BUPROPIÓN (DCI) Calificación(*): APORTA EN SITUACIONES CONCRETAS Fecha de evaluación: marzo, 2009. Nueva indicación: tratamiento de episodios de depresión mayor Marca registrada (Laboratorio): Elontril® (Glaxo Smithkline) Presentación: comprimidos de liberación modificada (150 mg y 300 mg) Fecha autorización (procedimiento): marzo, 2007 (centralizado) Condiciones de dispensación: Receta médica (incluído en oferta SNS en septiembre, 2008) Grupo Terapéutico: N06AX. Otros antidepresivos Coste tratamiento/día comparativo: Principio activo ................................................................................Coste diario en euros Bupropión………………………………………………..1,70 Fluoxetina…………………………………………………0,17 Paroxetina…………………………………………………0,55 Sertralina………………………………………………….0,31 Escitalopram………………………………………………0,86 Fluvoxamina………………………………………………0,38 Citalopram…………………………………………………0,34 Venlafaxina………………………….…………………….1,14 Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud

Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos 2070, Granada 18080. España Telf. +34 958 027 400, Fax 958 027 505

Resumen: - El bupropion es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas con mínimo efecto sobre la recaptación de serotonina. - Su uso ha sido autorizado –con receta médica- para el tratamiento de la depresión mayor, si bien con anterioridad se encontraba comercializado para la deshabituación tabáquica. - Se han realizado varios ensayos clínicos comparativos frente a otros agentes en los que ha mostrado una eficacia antidepresiva similar a algunos ISRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram; y venlafaxina - En los ensayos realizados, el tratamiento con bupropión ha presentado menor incidencia de disfunción sexual que los ISRS y que la venlafaxina, siendo ésta en muchos estudios similar a placebo. - A excepción de la disfunción sexual, su perfil de efectos adversos parece similar al de los ISRS; no obstante, se asocia a riesgo de convulsiones dependiente de la dosis. - El bupropion podría plantearse como una alternativa más para el tratamiento de la depresión mayor; especialmente, en aquellos pacientes en los que la afectación de la función sexual constituya un aspecto relevante. Posología / Administración: La dosis inicial de bupropión (BU) recomendada en adultos es de 150 mg una vez al día y, si no se observa mejoría tras 4 semanas de tratamiento, ésta puede incrementase a 300 mg una vez al día. Deberán transcurrir al menos 24 horas entre las dosis (1). Cabe señalar, sin embargo, que la dosis óptima no ha sido establecida definitivamente en los estudios clínicos. Mecanismo de acción: BU es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (noradrenalina y dopamina) con mínimo efecto sobre la recaptación de serotonina y que no inhibe la acción de ninguna monoaminoxidasa. Se desconoce su mecanismo de acción como antidepresivo; si bien, se supone que su actividad está mediada por mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos (1). Farmacocinética: No se conoce la biodisponibilidad absoluta del BU, los datos de excreción en orina señalan que al menos un 87% de la dosis es absorbida. Su absorción no se modifica significativamente cuando se administra con alimentos. Se han identificado tres metabolitos farmacológicamente activos, cuyas concentraciones plasmáticas son similares o superiores a las de BU; en el proceso de metabolización de algunos interviene el citocromo P450. El BU y sus metabolitos activos se unen moderadamente a las proteínas plasmáticas (42%-84%) y, posteriormente, se transforman a metabolitos inactivos que son excretados en la orina. La semivida de eliminación de los metabolitos activos es de 20, 33 y 37 horas aproximadamente. Todos ellos se excretan en la leche materna y atraviesan la placenta. (1). Alternativas terapéuticas: Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) constituyen el tratamiento farmacológico de elección de la depresión mayor, al presentar una eficacia similar a los antidepresivos tricíclicos, pero un perfil de seguridad más favorable que éstos; lo que en principio, supone menor probabilidad de abandonos del tratamiento como consecuencia de los efectos adversos (2-4). No se dispone de evidencias que muestren diferencias significativas entre los distintos ISRS disponibles en lo referente a

su eficacia, pero sí parece haberlas en cuanto a su seguridad. De forma general, se recomienda que la selección de estos agentes se realice de forma individualizada, teniendo en cuenta posibles interacciones, características y enfermedades concomitantes de cada paciente u otros factores de riesgo asociados; si bien, la fluoxetina es considerada por algunos autores como el ISRS de elección, por su favorable relación coste/eficacia y su amplia experiencia de uso (2-4). En los casos de ineficacia o intolerancia del tratamiento inicial, se consideraría la administración de otro ISRS como alternativa, o bien, la utilización de antidepresivos tricíclicos o de otros grupos; seleccionados también de forma individualizada en función de las particularidades o situación clínica de cada paciente (2-4). Comparador/es: ISRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram, fluvoxamina, citalopram Otros antidepresivos: venlafaxina. Eficacia: La eficacia y seguridad clínicas del BU en pacientes con depresión mayor han sido valoradas en ensayos clínicos controlados frente a placebo y algunos comparadores activos: antidepresivos tricíclicos, ISRS y venlafaxina. En el presente informe, se incluyen sólo los estudios realizados frente a antidepresivos ISRS y venlafaxina. Cabe señalar que se incluyen los ensayos realizados, tanto con la formulación de liberación modificada comercializada en España para administrar una dosis diaria (extended release o BU-XL), como con los comprimidos de liberación prolongada (sustained release o BU-SR) disponibles en EE.UU., cuya dosificación es dos veces al día; toda vez que ambas formulaciones han mostrado ser bioequivalentes (5). La variable principal de eficacia utilizada en la mayoría de los ensayos clínicos analizados es la reducción en la puntuación total en la escala de evaluación de la depresión de Hamilton (HAM-D). Como variables secundarias se utilizan –principalmente- la tasa de respuesta (% de pacientes con disminución ≥ 50% en la puntuación HAM-D respecto al valor basal) y la tasa de remisión. Asimismo, se aplican las subescalas de la HAM-D y otras escalas para valorar la sintomatología, gravedad y evolución de la depresión, la ansiedad y la calidad de vida. Adicionalmente, bastantes ensayos incluyen escalas y cuestionarios para valorar los efectos del tratamiento sobre la actividad sexual de los pacientes. Bupropion vs fluoxetina Un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de 8 semanas de duración, realizado a doble ciego frente a placebo en 456 pacientes con depresión de moderada a grave, diagnosticada según criterios del DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorder), comparó la eficacia antidepresiva, la tolerancia y los efectos sobre la función sexual de BU-SR (150-400mg/día), fluoxetina (20-60mg/día) y placebo (6). En el análisis de la eficacia antidepresiva, medida con la escala HAM-D, no se observaron diferencias significativas entre los dos tratamientos activos, ni entre fluoxetina y placebo, pero sí entre BU-SR y placebo (p<0,05); si bien, no se especifican los datos numéricos en el estudio. No se observaron diferencias entre los tres grupos de tratamiento en lo referente al porcentaje de pacientes respondedores; y, únicamente se encontraron diferencias significativas (p<0,05) entre el grupo tratado con BU-SR (47%) y el placebo, en cuanto al porcentaje de pacientes en remisión al final del tratamiento (32%).

Las alteraciones de la función sexual se analizaron con parámetros tales como: disfunción orgásmica, trastornos del deseo y la excitación y satisfacción sexual global. Concluyéndose que todos ellos fueron más frecuentes en pacientes tratados con fluoxetina, incluyendo los respondedores o en remisión y en todos los grupos de dosificación. También se señala que las diferencias observadas fueron significativas -frente a BU-SR- para algunos de estos parámetros, aunque en la mayoría de los casos, la significación estadístiva fue marginal (p<0,05). Cabe destacar que todos los resultados relacionados con las alteraciones de la función sexual se presentan en el estudio en forma gráfica, sin especificar los datos numéricos. Bupropion vs sertralina En un ensayo aleatorizado, doble ciego, sin grupo placebo, realizado en 248 pacientes con trastorno depresivo mayor de moderado a grave (según DSM-IV), se comparó el tratamiento con BU-SR (100-300mg/día) o sertralina (50-200mg/día) durante 16 semanas (7). Los resultados de eficacia, medidos con las escalas Hamilton de depresión (HAM-D) y ansiedad (HAM-A) y las escalas de impresión clínica global de gravedad (CGI-S) y mejoría (CGI-I), muestran que las puntuaciones medias de todas ellas mejoraron de forma significativa a lo largo del tiempo en ambos tratamientos, sin diferencias sustanciales entre ellos. No obstante, como en el estudio anterior, los resultados sólo se presentan en forma gráfica. En el estudio, la incidencia de disfunción orgásmica fue mayor en el grupo de sertralina; observándose diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento (p<0,001), en cuanto al número de pacientes que experimentó disfunción orgásmica alguna vez, tanto en los hombres (10% con BU-SR y 61% con sertralina), como en las mujeres (7% y 41%). En otro ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas de duración, realizado en 360 pacientes con trastorno depresivo mayor de moderado a grave (según DSM-IV), se comparó BU-SR (150-400mg/día) frente a sertralina (50-200mg/día) (8). Los cambios en las puntuaciones medias en todas las escalas de medida de la eficacia (HAM-D, HAM-A, CGI-I y CGI-S) no mostraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento activo; si bien, los resultados se presentan mayoritariamente sólo de forma gráfica. De forma general, tampoco parece que existan diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en lo relativo a alteraciones de la función sexual, para ninguno de los parámetros analizados. Un tercer ensayo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas de duración, realizado en 364 pacientes con trastorno depresivo mayor (según DSM-IV) y actividad sexual normal, comparó BU-SR (150-400mg/día), sertralina (50-200mg/día) o placebo (9). No se describen diferencias significativas entre los grupos de tratamiento activo, en ninguna de las escalas de medida utilizadas para valorar la eficacia antidepresiva: HAM-D, HAM-A, CGI-S y CGI-I. En cuanto a la función sexual de los pacientes, se describen resultados favorables para BU-SR, con diferencias significativas frente a sertralina solamente para algunos de los parámetros evaluados (p<0,05): trastornos del deseo sexual, disfunción orgásmica y satisfacción sexual global. Bupropion vs paroxetina BU-SR (150-300 mg/día) se comparó con paroxetina (20-40 mg/día) en un estudio aleatorizado, a doble ciego, sin grupo placebo, realizado en 141 pacientes a lo largo de 8 semanas, con el fin de valorar su eficacia antidepresiva y los efectos sobre la actividad sexual (10). Ambos tratamientos mostraron su eficacia antidepresiva según la escala

HAM-D y las tasas de respuesta y remisión; si bien, el estudio carece de potencia estadística para detectar diferencias significativas entre ambos medicamentos. En cuanto a la actividad sexual de los pacientes (medida con la escala de efectos sexuales SexFx), muestra un empeoramiento a lo largo del estudio en los varones tratados con paroxetina (significativo para la mayoría de los parámetros analizados) pero no en los tratados con BU-SR; sin observar diferencias entre ambos tratamientos en las mujeres. Cabe señalar que al inicio del tratamiento, las mujeres presentaban peores valores de función sexual que los hombres (p<0,001), siendo las puntuaciones en la escala SexFx más bajas en el grupo de paroxetina (p<0,01). Otro ensayo realizado en 100 pacientes mayores de 60 años con trastorno depresivo mayor recurrente (según DSM-IV), multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, sin grupo placebo, de 6 semanas de duración, evaluó BU-SR (100-300mg/día) y paroxetina (10-40mg/día) (11). En este estudio, no se describen diferencias significativas entre ambos medicamentos en cuanto a su eficacia, medida según las puntuaciones de las escalas HAM-D, HAM-A, CGI-S, CGI-I. Un estudio de calidad de vida realizado con los pacientes del ensayo anterior y publicado con posterioridad, presenta resultados comparables para ambos grupos de tratamiento, en cuanto a los cambios observados desde el inicio hasta el final del estudio; sin diferencias significativas para ninguno de los parámetros de medida específicos (12). Los cuestionarios utilizados fueron: Short Form-36 Health Survey (SF-36) y Quality-of-life in Depresión Scale (QLDS). Bupropion vs venlafaxina En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, no controlado con placebo, se comparó BU-XL (300-450 mg/día) con venlafaxina (150-225 mg/día) en 348 pacientes con depresión mayor y sexualmente activos, a lo largo de 12 semanas (13). Los resultados en cuanto a la eficacia muestran variaciones medias similares para ambos grupos de tratamiento en la escala HAM-D y en las tasas de respuesta, mientras que las tasas de remisión fueron significativamente mayores con BU-XL (46%) que con venlafaxina (33%) [or, 1,93; IC 95%, 1,07-3,46]. La variable principal del estudio fue la afectación de la función sexual, según la puntuación de la escala CSFQ (cuestionario de cambios de la función sexual). Sus resultados fueron más favorables para BU-XL, al mejorar o no afectar la función sexual de los pacientes; mientras que, venlafaxina la empeoró en todos los casos. Bupropion vs escitalopram Dos ensayos metodológicamente idénticos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, compararon BU-XL (300-450 mg/día) con escitalopram (10-20 mg/día) en un total de 830 pacientes durante 8 semanas y sus resultados fueron analizados conjuntamente de forma retrospectiva (14). Ambos tratamientos mostraron variaciones similares en la puntuación de la escala HAM-D (variable principal de eficacia), aunque escitalopram mostró una mejoría estadísticamente significativa frente a placebo. No se encontraron diferencias entre los tratamientos para el resto de las variables de eficacia: tasas de respuesta y remisión y mejoría según las escalas CGI-I, CGI-S y HAD (escala hospitalaria de ansiedad y depresión). El análisis de la función sexual mostró resultados más favorables para BU-XL en cuanto a la incidencia de disfunción orgásmica (variable principal): BU-XL (15%), escitalopram (30%) y placebo (9%); así como en cuanto al empeoramiento de

la función sexual (20%, 36% y 15%, respectivamente); siendo las diferencias significativas para ambas variables entre BU-XL y escitalopram (p<0,001), pero no respecto a placebo. No se describen diferencias significativas entre ambos medicamentos según la puntuación global medida con la escala CSFQ. Bupropion vs sertralina y venlafaxina En otro estudio multicéntrico, aleatorizado, de diseño abierto, sin grupo placebo, se comparó durante 14 semanas BU-SR (150-400 mg/día), sertralina (50-200 mg/día) y venlafaxina-XR (37,5-375 mg/día) en 727 pacientes que no obtuvieron remisión o fueron intolerantes a citalopram (15). Las tasas de remisión obtenidas según las escalas HAM-D-17 y QIDS-SR-16 (escala rápida de sintomatología depresiva) fueron respectivamente del 21,3% y 25,5% con BU-SR; con sertralina 17,6% y 26,6%; y con venlafaxina 24,8% y 25,0%. Sin mostrar diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a eficacia y tolerabilidad (p=0,16). Bupropion vs otros antidepresivos Un meta-análisis de 7 ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego, 4 de ellos controlados frente a placebo, incluyendo un total de 1.875 pacientes durante una media de 8 semanas, realizó una evaluación comparativa entre BU y diferentes ISRS: fluoxetina, sertralina, paroxetina (16). La tasa de remisión (variable principal del estudio) fue la misma para BU y los otros ISRS (47%, IC95%, -0,05 a 0,05), siendo ésta significativamente superior en ambos casos (p<0,001) con respecto al placebo (36%). En cuanto a las alteraciones de la función sexual, analizada en 5 de los ensayos realizados con sertralina y fluoxetina, mostraron una incidencia similar en el grupo de BU y el de placebo, pero significativamente superior para los ISRS (p<0,001 frente a BU) en todos los parámetros analizados: alteración del deseo sexual (18% con BU, 27% con ISRS, 19% con placebo), alteración de la excitación sexual (5%, 11% y 6%) y disfunción orgásmica (12%, 37% y 11%). Otro meta-análisis de 117 ensayos clínicos aleatorizados, con una duración media de 8 semanas, incluyendo un total de 25.928 pacientes, realizó un análisis comparativo de 12 antidepresivos de segunda generación -incluyendo BU- en el tratamiento de la depresión mayor moderada-grave en fase aguda (17). La eficacia de los antidepresivos en términos de respuesta al tratamiento, fue medida con las escalas de depresión de Hamilton (HAM-D), Montgomery-Asberg (MADRS) e Impresión Clínica Global (CGI); mientras que la aceptabilidad del tratamiento se evaluó cuantificando el número de abandonos prematuros del tratamiento, motivados por cualquier causa. Según sus resultados, los antidepresivos que se mostraron más eficaces (respuesta más favorable) fueron: mirtazapina, escitalopram, venlafaxina y sertralina; mientras que los mejor tolerados o con mayor aceptabilidad (menos abandonos del tratamiento) fueron: escitalopram, sertralina, citalopram y bupropión. A la vista de lo cual, se concluye que los antidepresivos con una relación beneficio/riesgo más favorable para el tratamiento inicial de la depresión mayor moderada-grave en fase aguda serían escitalopram y sertralina; si bien según los autores, estos resultados no serían extrapolables para tratamientos a más largo plazo. Cabe señalar que en el estudio no se presenta un análisis descriptivo detallado de los efectos adversos asociados a los diferentes antidepresivos. En una revisión publicada por el American College of Physicians, se realiza un análisis comparativo entre los diferentes antidepresivos de segunda generación –incluyendo BU-, para establecer recomendaciones sobre su uso en el tratamiento de la depresión mayor

moderada-grave (18,19). Sus conclusiones vienen a coincidir con la Agency for Healthcare Research and Quality de EE.UU. que analiza comparativamente 12 antidepresivos de segunda generación, incluyendo también BU (20). De manera que, en ambas revisiones se concluye que no pueden establecerse diferencias sustanciales entre los antidepresivos analizados en cuanto a su eficacia y/o seguridad, pudiendo considerarse equivalentes en el tratamiento de la depresión mayor. Sin embargo, se destacan algunos aspectos diferenciales relacionados con sus propiedades farmacocinéticas, su seguridad o su influencia en la calidad de vida de los pacientes, que en muchos casos son estadísticamente significativos y podrían ser decisivos para la selección del antidepresivo más adecuado en determinados pacientes. Entre dichas diferencias se señala el hecho de que el BU se asocie a menor incidencia de alteraciones de la función sexual que otros antidepresivos como fluoxetina, sertralina o paroxetina; aunque también se presentan algunos datos indicativos de que éste parece asociarse a mayor riesgo de convulsiones. Seguridad: Los efectos adversos asociados con mayor frecuencia a BU en los ensayos clínicos han sido: sequedad de boca, dolor de cabeza, insomnio, nauseas, diarrea y mareos. En uno de los meta-análisis comentados con anterioridad (16), se describieron como efectos adversos más comunes (≥10% de los pacientes): dolor de cabeza, sequedad de boca, náuseas, insomnio, agitación, diarrea y somnolencia. La incidencia de los mismos fue similar en todos los grupos de tratamiento, excepto la sequedad de boca, que fue mayor con BU que con los ISRS (21% vs 16%, p=0,07) y la diarrea (8% vs 18%) y la somnolencia (3% vs 12%) que fueron más frecuentes con los ISRS (p<0,01 en ambos casos). En un meta-análisis de 6 ensayos clínicos, que incluye un total de 1.254 pacientes (21), no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en los pacientes tratados con BU respecto a sertralina, fluoxetina y paroxetina, en cuanto a las tasas de abandonos; tanto globales (ISRS 16,8% vs BU 14,1%, p=0,192), como por efectos adversos (6,7% vs 6,7%, p=0,952) o por falta de eficacia (4,1% vs 3,1%, p=0,379). La tasa de abandonos por efectos adversos en el ensayo en el que se comparó BU frente a escitalopram (14) fue similar en los dos grupos de tratamiento: 6% con BU y 4% con escitalopram. En el estudio frente a venlafaxina, los abandonos fueron más frecuentes en el grupo de BU (11%) que en el de venlafaxina (6%), aunque no se especifica la significación estadística de la diferencia (13). En la ficha técnica del BU (1), se describen como reacciones adversas muy frecuentes (≥10%): insomnio, cefalea, sequedad de boca y trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos); frecuentes (≥1% y <10%): reacciones de hipersensibilidad (p.ej. urticaria), anorexia, agitación, ansiedad, temblor, mareo, alteraciones del gusto, alteraciones de la visión, acúfenos, aumento de la presión arterial (a veces grave), rubor, dolor abdominal, estreñimiento, erupción cutánea, prurito, sudoración, fiebre, dolor torácico y astenia; y poco frecuentes (≥0,1% y <1%): convulsiones (0,1%), pérdida de peso, confusión, dificultad para concentrarse y taquicardia. De forma general, en la mayoría de los ensayos clínicos comparativos realizados, el BU parece haberse asociado a menor incidencia de disfunción sexual que otros antidepresivos como fluoxetina, sertralina, paroxetina, escitalopram o venlafaxina; siendo dicha incidencia en muchos estudios similar al placebo (6,7,9,10,13,14,16).

Contraindicaciones / precauciones / uso en situaciones especiales / interacciones: El BU se ha asociado a riesgo de convulsiones que parece ser dosis-dependiente (0,1% con dosis de hasta 450 mg/d), recomendándose no exceder la dosis establecida y desaconsejándose su administración conjunta con otros medicamentos que contengan BU. Su uso se encuentra contrandicado en pacientes que presenten o tengan antecedentes de trastornos convulsivos, bulimia o anorexia nerviosa; con tumor del SNC; con cirrosis hepática grave; o que se encuentren en proceso de suspensión brusca del alcohol o de cualquier medicamento asociado a riesgo de convulsiones (p.ej. benzodiazepinas) (1). Su administración debe valorarse, utilizarse con precaución y/o considerar una modificación del régimen terapéutico, en pacientes con otros factores de riesgo de convulsiones; así como en pacientes con riesgo o antecedentes de conductas suicidas o síntomas neuropsiquiátricos, en pacientes hipertensos o que tengan hipersensibilidad al medicamento (1). El BU debe utilizarse con precaución en niños y adolescentes y en pacientes con insuficiencia hepática (leve o moderada) o renal; desaconsejándose su utilización en embarazadas y madres lactantes (1). Durante el tratamiento con BU debe evitarse el consumo de alcohol (1). El BU se encuentra contraindicado en pacientes tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), recomendándose que el tratamiento con BU no se inicie hasta pasadas 2 semanas tras la interrupción del tratamiento con IMAO –si son irreversibles- o 24 h si se trata de IMAO reversibles (1). La asociación de BU con preparados de nicotina, en la deshabituación tabáquica, se ha asociado a aumentos de la presión arterial (1). Debe administrarse con precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos inductores o inhibidores del metabolismo hepático, especialmente si se trata de medicamentos de estrecho margen terapéutico (p.ej. algunos antidepresivos, antipsicóticos, betabloqueantes, ISRS, antiarrítmicos, etc); valorando en estos casos modificar la dosificación de los mismos (1). Análisis comparativo: frente a fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram y venlafaxina Eficacia: igual o marginal Seguridad: superior (para algunos efectos adversos) Pauta: igual Coste: superior Lugar en terapéutica: En los ensayos clínicos comparativos, el BU ha mostrado una eficacia antidepresiva similar a los ISRS y venlafaxina; si bien, se ha asociado a menor incidencia de trastornos sexuales, siendo ésta en muchos casos similar a placebo. Exceptuando la disfunción sexual, su perfil de efectos adversos es similar al de los ISRS, si bien parece asociarse a riesgo de convulsiones dosis-dependiente. A la vista de las evidencias disponibles, parece que el BU podría considerarse como una alternativa más para el tratamiento de la depresión mayor, de especial utilidad en pacientes en los que la afectación de la función sexual constituya un aspecto relevante.

BIBLIOGRAFÍA. 1.- Ficha técnica de bupropion hidrocloruro GSK®. Laboratorio GlaxoSmithKline, S.A. Marzo, 2007. Disponible en URL: https://sinaem4.agemed.es [consultado diciembre 2007] 2.- Vilaseca Canals J et al, coordinador. Guía Terapéutica en Atención Primaria. Basada en la Evidencia. 3ª ed. Barcelona: SEMFYC, 2007. p. 43-4. 3.- The management of depression in primary care. Mercec Brief 2005; Sept (31): 1-8. Disponible en URL: www.npc.nhs.uk [consultado marzo 2009] 4.- Depression: the treatment and management of depression in adults (update). NICE guideline 2009; (Feb). Diponible en URL: www.nice.org.uk [consultado marzo 2009] 5.- Fava M et al. 15 years of clinical experience with bupropion HCL: from bupropion to bupropion SR to bupropion XL. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005; 7(3): 106-13. 6.- Coleman CC et al. A placebo-controlled comparison of the effects on sexual functioning of bupropion sustained release and fluoxetine. Clin Ther 2001; 23(7): 1040-58. 7.- Kavoussi RJ et al. Double-blind comparison of bupropion sustained release and sertraline in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1997; 58(12): 532-7. 8.- Croft H et al. A placebo-controlled comparison of the antidepressant efficacy and effects on sexual functioning of sustained-release bupropion and sertraline. Clin Ther 1999; 21(4): 643-58. 9.- Coleman CC et al. Sexual disfunction associated with treatment of depression: A placebo-controlled comparaison of bupropion sustained release and sertraline treatment. Ann Clin Psychiatry 1999; 11(4): 205-15. 10.- Kennedy SH et al. Sexual function during bupropion or paroxetine treatment of major depressive disorder. Can J Psychiatry 2006; 51(4): 234-42. 11.- Weihs KL et al. Bupropion sustained release versus paroxetine for the treatment of depression in the elderly. J Clin Psychiatry 2000; 61(3): 196-202. 12- Doraiswamy PM et al. Quality of life in geriatric depression: a comparison of remitters, partial responders, and nonresponders. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9(4): 423-8. 13.- Thase ME et al. A double-blind comparison between bupropion XL and venlafaxine XR: sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability. J Clin Psychopharmacol 2006; 26(5): 482-8. 14.- Clayton AH et al. Bupropion extended release compared with escitalopram: effects on sexual functioning and antidepressant efficacy in 2 randomized, double-blind, placebo-controlled studies. J Clin Psychiatry 2006; 67(5): 736-46.

15.- Rush AJ et al. Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006; 354(12): 1231-42. 16.- Thase ME et al. Remission rates following antidepressant therapy with bupropion or selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of original data from 7 randomized controlled trials. J Clin Psychiatry 2005; 66(8): 974-81. 17.- Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009; 373(9665): 746-58. 18.- Qaseem A et al. Using second-generation antidepressants: background paper for the American College of Physicians. Ann Intern Med 2008; 149(10): 725-33. 19.- Gartlehner G et al. Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants: background paper for the American College of Physicians. Ann Intern Med 2008; 149(10): 734-50. 20.- Gartlehner G et al. Comparative effectiveness of second-generation antidepressants in the pharmacological treatment of adult depression. Comparative effectiveness review nº 7. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. January 2007. Disponible en URL: www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm. [consultado marzo 2009]. 21.- Gartlehner G et al. Discontinuation rates for selective serotonin reuptake inhibitors and other second-generation antidepressants in outpatients with major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20(2): 59-69.

(*)CALIFICACIÓN DEFINICIÓN No valorable: información insuficiente

La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente, poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite identificar su grado de aportación terapéutica

No supone un avance terapéutico

La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado

Aporta en situaciones concretas

La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica y/o en un grupo determinado de pacientes

Modesta mejora terapéutica

La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad posológica y/o el coste del tratamiento

Importante mejora terapéutica

La novedad representa una clara ventaja en términos de eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas disponibles para la misma indicación o condición clínica

. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco; y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud. . La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución. . Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.

INFORME DE BUPROPIÓN (depresión mayor): TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR) Referencia

(Autor, publicación)

Tipo de estudio y objetivo

Población estudiada

(criterios de inclusión y exclusión)

Pauta de tratamiento

Variables de medida

(endpoint)

Resultados (tamaño / valores p /

intervalos de confianza)

Comentarios

Calidad del estudio (escala

Jadad) (*)

Kavoussi RJ et al. J Clin Phychiatry 1997 ; 58(12): 532-7

EC aleatorizado, multicéntrico doble ciego, doble simulación Duración: 16 semanas Objetivo: Comparar eficacia y seguridad del BU-SR (dos veces/día) y SER (una vez/día) en el tratamiento de la depresión moderada o grave.

N= 248 pacientes ≥18 años diagnosticados de depresión mayor (DSM-IV) y con un episodio actual de una duración ≥4 semanas y ≤24 meses y función sexual normal. Los pacientes no debían haber sido tratados previamente ni con BU ni con SER ni con fármacos psicoactivos en la semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los IMAO o protiptilina y 4 semanas para la FLU)

BU: 100-300 mg/da (media 238 mg/d) (n=119 para estudio de eficacia, función sexual y cumplimiento y n= 122 para análisis de seguridad) SER: 50-200 mg/da (media 114 mg/d) (n=122 para estudio de eficacia, función sexual y cumplimiento y n= 126 para análisis de seguridad)

Eficacia Cambios en la puntuación de las escalas HAM-D, CGI-S, CGI-I, HAM-A Seguridad % pacientes que presentaron EA

Eficacia Sin diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las escalas en todo el tratamientob Se recogieron EA que aparecían en más de un 5% de los pacientes. El más frecuente fue el dolor de cabeza: BU (34%, SER (32%) Con diferencias significativas: Náuseas : BU (10%) SER (30%) Diarrea BU (3%)

No se permitió tomar otros fármacos psicoactivos concomitantemente en la fase de tratamiento, con excepción del hidrato de cloral como hipnótico (días 1-14) Abandonos: BU 28.6% SER 34.1% Análisis LOCF

Total: 3 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 0 Aleatorización apropiada: 0 Ciego apropiado: 1

Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos 2070, Granada 18080. España Telf. +34 958 027 400, Fax 958 027 505

Criterios de exclusión: embarazadas o mujeres en periodo de lactancia, pacientes con historia o diagnóstico actual de bulimia y/o anorexia nerviosa, pacientes con predisposición conocida a convulsiones y pacientes con ideas suicidas

Función sexual: entrevista/cuestionario modificado del empleado en el Kinsey Institute Interviewer Ratings of Sexual Function. Porcentaje de pacientes con disfunción orgásmica (fallo o retraso).

SER (22%) Somnolencia BU (2%) SER (13%) Sudoración: BU(2%), SER(10%) Abandonos por disfunción sexual u otros efectos adversos: BU: 4 SER: 17 (p=0.04) Función sexual peor en el grupo de SER hasta la semana 16. Disfunción orgásmica: dif significativa (p<0.001) el día 7 de tratamiento. Disfunción orgásmica alguna vez durante el estudio: hombres: BU (10%) SER (61%) p<0.01 mujeres: BU (7%) SER (41%) p<0.01

Coleman CC et al. Ann Clin Psychiatry 1999; 11(4): 205-15.

EC aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulación,controlado con placebo Duración: 8 semanas Objetivo: comparar efectos en la función sexual, eficacia y seguridad de BU-SR frente a SER

N= 364 (post randonmización) pacientes ≥18 años con diagnóstico de depresión moderada a grave (DSM-IV) y un mínimo de 18 en la escala de 21 items HAM-D; con un episodio recurrente de una duración de 2 semanas a 24 meses. Con función y actividad sexual consideradas normales. Criterios de exclusión: pacientes con predisposición conocida a convulsiones o tomando medicación que disminuya el umbral de convulsiones, historial o diagnóstico actual de bulimia y/o anorexia nerviosa, embarazo, periodo de lactancia, no haber tomado fármacos psicoactivos en la

BU:150-400 mg/da (media 290mg/d) (n=118, para estudio de eficacia y función sexual y n= 119 para análisis de seguridad) SER: 50-200mg/da (media 106 mg/d) (n=109 para estudio de eficacia y función sexual y n= 115 para análisis de seguridad) PL (n=117 para estudio de eficacia y función sexual n= 121 para análisis de seguridad)

Eficacia Cambios en la puntuación de las escalas HAM-D, CGI-S, CGI-I y HAM-A.

HAM-D: BU fue significativamente superior en mejorar la escala en un 50% al día 28, pero no SER Mayor % de pacientes tratados con BU respecto a SER y PL con respuesta positiva (NS) CGI-S: BU mostró mejoras al final del estudio estadísticamente significativas frente a PL; SER no. CGI-I: BU mostró mejoras al final del estudio estadísticamente significativas frente a placebo, pero SER no. Mayor %e de pacientes tratados con BU respecto a SER y PL con respuesta positiva (NS) HAM-A: Sin diferencias entre los tratamientos y el PL a lo largo del estudio.

No se permitió tomar otros fármacos psicoactivos concomitantemente en la fase de tratamiento, con excepción del hidrato de cloral como hipnótico (días 1-14) Abandonos: PL: 32% SER: 36% BU: 22% p<0,05 Análisis LOCF Eficacia y función sexual : análisis por ITT modificado.

Total: 3 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 0 Aleatorización apropiada: 0 Ciego apropiado: 1

semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los IMAO o y 4 semanas para la FLU u otros fármacos de investigación), no haber sido tratados previamente ni con BU ni con SER o tener ideas suicidas

Función sexual: % de pacientes con trastornos del deseo sexual o la excitación, con disfunción orgásmica, eyaculación precoz y satisfechos con su función sexual en general Variables dicotómicas: ausencia o presencia

. Trastornos del deseo sexual: diferencias significativas favorables a BU vs SER desde el día 28 (NE); NS entre los tratamientos y el PL. . Trastornos de la excitación: desde el día 7: PL y SER (3%), BU (<1%) día 56: PL (10%), BU (6%) y SER (9%). NS entre los tratamientos. . Disfunción orgásmica: a partir del día 7, diferencias significativas favorables a BU (4%) vs SER (15%) y PL (5%) (NE). Las diferencias se mantuvieron durante todo el tratamiento: PL (14%), BU (10%) y SER (36%). NS entre BU y PL . Eyaculación

Seguridad: Porcentaje de pacientes con EA Signos vitales Cambios en el peso

precoz: no hubo ningún caso con BU ni SER, PL (2-4%) . Satisfacción global: significativo para BU vs SER a partir de la semana 3 (NE), NS para BU vs PL a partir de la semana 2, significativo para PL vs SER (NE), % de pacientes satisfechos al final del estudio mayor con BU y PL, pero menor con SER (NE). EA que aparecieron en más de un 10% de pacientes: el más frecuente dolor de cabeza (aprox 30%). Náuseas, diarrea y dispepsia más frecuentes con SER vs PL. Insomnio y agitación más frecuentes con BU Abandonos por

EA: 2 PL, 7 BU, 9 SER EA calificados como graves: migraña SER 1 caso; ideas suicidas BU 1 caso (no claro si se atribuye al tratamiento o a la patología); signos vitales (TA y pulsaciones) con escasas modificaciones en todos los grupos; peso: BU: -0,9kg, SER: -0,5kg, PL: +0,5kg

Croft H et al. Clin Ther 1999; 21(4): 643-58

EC aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulación, cotrolado con placebo Duración: 8 semanas Objetivo: comparar eficacia, seguridad y efectos en la función sexual de BU-SR y SER en pacientes con depresión recurrente moderada o grave.

N= 360 pacientes randomizados ≥18 años diagnosticados de depresión de moderada a grave (DSM-IV) y una puntuación ≥18 en los primeros 21 items de la escala HAM-D, que tuvieran en ese momento un episodio de depresión de 8 semanas a 24 meses de duración. Se requería que los pacientes tuvieran una pareja estable y relaciones sexuales normales Criterios de exclusión: pacientes con predisposición conocida a convulsiones o tomando medicación que disminuya el umbral de convulsión, embarazadas o mujeres en periodo de lactancia, pacientes con historia o

BU: 150-400 mg/da (media 293 mg/d) (n=116, para estudio de eficacia, n= 118 para análisis de seguridad) SER: 50-200 mg/da (media 121 mg/d) (n=116 para estudio de eficacia, n= 118 para análisis de seguridad) PL (n=116 para estudio de eficacia, n= 119 para análisis de seguridad )

Eficacia -Cambios en la puntuación de las escalas HAM-D, CGI-S, CGI-I y HAM-A -Tasa de respondedores (≥ 50% reducción en la puntuación HAM-D Función sexual: (mediante entrevista) % pacientes con trastornos de la excitación, disfunción orgásmica, eyaculación precoz, satisfacción general del paciente

NS entre BU y SER para ninguna escala (b). Respondedores (HAM-D) BU: 66% (p=0,004 vs PL) SER: 68% (p=0,002 vs PL) PL: 47% . Pacientes con trastornos del deseo sexual: Día 42 BU: 19% vs SER: 30% (p<0.05) PL: 31% Día 56: BU: 19% vs PL: 31% (p<0.05) SER : 28% (NS vs BU) . Trastornos de la excitación: mayor en pacientes tratados con SER vs PL (p<0,05) los días 14, 21,42 y 56, BU vs SER (NS) . Disfunción orgásmica: a partir del día 7, mayor en pacientes tratados con SER vs BU

Abandonos: BU: 29% SER: 32% PL: 33% Análisis por ITT modificado Análisis LOCF

Total: 3 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 0 Aleatorización apropiada: 0 Ciego apropiado: 1

diagnóstico actual de bulimia y/o anorexia nerviosa, pacientes con ideas suicidas, historial de consumo de alcohol u otras sustancias de abuso durante el año anterior, pacientes tratados previamente con BU o SER y pacientes que hubieran tomado fármacos psicoactivos en la semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los IMAO , 4 semanas para la FLU o algún fármaco en investigación)

Seguridad: Aparición de EA Abandonos por EA Cambios en la TA, pulsaciones y peso

(p<0.001) . Eyaculación precoz: no se produjo ningún caso. . Satisfacción de la función sexual: desde el día 7 al 42, mejor en pacientes con BU vs SER (p<0.05) Día 56 (NS) Al final del estudio la diferencia respecto al inicio fue BU (de 62% a 75%), PL (de 61% a 77%), SER (de 59% a 65%) Dolor de cabeza BU: 34% vs SER: 40% (NS) Otros EA con dif. significativas (NE):. Nauseas BU: 18% SER: 31% . Diarrea BU: 7% SER: 26% Insomnio BU: 13% SER: 18% . Somnolencia BU: 3%, SER:17% . Abandonos por EA: BU: 8, SER: 4, PL: 0

Un caso de reacción alérgica grave potencialmente relacionada con BU. Nº pacientes con cambios clínicamente relevantes en TA: BU:0, SER:2 (sistólica), PL:3 (sistólica o diastólica). Cambios pulso: sin diferencias clínicamente relevantes. Cambios en el peso: reducción NS para ambos tratamientos.

Weihs KL et al. J Clin Psichiatry 2000; 61:196-202

EC aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulación. Duración: 6 semanas Objetivo: comparar eficacia y seguridad de BU-SR y PAR en depresión mayor en ancianos ambulatorios

N= 100 pacientes ≥60 años con un mínimo de puntuación de 18 en la escala de 21 ítem (HAM-D) que presentaran un episodio recurrente de depresión mayor (DMS-IV) con una duración de al menos 8 semanas, pero no más de 24 meses. Criterios de exclusión: pacientes con predisposición conocida a convulsiones o tomando medicación que disminuya el umbral de convulsiones, enfermedad inestable o que no respondieran previamente a la terapia antidepresiva, pacientes con historia o diagnóstico actual de bulimia y/o anorexia nerviosa, con ideas suicidas, historial de consumo de

BU:100-300 mg/da (media 197±53 mg/d) (n=48) PAR: 50-200mg/da

(media 22±7 mg/d)(n=52)

Eficacia Reducción en la puntuación de las escalas HAM-D, CGI-S, CGI-I y HAM-A Seguridad Aparición de EA Abandonos por EA Cambios en la TA, pulsaciones y peso

HAM-D: BU 59% PAR 63% CGI-S: BU 47% PAR 48% CGI-I: BU 30% PAR 27% HAM-A: BU 53% PAR 59% (NS para ninguna escala) EA que aparecieron en más del 10% de los pacientes con ambos tratamientos: dolor de cabeza, insomnio, sequedad de boca, agitación, temblor y náuseas. Las diferencias en somnolencia y diarrea fueron estadísticamente signifcativas a favor de BU (NE). Abandonos por EA: . PAR: 3 pacientes por agitación,

Análisis LOCF Total: 3 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 0 Aleatorización apropiada: 0 Ciego apropiado: 1

alcohol u otras sustancias durante el año anterior, infarto de miocardio o hipertensión no controlada y pacientes tratados previamente con BU, PAR o fármacos psicoactivos en la semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los IMAO y 4 semanas para la FLU u otros fármacos de investigación)

taquicardia y ansiedad (considerados no graves) . BU: 4 pacientes por deshidratación (considerado grave), vértigo, temblor y debilidad, pero no relacionado con el tratamiento. Signos vitales y peso similares para ambos tratamientos. Peso: BU: -0,7kg SER:-0,4kg

Coleman CC et al. Clin Ther 2001; 23(7): 1040-58.

EC aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulación, controlado con placebo Duración: 8 semanas Objetivo: comparar eficacia, seguridad y efectos en la función sexual de BU-SR y FLU en la depresión mayor

N= 456 randomizados pacientes ≥18 años con diagnóstico de depresión moderada a grave (DSM-IV) y un mínimo de 20 en la escala de 21 items HAM-D, que tuvieran un episodio recurrentede una duración de 2 semanas a 24 meses. Debían tener función y actividad sexual considerada normal . Criterios de exclusión: pacientes tratados con FLU o BU el último año, no haber respondido a antidepresivos en episodios anteriores, tener ideas suicidas, tener predisposición conocida a convulsiones o tomando medicación que disminuya el umbral de convulsiones,

BU: 150-400 mg/da (media 319 mg/d) (n=136 para eficacia y función sexual y n=150 para seguridad) FLU: 20-60 mg/da (media 26 mg/d) (n=146 para eficacia y función sexual y n=154 para seguridad) ) PL (n=145 para eficacia y función sexual y n=152 para seguridad)

Eficacia Cambios en la puntuación de la escala HAM-D % respondedores clínicos: los que disminuyen un 50% la puntuación de la escala % pacientes en remisión: los que alcanzan puntuación < 8 en la escala Función sexual: %pacientes con disfunción orgásmica, trastornos del deseo sexual o la excitación, disfunción orgásmica (dependiendo de la dosis). Dosis baja: BU:<150 mg FLU:<20 mg (sin pacientes en este grupo) Dosis habitual: BU: 300 mg FLU: 20 mg Dosis alta:

Diferencias NS entre los tratamientos, aunque al final del estudio fue significativamente menor con BU vs PL (NE) (b) % respondedores: BU:56% FLU:57% PL: 50% (NS) % en remisión BU:47% PL: 32% p<0.05 FLU:40% (NS vs BU o PL) . Disfunción orgásmica a partir de la segunda semana significativamente mayor con FLU (incluyendo respondedores o en remisión), sin diferencias entre BU y PL. . Trastornos del deseo sexual: desde la semana 8, significativamente mayor con FLU

Abandonos totales: BU y FLU: 37% PL: 33% La mayoría de abandonos fue en el consentimiento de participar en el ensayo Análisis LOCF En eficacia análisis por ITT

Total: 3 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 0 Aleatorización apropiada: 0 Ciego apropiado: 1

historial o diagnóstico actual de bulimia y/o anorexia nerviosa, embarazo, pacientes tratados con fármacos psicoactivos en la semana previa al comienzo del ensayo (2 semanas para los IMAO o protiptilina y 4 semanas para otros fármacos de investigación), historial de abuso de alcohol u otras sustancias el último año.

BU: 400mg FLU: 40-60 mg %pacientes satisfechos con su función sexual %pacientes que empeoraron su función sexual

que con BU . Trastornos de la excitación: diferencia significativa favorables para BU vs FLU de la semana 2 a la 6. NS entre BU y PL . Disfunción orgásmica según las dosis: mayor con FLU en todas las dosis (incluyendo pacientes respondedores) . % pacientes satisfechos con su función sexual: de los pacientes inicialmente satisfechos antes del tratamiento, mayor porcentaje de pacientes disminuyó su satisfacción con FLU vs BU o PL (p<0,05 en ambos casos) . Empeoramiento de la función sexual: mayor proporción

Seguridad: Aparición de EA Variación en signos vitales y en el peso

de pacientes con FLU que con BU o PL empeoraron su función sexual significativamente en cada visita. (NS entre BU y PL). EA en más de un 10% de los pacientes: dolor de cabeza BU: 28% FLU:31% PL: 20% EA más frecuentes con FLU que con BU o PL: dolor de cabeza, somnolencia y diarrea EA más frecuentes con BU que con FLU o PL : sequedad de boca, nauseas e insomnio. La agitación fue más frecuente con PL Abandonos por EA BU:13 FLU:6 PL:5

Hubo una reacción grave en el grupo de BU (enfermedad del suero) atribuída potencialmente al tratamiento Signos vitales: NS Peso BU:-1,49kg FLU:-1,41kg PL: +0,20kg

Thase ME et al. J Clin Psychopharmacol 2006; 26(5): 482-88.

EC aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulación Duración: 12 semanas Objetivo: Establecer una comparación directa entre BU-XL y VEN-XR en la función sexual, eficacia antidepresiva y tolerancia.

N=348 pacientes >18 años con depresión mayor (DSM-IV) con HAM-D≥17 y CGI-S≥4 (moderadamente enfermo) y sexualmente activos. Criterios de exclusión: pacientes con diagnóstico pasado o actual de desorden bipolar, enfermedad psicótica, anorexia nerviosa o bulimia, consumo de alcohol o sustancias de abuso y epilepsia. Pacientes en tratamiento con BU o VEN en los 6 meses anteriores al comienzo del estudio.

BU-XL: 300–450 mg/d (media299,6±77,04 mg/d) (n=168 para estudio de seguridad, n= 160 para estudio de eficacia) VEN-XR: 75—225 mg/d (media 149,8±41,3 mg/d) (n=174 para estudio de seguridad, n= 164 para estudio de eficacia)

Variable principal: Cambio respecto al basal en la puntuación de la escala CSFQ Variables secundarias:Eficacia antidepresiva: Cambio respecto al basal en la puntuación de las escalas HAM-D-17, CGI-S y CGI-I. Tasas de respuesta Tasa de remisión Aparición de EA relacionados con el tratamiento, signos vitales y peso

BU mejoró la puntuación respecto al basal en todas las mediciones y VEN la empeoró (p<0,006 a partir de la 2ª semana)b. Variaciones medias en las escala HAM-D-17 similares en ambos tratamientosb. No diferencias entre los tratamientos b

BU 46% VEN 33% (OR 1,75; IC95% 1,04 a 2,93) Abandonos por EA: BU:11% (mareo 1%, ansiedad 1%) VEN: 6% (insomnio 3%, náusea 2%, dolor de cabeza 2% y temblor 2%) EA más frecuentes (>5%) y con una diferencia >5%

Dosis variables en función de eficacia y tolerancia Tasa de remisión: análisis LOCF. Abandonos: BU: 44% VEN: 46 %

Total: 3 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 0 Aleatorización apropiada: 0 Ciego apropiado: 1

entre tratamientos: Sequedad de boca (24% BU y 29% VEN), náuseas (15% y 26%), nasofaringitis (10% y 5%), diarrea (5% y 10%), disminución del apetito (4% y 9%), somnolencia (1% y 7%), sedación (1% y 6%), bostezo (0% y 7%). No aparecieron convulsiones. Signos vitales: Incrementos clínicamente significativos de la TA sistólica (≥20 mmHg): BU 9%, VEN 18%); TA diastólica (≥15 mmHg): BU 13%, VEN 17%. Pulso: sin diferencias clínicamente relevantes. Cambio de peso: BU -0,1 kg VEN +0,1 kg

Kennedy SH et al. Can J Psychiatry 2006; 51(4): 234-42.

EC aleatorizado, multicéntrico, doble ciego. Duración: 8 semanas Objetivo: Objetivo principal: Evaluar la función sexual separadamente en hombres (H) y mujeres (M) con depresión mayor antes y durante el tratamiento con BU-SR o PAR. Objetivos secundarios: Evaluar comparativamente la escala SexFX (Sex Effects Scale)c con la IRSD-F (Investigator –Rated Sexual Desire and Functioning Scale)d y comparar los resultados antidepresivos.

N=141 pacientes (68 mujeres y 73 hombres) 18-65 años, con depresión mayor (DSM-IV), con HAM-D-17 ≥18 y con actividad e interés sexual en el último mes, que no estén en tratamiento con antidepresivos desde, como mínimo, las dos últimas semanas (4 para FLU). Criterios de exclusión: pacientes en tratamiento concomitante con fármacos psicoactivos (sólo permitido zopiclona a dosis máxima de 7,5 mg por la noche durante las primeras 2 semanas), riesgo grave de suicidio (>3 en el ítem de suicidio de HAM-D-17), más de 2 cursos fallidos de tratamiento con antidepresivos en

BU-SR: 150 – 300 mg/d (media 178,5 mg/d) (n=65; 37 H, 28 M) PAR: 20-40 mg/d (media 23,3 mg/d) (n=66; 32 H, 34 M)

Puntuación de la escala SExFx en las visitas del estudio (basal, semanas 2,4,6 y 8). Relación entre la puntuación de la escala SexFx y la de IRSD-F mediante el coeficiente de correlación de Pearson. Puntuación de la escala HAM-D-17 en las visitas del estudio (basal, semanas 2,4,6 y 8).

Antes de iniciar el tratamiento: Valores inferiores en la escala SexFx en M que en H; y dentro de M , valores inferiores con PAR (p<0,001 en ambos casos): M: 22,86 en el grupo de BU, 18,44 en PAR H: 25,83 en BU, 24,97 en PAR. En todas las visitas: M: sin diferencias entre BU o PAR H: empeoramiento significativo con PAR, sin cambios con BU. En todas las visitas: Correlación negativa (p<0.001) entre SexFx e IRSD-F en H y M Puntuación escala HAM-D-17: Reducción clínica y estadísticamente significativa a lo largo del estudio sin diferencias

Carece de grupo PL. El estudio no se diseñó con potencia adecuada para detectar diferencias en la efectividad antidepresiva de ambos fármacos. Uso de dosis variables en función de eficacia y tolerancia. La dosis de 300 mg/día de BU es la máxima autorizada en Canadá.

Total: 2 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 0 Aleatorización apropiada: 0 Ciego apropiado: 0

la dosis y duración adecuadas en el presente episodio, historia de enfermedad bipolar, enfermedad psicótica o alteración orgánica.

Tasa de respuesta (% pacientes con una disminución ≥50% en la puntuación HAM-D-17 respecto al valor basal) y tasa de remisión (% pacientes con puntuación final en HAM-D-17 <7).

significativas entre H y M: H: BU basal: 22,8; semana 8: 9,5 PAR basal: 22,4; semana 8: 10,7 M: BU basal: 21,7; semana 8: 10,6 PAR basal: 22,1; semana 8: 10,9 % Respuesta: H: BU 64,9%; PAR 59,4% M: BU 53,6%; PAR 52,9% % Remisión: H: BU 43,2%; PAR 37,5% M: BU 32,1%; PAR 35,3%

Clayton AH et al. J Clin Psychiatry. 2006; 67(5): 736-46.

Datos combinados de 2 EC aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, doble simulación, controlados con PL. Duración: 8 semanas Objetivo: Evaluar el efecto en la función sexual y la eficacia antidepresiva de BU-XL en comparación con ESC en pacientes con depresión mayor.

N=830 pacientes ≥18 años con depresión mayor (DSM-IV) confirmado mediante entrevista estructurada MINI, con HAM-D≥19. Con episodio depresivo en el momento de inclusión de duración ≥12 semanas y ≤2 años, y con función orgásmica normal confirmada por entrevista con el investigador. Criterios de exclusión: pacientes con disfunción sexual en el momento de la aleatorización excepto la alteración en el deseo sexual debido a la depresión confirmada por entrevista, diagnóstico anterior o actual de anorexia nerviosa, bulimia, convulsiones,

-BU-XL: 150 – 450 mg/d (media 323±59,4 mg/d y 309±58,3 mg/d en los dos estudios) (n=276 para estudio de seguridad; n=263 para análisis por ITT) -ESC: 10—20 mg/d (media 13±2,6 mg/d y 13±3,2 mg/d en los dos estudios) (n=281 para estudio de seguridad; n=266 para análisis por ITT) -PL (n=273 para estudio de seguridad; n=256 para análisis por ITT

Función sexual: Variable principal: Porcentaje de pacientes con disfunción orgásmica (retraso o fallo en el orgasmo confirmado por entrevista con el investigador) en la semana 8. Variables secundarias: Porcentaje de pacientes con empeoramiento de la función sexual en la semana 8 respecto al periodo de aleatorización. Cambio respecto a la aleatorización en la puntuación de la escala CSFQ (Changes in Sexual Functioning Questionnaire)e. Eficacia antidepresiva: Cambio respecto a la aleatorización en la puntuación de la escala HAM-D-17.

% pacientes con disfunción orgásmica: BU: 15% (NS vs PL; p<0.001 vs ESC) ESC: 30% (p<0.001 vs PL) PL: 9% % pacientes con empeoramiento función sexual: BU: 20% (NS vs PL; p<0.001 vs ESC) ESC: 36% (p<0.001 vs PL) PL: 15% Cambio escala CSFQ: BU: 2,4 (NS vs placebo; NS vs ESC) ESC: -0,45 (p<0.001 vs PL) PL: 1,84 Cambio escala HAM-D-17: BU: -13,2 (p=0.053 vs PL; NS vs ESC) ESC: -13,6 (p=0.011vs PL)

Dosis variables en función de eficacia y tolerancia Se permitió el consumo de zolpidem, zaleplon y ayudas para dormir hasta el día 10. Los hipnóticos fueron utilizados por ≤1% de los pacientes en cada grupo. Análisis por ITT: todos los pacientes aleatorizados con una dosis de la medicación del estudio, sin disfunción orgásmica en la aleatorización y con una medida postaleatorización de HAM-D 17 y función orgásmica. Abandonos: BU 25%, ESC 25%, PL 24%. Entre las limitaciones del estudio se hace referencia al fracaso en demostrar eficacia

Total: 3 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 0 Ciego apropiado: 0

lesión cerebral; diagnóstico de trastorno obsesivo compulsivo, estrés postraumático o estrés agudo en los 12 meses anteriores al inicio del estudio, desorden bipolar, esquizofrenia, u otros trastornos psiquiátricos; historia de intento de suicidio en los 6 meses anteriores al inicio del estudio; consumo de fármacos que pueden afectar a la función sexual.

Variables secundarias: Tasa de respuesta (% pacientes con una disminución ≥50% en la puntuación HAM-D-17 respecto al valor basal) Tasa de remisión (% pacientes con puntuación final en HAM-D-17 <7). Seguridad: Porcentaje de pacientes con EA específicos. Porcentaje de pacientes con abandonos por EA

PL: -12,0. %respondedores: BU: 62% (p=0.015 vs PL; NS vs ESC) ESC: 65% (p=0.001 vs PL) PL: 52% %remisiones: BU: 43% (p=0.018 vs PL; NS vs ESC) ESC: 45% (p=0.005 vs PL) PL: 34% Abandono por efectos adversos: BU 6%; ESC 4%; PL 5% (NS) EA más frecuentes (>5%) y con una diferencia ≥1,5 veces entre tratamientos: Sequedad de boca (BU 22%, ESC 13%, PL 11%), insomnio (14%, 10%, 8%), estreñimiento (9%, 3%, 6%), nasofaringitis (5%, 5%, 3%), fatiga (4%, 14%, 6%), somnolencia (3%, 8%, 5%), disminución del

de los fármacos activos frente a PL en las variables psiquiátricas debido la alta respuesta en el grupo PL

apetito (5%, 6%, 4%). EA que causan retirada en más de 1 paciente: rash (2 pacientes con BU), vómitos (1 ESC, 1 PL), idea suicida (1 ESC, 1 PL), insomnio (2 BU, 1 PL), sedación (2 ESC), urticaria (1 BU, 1 PL).

Rush AJ et al. N Engl J Med 2006; 354 (12): 1231-42.

EC aleatorizado, multicéntrico, diseño abierto. Duración: 14 semanas Objetivo: Comparar los resultados con BU-SR, SER o VEN-XR) como segundo tratamiento en pacientes con depresión mayor resistentes o intolerantes a CIT (nivel 2 del estudio STAR*D) .

N=727 pacientes con depresión mayor que no obtuvieron remisión o fueron intolerantes a CIT. Ausencia de remisión: Puntuación en la escala QIDS-C-16>5 en la última visita del nivel 1 en el estudio STAR*D. Intolerancia: Abandono del tratamiento antes de 4 semanas por cualquier motivo o después de 4 semanas por efectos adversos. Los criterios de inclusión (muy amplios) y exclusión (mínimos) se recogen en otra publicación en la que se describe el diseño del estudio STAR*D.

BU-SR: 150 - 400 mg/d (media 282,7 ±104,4 mg/d) (n=239) SER: 50 - 200 mg/d (media 135,5±57,4 mg/d) (n=238) VEN-XR: 37,5 - 375 mg/d (media 193,6±106,2 mg/d) (n=250)

Variable principal: Tasa de remisión según escala HAM-D-17 (% pacientes con puntuación final <7). Variables secundarias: Tasa de remisión según escala QIDS-SR (self report)-16 (% pacientes con puntuación final <=5). Tasa de respuesta según escala QIDS-SR-16 (% pacientes con una disminución ≥50% en la puntuación respecto al valor basal) Porcentaje de cambio respecto al valor basal (en el inicio del nivel 2) en la puntuación de la escala QIDS-SR-16. Seguridad: Puntuación en la escala FIBSER (frequency, intensity and burden of side effects) g en las visitas del estudio.

%remisiones (HRS-D-17): BU: 21,3% SER: 17,6% VEN: 24,8% (p=0,16 entre ttos) %remisiones (QIDS-SR-16): BU: 25,5% SER: 26,6% VEN: 25,0% %respuesta (QIDS-SR-16): BU: 26,1% SER: 26,7% VEN: 28,2% % cambio puntuación : BU: -16,4% SER: -21,9% VEN: -16,9% PL: 34% Abandono por EA: BU 27,2% SER 21,0% VEN 21,2% Sin diferencia entre grupos en la proporción de pacientes con EA graves de tipo

Dosis variables en función de eficacia y tolerancia Se permitió el consumo de fármacos para el manejo de los efectos adversos como ansiolíticos (excepto alprazolam) e hipnóticos (incluido trazodona, a dosis de 200 mg o menos a la hora de acostarse). Análisis por ITT.

Total: 2 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 0 Pérdidas: 0 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 0

global y en los graves psiquiátricos. Diferencia en la distribución de la frecuencia de los efectos adversos. 4 pacientes hospitalizados por ideas suicidas (2 con SER y 2 con VEN)

EC: ensayo clínico; BU: bupropión; BU-SR: bupropión, comprimidos de liberación prolongada (2 dosis/d); BU-XL: bupropión comprimidos de liberación modificada (1 dosis/d); PL: placebo; SER: sertralina; PAR: paroxetina; FLU: fluoxetina; ESC: escitalopram; VEN-XR: venlafaxina, comprimidos de liberación modificada; CIT: citalopram; DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorder; HAM-D: escala de valoración de Hamilton para la depresión; CGI-S: escala de impresión clínica global de gravedad de la depresión; CGI-I: escala de impresión clínica global de mejoría de la depresión; HAM-A: escala de valoración de Hamilton para la ansiedad; LOCF: Last observation carried forward; ITT: intención de tratar; EA: efectos adversos; NS: diferencia no significativa; NE: no se especifica la significación; TA: tensión arterial; MINI: Mini-International Neuropsychiatric Interview; STAR*D: Seqenced Treatment Alternatives to Relieve Depression; QIDS-C-16: Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rated(f); QIDS-SR: Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report; CSFQ: Changes in Sexual Functioning Questionnaire(e) (*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3 (a) comienza con dosis mínima, que puede aumentarse al máximo si es clínicamente adecuado (b) los resultados se presentan de forma gráfica sin especificar los datos numéricos (c) La escala Sex Fx consta de 13 items que evalúan la frecuencia del deseo, excitación, orgasmo, y la satisfacción global. Una mayor puntuación se asocia con mejores niveles de función sexual y de satisfacción general. (d) La escala IRSD-F valora la presencia o ausencia (según criterios de DSM-IV), de alteración del deseo sexual, excitación y retraso o fracaso en el orgasmo. Una mayor puntuación se asocia a calidad inferior en la función sexual. (e) La escala CSFQ consta de 14 items que miden la función sexual de forma global y con subescalas referidas al placer, deseo/frecuencia, deseo/interés, excitación y orgasmo. Una puntuación menor se asocia con empeoramiento de función sexual (f) La escala QIDS-C-16 consta de 16 items y puede alcanzar puntuaciones de 0 a 27. Una puntuación mayor se asocia con una mayor gravedad de los síntomas (g) La escala FIBSER recoge información de la frecuencia, intensidad y gravedad de los efectos adversos, con cada apartado valorado en 7 puntos. Una puntuación mayor se asocia con una mayor gravedad.