Aterosclerosis e Inflamación

Prof. Miquel VilardellServicio de Medicina InternaHospital Vall d’Hebron Universidad Autónoma Barcelona

Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populationsRandall C Thompson et al

Lancet. 2013 Apr 06;381:1211-1222

Aterosclerosis

¿PROCESO INFLAMATORIO?

NormalDepósitos

GrasaPlaca

Fibrosa

Placa Aterosclerótica

Oclusiva

RupturaPlaca/

Fisura yTrombosis

IAM

AVC

Isquemia Crítica Piernas

Clínicamente Silente

MuerteCoronaria

Incremento de la Edad

Angor de EsfuerzoClaudicación

AnginaInestable

Aterosclerosis: Proceso Progresivo

Courtesy of P Ganz.

Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.

Media

– Linfocitos T

– MacrófagosCélulas espumosas (factor tisular*)

– CMLde la íntima “Activadas”(HLA-DR +)

– CMLde la Média Normales

CabezaFibrosa

Íntima

NúcleoLípidos

Luz

Anatomía de la Placa Aterosclerótica

Rico enLípidos

FIBROSIS

Reparativo/Estabilizante

Desestabilizante

MCS y síntesis de la matriz

Lípidos e Inflamación

Immune components of the atherosclerotic plaque

Bonetti PO, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:168.

Tipos de Lipoproteínas e Inflamación

Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000;149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.

HDLLDLQuilomicrones,VLDL, y sus remanentescatabólicos

> 30 nm 20–22 nm

Potencialmente pro-inflamatorios

9–15 nm

Potencialmente anti-inflamatorios

LDL

LDL

LDL Modificadas inducen al Macrófago a liberar citokinas que estimulan la expresión de moléculas de adhesión en las Células Endoteliales

Nathan CF. J Clin Invest 1987;79:319-326.

Endotelio

Luz VascularMonocito

LDL Modificada

Macrófago

MCP-1

MoléculasAdhesión

Citokinas

Íntima

LDL

LDL

Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.

Endotelio

Luz VascularMonocito

LDL Modificada

Macrófago

MCP-1MoléculasAdhesión

Citokinas

Inhibición de las Moléculas de Adhesión

Íntima

HDL InhibeOxidación

de LDL

HDL Inhibe Expresión Moléculas Adhesion

Célula Espumosa

HDL Promueve Flujo Colesterol

Se demuestra presencia de células inflamatorias en la placa de ateroma

Contribuye a formular la hipótesis que la arteriosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica

Proceso inflamatorio vascular

� Producción citocinas� Interleucina-1 (IL-1)� Interferón-γ (IFN-γ)� Factor Necrosis Tumoral-α (TNF-α)

� Inducen síntesis y liberación IL-6� Estimula la síntesis hepática de reactantes de

fase aguda como PCR, Proteína amiloide A, Fibrinógeno ...

The interleukin-6 receptor as a target for prevention of

coronary heart disease: a mendelian randomisation

analysis.

Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R

MR) Consortium, Hingorani AD, Casas JP.

Lancet 2012 Mar 31;379(9822):1214-24

Elevación en sangre de citocinas

� Se utiliza como marcador del riesgo de enfermedad cardiovascular

Slide Source:Lipids Onlinewww.lipidsonline.org

Valor Valor PredictivoPredictivo de PCR y de PCR y Otros MarcadoresOtros MarcadoresInflamatoriosInflamatorios: LDL <130 mg/: LDL <130 mg/dLdL

Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342:836-843.

4

3

2

1

1Rie

sgo R

elat

ivo d

e Eve

nto

s Coro

nar

ios

Futu

ros

Cuartil de Marcador Inflamatorio

hs-PCR

2 3 4

SAA

IL-6

sICAM-1

Puntos clave

� Los nuevos marcadores de enfermedad cardiovascular añaden un valor predictivo independiente a los factores de riesgo tradicionales

� La PCR es un marcador de inflamación inespecífico que, en individuos sanos, se asocia a la incidencia futura de eventos cardiovasculares

� Este factor de riesgo parece ser más importante en los subgrupos de alto (>20%) y bajo (<10%) riesgo CV según la escala de riesgo de Framingham.

� Variación intraindividual de 1.2 mg.

� Cambios de un 120% a un 175% para ser valorado como “cambio real”.

� Para evitar estas variaciones se deberían analizar como mínimo 10 muestras en cada paciente.

PloS Medicine 2010; 7: 1-5

SEGURIDAD DE LA MEDIDA DE LA PCRhs

Valor Predictivo de PCR y Otros Marcadores

Inflamatorios: LDL <130 mg/dL

Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342:836-843.

4

3

2

1

1Rie

sgo R

elat

ivo d

e Eve

nto

s Coro

nar

ios

Futu

ros

Cuartil de Marcador Inflamatorio

hs-PCR

2 3 4

SAA

IL-6

sICAM-1

Concentración Plasmática de TNF-α y Riesgo de

Eventos Coronarios Recurrentes

Ridker PM et al. Circulation 2000;101:2149-2153.2000 Lippincott Williams & Wilkins.

2.5

2.0

1.5

1.0

0–2.47(1º–50º)

Rie

sgo R

elat

ivo

Concentración TNF-α, pg/mL (percentil de control de distribución)

2.48–3.05(51º–75º)

3.06–4.17(76º–95º)

4.18+(>95º)

Resumen

� La inflamación desempeña un papel importante en el inicio y en la evolución de la aterosclerosis

� La ruptura de la placa de ateroma induce la activación de las plaquetas iniciándose el proceso hemostático

� Existe estrecha relación entre la hemostasia y el proceso inflamatorio

Agentes causalesInfecciones (Virus, Bacterias)Componente AUTOINMUNETóxicos (Sílice, Solventes orgánicos)

BackgroundGenético

Integración en el ADN; Mutacionesen genes reguladores

Cambio fenotípico en células diana

Células Inmunes Fibroblastos Células endoteliales

Linf. B Linf. T

Autoanticuerpos

InmunidadCelular

FIBROSIS TISULARAlteraciones Vasculares

Linf. T α/β,γ/δδδδ; TGF-β (+)TNF-α (-); IFN-γ (-); IL-1 (+/-);

IL-4 (+); IL8 (+); CTGF (+)

Activación PromotorGen colágeno I y III

Aumento expresiónGen Colágeno

Activación Cél. Endotelial

Agreg. Plaquetar; PDGF (+); TGF-β (+);Hiperplasia miointimal: CTGF (+);

↑↑↑↑ Niveles NO; ↑↑↑↑ Nivels Endotelina 1

Hipoxia Tisular

Infección y Arteriosclerosis

� Detección del agente infeccioso en las lesiones

� Estudios serológicos� Agentes infecciosos implicados:

� Infección dental crónica (estreptococos y actimomicetales)

� Virus herpes simplex� CMV� Chlamydia peumoniae� Helicobacter pilori

Relación entre infección y aterosclerosis

CMV V. Herpes Chalmydia Pneum.

*Datos sero-epidemiológicos

+ - +

*Patógeno en la placa + - +

*Aterosclerosis en animales + + +/-

*Prueba de causalidad - - -

*Tratamientoanti-microbiano

+/- - +/-

Antigens of atherosclerosis

Exogenous antigensAutoantigens

LDLHeat-shock protein 60

BacteriaVirus

Posible autoimmune and infectous immune mechanisms participatingin the development of atherosclerosis

MECANISMOS AUTOINMUNES

Establecimiento de una reacción inmune-fibrótica crónica contra la pared vascular.

� Anticuerpos anti-Hsp65 (proteína de shock térmico).

� Anticuerpos anti-cardiolipina y otros fosfolípidos.

� Anticuerpos anti-gangliósidos (anti-GM3L).

� Anticuerpos anti-LPC

� Anticuerpos anti-OxLDL.

�Anticuerpos anti-proteínas del citoesqueleto

Autoantibody against oxidised LDL and progression

of carotid atherosclerosis.

Salonen JT, Yla-Herttuala S, Yamamoto R, Butler S,

Korpela H, Salonen R, Nyyssonen K, Palinski W,

Witztum JL.

Lancet. 1992 Apr 11;339(8798):883-7.

Antibodies to cytoskeletal proteins in sera of

patients with angiographically assessed coronary

artery disease.

Nikkari ST, Solakivi T, Sisto T, Jaakkola O.

Atherosclerosis. 1993 Jan 4;98(1):11-6.

Atherosclerosis

Association of serum antibodies to heat-shock protein

65 with carotid atherosclerosis.

Xu Q, Willeit J, Marosi M, Kleindienst R,

Oberhollenzer F, Kiechl S, Stulnig T, Luef G, Wick G.

Lancet. 1993 Jan 30;341(8840):255-9.

Papel de “heat shock proteins” en aterosclerosis

Xu Q. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1547

Interaction of antibodies against cytomegaloviruswith heat-shock protein 60 in pathogenesis ofatherosclerosis

Bason C, Corrocher R, Lunardi C, Puccetti P,Girelli D, Navone R, Beri R, Millo E, Margonato A, Martinelli N,Puccetti A.

Lancet. 2003 Dec 13;362(9400):1971-7.

Conclusión: Durante la infección por CMV, los Ac. contra el virus pueden cross-reaccionar con Hsp 60 y causarapoptosis de células endoteliales (no activadas). EventoPrimario en la patogénesis de la aterosclerosis.

Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosisin systemic Lupus erythematosus

Roman MJ, Shanker BA, Davis A, Lockshin MD,

Sammaritano L, Simantov R, Crow, MK, Schwartz JE,

Paget SA, Devereux RB, Salmon JE

N Engl J Med. 2003 Dec 18; 349:2399-2406.

Relación marcadores inflamatorios y placa

arteriosclerótica en LES

VariableLímite Sup. Normalidad

% excesoLímite Sup. Normalidad

Pac. Sin placa(N=124)

Pac.Con placa(N=73)

p

PCR (mg/dl) 3.0 41.5 4.9 ±±±±7.4 5.9 ±±±±9.0 0.31

IL-6 (pg/dl) 5.0 54.1 8.8 ±±±±15.9 6.2 ±±±±7.1 0.34

TNF (ng/ml)Receptor p55

1.7 35.5 1.6 ±±±±0.85 1.9 ±±±±1.6 0.66

Receptor p75 5.5 25.7 5.5 ±±±±11.8 4.3 ±±±±2.6 0.58

CD40-L (ng/ml) 15.0 17.9 11 ±±±±8.3 9.9 ±±±±7.5 0.44

ICAM-1 (ng/ml) 103 65.4 124 ±±±±47 151 ±±±±214 0.72

VCAM-1 (ng/ml) 714 22.3 693±±±±273 720 ±±±±267 0.41

El proceso de ATEROSCLEROSIS ocurre prematuramente en pacientes con LES y es independiente de los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular.

Preclinical Carotid Atherosclerosis in Patients withRheumatoid Arthritis

Mary J. Roman, MD; Elfi Moeller, AB; Adrienne Davis, AB; Stephen A. Paget, MD; Mary K. Crow, MD; Michael D. Lockshin, MD; Lisa Sammaritano, MD; Richard B. Devereux, MD; Joseph E. Schwartz, PhD; Daniel M. Levine, PhD; and Jane E. Salmon, MD

Ann Intern Med. 2006;144:249-256.

� La AR se asocia con un incremento de mortalidad y morbilidad de enfermedad CV independientemente de los factores de riesgos tradicionales

� La causa de la aterogenicidad en esta población puede ser la inflamación crónica y posiblemente la severidad de la enfermedad

¿Existe alguna asociación entre la

prevalencia de placas ateroscleróticas

carotideas en pacientes con AR y los

niveles circulantes de autoanticuerpos:

Factor Reumatoide

Anti-péptido cíclico citrulinado (CCP)

ANAs ?

Preclinical Carotid Atherosclerosis in Patients with Rheumatoid Arthritis

La placa carotidea se encontró en AR:49% de pacientes con FR+46% de pacientes con FR –42% anti-CCP +44% anti-CCP –

Pendientes de comprobar si las terapias modificadoras de enfermedad que han funcionado en signos y síntomas de artritis también son capaces de disminuir la prevalencia de arteriosclerosis

P=0.78

P=0.84

Preclinical Carotid Atherosclerosis in Patients with Rheumatoid Arthritis

MARCADORES DE RIESGO BIOLÓGICO DE ATEROSCLEROSIS

� Marcadores inflamatorios:� Citokinas: IL-6, TNF-α� Reactantes de fase aguda:

� Proteína C-reactiva� Amiloide A Sérico� Fibrinógeno, Factor VIII

� Móleculas de adhesión celular: ICAM-1, P-selectina, E-selectina

� Factores coagulación: � Dímero D� Inhibidor del Activador de Plasminógeno-1

� Inhibidores endógenos Sintasa Óxido Nítrico (NOS):� Dimetilarginin Asimétrica (ADMA)

� Proteínas de choque térmico: hsp 60 y hsp70� Metaloproteinasas: MMP 1 y 9

Estrategias anti-inflamatorias para eltratamiento cardiovascular

CONCLUSIONES

� El proceso inflamatorio ha demostrado presentar un papel clave como mediador de la aterosclerosis y como desencadenante de los eventos cardiovasculares

� Queda por demostrar si la terapia anti-inflamatoria presentará un papel en la prevención de eventos cardiovasculares