Resumen

LA GLÁNDULA TIROIDES es asiento de la neoplasia endocrina más frecuente, pero esta compuesta por una variedad de neoplasias malignas de histogénesis distinta y compor-

tamiento biológico muy variable. Si bien ocho de cada diez neoplasias malignas son carcinomas bien diferencia-dos, asociados a excelente pronóstico, también existen variedades que tienen un comportamiento distinto y que requieren ser reconocidas.

Palabras Clave: glándula tiroides, cáncer, tratamiento.

Cano Valdez, Cancerología 4 (2009): 73-83

Aspectos Histológicosdel Cáncer Diferenciado

de la Tiroides Ana María Cano Valdez

Departamento de Patología. Instituto Nacional de Cancerología.

Correspondencia:Ana María Cano ValdezDepartamento de Patología. Instituto Nacional de Cancerología. San Fernando 22. Col. Sección XVI. Tlalpan D.F.e-Mail: acanova1@hotmail.com

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Tanto el carcinoma papilar como carcinoma folicu-lar derivan de las células epiteliales que revisten los folículos tiroideos.

Carcinoma PapilarEn el caso del carcinoma papilar el aspecto macros-cópico es variable. Usualmente es un tumor infiltran-te, de bordes mal delimitados y consistencia firme (Figura 1). Al corte, su superficie suele ser blanca o amarillenta, de aspecto granular debido a la presencia de papilas y pueden observarse calcificaciones y lesio-nes multifocales. Menos común es la presencia de un tumor circunscrito o incluso encapsulado (Figura 2).

El diagnóstico se basa en la morfología nuclear. La presencia de papilas es menos relevante, ya que exis-ten múltiples variantes arquitecturales. Los rasgos morfológicos nucleares característicos incluyen: au-mento en el tamaño, con irregularidad del contorno y sobreposición. La cromatina es clara y se encuentra marginada a la periferia (“ojos de Anita la huerfanita”). Es frecuente observar pliegues nucleares y pseudoin-clusiones. También pueden observarse nucléolos pe-queños múltiples adyacentes a la membrana nuclear.

El carcinoma papilar convencional se caracteriza por presentar arquitectura papilar y los cambios nuclea-res típicos (Figura 3). Las papilas están conforma-das por un tallo fibrovascular, de longitud y espesor variable, cubierto por células neoplásicas. Puede observarse infiltrado inflamatorio y cuerpos de Psammoma (calcificaciones laminares concéntricas derivadas de células neoplásicas necróticas).

Figura 1 ■Carcinoma papilar infiltrante.

Figura 2 ■Carcinoma papilar encapsulado.

Figura 3 ■Aspecto microscópico del carcinoma papilar convencional .

La variante folicular frecuentemente es circunscri-ta, consiste en estructuras foliculares con cambios nucleares característicos de carcinoma papilar. Sin embargo, las pseudoinclusiones intranucleares suelen ser menos abundantes que en la variante convencional. Otros hallazgos incluyen hipereosi-nofilia del coloide con vacuolas periféricas, células gigantes multinucleadas intrafoliculares y cuerpos de Psammoma. Representa el patrón más común del carcinoma papilar. (17,18,20) (Figura 4)

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Además de los patrones ya descritos se han reporta-do variantes morfológicas, algunas de ellas con im-portancia pronóstica (Cuadro 1).

El carcinoma papilar macrofolicular es la variante más rara. Suelen ser neoplasias encapsuladas e histológica-mente consisten en folículos dilatados, similares a los de los nódulos coloides o hiperplásicos. Sin embargo, estos folículos están revestidos por células con núcleos característicos del carcinoma papilar. (Figura 5)

Figura 4 ■Carcinoma papilar variante o patrón folicular.

Figura 5 ■Metástasis de carcinoma papilar macro-folicular.

Cuadro 1■Variantes del carcinoma papilar de tiroides

Pronóstico comparado con el Carcinoma papilarConvencionalMás agresivo

Mejor pronóstico

Pronóstico similar

Variantes

Esclerosante difusoFolicular difusoCélulas altasCélulas columnaresTrabecularDesdiferenciado (carcinoma poco diferenciado / indiferenciado con componente de carcinoma papilar).EncapsuladoMicro-carcinoma papilarFolicularSólidoDe células oxifílicasCon estroma similar a fascitis nodularMacro-folicularSimilar a tumor de WarthinCribiforme - morularCon estroma lipomatoso

La variante sólida es otro de los subtipos raros del car-cinoma papilar (3%). Son más comunes en niños y en pacientes con antecedente de radioterapia. Se trata de neoplasias infiltrantes, no encapsuladas. Las células se disponen en islas o nidos sólidos rodeados por septos fibrovasculares. Estas áreas representan más del 50% del tumor. (Figura 6) Algunos autores asocian esta variante con un comportamiento clínico agresivo y mayor frecuencia de metástasis a distancia. (1,18,19) En la variante encapsulada el tumor se encuentra totalmente rodeado por una cápsula fibrosa, la cual puede presentar infiltración por la neoplasia. Aunque 12 a 38% de los pacientes presentan metástasis a gan-glios linfáticos, el pronóstico es excelente. El diagnós-tico diferencial se hace con el adenoma folicular. (2)

El microcarcinoma papilar, de acuerdo a la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS), es

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ganglionares y a distancia. Se ha sugerido que los mi-crocarcinomas que metastatizan difieren de los mi-crocarcinomas habituales en la expresión de Ciclina D1 y p27. No obstante, esta variante se considera de excelente pronóstico. (3,17,18,21,22)

El carcinoma papilar con estroma de tipo fascii-tis nodular presenta lóbulos de células neoplásicas separadas por abundante estroma constituido por mio-fibroblastos inmersos en una matriz mixoide. En el raro carcinoma papilar con estroma lipomato-so se identifica tejido adiposo maduro en el estroma de un carcinoma papilar. (4)

El carcinoma papilar de tipo Warthin presenta un patrón predominantemente papilar con abun-dante infiltrado linfo-plasmacitario y aspecto oxi-fílico de las células que revisten las papilas, por lo que morfológicamente semeja un tumor de Warthin de glándula salival. La evolución clínica es similar a la observada en el carcinoma papilar convencional. (5,6) (Figura 7)

En el carcinoma papilar de células oxifílicas (Hur-thle, “oncocítico”) las células neoplásicas muestran citoplasma granular abundante debido a la acumula-ción de mitocondrias, los núcleos pueden ser hiper-cromáticos, con nucleolo aparente, pero habitualmen-te presenta los cambios característicos del carcinoma papilar. El comportamiento clínico es similar al del carcinoma papilar convencional. La variante de célu-las claras se incluye en este grupo, debido a que fre-cuentemente se observan tumores en los que coexis-ten ambos tipos celulares. (18) (Figura 8) La variante morular-cribiforme es un subtipo poco frecuente, a menudo bien circunscrito o encapsula-do en el que se observa una mezcla de folículos pe-queños empaquetados, papilas y zonas cribiformes prominentes con mórulas escamoides entremezcla-das. Los núcleos de las células escamosas muestran inclusiones ricas en biotina, mientras que los cam-bios nucleares del carcinoma papilar se observan fo-calmente. La forma de las células varía de columnar

Figura 6 ■Carcinoma papilar variante o patrón sólido.

un carcinoma papilar con diámetro de 1 cm o me-nos. La arquitectura puede ser clásica, folicular u oncocítica. Esporádicamente se asocia a metástasis

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Figura 7 ■Carcinoma papilar tipo Whartin, tres aspectos en diferentes aumentos.

Figura 8 ■Carcinoma papilar de células oxifílicas (de células de Hurthle, u oncocítico.

o cúbico a aplanado o fusiforme. Este patrón con frecuencia se asocia a la poliposis adenomatosa fa-miliar, donde suele ser multicéntrico.

La variante folicular difusa se presenta en pacientes adultos jóvenes y se caracteriza por afectar la glándu-la en forma difusa, con un patrón folicular exclusivo o predominante y ausencia de fibrosis. Los folículos se encuentran dilatados o quísticos, por lo que el diagnóstico diferencial con bocio coloide puede ser difícil. Se han observado metástasis a ganglios linfá-ticos (90%), pulmonares (75%) y óseas (25%), pero responde bien al yodo radioactivo. (7)

La variante esclerosante difusa afecta principalmente niños y adultos jóvenes. Se presenta como una in-duración difusa que afecta uno o ambos lóbulos, sin formación de una masa dominante o bien definida. Histológicamente se caracteriza por presentar islas de carcinoma papilar con metaplasia escamosa promi-

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nente inmersas en un estroma con abundante coláge-na, frecuentemente hialinizado, infiltrado linfoplasma-citario intenso, abundantes cuerpos de psammoma y permeación linfática extensa. Las células con diferen-ciación escamosa usualmente carecen de los cam-bios típicos del carcinoma papilar, lo cual dificulta el diagnóstico. Se ha reportado mayor incidencia de me-tástasis ganglionares y a distancia. El tejido glandular residual frecuentemente presenta tiroiditis crónica, algunos pacientes pueden presentar evidencia clínica de enfermedad autoinmune. (8,9,17) (Figura 9)

La variante trabecular suele presentarse como un tumor relativamente grande con comportamiento

agresivo; es considerado un patrón “pobremente diferenciado”. Las células neoplásicas son cúbicas o columnares y se agrupan formando trabéculas. (10)

El carcinoma papilar de células altas ocurre en un gru-po de edad ligeramente mayor que el carcinoma papilar convencional y se define como un tumor en el que la altura de las células neoplásicas mide al menos tres ve-ces el ancho de las mismas. El citoplasma es oxifílico y el núcleo es normo o hipercromático. Estas características deben observarse en más del 50% de las células que cu-bren las papilas. Suelen ser tumores grandes (más de 5 cm) y frecuentemente muestran necrosis, mitosis y ex-tensión extratiroidea. (11,17) (Figura 10)

Figura 9 ■Carcinoma papilar esclerosante difuso.

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res (similar al endometrio secretor). Las caracterís-ticas nucleares típicas del carcinoma papilar pueden ser poco aparentes o incluso estar ausentes. (Figura 11) Tiene un curso clínico agresivo, con mayor pro-porción de extensión extratiroidea. No obstante, los tumores encapsulados parecen tener menor poten-cial metastatizante. (12,17)

El término carcinoma papilar desdiferenciado se refiere a la coexistencia de un carcinoma papilar con un carcinoma indiferenciado o poco diferenciado. El componente menos diferenciado puede presentarse en las recurrencias o metástasis. El pronóstico está determinado por el tumor de alto grado. (13)

El carcinoma papilar puede coexistir además con otros tipos histológicos de carcinomas, aunque esto es un evento raro. El término utilizado en esta situa-ción es el de carcinoma papilar combinado. Las combinaciones reportadas consisten en: carcinoma papilar con carcinoma epidermoide, carcinoma pa-pilar con carcinoma mucoepidermoide y carcinoma papilar con carcinoma medular. El tipo histológico del carcinoma papilar en las dos primeras combi-naciones suele ser de células altas, mientras que en la tercera es de tipo convencional y representa una pequeña proporción del tumor.

La OMS considera el carcinoma poco diferencia-do (con o sin evidencia de desdiferenciación de un carcinoma papilar o folicular) como una entidad separada, debido a su comportamiento clínico más agresivo. De la misma manera, a causa de su histogé-nesis aún incierta, existe una categoría especial para los carcinomas papilares combinados con carcino-ma medular. (17)

Estudios AuxiliaresInmunohistoquímica

Como se mencionó anteriormente, el diagnóstico de carcinoma papilar se hace en bases morfológicas. Sin embargo, el uso de esta técnica puede ser de utilidad para confirmar el origen tiroideo en tumores metas-tásicos con patrón papilar en los que no hay eviden-cia de tumor primario. Los anticuerpos más utiliza-dos son Tiroglobulina y TTF-1. La coexpresión de

Figura 10 ■Carcinoma papilar de células altas.

El carcinoma papilar de células columnares, se ca-racteriza por una estratificación nuclear prominente y citoplasma claro con vacuolas sub o supranuclea-

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Figura 9 ■Carcinoma papilar esclerosante difuso.

Figura 11 ■Carcinoma papilar de células columnares.

Citoqueratinas y Vimentina en un carcinoma con arquitectura papilar también apoya el origen en ti-roides. Se han sugerido otros marcadores de utilidad potencial como indicadores de malignidad en nódu-los con cambios nucleares sutiles o lesiones “limítro-fes”. Estos incluyen HBME-1, Galectina 3 y Citoque-ratina 19. Sin embargo, su aplicación en la práctica cotidiana es controversial, ya que ninguno de ellos es específico de carcinoma papilar de tiroides.

Microscopía electrónicaEl hallazgo ultraestructural más característico es la presencia de núcleos multilobulados con membra-nas irregulares e indentadas, También se observan pseudoinclusiones, eucromatina y microesférulas

en el interior de los nucléolos. Dependiendo de la variante histológica pueden encontrarse otras estruc-turas subcelulares (abundantes mitocondrias en las variantes oncocítica, células altas y tipo Warthin, o numerosos microfilamentos en el carcinoma cribifor-me morular) u otros tipos celulares (miofibroblastos en la variante tipo fasciitis nodular, linfocitos y células plasmáticas en el carcinoma tipo Warthin) (24)

Marcadores molecularesEl proto-oncogen RET se ha implicado en numero-sos rearreglos involucrados en el proceso tumorigé-nico del carcinoma papilar de tiroides. Estos rearre-glos se conocen como RET/PCT, los más comunes son el RET/PCT1 y RET/PCT3, mismos que son

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específicos para carcinoma papilar de tiroides. Se consideran parte de los eventos tempranos en la gé-nesis tumoral, por lo que sirven como marcadores diagnósticos sensibles en lesiones de diagnóstico difícil o controversial, como el carcinoma papilar oncocítico y los tumores trabeculares hialinizantes, actualmente considerados una variante más del car-cinoma papilar por algunos autores. (23) Se ha suge-rido que la expresión del RET/PCT 3 se asocia con un comportamiento clínico más agresivo.

BRAF es una molécula con actividad de pro-tein- cinasa que se encuentra mutada en una gran proporción de carcinomas papilares de tiroides, generalmente de tipo convencional. Algunos auto-res proponen que esta mutación se asocia con una mayor proporción de recurrencia, pero esto aún es controversial. (18-20)

Carcinoma FolicularEl diagnóstico de carcinoma folicular se basa en el hallazgo de invasión capsular y vascular. La presen-cia de alta celularidad, patrón de crecimiento sólido o pleomorfismo nuclear no indican malignidad. Se considera invasión capsular cuando el tumor pene-tra el espesor total de la misma, mientras que la inva-sión vascular se define como el crecimiento intravas-cular de una masa tumoral polipoide cubierta por endotelio. Los vasos afectados deben encontrarse en el interior o fuera de la cápsula. (14) (Figura 12) Se clasifica en dos grupos principales de acuerdo al grado de invasividad: 1) mínimamente invasor (en-capsulado) y 2) ampliamente invasor. (15,17,20) Se subdividen a su vez de la siguiente manera:

1) Mínimamente invasor (encapsulado) - Solo invasión capsular - Con invasión vascular limitada (<4 vasos) - Con invasión vascular extensa (> 4 vasos)2) Ampliamente invasor

El carcinoma folicular mínimamente invasor ma-croscópicamente es similar al adenoma folicular, se encuentra rodeado por una cápsula fibrosa bien definida, aunque ligeramente irregular y de mayor

Figura 12 ■Carcinoma folicular angioinvasor.

grosor que en el adenoma, su tamaño varia entre 1 y 10 cm, generalmente es sólido, de color café o ama-rillento y puede presentar zonas de degeneración quística o hemorragia (Figura 13). Los patrones histológicos más comunes son el embrionario o fe-tal; con menor frecuencia se observan áreas normo

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o macro-foliculares. Puede haber mitosis frecuentes, pleomorfismo nuclear y nucleolos prominentes, sin embargo, el diagnóstico se basa en la demostración de invasión capsular y/o vascular. (16) (Figura 14)

El carcinoma folicular ampliamente invasor muestra infiltración extensa de vasos sanguíneos y / o del tejido tiroideo adyacente y frecuentemente carece de una cáp-sula completa. Histológicamente presenta algunas ca-racterísticas que se sobreponen con el carcinoma poco diferenciado (insular), con patrón de crecimiento sóli-do o trabecular, gran cantidad de mitosis, pleomorfis-mo nuclear y necrosis. Su comportamiento es agresivo.

En este apartado la OMS incluye otras variantes his-tológicas de acuerdo al tipo celular predominante. Entre ellas se encuentran las siguientes:

El carcinoma folicular oncocítico consiste exclusiva o predominantemente (>75%) de células oncocíti-cas. Representa 3 a 4% de los tumores malignos de tiroides, se presenta con mayor frecuencia en muje-res en la 7ma década de la vida. Se asocia con metás-tasis a ganglios regionales (30%) y ocasionalmente a distancia (pulmón y hueso). Son sólidos, de color café amarillento y pueden presentar nódulos satéli-tes. Presenta varios patrones microscópicos, entre los que se incluyen sólido, trabecular y folicular. El citoplasma es intensamente eosinófilo y granular, reflejando su alto contenido de mitocondrias. Los núcleos pueden ser hipercromáticos, con nucléolo eosinófilo prominente. El coloide suele ser denso y basófilo, con laminaciones concéntricas.

Algunos carcinomas foliculares pueden presentar un componente prominente de células claras debido a acumulación citoplasmática de glucógeno, mucina, lípidos o mitocondrias dilatadas. Este hallazgo es frecuente en los tumores oncocíticos, pero si cons-tituye la mayor parte de la neoplasia se denomina carcinoma folicular de células claras.

Inmunohistoquímica El carcinoma folicular de tiroides es positivo para Ti-roglobulina, citoqueratinas de bajo peso molecular

Figura 13 ■Aspecto macroscópico de un carcinoma folicular mínimamente invasor.

Figura 14 ■Carcinoma folicular minimamente invasor.

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y TTF-1. También se ha demostrado reactividad con otros anticuerpos como Galectina 3, HBME-1, CD-15, CD-44v6, E - Cadherina y β - catenina. También expre-san bcl-2 y p27. Se ha sugerido asociación entre la ex-presión de E-Cadherina y la extensión de la invasión.

Microscopía electrónicaNo existen características ultraestructurales exclusi-vas del carcinoma folicular. Los estudios de micros-copía electrónica muestran células poligonales con complejos de unión que convergen hacia un lumen central, el cual contiene material electrodenso co-rrespondiente a coloide. Las células presentan un polo secretor con microvellosidades largas adyacen-tes al lumen. El citoplasma contiene lisosomas y retí-culo endoplásmico. (24)

Marcadores MolecularesSe encuentran mutaciones del gen RAS y del PPARγ (proteína de fusión PAX 8- PPARγ) hasta en 50% de casos de carcinoma folicular. El primero se relaciona con mayor invasividad a la cápsula y el segundo con invasión vascular. También se han descrito mutacio-nes y sub – regulación de los genes supresores TP53 y PTEN, así como en el gen de la β- catenina. (17,20)

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