CANCER Y TERAPIA QUIMIO-PREVENCION Milton J. Crosby Granados Químico Farmacéutico M.Sc. /PhD....
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CANCER Y TERAPIA
QUIMIO-PREVENCION
Milton J. Crosby GranadosQuímico Farmacéutico
M.Sc. /PhD. Profesor Asociado
Departamento de FarmaciaUNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
Mayo, 2014
MEDICINA PREVENTIVA MEDICINA
CURATIVA
PRINCIPIOS DE FARMACOTERAPIA
BASE FARMACOLOGICA:AREAS DEL CONOCIMIENTO
Químico FarmacéuticoCuidado de la saludToxicólogoDesarrollo de Medicamentos
AcademiaIndustriaMedicinaConsejería
BIOQUIM
ICA
QUIMIC
A
GENETICABIOLOGIA CELULAR
FISIOLO
GIA
MEDICINA
NE
UR
OC
IEN
CIA
SB
IOL
OG
IA M
OL
EC
UL
AR
Km[S]
Vi
Vmax
Enzima normal
Inhibición competitiva, Vmax igual diferente Km
Inhibición no competitivo, Km igual diferente Vmax
INHIBICION ENZIMATICA
Enzima no inhibida
Baja concentración de inhibidor competitivo
Alta concentración de inhibidor competitivo
1/Vmax (independiente de concentración de inhibidor)
-1/Km (no inhibida)
-1/Km (Inhibida)
Inhibición Competitiva
1/V0,s-1 M-1
1/[S],M-1
INHIBICION ENZIMATICA COMPETITIVA
INHIBICION ENZIMATICA NO COMPETITIVA
Enzima no inhibida
Baja concentración de inhibidor no competitivo
1/Vmax (No inhibido)
-1/Km (Inhibida)
Inhibición No Competitiva1/V0, s-1 M-1
1/[S],M-1
Alta concentración de inhibidor no competitivo
-1/Km (no afectada por inhibidor)
BLANCOS TERAPÉUTICOS POR CLASE BIOQUÍMICA
Enzimas47%
Canales Iónicos7%
Transportadores4%
Receptor nuclear4%
DNA1%
Integrinas1%
Misceláneos2%
Otros receptores4%
GPCRs30%
Enzimas CYP8% Zn-Peptidasas
16%
Fosfo-diestearasas
12%
Proteasas20%Kinasas
40%
Otras4%
ENZIMAS BLANCO DE MEDICAMENTOS
FACTORES ETIOLOGICOS DEL CANCER
▪ Agentes Físicos Radiaciones Ionizantes
(adiación U.V. / Rayos X /Radiación nuclear)
▪ Agentes Químicos Xenobióticos (Medicamentos / Aminas /
Hidrocarburos aromáticos).
▪ Agentes biológicos Hormonas (Andrógenos / Progestágenos)
Metabolismo oxidativo (Lípidos)
Virus y Bacterias (HPV / HBV / HTLV / EBV / Helicobacter pylori / Mycobacterium
tuberculosis)
INCIDENCIA DE CANCER
COLON
PANCREAS
RECTO
ESOFAGO
ESTOMAGO
VESICULA
HIGADO
INTESTINO DEGADO
PERITONEO
OTROS DIGESTIVOS
NU
MER
O D
E D
IAG
NO
STIO
COS
FACTORES DE RIESGO EN DESARROLLO DE CANCER
Smoke Envejecimiento Infección PoluciónExposición a
radiación
Ocupación(Minería, Trabajo con
metales pesados)
Humo de cigarrillo
Consumir tabaco
Historia familiar
Punto de control
Punto de controlPunto de control
Punto de control
Punto de control
FASES DEL CICLO DE DIVISON CELULAR
CANCER ASOCIADO A FACTORES PREVENIBLES
Cigarrillo
Sobre peso y obesidad
Dieta
Sedentarismo
Profesional
Viral
Familiar
Alcohol
Radiación ionizante
Prescripción de medicamentos
Factores reproductivos
Polución ambiental
CARCINOGENO DE ACCION DIRECTA CARCINOGENO DE ACCION INDIRECTA
ß-propionolactona
Etilmetano sulfonato (EMS)
Dimetil sulfato (DMS)
Mostaza nitrogenada
Metil notroso-urea (MNU)
Benzo [a] pireno(3,4-benzopireno)
Dibenzo [a,h] antraceno
2-Naftilamina
Dimetilnitrosamina
Cloruro de vinilo
2-Acetilaminofluoreno
Safrol
Aflatoxina BAspegillus flavus
COMPUESTOS CARCINOGENICOS
Aspegillus flavus
Cigarrillo
AhumadoBenzo [a] pireno
Aflatoxina B1
Benceno Benzo [a] pireno
NNK
4-ABP
Formaldehído
Acetaldehído
1,3 butanodieno
Cáncer de escroto
Cáncer Hepático
Cáncer de seno y pulmón
Exposición humana Tipo de carcinógeno Enfermedad
CARCINOGENESIS QUIMICA
Aflatoxina Aflatoxina-2,3-Epoxido
OxidasaCitocromo p450
Carcinógeno conjugado a Guanina
sobre el DNA
ACTIVACIÓN DE PRO-CARCINOGENOS POR METABOLISMO OXIDATIVO CYP-450
EFECTOS DEL METABOLISMO DE XENOBIOTICOS SOBRE LA FISIOLOGIA
CELULAR
Xenobiotico
Intermediarios reactivos
Unión covalente a proteínas
Daño de DNA
Mutación
Malignidad
Excreción
Citotoxicidad Neoantigenos
Inmunotoxicidad
Reparación deDNA
Reacciones de fase II(Conjugación)
Oxidación/reducción
Metabolito inactivo
Unión covalente a DNA
Reacción con O2
Radicales libres
Interacción con lípidos
Lipoperoxidación
Oxidación
Promoción y progresión
Exposición HPA, NNK y otros carcinógenos
Aductos de DNA
Inducción de mutaciones y otras alteraciones: RAS, MYC, P53, p16, RB y otros genes importantes
Cáncer
Absorción agentequímico
Activación metabólica Persistencia
Excreción Reparación de DNA
Apoptosis
Detoxificación metabólica
PASOS EN EL DESARROLLO DE CÁNCER ASOCIADO A COMPUESTOS QUIMICOS
DESARROLLO TUMORAL
Activación de factores Constitutivos
• NF-kß• Genes supresores de tumores
Sobre expresión de
• Oncogenes.• HER2.• Factores de crecimiento.• Receptor de factores de crecimiento• Factores de supervivencia•Ciclina D1
Sobre expresión de
• Metaloproteinasa.• Cicloxigenasa - 2.• Moleculas de adhesión.• Quimokinas.• TNF-
Células Normal
Células Tumoral
Crecimiento Tumoral
Metástasis Tumoral
Transformación Proliferación Invasión
FACTORES ETIOLOGICOS DEL CANCER: MECANISMO
▪ Agentes físicos:Daño irreversible en material genético y otras estructura
celulares
- Entrecruzamiento
- Rompimiento
- Formación de radical libre
FACTOR DE RIESGO FISICO -QUIMICO
CONTAMINACION AMBIENTAL
CIGARRILLORADIACIONIONIZANTE
METABOLISMO
INFLAMACION
LEUCOCITOS
Mitocondria
AIRE
LUZUV
DAÑO DNA
PROCESO DE FORMACION DE RADICALES LIBRES
FACTORES ASOCIADOS A LA PRODUCCION DE RADICALES
LIBRES
Radiación (Luz UV, Rayos-X, Rayos gamma)
Quimio-terapéuticos, químicos y medicamento
Toxinas ambientales
DietaComida a la brasa
Cigarrillo
InflamaciónReacción oxidativa
Macrófagos(Mieloperoxidasa)
Xantina oxidasa
Reacción citoromo CYP450
Ciclos redox
Reacciones de autooxidación
Cadena de transporte de Electrones mitocondrial
Oxidasa NADPHLipoxigenasa
Prostaglandina sintetasa
Metales de transición
ORIGEN EXOGENO ORIGEN ENDOGENO
DAÑO DE LA RADIACION SOBRE EL DNA
Rompimiento de puente de hidrogeno Rompimiento doble cadena
Perdida de bases
Substitución de bases
Entrecruzamiento
Rompimiento de cadena simple
Dimero de pirimidina
Entrecruzamiento DNA
Entrecruzamiento de Proteínas
EFECTO PATOLOGICO DE RADICALES LIBRES
RADICALES LIBRES
Envejecimiento Cáncer Infarto
Aterosclerosis
Trauma
Hiperoxia
Cataratogenesis
Daño en retinaDaño hepáticoDisfunción sexual
Periodontitis
Vasoespamo
Dermatitis
Asma
Artritis
DAÑO POR RADICALES LIBRES
ENZIMAS INTRACELULARES
▪ Glutatión peroxidada
▪ Catalasa
▪ Superoxido dismutasa
ANTIOXIDANTES ENDOGENOS
Y EXOGENOS
Degradación de radicales libre (secuestrante)
▪Vitamina A
▪Vitamina C
▪Vitamina E
▪Cisteína
▪Glutatión
▪Selenio
▪Ceruloplasmina
▪Transferrina
RESPUESTA INFLAMATORIA Y CANCER
Fosfolípidos de membrana
Acido Araquidónico
Cox-1 Cox-2Lipoxigenasa Citocromo P450
Leucotrienos Acido lipoxiaraquidonicoA. hidroxi -
eicosatetraeinoicio
PGE2Suprime actividad
antitumoral
PGI2Quimio-protectorantimetastasico
TXA2, PGD2, PGF2a
PGES PGIS
Constitutivo Inducible
RESPUESTA AL ESTRÉS AGUDO
Factores endógenos Factores exógenos
Incremento en concentración de hormonas antagonistas
(Glucagon, epinefrina, cortisol,Hormona de crecimiento, norepinefrina)
Medicamentosormonas antagonistas(Glucocorticodies, catecolaminas)
Incremento en citokinas Metabolismo oxidativo Metabolismo no oxidativo
Incremento en resistencia a insulinaAdipocitokinas Resistina Adiponectina
NutriciónNutrición parenteralNutrición enteral
OtrosDiálisis / CVVHInmovilización
Híper-glicemia Aguda
Estimulo
GlándulaAdrenal
Mineralocorticoides
ESTRES A CORTO PLAZO
1. Glycogenolisis: incremento de glucosa sanguínea
2. Incremento de presión arterial
3. Incremento frecuencia respiratoria
4. Incremento de rata metabólica
5. Cambio de flujo sanguíneo, incrementado anormalidad y disminución de actividad digestiva y renal
ESTRES
Glucocorticoides
ACTH
ACTH
Medula Adrenal
Córtex adrenal
Riñón
Impulsonervioso
Medula espinal
Neuronal
Epinefrina ynorepinefrina
ESTRES A LARGO PLAZO
1. Retención de sodio y agua
2. Incremento de volumen sanguíneo y presión arterial
1. Proteolisis y lipólisis, incremento de gluconeogenesis, incremento de glucosa sanguínea
2. Alteración de respuesta inmune
Hipotálamo
Liberación hormonal
Pituitaria anterior
Vaso sanguíneo
Córtex adrenal
GLANDULA ADRENAL Y CONTROL DEL ESTRÉS
Neuronal
Medula Adrenal
PREVENCION DEL CANCER
Agentes para prevención primaria en el desarrollo inicial del cáncer, o para quimio prevención secundaria cuando se requiere prevenir la recurrencia de la enfermedad.
Agentes para quimio prevención actúan por dos vías: (i) Bloqueando o metabolizando un carcinógeno, (ii) Actuando directamente sobre el tumor, para disminuir su crecimiento.
Retinoles (Vitamina A). Integridad de mucosa, antioxidante
Vitamina B6 Recurrencia baja ( 10 meses), previene aparición,
pero no recurrencia.
Vitamina C Captador radicales libres y previene formación de aductos con DNA (di-butilamina/nitritos).
ESTADOS DE LA CARCINOGENESIS Y
OPOTUNIDAD DE INTERVENCION
Pasos en Carcinogenesis Tipo de Inhibidor
Exposición ambiental/Factores externos
Formación de carcinógeno y absorción
Reacción con blancos celulares,Daño de DNA, mutagénesis
Manifestaciones neoplásicas
Inhibidor que previene la formación /absorción de carcinógeno
Agente bloqueante
Agente supresor
QUIMIOPREVENCION : CANCER DE VEJIGA
Retinoles (Vitamina A). Integridad de mucosa, antioxidante
Vitamina B6 Recurrencia baja ( 10 meses), previene aparición,
pero no recurrencia.
Vitamina C Captador radicales libres y previene formación de aductos con DNA (di-butilamina/nitritos).
Vitamina E Captador de radicales libre, inhibe formación de nitrosaminas.
NAIDS Bloqueo síntesis prostaglandinas (Indometacina / Celecoxib), reducen progresión tumoral.
Difluorometil-ornitina Bloqueo de la ornitina decarboxilasa.
Estatinas Inhibidor de hidroxi-metilglutaril CoA.
▪ Vitamina A (Retinoides)
▪ Vitamina B6 (Piridoxinas)
▪ Vitamina C
▪ Vitamina E (Tocoferoles)
▪ NAIDSs
▪ DFMO
QUIMIOPREVENCION : CANCER DE VEJIGA
▪ Antibióticos
▪ Oltipraz
▪ Isotiocianatos
▪ Estatinas
Agentes con evidencia Clínica Agentes con evidencia Preclínica /Epidemiológica
Erik Busby et al. Chemoprevention for Bladder Cancer. The Journal of Urology. 2006
TRANSDUCCION DE SEÑAL Y EXPRESION GENICA
AT
PA
MP
cActivación metabolismo
Expresión génicaIncremento actividad metabólica
Na+/ H+
Na+/ H+
FACTOR QUIMOTACTICO
RECEPCION TRANSDUCCION RESPUESTA
FACTORES DE RIESGO EN CANCER DE PROSTATA
▪ Procesos inflamatorios y oxidativos juegan un papel importante.
▪ Sustancias anti-inflamatorios y antioxidantes contrarrestan el daño inducido por los procesos inflamatorios y oxidativos.
▪ Carcinógenos provenientes de carne sobrecalentada inducen infamación crónica de prostata.
▪ Uso de métodos alternativos de cocción para productos cárnicos e incremento en ingesta de vegetales minimiza el daño de los pro carcinógenos.
▪ Azúcar es la principal fuente de energía y estimula producción de insulina, la cual esta asociada con incremento de riesgo de diabetes y cáncer de próstata.
▪ Licopenos Tomates / Patilla.
▪ Carnes rojas Estrés oxidativo; andrógenos (reducción).
▪ NSAIDs Celecoxib, aspirina (antioxidantes).
▪ Selenio Antioxidante y reducción de producción de andrógenos.
▪ Toremifeno Anti-androgenico; efecto estrogenico.
▪ Finestaride Inhibidor de 5-Reductasa tipo 2
▪ Dutasteride Inhibidor de 5-Reductasa tipo 1 y 2
▪ Estatinas Inhibidor de hidroxi-metilglutaril CoA.
QUIMIO-PREVENCION EN CANCER DE PROSTATA
Thompson, I.A. Chemoprevention of Prostate Cancer: Agents and Study Designs. The Journal of Urology. 2007
AGENTES BLOQUENATES Y SUPRESORES DE CARCINOGENESIS
Detoxificación
CélulaNormal
Activación metabólica
Carcinógeno terminal
Detoxificación Procarcinógen
oSecreción
Iniciación(1-2 días)
Células preneoplásica
Células neoplásica
Células iniciada
Promoción(> 10 años)
Progresión(> 1 años)
Agente retardante de cáncerAcido elagicoIndol-3-carbinolSulforafanoFlavonoides
Agente supresor de cáncerß-CarotenoCurcumaGenisteinaResveratrol6-GingerolCapsaicinaEpigalocatequina
ESTRUCTURA DE COMPUESTOS QUIMICOS PRESENTES EN ALIMENTOS CON POTENCIAL QUIMIOPEVENTIVO
ESTRUCTURA DE MEDICAMENTOS UTILES EN QUIMIOPREVENCION DEL
CANCER
EFECTO DE INHIBIDORES COX-2 EN CANCER DE
COLON
Reducción en producción de PGE2.
Disminución en adhesión celular.
Descenso la concentración de BCL2.
Incremento en expresión en receptor TGFß2
Expresión de proteína E-cadherina
QUIMIOPREVENCION Y CANCER DE SENO
Estado saludable
Estado Precanceroso
Estado Preclínico
Estado Clínico
Detección de tumorIniciación
< Prevención > < Quimio-supresión > < Tratamiento
ProgresiónPromoción
Respuesta a estimulo hormonal positivo o negativo
INHIBIDORES DE AROMATASA
Inactivadores esteroidales Sustrato para andrógenos
Examestano Formestano Androstenediona
Inhibidores No-esteroidales
AnastrozolLetrozolAminoglutetimida
INHIBIDORES DE LA AROMATASA
Exemestane (Aromasin®)
Letrozole (Femara®)
Anastrozole (Arimidex®)
Inhibición síntesis de hormonas sexuales.
Disminuye la respuesta de la célula tumoral a estrógenos.
Detención del proceso de proliferación celular
AGENTES BLOQUEADORES DE RECEPTOR DE
ESTROGENO
▪ Tamoxifen
Efecto estrogenico (epitelio uterino) y antiestrogenico (epitelio mamario) dependiendo del tejido blanco.
▪ Raloxifeno
Mayor seguridad y menor efecto estrogenico que tamoxifen.
▪ Activadores de síntesis de glutatión (GSH)
N-acetil cisteina / Oltipraz
BIOSINTESIS Y METABOLISMO DE
ESTROGENOS