BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER DE CABEZA Y CUELLO

CMN MACIMSS

DR.ALBERTO LARA VEGA R5OQX

Teoría celular

• 1839 por Matthias Jakob Schleiden y Theodor Schwann. Postula que todos los organismos están compuestos

por células. Células derivan de otras precedentes. Funciones vitales emanan de la maquinaria celular. Interacción entre células ADN permite la transmisión de generación en

generación.Lodish et al. (2005). Biología celular y molecular. Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-06-1974-3. Tavassoli (1980). The cell theory: a foundation to the edifice of biology. American Journal of Patholology January; 98(1): 44..

CICLO CELULAR

Lodish et al. (2005). Biología celular y molecular. Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-06-1974-3. Tavassoli (1980). The cell theory: a foundation to the edifice of biology. American Journal of Patholology January; 98(1): 44..

ADN• PM del ADN es generalmente mayor que el

del ARN• Azúcar ADN es desoxirribosa• Base nitrogenada ADN es la Timina• Configuración espacial del ADN doble

helicoide.• Adenina y Guanina

International Human Genome Sequencing Consortium (2004). «Finishing the euchromatic sequence of the human genome.». Nature 431 (7011): pp. 931-45.

International Human Genome Sequencing Consortium (2004). «Finishing the euchromatic sequence of the human genome.». Nature 431 (7011): pp. 931-45.

Genoma humano

• 23 pares de cromosomas.• 22 pares de autosomas más 1 par de

cromosomas sexuales mosomas.• células somáticas de un organismo poseen en

su núcleo un total de 46 cromosomas (23 pares• Los gametos -óvulos y espermatozoides-

poseen una dotación haploide de 23 cromosomas

International Human Genome Sequencing Consortium (2004). «Finishing the euchromatic sequence of the human genome.». Nature 431 (7011): pp. 931-45.

International Human Genome Sequencing Consortium (2004). «Finishing the euchromatic sequence of the human genome.». Nature 431 (7011): pp. 931-45.

Cáncer

• Enfermedad genética compleja.• Acumulación de sucesos en el genoma, de

forma aditiva = Perdida del control del ciclo celular.

Fallas de corrección en la reparación ADN.Alt. Condensación, alineamiento, migración del

huso cromático.Alteración en los tiempos del ciclo.Falla en la apoptosis

Ho T, Wei Q, Sturgis EM. Epidemiology of carcinogen metabolism genes and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck 2007;7:682.

Ho T, Wei Q, Sturgis EM. Epidemiology of carcinogen metabolism genes and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck 2007;7:682.

Epidemiologia

MEXICO• 17.6% de la totalidad

(108,064) de neoplasias malignas. (RHNM) 2002.

• Carcinomas no melanociticos (62%).

• V.A. y D superiores (12%) Lringeo 42%, bucal 37%.

• G. tiroides (10%)

EU• 2006 2.9% del total de canceres.• 40,000 Dx 2001• 12,000 muertes• 1/3 son mujeres• Africanos- Americano vas blancos

(18,7 /13.4 casos x 100,000.• Edad media 40.• Alcohol – tabaco jovenes• VPH (16-18) Oroferinge• VEB nasofaringe

National cancer institute. Bethesda,MD, http/seer.cancer.gov/publications/CSR1 973_1998/2005.

Neoplasias malignas de la cabeza y el cuello de acuerdo al Registro Histopatológico de las Neoplasias en México en el 2002 (con datos del propio registro y cifras del INEGI).

VADS=12%

5.6 %Neoplasias malignas de la cabeza y el cuello de acuerdo al Registro Histopatológico de las Neoplasias en México en el 2002(con datos del propio registro y cifras del INEGI).

Susceptibilidad genética

• 10% de todos los cánceres tienen un fuerte componente hereditario.

• familiares de primer grado CON CCE 2-4.• 8 veces para los hermanos.• cáncer oral en el grupo de Ashkenazi fue por

lo menos dos veces mayor.• tales como el síndrome de Li-Fraumeni y la

anemia de Fanconi(TP53 y CHEK2 )

Tripathy CB, Roy N. Meta-analysis of glutathione S-transferase M1 genotype and risk toward head and neck cancer. Head Neck 2006;28:217.

•tibles debido a pequeños tamaños de muestra para una mayoría de estos estudios.6 GSTM1 genotipo nulo parece ser el más consistente marcador de la susceptibilidad

•Tres meta-análisis con cerca de 25 estudios en cada uno mostró que el genotipo GSTM1 nulo confiere un 20% a 50% aumentó significativamente

•alelo Val variante del polimorfismo CYP1A1 Ile462Val es otro fabricante de la susceptibilidad bastante consistente para la CECC, con un 35%

•los polimorfismos en los genes ADH1B y ALDH2 se asociaron con CECC e interactuar de forma significativa con el consumo de alcohol.

Alteraciones citogenéticas

MUTACIONES

AMPLIFICACION

REARREGLOS GENETICOS

ANORMALIDADES CROMOSOMICAS

Brzoska PM, Levin NA, Fu KK, et al. Frequent novel DNA copy number increase in squamous cell head and neck tumors. Cancer Res 1995;55:3055

deficiencias en la capacidad de reparación del

ADN

control del ciclo celular

apoptosis,

DESGASTE DE

TALOMEROS

FACTORES AMBIENTALESGENETICOS

ONCOGENESIS

Alteraciones citogenéticas

Alteraciones citogenéticas

Pérdida de los cromosomas 3p, 5q,

8p, 9p, 18q, 21q.interrupción cromosómicas en 1p22 , 3p21, 8p11 y 14q disminución de radiosensibilidad.pérdida de 18q pueden pobre prognosis.Amplificación genómica en la región 11q13 puede y específico del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

Chung CH, Ely K, McGavran L, et al. Increased epidermal growth factor receptor gene copy number is associated with poor prognosis in head and neck squamous cell carcinomas. Clin Oncol 2006;24(25):4170.

Oncogenesis• Protooncogenes• Oncogenes1. Factores de crecimitno.2. Receptores de factores de crecimietno3. Trasductores de señales con actividad cinasa4. Factores nuecleares.• Nuemro minimo de mutaciones 4-6

Callender T, El-Nagger AK, Lee MS, et al. PRAD-1 (CCND1)/cyclin D1 oncogene amplification in primary head and neck squamous cell carcinoma. Cancer 1994;74:152.

Renan MJ. How many mutations are required for tumorigenesis? Implications from human cancer data. Mol Carcinog 1993;7:139.

ciclina D1 (PRAD1; CCND1). • amplificación de 11q13 • la ciclina D1 se amplificó consistente en aproximadamente el 30% de los CCyC• progresión del cáncer humano RET•Codifica receptor de factor de crecimiento•Ca. Tiroides

Her 2 neu.Receptor de factor de crecimiento epidérmico•Ca. Glándulas salivales

p53•Cromosoma 17p13 •Codifica una fosfoproteína vigilancia proliferación y muerte celular•mutaciones perjudiciales de p53 eran un marcador pronóstico independiente y predijo un peor resultado en la resección quirúrgica primaria

RAS•Protena de membrana RAS envia señales de creimiento al nucleo mediante activacion de proteincinasas

C –myc•Codifica proteinas presentes en en nucleo procesos de regulacion genetica se expresaen celulas en proliferacion

EGFR,Las alteraciones del tipo II de TGF-I receptor .receptores de ácido retinoico (RAR) han sido implicados en la regulación del crecimiento negativo de CECC

Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, et al. p53 mutations in human cancer. Science 1991;253:49.

Okami K, Reed AL, Cairns P, et al. Cyclin D1 amplification is independent of p16 inactivation in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogene 1999;18:3541.

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Chung CH, Ely K, McGavran L, et al. Increased epidermal growth factor receptor gene copy number is associated with poor prognosis in head and neck squamous cell carcinomas. Clin Oncol 2006;24(25):4170.

Modelos moleculares de progresión

Las pérdidas que ocurren más tarde en la progresión, como 11q, 13q, 14q, y 18q y

pérdida de la proteína de p27

pérdidas tempranas en 3p14 y 9p21

puede persistir en las lesiones premalignas

de 17de p53 se ven en la

progresión de la preinvasiva a lesiones

amplificación de la ciclina D1 y la

inactivación de p16lesiones invasivas

Tokumaru Y, Yamashita K, Osada M, et al. Inverse correlation between cyclin A1 hypermethylation and p53 mutation in head and neck cancer identified by reversal of epigenetic silencing. Cancer Res 2004;64(17):5982.

Califano J, van der Riet P, Westra W, et al. A genetic progression model for head and neck cancer: implications for field cancerization. Cancer Res 1996;56:2488.

Ha PK, Benoit NE, Yochem R, et al. A transcriptional progression model for head and neck cancer. Clin Cancer Res 2003;9:3058.

En lesiones de la cavidad oral

Perdida 3p o 9p

Aproximadamente el 100%

progresa.

A de 3 a 5 años.

probabilidad de 44% a 71%

S/Ant.

Rosin MP, Lam WL, Poh C, et al. 3p14 and 9p21 loss is a simple tool for predicting second oral malignancy at previously treated oral cancer sites. Cancer Res 2002;62:6447

Ha PK, Benoit NE, Yochem R, et al. A transcriptional progression model for head and neck cancer. Clin Cancer Res 2003;9:3058.

•la probabilidad de un individuo lesión progresa si la pérdida de 3p y 9p es los rangos actuales de 44% a 71% en pacientes sin antecedentes de cáncer de antes

•si la pérdida de 17p o p53 mutación está presente en estas lesiones tempranas, la probabilidad de progresión a cáncer en 10 años se acerca al 80%

•Px con cáncer previo•Pérdida de 3p o 9p, o ambos.•aumento 26,3 veces desarrollar 2dos CA

•60% de los pacientes con pérdida de heterocigosidad desarrollan un segundo primario en 2 años.

Guo Z, Yamguchi K, Sanchez-Cespedes M, et al. Allelic losses in OraTest-directed biopsies of patients with prior upper aerodigestive tract malignancy. Clin Cancer Res 2001;7:1963.

Epstein JB, Zhang L, Poh C, et al. Increased allelic loss in toluidine blue-positive oral premalignant lesions. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003;95:45.

Cambios genéticos clonales (pérdida de heterozigosidad o inestabilidad de microsatélites). 80% pacientes con CA. cabeza y cuello.

Virus del Papiloma Humano

250 Px.PCR de VPH en Ca. cabeza y el cuello.VPH se detectó en aproximadamente el 25%

de las lesiones. > orofaringe

Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al. Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2000;92:709.

Inestabilidad cromosómica

Cancerización de campo• Zonas de tejido que contiene células con alt.

genéticas o epigenéticas. • Proviene de precursores monoclonales y no

muestra crecimiento invasivo • Es preneoplásico aberraciones histológicos

característicos de la displasia.• Una leucoplasia es la manifestación clínica de un

campo.• Puede ser la fuente de recurrencias locales y

segundos tumores primarios. Braakhuis BJ, Tabor MP, Kummer JA, et al. A genetic explanation of Slaughter's concept of field cancerization: evidence and clinical implications. Cancer Res 2003;63:1727.

Slaughter DL, Southwick HW, Smejkal W. Field canceritation in oral stratified squamous epithelium: clinical implications of multicentric origin. Cancer 1953;6:963.

Clínicamente. - Una recidiva local < 2 cm de distancia o se produce dentro de los 3 años del tumor primario. - Segundo primario a más 2 cm del primario o despues de 3 años.

Cambios el cromosoma 9pDisminución de la citoqueratina 4

Cambios genéticos adicionales

Aparición de cáncer en un campo

Slaughter DL, Southwick HW, Smejkal W. Field canceritation in oral stratified squamous epithelium: clinical implications of multicentric origin. Cancer 1953;6:963.

Partridge M, Pateromicelakis S, Phillips E, et al. Profiling clonality and progression in multiple premalignant and malignant oral lesions identifies a subgroup of cases with a distinct presentation of squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 2001;7:1860.