Cáncer Hipofaringe

Dr. Daniel Agüero V

Residente Oncología Medica

Julio 2017

Caso Clínico

Caso Clínico

• Iniciales: J.A.L.M

• Sexo: Masculino

• Edad: 72 años

• Procedencia: Santiago

• Actividad: Ingeniero

• Casado, 3 hijos

• Antecedentes personales:o Médicos: Psoriasis Inactiva, Parkinson, ACxFA, Enfisema Pulmonar,

Hipoacusia Bilateral

o Quirúgicos: No Refiere

o Fármacos: Prolopa, Digoxina, TACO

o Tabaco: IPA 30 Activo OH: 3 copas vino/día Alergia: ( - )

• Antecedentes Familiares:o Ca. Gastrico Hermano

Caso Clínico

Julio 2015 se dg Carcinoma CavidadOral.

En Tto Alternativo.

.

En Tratamiento Farmacologico parasuspensión Tabaco:

Refiere Nauseas, Dolor, Disfagia

Dado antec. Se realiza NFC

Caso Clínico UC

Caso Clínico UC

Agosto 2015: NFC

Lesión Sospechosa en Hipofaringe

Biopsia: Carcinoma de Hipofaringe Derecha tipo Escamoso Bien diferenciado, Queratinizante

TAC Cervical: (-)

Caso Clínico

Endoscopía Digestiva alta (08/08/2015)

Paciente en ECOG 1

Se Solicita:

- PET para Etapificacion

- Evaluacion RDT

Caso Clínico

Diagnósticos

Cáncer Cavidad Oral Localizado sincrónico Ca. Hipofaringeo cT2N0Mx

Caso Clínico

Revisión

Generalidades

Anatomía

Epidemiología

• Representan aprox. 6% de todos CCC.

• Incidencia Mundial: 0,8 a 5 /100.000 personas.

• Más Frecuentes en países desarrollados y en hombres.

• Edad: 65ª hombres y de 68ª mujeres.

Factores de Riesgo

• Tabaquismo.

• Alcohol.

• Deficiencias de Hierro y Vitamina C

• Asbesto.

• Contaminación Ambiental e Intradomicilio

• Sd Plummer-Vinson, Enf. Celiaca, Esclerodermia

• RGE

FIVE- YEAR RELATIVE SUVIVAL RATE

Sobrevida

Evaluación Previo a Tratamiento

• Importante: Tamaño e Invasión.

• Tendencia a Invasión:

– Mucosa,

– Influenciada por sitio del Tumor

1.- PARED POSTERIOR FARINGEA

2.- SENOS PIRIFORMES

3.- ZONA POSTCRICOIDEA

Estudio Clínico:

• Ex. Fisico:

– Visualización Directa:

• Endoscopia Flexible.

• Laringoscopia Directa

TAC

• ¿Cuándo?

– Antes de la Biopsia, para evitar Edema PostBp

VENTAJAS LIMITACIONES

Invasión Laringe Pequeños Tu. Y Cartilago Laringeo

Extensión Extra-Laringe/Faringe Lesiones Ulcerativas

Espacio Paraglótico Edema Estructuras Adyacentes

Espacio Retrofaringeo

LN Mx ocultas

RM

• Si se compara con TAC : Evalúa Mejor Tejido Blandos y hay Menos Artefacto producto de Rellenos dentales.

VENTAJAS LIMITACIONES

Cartilago (T2) Artefactos por Movimiento

Extension Extra-Laringeo/Paraglótico Sobreestima Extensión por Edema

Esofago (T2)

PET FDG

VENTAJAS

Detección Tu. Oculto y/o Pequeño

LN Ocultos

Seguimiento

TENER EN CUENTA:

No Reemplaza a otros Procedimientos Dg

Estudio Complementario

PET vs Tratamiento Convencional: - Estadificación TNM discordante en (43%).- PET se consideró más preciso y mejoró la estadificación en un 20%- PET afectó Manejo en el (13,7%) de los Pacientes.

En Conclusión:PET-FDG pretratamiento mejoró la Estadificación de la enfermedad y también cambió el manejoEstos hallazgos apoyan la implementación de PET-FDG de rutina en el CCC

Tratamiento Multimodal

Quimioterapia

Radioterapia

Cirugía

Target

Estadios Tempranos

Patient Factor

• Pretreatment condition

• Chronic diseases, malnutirtion, poor oral health

• Patient priorities

• Cure, live long , Pain free, Disability free

Disease Factor

• TNM Stage

• Early / LA / Metastatic

• Specific Risk factors for LR /DM

Treatment Factor

• Morbidity of treatment offered

• Surgery

• RT + Chemo

HOW TO MAKE ATREATMENT DECISION?

En general, el estándar es la Radioterapia y/o Cirugía.

Estadios T1-2 N0M0Etapas I y II

NO requiere Laringectomia Total

Cirugia con Preservación Voz

• Laringectomia Supraglótica

• Hemilaringectomia

• Laringofaringectomia Parcial

INDICACIONES CONTRAINDICACIONES

• Priorizar Enfoque Conservación Voz • Fijación pliegue vocal

• Rechazo de RDT • Invasión del cartílago

• Invasión postcricoide

• Invasión profunda del seno piriforme

• Extensión más allá de la Laringe

CIRUGÍA

- De Eleccion Laringectomia Horizontal supraglotica.- Tumor y areas ganglionares II-III-IV-VI bilaterales.

- Riesgo de Metastasis ocultas mayor del 30%.

Para Tener en Cuenta con la Cirugía:- Las metástasis a distancia son más comunes- Recurrencia en Cuello es Igual tanto con Qx o RDT

CIRUGÍA:

- Indicaciones:- Tu. Pequeños- Preservación Funcional Laríngea- Negarse a Cirugía

RADIOTERAPIA:

VENTAJAS SOBRE CIRUGIA

Mejor Resultados Funcionales y Cosmeticos

Se evitan complicaciones Post Qx Importantes

Cx de Rescate Mejores Resultados que RDT Rescate post Qx

NO hay Estudios Randomizados que comparen la Cirugia vs RDT

Pero Las Recurrencias Locales son Más Frecuentes

- Estudio Retrospectivo, Ontario Cánada- N: 595- Entre 1990-1999- Se comparó Cirugía vs RDT

SG

Stephen et al, ACS 2009

RESUMEN

Estadios Avanzados

T1N1 + T1-4 N0-3 M0 Etapas III, IV

Se requeriria una laringectomia total

Etapas III y IV

QMT Inducción (TPF)

QMT_RDT CONCURRENTE

Cx + RDT

Platino

Cetuximab

Modalidades

Laringetomia Radical:

• Laringectomia Total

• Laringofaringectomia Total

INDICACIONES

• Laringe disfuncional

• Tumores destructivos voluminosos que comprometen

gravemente las vías respiratorias o destruyen el cartílago, los

huesos y los tejidos blandos, deben ir a

Laringofaringectomía inmediata y RDT post Cx

CIRUGÍA

QUIMIOTERAPIA

INDUCCION

CONCURRENTE

ADYUVANTE

INDUCCION

® COMPLETA

⏏

RADIOTERAPIA

® PARCIAL⏏

CIRUGIA PARCIAL+RDT ó

QMT-RDT

® NO RESPUESTA

⏏

CIRUGIA TOTAL+RDT ó

QMT-RDT

EORTC trial 24891 compared PF (cisplatin and 5-FU) induction

chemotherapy followed by radiation therapy (RT) versus total

laryngectomy, radical neck dissection, and postoperative RT in

patients with hypopharyngeal cancer

EORTC 24891

EORTC 24891

EORTC 24891

EORTC 24891

HR 0.88 (0.65–1.19)

SG PFS

HR 0.81 (0.60–1.09)

RESUMEN: EORTC 24891

La QMT Inducción comparado con Cirugía NO mejoró Sobrevida Global ni Libre de Progresión.

Pero permitió que más de la mitad de los Sobrevivientes Conserven su laringe.

QMT Inducción = Preservación Laringea = Ca. Hipofaringeo

IDEA FINAL:

RTOG 91-11

Este enfoque puede no ser tan eficaz como la quimiorradioterapia concurrente en el control inicial de la enfermedad locorregional sin laringectomía de rescate.La terapia de inducción puede disminuir la incidencia de metástasis a distancia en

comparación con la RT sola y en este estudio tuvo un resultado de sobrevida mejor, aunque no estadísticamente significativo.

2011

PF

¿TPF?

Vermorken et al, NEJM 2007

Vermorken et al, NEJM 2007

QuimioRadioterapiaConcurrente

5yr OS RFSDist. Mets-

free survival

OS with primary

site preserve

Local control

without resection

RT 48% 51% 75% 34% 45%

CCRT 50% 62% 84% 42% 77%

p value 0.55 0.04 0.09 0.004 <0.001

Hypopharynx 16%

Aldelstein DJ et al

Cancer 2000; 88: 876-883

RTOG 91-11 5yr DFS OS Intact larynx LR controlDistant

mets

A: RT 27% ✗ 56% 70% 56% 22%✗

B: CCRT 36% 54% 88%✓ 78%✓ 12%

C: C/TRT 38% 55% 75% 61% 15%

p0.02(C v A)

0.006(B v A)NS

0.005(B v C)

0.001(B v A)

0.004(B v

C)

0.001(B v

A)

0.03(B v

A)

NEJM 2003; 349: 2091-2098

Laringe

Muertes por Cáncer Muertes no causadas por Cáncer

2000Lancet. 2000 Mar 18;355(9208):949-552007Radiother Oncol. 2007 Oct;85(1):156-70. Epub 2007 May 4.2009Radiother Oncol. 2009 Jul;92(1):4-14. doi: 10.1016/j.radonc.2009.04.014. Epub 2009 May 142011Radiother Oncol. 2011 Jul;100(1):33-40. doi: 10.1016/j.radonc.2011.05.036. Epub 2011 Jun 16

2011

Regimenes basados en Platino son más Efectivos, sin

Diferencia Significativa entre Mono o Multi

• Nivel 1 Evidencia : Adición de QMT tiene BENEFICIOS:

• En términos de Sobrevida

• Absolutos de Sobrevida: 4% HIPOFARINGE

• Inducción/Adyuvancia -2% Beneficio Sobrevida

• Concurrente 8% 5a Beneficio Sobrevida

• EL Beneficio es Mayor en Concurrente

• Beneficio Disminuye a medida que aumenta la Edad

CONCLUSIONES MACH NC

QuimioRadioterapiaRDT: Acelerada

Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):145-53. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70346-

1. Epub 2012 Jan 18

2012

aimed to assess the efficacy and safety of a

combination of approaches.

STAGE III/IV, M0 HNSCC

n=840

RANDOMIZED

Arm A

Conventional

chemo radiotherapy

RT – 70Gy/6w

1st 40Gy 2Gy/#/d, 5#/wNext 30Gy (off the spinal

cord) 1.5Gy/#/BD

CT – 2 cycles of 5days each, 4w apart.

Carboplatin 70mg/sqm/d + 5FU 600mg/sqm/d

RT – 70Gy/35#/7w at 2Gy/#, 5#/w

CT – 3 cycles of 4days each, 3w apart.

Carboplatin 70mg/sqm/d + 5FU 600mg/sqm/d

RT –64.8Gy/3.5w

at 1.8Gy/#/BD, 5#/w

Arm AConventional

chemoradiotherapy

Arm BAccelerated RT

with concomitant CT

Arm CVery

Accelerated RT

Median follow-up was 5·2 years

RDT Acelerada no es Beneficiosa en Pacientes con Esquemas de QMT-RDT Concomitante. RDT Acelerada SIN Beneficio en SLP y SG si se compara a Convencional o

Muy Acelerada

QMT-RDT Convencional Aumenta SLP en comparación al Resto.

Toxicidad Mayor G3-4: - Mucositis 84%: Muy Acelerada, 76% Acelerada, 69% Convencional

Nutrición Enteral :- Convencional 60%, Acelerada 64%, Muy Acelerada 70%

Resultados GORTEC 99-02

MARCH META-ANALYSIS

2006The Lancet, Volume 368, Issue 9538, Pages 843 - 854, 2 September

2006

15 Randomized Trials of Varied Fractionation (1970-1998)

PATIENT CHARACTERISTICS6515 patientsTumours sites: mostly oropharynx and larynx 74% patients had stage III—IV disease

hyper fractionated

accelerated

accelerated with total dose

reduction

Overall survival was the main

endpoint

median follow up:6 yr

Lancet 2006

Lancet 2006

Beneficio Convencionalvs

Acelerada

Hiperfraccionadavs

Fraccionada Acelerada

ControlLocoregional

6.4 % Mayor Beneficio fue mayor con Hiperfraccionada

( SG 8% a 5 a)que con la acelerada

(2% sin reducción de dosis y 1.7% con reduccion dosis total a 5a,

p=0·02)

Sobrevida Beneficio Absoluto 3.4% a 5a con RDT Alterada ,

Lancet 2006

El Beneficio en General fue Mayor en Pacientes Jovenes

INTERPRETACION:

Radioterapia Fraccionada Alterada mejora Sobrevida en pacientes con CCC Escamoso. Dentro de estas, la hiperfraccionada tiene el Mayor Beneficio

Terapia Target

Bonner et al, 2006

Drawback: in control arm RT alone given (not a standard treatment for stage III and IV HNSCC)

15% Hypopharynx

• LOCOREGIONAL CONTROL

• OVERALL SURVIVAL

HR: 0.68 (95% CI 0.52- 0.89P=0.005

HR 0.74 (95% CI, 0.57 -0.97P=0.03

Bonner et al 2010 update: 5 years follow up

Subgroups analysis demonstrated effect of cetuximab was pronounced in patients with

oropharyngeal carcinoma,

T1-T3 disease,concomitant boost

radiation, N1-N3,KPS 90-100 ,male patients, EGFR expression ≤

50%, ≤65 years.

QuimioRadioterapia Secuencial

QMT inducción + QuimioRDT Concurrente

Posner et al, NEJM 2007

Posner et al, NEJM 2007

Posner et al, NEJM 2007

TREMPLIN

P: cisplatin; F: 5-fluorouracil; T: docetaxel; TL: total laryngectomy; PR: partial response ; RT: radiotherapy; CT: computed tomography; Tx: treatment

TPF (153 patients)

3 cycles, 1 cycle q3w

T = 75 mg/m² on day 1

P = 75 mg/m² on day 1

F = 750 mg/m² on day 1 to 5

60 patients: RT 70 Gy

Cisplatin 100 mg/m² on days 1, 22 and 43

56 patients: RT 70 Gy

Cetuximab 400 mg/m² 1 wk prior to RT

then 250 mg/m² weekly on wks 1 to 7

R

Total laryngectomy

+ post-op RT

< PR

23

≥ PR

116

•Phase II

•Previously untreated SCC larynx/hypopharynx suitable for TL

•Primary Endpoint: larynx preservation 3 months after treatment

•Secondary Endpoints: larynx function preservation and survival

•18 months after treatment

Lefebvre et al: JCO 2013Mar;31(7):853-9

Endpoints (ITT)

Primary endpoint

(3 months after end of Tx)Cisplatin

n = 60

ERBITUXn = 56

p-value

Larynx preservation, n (%)

(larynx in place without tumor)

57 (95%) 52 (93%) 0.63

Secondary endpoints

(18 months after end of Tx)Cisplatin

n = 60

ERBITUXn = 56

p-value

Larynx function preservation, n (%)

(larynx in place without

tumor/trach/feeding tube)

NB: at 18 months or at death

52 (87%) 46 (82%) 0.68

Overall survival

NB: since randomization92 % 89 % Log-rank: 0.44

NB: 1 pt lost to FU in the Cisplatin arm is considered as failure

Lefebvre et al: JCO 2013Mar;31(7):853-9

Acute toxicity during RT

Cisplatinn = 58

ERBITUXn = 56

p-value

Grade 3 mucositis

Grade 4 mucositis

25 (43%)

2

24 (43%)

1NS

Grade 3 in field skin toxicity

Grade 4 in field skin toxicity

14 (24%)

1

29 (52%)

3

< 0.001

Other toxicities, any grade,

justifying a protocol

modification

Renal toxicity

Hematological toxicity

Poor general condition

Infusion-related reaction

9 (15.5%)

8 (14.0%)

7 (12.0%)

0

0

0

1 (1.7%)

3 (5.0%)

Protocol modification due to

acute toxicity33 (57%) 19 (29%) 0.02

* 2 patients did not start the treatment in the cisplatin arm

Lefebvre et al: JCO 2013Mar;31(7):853-9

RESUMEN

T1N1 + T1-4 N0-3 M0

Paciente en ECOG 1

Se Solicita:

- PET para Etapificacion

- Evaluacion RDT

Comité Oncologia:

Cetuximab + RDT

Pcte aun vivo, pero no tiene controles en UC, nunca se realizo estudio?

Caso Clínico

Cáncer Hipofaringe

Dr. Daniel Agüero V

Residente Oncología Medica

Julio 2017