MONOGRÁFICO

Beta-2 adrenérgicos. Efectos secundarios. Yatrogenia

J. Allende González, L. Colubi Colubi y J. Martínez González-Río

Servicio de Neumología. Hospital Covadonga. Oviedo.

Un gran número de pacientes afectos de asma bronquial oenfermedad pulmonar obstructiva crónica precisan utilizaragonistas beta-2, fármacos que han mejorado la calidad devida de estos enfermos. Su acción broncodilatadora es rápiday eficaz y han demostrado ser unos fármacos seguros a lasdosis habitualmente empleadas en clínica. Pueden, sin embar-go, dar lugar a ciertos efectos indeseables, los más importan-tes de los cuales son temblor, taquicardia sinusal y nerviosis-mo, que son más aparentes cuando se utilizan a dosis altas ypor vías diferentes a la inhalatoria. Su empleo debe ser cuida-doso en caso de enfermedad cardiovascular e hipertiroidismo.La posible asociación entre agonistas beta-2 inhalados y au-mento en la mortalidad por asma, motivo de numerosas publi-caciones en los últimos años, podría ser tan sólo reflejo de uninadecuado control de la enfermedad, siendo importante ins-truir a los pacientes en el manejo de los inhaladores y adver-tirles del significado que puede tener la necesidad creciente delos mismos.

Arch Bronconeumol 1993; 29:96-100

Beta-2-adrenergic drugs. latrogenic secondaryeffects

A large number of patients with bronchial asthma or chronicobstructive pulmonary disease require the use of beta-2 ago-nists, drugs which have improved the quality of life of thesepatients. The bronchodilatory action of these drugs is rapidand effective and they have been demonstrated to be safedrugs at the doses normally used in clinical conditions. Cer-tain undesirable effects may take place, however, with themost important being trembling, sinusal tachycardia, and ner-vousness which are more apparent when high doses given atroutes other than inhalation are used. Their use must becareful in cardiovascular disease and hyperthyroidism. Thepossible association between inhaled beta-2 agonists and anincrease in death by asthma, reported in numerous publica-tíons in recent years, may oniy reflect inadequate diseasecontrol. Thus, it is important for patients to be instructed inthe management of the inhalers and warn them of the signifi-cance of the growing need for the same.

Introducción

Dentro del arsenal terapéutico con que el médico seenfrenta a la enfermedad obstructiva de la vía aérea,reversible o fija, los agonistas beta-2 ocupan un lugarprincipal. Sin embargo, su acción beneficiosa no debehacernos olvidar su capacidad para producir efectossecundarios desfavorables de cuyo análisis nos vamosa ocupar a continuación.

En primer lugar, es preciso hacer algunas considera-ciones acerca de los receptores beta-2 adrenérgicos, dela naturaleza molecular de sus agonistas y del meca-nismo de interacción entre ambos.

Los receptores adrenérgicos juegan un papel funda-mental en la regulación del tono del músculo lisobronquial'. Desde su primera clasificación por Ahi-quist en 1948 hasta la actualidad se ha avanzadonotablemente en su conocimiento y hoy se sabe quehay diversos subtipos. Los que ahora nos ocupan, losreceptores beta-2, se localizan en las membranas delas células musculares lisas en vías aéreas, vasos san-guíneos, vías genitourinarias y tracto gastrointestinal2.

Se ha detectado también su presencia en el músculocardíaco3. Estudios sobre corazones humanos han de-mostrado que los receptores beta-2 se encuentran enla aurícula y ventrículo izquierdos en una relación conlos beta-1 de 35/65 y en la aurícula derecha en unarelación de 50/504.

En el aparato respiratorio, y por técnicas autorra-diográfícas, se ha observado que los receptores beta-2se encuentran en el músculo liso de toda la vía aérea,con densidad decreciente a medida que disminuye sucalibre en las glándulas submucosas, en las célulasepiteliales respiratorias, en las paredes alveolares (uni-dos probablemente a los neumocitos tipo I y a lascélulas endoteliales capilares) y, por último, en diver-sas células inflamatorias como macrófagos alveolares,mastocitos, eosinófilos, neutrófilos y linfocitos5.

Los receptores beta están formados por cadenaspolipeptídicas unidas a la membrana celular, dondeestablecen íntima relación con el sistema de la adenil-ciclasa que cataliza la conversión del ATP en AMPcíclico6 7. El AMP cíclico, a través de una proteín-quinasa, es capaz de poner en marcha diversos aconte-

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cimientos intracelulares que, a la larga, son los respon-sables de los efectos fisiológicos y adversos ligados alos agonistas beta-2.

El receptor consta de tres subunidades: una situadapor dentro de la membrana que interacciona con laproteína G, a través de la cual se pone en marcha elmecanismo de la adenilciclasa; otra, de carácter lipofí-lico, localizada en el espesor de la membrana con laque interacciona el agonista; y una última por fuera dela superficie celular6.

La estructura química de los agonistas beta-2 derivade la molécula original de las mismas simpaticomimé-ticas (fig. 1), formada por un anillo bencénico unido aun grupo etanolamina. La presencia de radicales OHen el anillo bencénico origina un grupo catecol y for-ma la estructura básica de las catecolaminas.

La introducción de diferentes radicales y/o la susti-tución de algunos de ellos por otros en la moléculaoriginal da lugar a derivados con distinta afinidad porsus receptores y diferente susceptibilidad a las víasmetabólicas encargadas de su degradación. Todo ellose traduce en cambios en su intensidad de acción ypuede explicar las diferencias en la aparición de efec-tos secundarios para cada uno de los agonistas beta-adrenérgicos.

Dar una descripción detallada de los radicales queforman los diversos agonistas beta-2 escapa del propó-sito de esta revisión, pero sí se pueden hacer lassiguientes generalizaciones acerca de la relación es-tructura-actividad7:- La introducción de un átomo de cloro en posi-

ción 2 da lugar a derivados con igual afinidad porreceptores de músculo liso bronquial y de músculocardíaco. Si en este caso, el radical R3 se sustituye poruna cadena hidrocarbonada, sobre todo si ésta tieneun extremo polar, se logra una mayor afinidad por losreceptores beta-2.- Si en R2 se coloca un radical alquilo se consiguen

compuestos menos activos pero más específicos sobrelos receptores beta-2.

- Sustituyendo el grupo catecol por otros gruposmás estables se consiguen compuestos menos activospero con una mayor duración de acción. Para algunosderivados como las saligeninas (salbutamol), esta mo-dificación es suficiente para conseguir especificidadbeta-2, mientras que para otros como los resorcinoles(terbutalina, fenoterol, orciprenalina) se requieren ca-denas alquílicas en R3 para lograr dicha especificidad.

En cuanto a los efectos secundarios de los agonistasbeta-2, se harán en primer lugar algunas consideracio-nes generales para pasar luego a una descripción deta-llada de los más importantes.

Consideraciones generales

Las reacciones adversas a los fármacos inhaladospueden ser de dos tipos8:

Tipo I o dosis-dependiente, que guarda relación conla naturaleza química del medicamento y con su do-sis. Es el tipo más frecuente en el caso de los agonistasbeta-2.

CH —— CH —— NH

R1 R2 R3

Fig. 1. Estructura química de los agonistas beta-2.

Tipo II o de idiosincrasia, que no depende de ladosis y sí aparece de manera impredecible en ciertosindividuos especialmente predispuestos, probable-mente por un mecanismo alérgico.

Debe tenerse en cuenta, además, que los efectossecundarios de los agonistas beta-2 pueden ser debi-dos al propio fármaco, a otros constituyentes de sussistemas de administración (inhaladores presurizados(MDI) o sistemas de aerosolización), tales como pro-pelentes, surfactantes o conservantes, o a determina-das características organolépticas de los mismoscomo, por ejemplo, la osmolaridad8.

La frecuencia e intensidad de los efectos adversosdebidos a los agonistas beta-2 dependen de la dosisutilizada, de su selectividad o no por los receptoresbeta-2 y de la vía utilizada para su administración.Cuando se administran por vía inhalatoria, los efectossecundarios son menos frecuentes con los MDI quecon los nebulizadores y aparecen con mayor facilidadsi se dan por vía sistémica, más por vía parenteral quepor vía oral9.

No hay que olvidar, por último, la posibilidad deque determinados fármacos utilizados habitualmenteen el tratamiento de la obstrucción de la vía aéreapotencien la toxicidad de los agonistas beta-2, talcomo ocurre con las teofilinas10.

En el caso concreto de las teofilinas, la explicaciónde este hecho podría residir en que éstas tambiénproducen aumento del AMP cíclico, vasodilatación ehipopotasemia. No está claro, si la mencionada in-teracción produce en el hombre los mismos efectosque los observados en el animal de experimentación10.

Efectos secundarios debidos a los sistemas deinhalación

La mayoría de las sustancias utilizadas como prope-lentes en los MDI son compuestos fluorocarbonadoscuyos efectos adversos derivan, por un lado, de suacción sobre la capa de ozono de la atmósfera y, porotro, de su capacidad para sensibilizar el miocardio alas catecolaminas circulantes, al menos en los anima-les de experimentación4-8. Sin embargo, los nivelessanguíneos de compuestos fluorocarbonados despuésdel uso de MDI son muy pequeños, con un pico a los20 segundos y desaparición rápida del plasma, por loque es muy poco probable que contribuyan de un

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modo significativo a los efectos adversos de los siste-mas de inhalación, excepto cuando éstos se utilizan endemasía4.

En cuanto a los conservantes de las soluciones ne-bulizadoras, la mayoría de ellos (EDTA, metabisulfi-to, benzalconio) son capaces de inducir broncocons-tricción en sujetos asmáticos e, in vitro, muestran unaacción deletérea sobre el funcionalismo de los ciliosrespiratorios8.

En los sistemas de aerosolización, las sustanciasacidas pueden también producir broncoconstricciónen un grado directamente proporcional a la concentra-ción de iones hidrógeno. El mismo fenómeno puedeser producido por los cambios de osmolaridad en lassoluciones nebulizadoras, aunque la vía aérea toleraun amplio rango de osmolaridades. No hay que olvi-dar además que la osmolaridad de la solución incluidaen el reservorio puede aumentar durante el proceso denebulización8.

Toxicidad propia de los agonistas beta-2

En líneas generales, los agonistas beta-2 han demos-trado su inocuidad cuando se utilizan a las dosishabitualmente empleadas con fines broncodilatado-res. Hay incluso casos descritos de ingesta masiva delos mismos sin aparentes efectos secundarios.

Efectos sobre el corazón

No disponemos de estudios amplios sobre los efec-tos secundarios de los agonistas beta-2 en la esferacardiológica". De la revisión sobre la literatura exis-tente se desprende que resultan más frecuentes con laadministración oral o parenteral que cuando se utili-zan la vía inhalatoria.

Por otro lado, resulta difícil dilucidar si la apariciónde efectos secundarios sobre el corazón es debidaexclusivamente a los agonistas beta-2 o si está influen-ciada por situaciones tales como el empleo de otrosmedicamentos, las alteraciones electrolíticas séricas aque pueden dar lugar, la existencia de hipoxemia o laedad avanzada.

En líneas generales, los efectos adversos cardiológi-cos de los beta-2 se concretan en trastornos del ritmoy dolor coronario4' "•12.

El trastorno del ritmo más frecuente es la taquicar-dia sinusal, cuya frecuencia de aparición es variablesegún las distintas series. Resulta más frecuente enpacientes con enfermedad cardiovascular subyacente9

y puede ser explicada por dos mecanismos4-":1) Estimulación directa de los receptores beta-2 lo-

calizados en el corazón.2) Reflejo mediado por barorreceptores en respues-

ta a la vasodilatación inducida por la activación de losreceptores beta-2 vasculares con la consiguiente dis-minución de las resistencias periféricas.

Se han descrito también complejos ventricularesprematuros en pacientes con EPOC4 y fíbrilación au-ricular con respuesta ventricular rápida en un pacien-te al que se administró salbutamol con espaciador13.

Debe señalarse que la percepción de los trastornosdel ritmo viene determinada por diferencias en lasusceptibilidad de cada sujeto y que la medición delpulso y de la tensión arterial no son parámetros ade-cuados para valorar los efectos cardiovasculares de losagonistas beta-2, pues pueden permanecer práctica-mente inmodificados a pesar de que aumente el gastocardíaco y disminuyan las resistencias periféricas4.

Los efectos secundarios cardiológicos de los agonis-tas beta-2 resultan más evidentes cuando tienen ade-más actividad beta-1. En un principio, se esperó unamenor toxicidad cardíaca de estos fármacos, pero estapresunción no se ha visto corroborada con el tiempo.En particular, su capacidad para producir arritmiasdepende, además de la estimulación directa de recep-tores cardíacos y de una respuesta refleja a la vasodi-latación, de una activación del sistema renina-angio-tensina-aldosterona y de la producción de alteracioneselectrolíticas del tipo de la hipopotasemia10.

El segundo efecto cardíaco de los agonistas beta-2en frecuencia lo constituye la posibilidad de desenca-denar crisis de angina e incluso infarto de miocardio,sobre todo en pacientes con antecedentes de cardiopa-tía isquémica. Se han encontrado lesiones de necrosismiocárdica en pacientes a los que se les administróagonistas con actividad beta-1 y beta-2, pero tambiénse ha descrito la aparición de isquemia miocárdica enpacientes sometidos a tratamiento con agonistas be-ta-2 puros inhalados en aerosol12 y de infarto de mio-cardio en casos de tratamiento con salbutamol endo-venoso". Este efecto resulta más acentuado cuando secombinan con las teofílinas10. La posibilidad de apari-ción de necrosis miocárdica disminuye con la repeti-ción de dosis, lo cual podría traducir un efecto adapta-tivo del miocardio a la hipoxia10. La presencia decardiopatía isquémica guarda relación con la taquicar-dia, pues ésta supone un acortamiento de la diástole y,por ende, una limitación en el tiempo de perfusión dellecho coronario12. Esta eventualidad obliga a utilizarlos agonistas beta-2 con especial cuidado en los pa-cientes de mayor edad y en aquéllos con antecedentesde isquemia miocárdica.

Dentro de la esfera cardiovascular, debemos men-cionar también la capacidad de producir un aumentoen las cifras de tensión arterial y la posibilidad deaparición de edema pulmonar en casos de parto pre-maturo tratados con salbutamol endovenoso9.

De particular interés, por sus implicaciones clíni-cas, es la posible relación entre toxicidad cardíaca delos agonistas beta-2 y el incremento en las muertes porasma detectadas en diversas épocas y en diferentespaíses. Esta asociación ha sido defendida por diversosautores, pero no hay que perder de vista el hecho deque el consumo de estos medicamentos se ha incre-mentado en 10 veces o más durante los últimos añossin que la mortalidad por asma, globalmente conside-rada, haya aumentado de un modo paralelo9.

La primera epidemia de muertes por asma de la quese tiene constancia ocurrió en Inglaterra y Gales acomienzos de la década de los 60 y se puso en relacióncon el uso de aerosoles de isoprenalina, un agonista

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con actividad beta-1 y beta-2. En Nueva Zelanda,entre 1977 y 1981 la mortalidad por asma se triplicó yello se atribuyó al empleo de agonistas beta-2 puros enaerosoles. También en otros países del ámbito occi-dental, y sin llegar a alcanzar características epidémi-cas, se ha detectado un aumento en los casos de muer-te por asma y a veces se ha implicado a los agonistasbeta-2.

Resulta difícil determinar cual es la causa de laasociación entre el uso de agonistas beta-2 y asma deevolución fatal. Quizás la mejor manera de definirlaes decir que el azar puede ser excluido como únicaexplicación de la misma14, pero sus mecanismos ínti-mos se desconocen y pueden ser múltiples. Se hanmencionado los siguientes15:- La causa última de muerte sería el efecto del

agonista beta-2 sobre el miocardio hipoxémico, ya queestos fármacos no corrigen e incluso pueden agravar lahipoxemia.- El uso excesivo de agonistas beta-2 es sólo un

reflejo de que resultan insuficientes para la gravedadde un paciente dado. Esto, unido a que pueden existiramplias variaciones en la percepción de la disnea yrápidas oscilaciones en la obstrucción al flujo aéreo alo largo del día, puede suponer un retraso en la instau-ración de un tratamiento más agresivo y llevar a de-terminados pacientes a situaciones de grave compro-miso vital.

Este podría ser uno de los mejores ejemplos deyatrogenia por el uso de agonistas beta-2 y probable-mente lo más prudente sea considerarlo así, pues elpaciente se verá beneficiado de una adecuada infor-mación acerca del uso de estos fármacos15 y, sobretodo, del significado que tiene el aumento en la fre-cuencia de su uso.

Se ha relacionado también el riesgo de muerte porasma con el empleo concomitante de teofílinas, perolos estudios encaminados a demostrar esta relación nohan arrojado resultados concluyentes14.

Temblor

Algunos autores" consideran el temblor como elefecto adverso más frecuente de los agonistas beta-2.

La producción de temblor no es debida a una esti-mulación directa del sistema nervioso central, sino aun desequilibrio entre la activación de grupos muscu-lares de respuesta lenta y rápida".

La percepción subjetiva de temblor varía de unosindividuos a otros en función de su nivel basal encada sujeto, de tal modo que cuanto mayor sea estenivel, menor será la apreciación subjetiva de un au-mento del temblor. Por ello, la evaluación rigurosa deeste efecto secundario requiere su cuantificación exac-ta para lo que se han diseñado instrumentos adecua-dos'6. La percepción del síntoma temblor disminuyecon el uso prolongado de agonistas beta-2, quizás porun aumento en su nivel basal.

Estas consideraciones explican las amplias oscila-ciones en las frecuencias de aparición de temblor re-gistradas en los diferentes estudios".

Determinados factores dietéticos pueden influir enla aparición de este efecto adverso. En un grupo depacientes tratados con procaterol se demostró que eluso de una dieta pobre en grasas disminuía en dosveces la frecuencia de aparición de temblor17. El mis-mo tipo de dieta parecía retrasar el comienzo de ac-ción del procaterol, pero no influía en su efecto máxi-mo ni en su duración de acción".

Efectos sobre el sistema nervioso central

La mayoría de los agonistas beta-2 atraviesan mal labarrera hematoencefálica, lo que limita sus efectossecundarios en la esfera del sistema nervioso central.Casi todos estos efectos desaparecen con el uso repeti-do y resulta incluso difícil atribuirlos exclusivamentea estos medicamentos.

No obstante, se ha descrito la aparición de altera-ciones del apetito, sensación de inquietud, nerviosis-mo e irritabilidad, cefalea, vértigo, midriasis y altera-ciones del sueño4'9'". La sensación de nerviosismoparece que se debe sobre todo a la percepción de tem-blor.

Sólo de modo ocasional se ha comunicado la apari-ción de reacciones psicóticas y de convulsiones, estasúltimas en una paciente de 7 años a la que se adminis-traron 7,5 mg de terbutalina por vía oral4-".

Efectos sobre el metabolismo

El efecto secundario metabólico más importante deluso de agonistas beta-2 es la producción de hipopota-semia, especialmente cuando se emplean por vía en-dovenosa. Este fenómeno puede ser importante endeterminadas situaciones, tales como la existencia decardiopatía subyacente o de hipoxia. Sin embargo,raramente se requiere tratamiento sustitutivo9. Secree que la hipopotasemia tiene que ver con una esti-mulación de los receptores beta-2 unidos al sistema deNa/K ATP-asa en el músculo esquelético, que condi-ciona una entrada de K a las células, más que conotros mecanismos, como la liberación de insulina".

Los agonistas beta-2 producen también un aumentode los niveles plasmáticos de glucosa, por estímulo dela glucogenolisis hepática y un incremento de la libe-ración de insulina por las células de los islotes pan-creáticos, efecto éste último que se acentúa con laadministración previa de glucosa. Sin embargo, sedesconoce la trascendencia clínica real de estos cam-bios que, probablemente, sea escasa. Son además efec-tos muy variables de unos individuos a otros.

Se ha descrito la posibilidad de cetoacidosis diabéti-ca precipitada por el uso de salbutamol endovenoso18.

En cuanto al metabolismo lipídico, no hay que olvi-dar que los receptores beta-2 median la producción delipolisis. En este sentido, se ha podido detectar unaumento en el nivel de ácidos grasos libres en volunta-rios sanos tratados con salbutamol endovenoso y tam-bién se ha registrado un aumento en las cifras deHDL-colesterol con el mismo medicamento adminis-trado por vía oral9.

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Agonistas beta-2 y embarazo

Los agonistas beta-2 por vía inhalatoria pueden serempleados con toda seguridad en el embarazo. No sepuede decir lo mismo de los preparados orales y pa-renterales que, al proporcionar mayores niveles ensangre, pueden ejercer una acción importante sobre lacontractilidad uterina.

Estudios realizados con salbutamol parecen demos-trar que no ejerce ninguna influencia sobre la dura-ción del parto ni sobre el peso del recién nacido. Sí seha demostrado una disminución del estriol sérico enmujeres tratadas con salbutamol endovenoso por par-to prematuro9.

Los agonistas beta-2 atraviesan la barrera placenta-ria, por lo que es probable que ejerzan algún efectosobre el metabolismo fetal, aunque los estudios eneste sentido son limitados. En ratas gestantes se hademostrado un aumento de la respuesta pancreáticafetal a la glucosa y una modificación del glucógenofetal hepático debidos al tratamiento crónico con sal-butamol9. Con el mismo medicamento, en fetos hu-manos se ha demostrado un aumento de los niveles dehormona del crecimiento, probablemente por una es-timulación directa de la hipófisis a través de recepto-res adrenérgicos".

Otros efectos secundarios

Se ha descrito la aparición de una broncoconstric-ción paradójica después de la administración de ago-nistas beta, sobre todo cuando carecen de especifici-dad beta-24.

También son capaces de producir hipoxemia que sepuede explicar por alteraciones en la relación ventila-ción/perfusión, ya que la dilatación de las vías aéreasda lugar a zonas con exceso de ventilación en relacióna su perfusión. En el caso de la administración por víainhalatoria, este efecto se puede potenciar por la libe-ración del agonista preferentemente en las unidadesmejor ventiladas. La caída en la Pa0¡ suele ser deescasa cuantía y tanto más intensa cuanto mayor sea

la PaC^ inicial. Se corrige de modo espontáneo enpoco tiempo, pero la administración suplementaria deoxígeno puede contribuir a minimizar este efecto4.

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