FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

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� Resumen

Antecedentes: Calcipotriol es un análogo de la vita-mina D, que tiene efectos antiproliferativos y antiinfla-matorios, y estimula la diferenciación terminal. Se haestablecido como tratamiento de la psoriasis desde1991 en Europa y desde 1994 en Estados Unidos.

Objetivo: Valorar la eficacia clínica de calcipotrioltópico en enfermedades distintas de la psoriasis.

Resultados: Se encontraron 36 artículos originales so-bre 21 enfermedades diferentes, en las cuales se consiguióalgún efecto con una pomada de calcipotriol. Estos artícu-los fueron principalmente informes de casos (n=22) y estu-dios de observación (n=5), pero en 9 artículos se descri-bieron pequeños ensayos controlados y aleatorios.

Conclusiones: Calcipotriol puede ser eficaz general-mente en enfermedades que se caracterizan por la presen-cia de elementos patogénicos, como reducción de la dife-renciación o mayor proliferación de queratinocitos ylinfocitos T activados. Este estudio de la literatura existentesugiere que los ensayos aleatorios, doble-ciegos y controla-dos por placebo sobre el tratamiento con calcipotriol pue-den ser útiles en múltiples enfermedades.

Nombre del fármaco: Calcipotriol/calcipotrieno: Dovo-nex.

� Introducción

Aparecen nuevas indicaciones para los fármacos yaexistentes cuando uno de ellos se ha usado durantemucho tiempo en una indicación, por ejemplo, meto-trexato en la psoriasis y retinoides en el linfoma. En laúltima década se ha demostrado que la psoriasis puedetratarse con análogos de vitamina D3 y calcipotriol/cal-cipotrieno se ha convertido en un tratamiento prescritomuy extensamente para la psoriasis en placa.

Los resultados de estudios de corta duración handemostrado que calcipotriol es más eficaz que el al-quitrán de hulla, ditranol de contacto corto y tacalci-

tol. Sólo los corticosteroides tópicos potentes parecentener una eficacia similar a las ocho semanas de trata-miento (1).

La psoriasis, sin embargo, comparte algunos ele-mentos patogénicos con otras enfermedades de la piel,como, por ejemplo, una reducción de la diferen-ciación o una mayor proliferación de queratinocitos ylinfocitos T activados (2). Calcipotriol afecta a algunosde estos procesos (2) y, por tanto, puede ser una venta-ja potencial para los pacientes con enfermedades dis-tintas de la psoriasis. Este estudio se realizó para valo-rar la eficacia clínica y el potencial de laadministración tópica de calcipotriol en enfermedadesdistintas de la psoriasis.

� Métodos

Se hizo una revisión sistemática de la literatura des-cribiendo el uso de calcipotriol tópico en enfermeda-des de la piel distinta de la psoriasis, mediante búsque-da en MEDLINE y EMBASE. Se introdujeron laspalabras clave "calcipotriol/calcipotrieno en tratamien-tos distintos de la psoriasis". Nuestro interés se centróen estudios que describían un tratamiento clínico direc-to, no una investigación preclínica, puesto que dichosestudios de observación pueden generar hipótesis y da-tos que constituyen la base de estudios aleatorios ycontrolados (EAC) futuros.

Se seleccionaron todos los artículos y se extrajerondatos, como se muestra en la Tabla 1. No se incluyeronresúmenes porque la escasez de datos en este tipo depublicaciones hace difícil la valoración del contenido.Sólo se estudiaron revisiones como fuentes posibles depublicaciones primarias adicionales y no se intentó laextracción de ningún dato de revisiones generales.Cuando se sospechaba que dos artículos describían elmismo caso, a partir de las características del pacienteo del ámbito del estudio, por ejemplo, sólo se incluíala primera publicación.

Potencial terapéutico de calcipotriol enenfermedades distintas de la psoriasis

ELISABETH A. HOLM, GREGOR B.E. JEMEC

División de Dermatología, Departamento de Medicina Interna, Hospital Roskilde, Dinamarca

Holm EA, Jemec GBE. The therapeutic potential of calcipotriol in diseases other than psoriasis. International Journalof Dermatology 2002; 41: 38-43. ©Blackwell Science Ltd.

Potencial terapéutico de calcipotriol

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� Resultados

Se encontraron en total 36 artículos originalesque describían el uso clínico (incluidas las enfer-medades donde no se observaba ningún efecto) deuna pomada de calcipotriol en enfermedades de lapiel no psoriásicas. Estos artículos fueron principal-mente informes de casos (n=22) y estudios de ob-

servación (n=6), pero en 10 artículos se describie-ron EAC que mostraban evidencias de clase C, esdecir, pequeños estudios que no aportaban indica-ciones estadísticas firmes. Sólo se resumen, deacuerdo con el tipo de estudio y no con el princi-pio patogénico predominante de la enfermedad, lasinvestigaciones en las que calcipotriol ejerció algúnefecto.

Tabla 1Trastornos en los que se ha descrito el tratamiento eficazcon calcipotriol tópico

Trastorno Comentario Nº de Referencia Primerpacientes bibliográfica estudio

Acantosis nigricans (tipo mixto) 1 caso 1 23 Böhm et al., Hautzarzt 1999

Acrodermatitis continua 2 casos 2 25, 26 Kuijpers et al., Dermatology 1996de Hallopeau 1 caso L/R 1 27

Papilomatosis confluyente y reticulada 4 casos 4 16-19 Kürkcüoglu y Celebi, Dermatology 1995

Metástasis cutáneas (cáncer de mama) 1 estudio abierto 19 9 Bower et al., Lancet 1991

Poroqueratosis actínica superficial 1 caso 3 15 Harrison y Stollery,diseminada Clin Exp Dermatol 1994

Queratodermia palmoplantar 1 caso L/R 1 22 Lucker et al., Br J Dermatol 1994epidermolítica (Vörner)

Eritema anular centrífugo 1 caso 1 37 Gniadecki, Br J Dermatol en prensa

Enfermedad de Grover 2 casos 2 20, 21 Keohane and Cork, Br J Dermatol 1995

Trastornos de queratinización: 1 caso L/R 1 13 Lucker et al., Br J Dermatol 1994ictiosis, enfermedad de Darier, 2 RCT estudios 73 2, 3enfermedad de Comèl-Netherton 1 comparativo 20 7

NEVLI 5 casos 6 28-32 Gatti et al., Br J Dermatol 1995

Queratosis liquenoide crónica 2 casos 2 34, 35 Grunwald et al., J Am Acad Dermatol 1997

Amiloidosis liquénica 1 EAC estudio 16 4 Khoo et al., Int J Dermatol 1999

Esclerodermia localizada 1 caso 1 36 Koeger et al., J Rheumatol 1999

Morbus Reiter 1 casp 1 33 Korge et al., HGZ Hauthr 1994

Morfea/esclerodermia lineal 1 estudio abierto 12 11 Cunningham et al., J Am AcadDermatol 1998

Pitiriasis rubra pilosa 1 caso 3 24 van de Kerkhof y Steijlen, Br JDermatol 1994

Prurigo nodular 1 EAC estudio 10 5 Wong y Goh, Arch Dermatol 2000

Dermatitis seborreica 1 estudio abierto 10 8 Kowalzick y Schlehaider, J DermatolTreat 1998

Síndrome de Sjögren-Larsson 1 EAC estudio 2 14 Lucker et al., Dermatology 1995

Linfoma cutáneo de linfocitos T 1 caso 1 38 Scott-Mackie et al., Lancet 1993

Vitíligo 1 EAC 19 6 Parsad et al., Dermatology 19981 estudio abierto 21 12

L/R=comparación izquierda/derecha; NEVLI=nevus epidérmico verrucoso lineal inflamatorio; EAC=estudio aleatorio y controlado.

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Estudios aleatorios y controlados

Enfermedades congénitas de la pielSe han publicado dos artículos con diseño doble

ciego, controlados por vehículo, de comparación dere-cha/izquierda. En un estudio participaron 67 pacientescon varios trastornos queratósicos (2) y en el otro, 6 pa-cientes con ictiosis congénita (3).

En ambos estudios se aplicó una pomada de calci-potriol (50 mg/g) o de placebo dos veces al día durantedoce semanas. En la mayoría de los pacientes se obser-vó una reducción de la descamación y de la rugosidaden la región tratada con calcipotriol. En ambos estu-dios, la eficacia de calcipotriol fue moderada. La que-ratodermia palmoplantar y la queratosis pilosa no res-

pondieron a calcipotriol. Siete de 12 pacientes con en-fermedad de Darier abandonaron el estudio por experi-mentar irritación de la zona de la lesión o de alrededoro por empeoramiento de la misma (2).

Amiloidosis liquénicaDieciséis pacientes participaron en un estudio piloto,

comparativo y doble-ciego, de derecha/izquierda, paraevaluar la eficacia de la pomada de calcipotriol frente ala pomada de 17-valerato de betametasona (0,1%), apli-cadas dos veces al día durante un período de doce se-manas. Las dos pomadas tuvieron una eficacia similar encuanto a la respuesta al tratamiento de la rugosidad, hi-perpigmentación y prurito, aunque betametasona produ-jo menos irritación y tuvo un coste más bajo (4).

Tabla 2Mecanismo de acción de calcipotriol tópico

Trastorno Mejoría de la Efecto Efectodiferenciación terminal antiproliferativo antiinflamatorio

Acantosis nigricans (tipo mixto) X X

Acrodermatitis continua de Hallopeau X

Papilomatosis confluyente y reticulada X X

Metástasis cutáneas (cáncer de mama) X X

Poroqueratosis actínica superficial diseminada X X

Queratodermia palmoplantar epidermolítica X X

Eritema anular centrífugo X X X

Enfermedad de Grover X X X

Trastornos de queratinización: ictiosis, enfermedad X Xde Darier, enfermedad de Comèl-Netherton

NEVLI X X X

Queratosis liquenoide crónica X X X

Amiloidosis liquénica X X

Esclerodermia localizada X X

Morbus Reiter X X

Morfea/esclerodermia lineal X

Pitiriasis rubra pilosa X X X

Prurigo nodular X X X

Dermatitis seborreica X

Síndrome de Sjögren-Larsson X X

Linfoma cutáneo de linfocitos T X X X

Vitíligo Modificación de la homeostasis Xdefectuosa del calcio

NEVLI=nevus epidérmico verrucoso lineal inflamatorio.

Potencial terapéutico de calcipotriol

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Prurigo nodularSe ha publicado un estudio aleatorio, doble-ciego,

comparativo, de derecha/izquierda de pacientes con es-ta enfermedad. Diez individuos fueron tratados con po-mada de calcipotriol y betametasona al 0,1% dos vecesal día. Después de ocho semanas de tratamiento, la re-ducción del número de nódulos fue del 49% con calci-potriol y del 18% con betametasona; la reducción deltamaño de los nódulos fue del 56 y del 25% con cadauno de los fármacos (5).

VitíligoDiecinueve pacientes recibieron una dosis oral de

0,6 mg/kg de 8-metoxipsoraleno 2 horas antes de la ex-posición a la luz solar dos veces a la semana. Se com-paró calcipotriol con un placebo en un estudio aleato-rio, doble ciego, comparativo, de derecha/izquierda, enel que se administró la pomada dos veces al día. Laduración del estudio fue de 18 meses. Al final del trata-miento, mostraron una mejoría en la zona 13 pacientestratados con calcipotriol (76%) y 9 pacientes tratadoscon placebo (53%)6.

Estudios experimentales abiertos

IctiosisEn un estudio de observación se valoraron 20 pa-

cientes con necrosis. Diez de ellos fueron tratados concrema de calcipotriol al 0,05% y 10 con ácido láctico al8%, dos veces al día durante dos meses. Todos los pa-cientes tratados con calcipotriol mostraron una mejoríasignificativa en la sequedad después de cuatro semanasde tratamiento y una remisión completa después de dosmeses. En el grupo que recibió ácido láctico, los pacien-tes con ictiosis ligada al cromosoma X también exhibie-ron una remisión casi completa después de dos mesesde tratamiento, mientras que los pacientes con ictiosis la-melar tratados con ácido láctico no experimentaron unamejoría significativa en la sequedad y ninguna reducciónde las descamaciones hiperqueratósicas (7).

Dermatitis seborreicaDiez pacientes con dermatitis seborreica participa-

ron en un estudio piloto abierto de calcipotriol tópicoque se aplicó dos veces al día durante quince días.Cinco pacientes fueron tratados con crema de calcipo-triol y cinco con una solución de calcipotriol.

En la mayoría de los pacientes de los dos grupos detratamiento se consiguió una mejoría importante o unaeliminación completa de le enfermedad (8).

Cáncer de mama invasivo local (piel) o conmetástasis cutáneas

En un estudio se ha descrito el tratamiento de 19 pa-cientes con cáncer de mama avanzado localmente o con

metástasis cutáneas con calcipotriol (100 mg/g), bajooclusión una vez al día durante seis semanas. Catorce pa-cientes terminaron el tratamiento. Tres pacientes mostra-ron una respuesta parcial (reducción del 50% del diáme-tro bidimensional de los nódulos), una paciente mostróuna respuesta mínima, 5 pacientes no mostraron ningunarespuesta y en 5 pacientes progresó la enfermedad (9).

En otro estudio, el tratamiento de 15 pacientes coninfiltración maligna de al menos 8 cm2 de la piel porcáncer de mama fueron tratadas con calcipotriol (50mg/g) dos veces al día durante 3 meses, pero no se ob-servó ninguna respuesta (10).

Morfea/esclerodermia linealEn un estudio abierto de 3 meses, en 12 pacientes

con morfea activa o esclerodermia lineal documentadasmediante biopsia se aplicó calcipotriol (50 mg/g) dosveces al día con oclusión con plástico por la noche.Después de tres meses, el eritema, la telangiectasia, ladispigmentación y la induración habían disminuido sig-nificativamente. Todos los pacientes manifestaron quela textura y color de las lesiones de esclerodermia ha-bían mejorado significativamente (11).

VitíligoEn un estudio abierto, 21 pacientes se aplicaron calci-

potriol por la tarde, exponiéndose a la luz solar al día si-guiente durante 10-15 minutos. Se observó repigmenta-ción considerable (75%) o completa en 10 de 18pacientes.

En cuatro pacientes se observó mejoría moderada(50%), mientras que los cuatro pacientes restantes mos-traron una mejoría mínima (25%) o ninguna mejoría.

Pequeños EAC o estudios de casos dondecalcipotriol ha demostrado algún efecto

Varios estudios de casos han demostrado que calci-potriol puede ejercer algún efecto (Tablas 1 y 2).

Enfermedades en las cuales calcipotriol no haejercido ningún efecto

Calcipotriol se ha probado en muchas otras enfer-medades. No se encontró ningún efecto en las siguien-tes: alopecia total (39), alopecia areata (40), acné vulgar(41), ictiosis ampollar de Siemens, queratodermia pal-moplantar y queratosis pilosa (enfermedad de Darier).

� Discusión

El EAC se ha convertido en el estándar óptimo delos estudios terapéuticos, pero los estudios descriptivos

siguen siendo eficaces para mostrar observaciones ge-neradoras de hipótesis y como antecedentes necesariospara planear los EAC. Hemos revisado la literaturaexistente sobre los estudios de calcipotriol en enferme-dades distintas de las psoriasis para determinar qué en-fermedades pueden ser candidatos potenciales de trata-miento con calcipotriol. La mayoría de las referenciasbibliográficas eran de estudios descriptivos puros y,aunque también se han publicado algunos EAC meno-res, la evidencia presentada no alcanza más allá del ni-vel C (EAC pequeños que no aportan evidencias esta-dísticas firmes) y, por tanto, pueden considerarse comoexploratorios más que de observación.

Hay varios rasgos que caracterizan a estos artículos,que reflejan, probablemente, sesgos inherentes a la pu-blicación más que al contenido real.

En la mayoría de los casos, los pacientes tenían en-fermedades prolongadas con escasas respuestas a lostratamientos, que habían sido tratadas sin éxito, porejemplo, con esteroides. Con el tratamiento de uno acuatro meses con calcipotriol pudo conseguirse unamejoría.

Por razones obvias, no es posible estandarizar lacuantificación del resultado del tratamiento en este es-tudio. La remisión clínica completa es fácil de interpre-tar y en algunos casos se observó remisión completa:ictiosis, papilomatosis confluyente y reticulada, enfer-medad de Grover, pitiriasis rubra pilosa, dermatitis se-borreica y eritema anular centrífugo.

En la remisión parcial debería definirse un criterioespecífico a priori para hacer la descripción más exactay más fácil de ser interpretada por el lector. General-mente, éste no fue el caso, pero a menudo se observóuna reducción significativa de algunas característicasespecíficas de una enfermedad dada, por ejemplo, re-ducción de la hiperqueratosis en la poroqueratosis actí-nica superficial o en el nevus epidérmico verrucoso li-neal inflamatorio (NEVLI). En ictiosis, NEVLI yamiloidosis liquénica se describieron cambios generalesen los síntomas objetivos, como el prurito, pero denuevo sin emplear medidas específicas. Igualmente, eleritema parece reducirse por el tratamiento con calci-potriol de NEVLI, morfea y pitiriasis rubra pilosa, usan-do una valoración clínica simplemente. El valor clínicode esta observación, sin embargo, aumenta por la faltade alteraciones del eritema en todas las demás enfer-medades estudiadas. En general, la valoración clínicaglobal sugiere que calcipotriol puede tener un poten-cial terapéutico considerable en varias enfermedades(Tabla 1).

Por el contrario, calcipotriol no parece ser benefi-cioso en hiperqueratosis más graves, como ictiosis am-pollar de Siemens. Se ha especulado que la falta deefecto en estos pacientes puede deberse a la reducciónde la penetración del fármaco activo debido a la hiper-queratosis. La explicación es, sin embargo, probable-

mente, más compleja, puesto que se han observadoefectos beneficiosos tras un tratamiento con calcipotriolen otros trastornos con hiperqueratinización grave, porejemplo, psoriasis, y, en este estudio, en queratodermiapalmoplantar epidermolítica de Vörner. No se observóningún efecto de calcipotriol en enfermedades comoacné, alopecia total, alopecia areata y queratodermiapalmoplantar. De acuerdo con artículos publicados quedescriben el uso de calcipotriol en la psoriasis, ningunode los 36 artículos iniciales revisados en este estudio seexpresó que el tratamiento con calcipotriol causara unaumento del calcio sérico por encima del intervalo nor-mal.

Calcipotriol (Dovonex) es un análogo sintético de lavitamina D3, que tiene gran afinidad de unión por elreceptor de la vitamina D (RVD) de la forma biológica-mente activa de vitamina D3: 1,25-dihidroxivitamina D3

(calcitriol). Se ha encontrado RVD en queratinocitosepidérmicos, fibroblastos dérmicos, melanocitos, y mu-chos otros tipos de células. Modifica la diferenciaciónde queratinocitos humanos cultivados (2, 42). Los aná-logos de la vitamina D3 inducen la diferenciación ter-minal de los queratinocitos epidérmicos sin cambiar suexpresión génica de queratina in vitro. Por tanto, puedeespecularse que calcipotriol mejora los trastornos quetienen factores histológicos, como hiperqueratosis,acantosis, paraqueratosis e hiperproliferación epidérmi-ca, modificando el modelo de crecimiento epidérmicoa través de la estimulación de la diferenciación termi-nal y la inhibición simultánea de la proliferación.

Esto puede ser importante como posible efecto anti-tumoral en linfoma de linfocitos T de piel y en cáncerde mama metastásico cutáneo, puesto que se ha detec-tado RVD en tejido de mama normal y en líneas celu-lares tumorales de mama (9).

En los casos publicados se investigaron pocas veceslos posibles mecanismos subyacentes de los efectos ob-servados. No se piensa que el proceso de selecciónusado para extraer los artículos fuera una causa de es-to, puesto que el enfoque clínico no impide una inves-tigación causal. En los artículos revisados se piensaprincipalmente que calcipotriol es antiproliferativo. Sinembargo, sólo en un caso de pitiriasis rubra pilosa seestudió realmente la proliferación (24). Se estudió elnúmero de células epidérmicas con actividad cíclicaactiva (núcleos que expresaban Ki-67) y parece que és-te aumentaba durante las 12 primeras semanas de trata-miento, lo que no está de acuerdo con el efecto anti-proliferativo que se había especulado. Por el contrario,el número de linfocitos y monocitos se redujo. Estosuscita una cuestión sobre el posible efecto antiinflama-torio de calcipotriol. En los artículos seleccionados quetratan sobre queratosis liquenoide crónica, morfea/es-clerodermia, pitiriasis rubra pilosa, NEVLI, enfermedadde Grover, linfoma cutáneo de linfocitos T, cáncer demama, dermatitis seborreica, prurigo nodular, eritema

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anular centrífugo y acantosis nigricans, el efecto antiin-flamatorio clínico de calcipotriol se considera un meca-nismo importante. De acuerdo con esto, en estudios invitro se ha demostrado que la vitamina D3 ejerce efec-tos antiproliferativos en células madre hematopoyéticas.La producción de las células que participan en reaccio-nes inflamatorias, por tanto, se suprime y se inhibe lasíntesis de linfocinas que promueven el crecimiento di-recta e indirectamente (38).

A nivel celular se ha especulado que calcipotrioltambién puede ejercer su efecto por medio de una in-fluencia sobre la homeostasis del calcio intracelular(43). Esto se ha estudiado particularmente bien en eltratamiento del vitíligo (6).

Podría parecer que los trastornos caracterizadospor hiperproliferación y reducción de la diferenciaciónde células terminales son potencialmente susceptiblesal tratamiento con calcipotriol. Sin embargo, los meca-

nismos subyacentes se conocen poco, pero, probable-mente, son mecanismos inmunológicos y están rela-cionados con las concentraciones de calcio intracelu-lar. Es necesario que consigamos mejores evidenciasclínicas en este campo. La revisión de la literatura pu-blicada hasta ahora sugiere que los estudios sistemáti-cos, aleatorios, doble-ciegos y controlados por placebopueden ser muy valiosos para aclarar qué enfermeda-des distintas de la psoriasis pueden tratarse usandocalcipotriol.

� Agradecimientos

Partes de este original se presentaron en forma depóster en el IX Congreso de la Academia Europea deDermatología y Venereología, Ginebra, Suiza, 11-15 deoctubre de 2000.

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