 32) de los productosrealmente innovadores, lo que adicionalmenteindica una diversificación de los programas deinvestigación y desarrollo de la industria farma-céutica.

España no es ajena a esta problemática, comodemuestra una revisión reciente de los fármacosautorizados en nuestro territorio21 durante 1992-1996, donde se constata cómo, en general, losnuevos fármacos introducidos no aportan venta-jas terapéuticas importantes (58,4%), siendo losnuevos fármacos que presentan una contribu-ción excepcional (4%) o una mejoría terapéuticaimportante (14%) destinados para indicacionespoco frecuentes y generalmente de uso hospi-talario.

Comités éticos de investigación clínica

Tal y como se establece en el citado Real De-creto, todos los EC, para poder ser realizados enEspaña, deberán contar con el informe previo delcorrespondiente CEIC.

La implantación de los CEIC en España, cuyasfunciones primordiales son garantizar la validezcientífica del estudio y el respeto a postulados éti-cos, salvaguardando los derechos y el bienestarde los sujetos participantes22, ha contribuido a(tabla I):

– Establecer una cultura de revisiones externasentre los investigadores. Son comités de revisiónque tienen la facultad de aprobar o rechazar unproyecto de investigación. Presupone una tomade decisiones colectiva en el seno de un procesointerdisciplinario abierto, dentro del marco legaly teniendo en cuenta las características localespara llegar a la decisión más acertada y justa.Cabe apuntar, no obstante, una cierta indolencia,permisividad de los CEIC que reflejan tanto fac-tores individuales como elementos locales23.– Mejorar notablemente la calidad metodológicade los protocolos de ensayos clínicos presentadosen respuesta a la madurez y experiencia en in-vestigación compartida por administración, co-mités e investigadores. No obstante, queda aúnespacio para el perfeccionamiento24. Durante laúltima década, muchos aspectos éticos de la in-vestigación clínica han mejorado manifiestamen-te6,25, en un esfuerzo de adhesión a las normasde BPC, como son la calidad de la hoja de infor-mación al paciente –una forma de abrir la inves-tigación a la sociedad–, el archivo sistemático dela documentación, la información a los pacientesde la existencia de compensación prevista paracubrir los posibles daños y perjuicios que pudie-ran derivarse de su participación en el ensayo ola comunicación a los CEIC del contrato econó-mico establecido entre investigadores, promotory centro hospitalario. Además, entre los médicosclínicos ha crecido enormemente el interés porlos aspectos metodológicos y técnicos de la in-

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COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA: NUEVAS FUNCIONES PARA UN NUEVO ESCENARIO

TABLA ICONTRIBUCIÓN DE LOS COMITÉS ÉTICOS A LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Logros LimitacionesEstablecer una cultura de revisión externa Indolencia y permisividad en el proceso de

entre los investigadores toma de decisionesMejorar la calidad metodológica Observatorio “pasivo” de la investigación

de los EC presentados que se realizaEsfuerzo de adhesión a las normas de BPC Relegados al papel de “filtro” que autoriza Mejora de la infraestructura científica el EC y depués se involucra pocoApertura de la investigación a la sociedad

Aflorar la “investigación encubierta” Riesgo de excesiva comercialización de la Introducción de criterios de transparencia propia ciencia

económicaBPC: buenas prácticas clínicas; EC: ensayo clínico.

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vestigación. La creciente participación en ensa-yos multicéntricos internacionales es reflejo de lamejora de la infraestructura científica de muchosgrupos de investigación españoles.– Un mejor conocimiento de la llamada “investi-gación encubierta” que se lleva a cabo en loshospitales y la introducción de criterios de trans-parencia económica. Las relaciones entre inves-tigación científica y sector industrial son estre-chas, existiendo una necesaria transferencia detecnología entre el nivel académico y el producti-vo que puede conllevar el riesgo de “excesiva co-mercialización de la propia ciencia”26. Los CEIC,al tener la responsabilidad de conocer las rela-ciones económicas derivadas de la realización delos ensayos clínicos, se han convertido en un pri-mer foro de cultura y sensibilización de los inves-tigadores sobre esta problemática.

El ordenamiento del proceso de evaluación yregistro de medicamentos en un único ámbitoeuropeo va a forzar a los CEIC a actuar al tiempocon gran eficacia, pero de forma competitiva27.Un ejemplo de los nuevos desafíos que tienenque acometer es la revisión de un protocolo deun estudio multicéntrico por los diferentes CEICde los hospitales participantes, que lejos de in-crementar su calidad supone más bien un en-lentecimiento en el proceso de aprobación si serealiza alguna modificación, cuando no el propiocarácter multicéntrico del estudio “presiona” in-directamente al CEIC obligándole a realizar unavaloración rápida del mismo para no “quedarseatrás” respecto a otros centros hospitalarios enlos que pudiera estar en curso.

Paradójicamente, el incremento de la respon-sabilidad y autonomía de los CEIC, que supone as-pectos tan importantes como la protección de losderechos, seguridad y bienestar de los sujetos par-ticipantes y requiere un seguimiento del EC desdesu inicio hasta la recepción del informe final, paraasegurar que la investigación se realiza según losprotocolos aprobados, no ha tenido reflejo en lapráctica, permaneciendo a menudo como obser-vatorios pasivos de la investigación que se realizaen el centro y relegados al papel de “filtro” que au-toriza, pero que a partir de este momento se invo-lucra muy poco en la realización del mismo.

Distancia entre principios y hechos

Aunque los objetivos primordiales de la inves-tigación médica han sido intentar comprender losmecanismos de la enfermedad y producir nuevostratamientos, el análisis riguroso de la efectividadde los nuevos tratamientos ha sido relegado a un

lugar secundario. En consecuencia, muchos tra-tamientos nuevos han tardado años en alcanzarla práctica clínica, otros ineficaces se han utiliza-do ampliamente y la medicina se ha basado másen la opinión que en la evidencia científica13.

Es una realidad patente que provoca legítimapreocupación el elevado número de fármacos co-mercializados, su excesivo consumo y la gran dis-tancia existente en muchas ocasiones entre losEC controlados y el uso clínico en la práctica dia-ria28. Es, además, fácilmente constatable la ten-dencia relativamente creciente a colocar produc-tos en el mercado farmacéutico que no han sidosuficientemente evaluados, bien porque se hanutilizado diseños simples con objetivos discu-tibles o poco ambiciosos o porque no se hanseleccionado correctamente las variables sobreeficacia y, aunque han sido correctamente plani-ficados o ejecutados, no ofrecen las respuestasnecesarias29,30.

En otras ocasiones, un tamaño muestral inade-cuado o una duración limitada del estudio31 im-piden contestar dichas preguntas. Un EC así di-señado carecería, además, de validez ética, yaque situaría a los pacientes participantes en unaposición de riesgo injustificado y la extrapolaciónde sus resultados perjudicaría a poblaciones sus-ceptibles, al prescribírseles tratamientos inefi-caces o peligrosos32.

Se aprecia, en otras áreas, una discrepanciasignificativa entre una evidencia experimental al-tamente prometedora y los hallazgos clínicoscontradictorios que son, a pesar de todo, amplia-mente aceptados sin haber sido adecuadamen-te evaluados33.

Otro aspecto importante lo constituyen los pro-blemas de extrapolación, de validez externa o ca-pacidad de generalización de los resultados deun EC que se ha llevado a cabo en condicionesde estricto control clínico, sobre poblaciones muyhomogéneas4. El poder garantizar la representa-bilidad de los EC es uno de los mayores retos cul-turales y metodológicos de la farmacología y re-quiere diseños orientados a examinar no laeficacia, sino la efectividad (rendimiento en con-diciones habituales de utilización) de los fárma-cos. Estos EC ofrecen la ventaja de que esco-giendo a la población como objeto directo de lainvestigación clínica se evalúa el medicamentoen las condiciones habituales en las que es pres-crito para determinar su impacto epidemiológicoen lo que podría ser el “curso natural” de la en-fermedad. La idea central es incluir muestrasmás heterogéneas, pero representativas, de pa-cientes (lo que exige un número muy elevado)para poder poner de manifiesto efectos benefi-

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. COMITÉS DE ÉTICA

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ciosos, aunque “moderados”, de los tratamientossobre parámetros de gran relevancia clínica.Al ser dotados los EC de un armazón epidemio-lógico, tienden a parecerse a una “vigilanciaepidemiológica”, a la vez que pueden ser con-templados como un programa educativo perma-nente. Las fronteras entre investigación clínica yepidemiología se hacen de esta forma menos evi-dentes34.

Otro motivo de preocupación es la constata-ción de que el flujo de productos “nuevos” demenor calado innovativo21 no ha disminuido apesar de las estrategias destinadas a conseguirunos mayores estándares de exigencia en laprescripción médica. Todo ello no hace más quesubrayar el hecho desafortunado de que el desa-rrollo de la investigación clínica está más atentoa las exigencias del fármaco y su registro que a laresolución de problemas clinicoepidemiológicosno resueltos.

En todo caso, y en ausencia de evidencia cien-tífica, la introducción de una tecnología médicaen la práctica clínica es éticamente más acepta-ble si se realiza en el contexto de un EC controla-do y aleatorio que si se prescribe de forma ruti-naria a partir de un presumible conocimiento aúnno constatado de sus efectos clínicos28.

Vigilancia de los métodos que producenla evidencia

El desarrollo de un EC con las exigencias me-todológicas actuales requiere la participación deprofesionales con vocación investigadora. Sucomplejidad y carácter interdisciplinario obliga aensamblar a un grupo heterogéneo y especiali-zado de investigadores, coordinándolos adecua-damente. Sobre todo, exige una minuciosa dedi-cación y rigurosa metódica en la recogida yanálisis de los datos. Monitorizar es un apartadoesencial en todo el proceso de producción del co-nocimiento, pero no debe hacerse con un enfo-que reduccionista que el clínico rechazaría –cu-riosamente el clínico plantea abiertamente uncaso difícil en una sesión clínica, pero es habi-tualmente más reacio a ofrecer detalles sobre lainvestigación en la que está participando–, sinocon la finalidad de sortear las múltiples dificulta-des que toda investigación genera y hacer ger-minar al tiempo en el hospital –en demasiadasocasiones con una visión finalista e inmediata(que aprovecha y aplica los logros de la investi-gación clínica)– toda una cultura de metodologíacientífica y de responsabilidades compartidas.Esto no puede hacerse si no es desde un cambioen las actitudes y en los comportamientos.

Una implicación práctica inmediata es que losinvestigadores deben tener una mayor responsa-bilidad en la planificación y análisis de los proto-colos de EC en los que participan.

Tomemos el ejemplo del farmacólogo clínicocuya disciplina combina los conocimientos bási-cos y la experiencia clínica, ocupándose del es-tudio científico de los medicamentos en el hom-bre. Su participación en las tareas del CEIC derivade las raíces del conocimiento más propio e ínti-mo de la farmacología clínica. Ya en 1970, la Or-ganización Mundial de la Salud (OMS)35 estable-cía como objetivos de formación de farmacólogosclínicos la adquisición de “...los conocimientosmetodológicos suficientes para poder planificar,realizar y valorar protocolos de investigación clí-nica con medicamentos ya comercializadoso que se encuentren en fase de desarrollo”, peroque a su vez conduce a enfoques integrados,multidisciplinarios con otras especialidades clíni-cas para facilitar una investigación de excelenciaque haga posible después un uso racional de losfármacos. Los farmacólogos clínicos se han cons-tituido, pues, en una parte integral del proceso dedesarrollo de nuevos fármacos36, siendo su esen-cia la valoración/medición de la acción de los fár-macos en el hombre y ocupan una posición cla-ve en la promoción en la cultura hospitalaria detodo un proceso de metodología y de investiga-ción, y cuyos resultados van a tener como con-secuencia una modificación de la práctica de lamedicina en este nivel asistencial. Lo que es apli-cable al farmacólogo clínico, puede también ser-lo al CEIC que se convertiría en observatorio acti-vo/inteligente de la cultura que se desarrollarespecto a los siguientes aspectos (tabla II):

Evolución/calidad metodológica. Desde estaperspectiva, el farmacólogo clínico debe asumir eldesafío de desarrollar y usar nuevos métodos deevaluación de respuestas de fármacos, traspa-sando las tradicionales fronteras de los métodosmás accesibles en las mediciones de respuesta, yanimar la realización de diseños de EC innovado-res que aceleren o faciliten (mediante la reduccióndel tamaño muestral) la obtención de datos sincomprometer la calidad de los mismos37. Se hansugerido nuevos diseños en los que “grupos saté-lites” de pacientes con mayores variaciones pro-nósticas o “satélites de períodos de tratamiento”con variaciones de regímenes de dosificación ma-yores sean añadidos al núcleo de un diseño con-firmatorio (el enfoque poblacional)38.

Relevancia clínica/epidemiológica. Favorecerel desarrollo de otras estrategias de intervención

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COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA: NUEVAS FUNCIONES PARA UN NUEVO ESCENARIO

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farmacológicas o no en aquellas circunstanciasdonde se estime que la realización de un EC nosería factible. En esta línea, se enmarca el desa-rrollo de la metodología de los grandes estudiospoblacionales, sin interferencia con la asistenciaclínica cotidiana, que ha sido uno de los logrosfundamentales en las dos últimas décadas39.Para resolver problemas complementarios y concaracterísticas opuestas, se ha desarrollado la ló-gica del ensayo n = 1. El tercer componente deesta evolución metodológica de la experimenta-ción es la maduración de la estrategia basada enlos diseños factoriales y el uso de técnicas deanálisis caso-control.

Intereses de investigación farmacológica, bio-química, etc. Aprovechar una investigación far-macológica para descifrar mecanismos causa-les, usando los fármacos como herramientaspara explorar los mecanismos fisiológicos y la fi-siopatología de las enfermedades (p. ej., el co-nocimiento de los mecanismos neurobiológicosque intervienen en el incremento de respuestade los inhibidores de la recaptación de seroto-nina al asociar pindolol40 facilitará el diseño defármacos antidepresivos más eficaces). En losmomentos actuales, existe una necesidad de in-vestigadores bien formados y entrenados quesean capaces de trasladar los conocimientoscientíficos básicos a la práctica clínica. Esto esparticularmente necesario en el área de los pro-ductos biotecnológicos.

Los farmacólogos clínicos en el seno del CEICdeben ampliar su enfoque pasando desde los as-pectos exclusivamente farmacológicos a aquellosque interesan realmente a los clínicos, entre los quecabe citar a modo de ejemplo el averiguar cómo semodifica la función ventricular, el flujo sanguíneopulmonar41 o cuál es la cascada de procesos infla-matorios que suceden durante una sepsis.

Valoración de las propuestas como material di-dáctico. Los EC pueden ser considerados comoun valioso material didáctico para fomentar el de-bate sobre los diferentes tipos de diseño de unestudio (es más difícil explicar un diseño factorialque presentar un diseño de EC con esta aplica-ción), los posibles sesgos de asignación y los pa-rámetros necesarios para la medida de su cali-dad, así como el tipo de información que debefacilitarse al paciente.

De otra parte, no puede olvidarse que el obje-tivo de un EC es comparar la efectividad de unnuevo tratamiento frente a una terapia estándar.No obstante, en un contexto como el actual deprogresos médicos en rápida expansión se hacedifícil determinar en qué medida las mejorías ob-servadas son la respuesta específica a nuevasterapias y, en consecuencia, las opciones tera-péuticas (nuevas y antiguas) no se encuentransuficientemente validadas42. El grado de certezapara juzgar una terapéutica como eficaz se sus-tenta, pues, más sobre los valores de los indivi-duos involucrados que en cálculos científicos.

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ASPECTOS CONCEPTUALES DEL ENSAYO CLÍNICO. COMITÉS DE ÉTICA

TABLA IIPROSPECTIVA DE LOS CEIC FARMACÓLOGOS CLÍNICOS COMO “OBSERVATORIOS

ACTIVOS”Objetivos Desafíos

Evolución/calidad metodológica Nuevos métodos de evaluaciónDiseños innovadores

Relevancia clínica/epidemiológica Otras estrategias de intervención:ensayo n = 1, estudios poblacionales, diseños factoriales, análisis caso-control

Exploración de los mecanismos Trasladar los conocimientos básicos a la fisiopatológicos de las enfermedades práctica clínica

Valorar las propuestas como material didáctico Debate sobre diferentes tipos de diseño, sesgos de asignación, etc.

Evaluación del impacto del ensayo clínico Valorar la inclusión de fármacos en el en las prácticas locales vademécum hospitalario

Monitorización del éxito de los protocolos El análisis de la investigación realizada, aprobados espejo de los límites de la propia

investigaciónInstrumentos de crecimiento de la investigación Publicación de la investigación que el CEIC

autorizaCEIC: comité ético de investigación clínica.

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Instrumentos de evaluación del impacto del ECen las prácticas locales. Sopesar los aspectos po-sitivos frente a los negativos que comportan losEC con fármacos semiinnovadores es un delica-do desafío futuro de los CEIC. Difícilmente puedeobjetarse que este tipo de fármacos permite ob-tener progresos significativos, aunque de escasamagnitud, si bien estas ventajas por lo general selimitan a un número determinado de moléculasde un mismo grupo farmacológico (pero no con-seguirán ponerse de manifiesto para la moléculanúmero 15). Como riesgo adicional, la participa-ción en este tipo de EC puede estimular la inclu-sión en el vademécum personal u hospitalario deun número inaceptable de fármacos semiinnova-dores, y se resiente, así, la calidad de la prescrip-ción45. En el lado opuesto de la balanza, hay quesituar consideraciones como el atractivo financie-ro que puede suponer para el hospital la contra-tación de médicos investigadores, adquisición deequipos o material clínico útil, o incluso el sumi-nistro gratuito del fármaco durante el período deestudio. Además, este tipo de estudios –por lo ge-neral multicéntricos– puede brindar al clínico laoportunidad de revisar críticamente actividadesrutinarias (p. ej., plantearse si existen diferenciasentre centros, en valores analíticos, criterios en-doscópicos o de otra naturaleza) y que de otra for-ma no se cuestionarían. Se favorece así un climade diálogo para el desarrollo de una mentalidadexperimental, epidemiológica y analítica.

No obstante, la preocupación por el despilfa-rro de recursos económicos y humanos quecomporta este tipo de investigaciones ha llevadoa las autoridades sanitarias a hacer un llama-miento a la industria farmacéutica para queoriente sus esfuerzos hacia la obtención de mo-léculas que representen verdaderos avances te-rapéuticos, que permitan tratar tanto enfermeda-des que en la actualidad carecen de respuestacomo procesos patológicos poco frecuentes y ol-vidados por la investigación farmacológica.

Monitorización del éxito de los protocolos apro-bados. El CEIC comparte, en cierta medida, estaresponsabilidad conjuntamente con los coordina-dores del EC y con los promotores de la investiga-ción. No es infrecuente que haya dificultades tan-to en el reclutamiento de investigadores como depacientes que, en casos extremos, impiden la rea-lización del estudio, o bien comp