TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINARIO DEL CANCER. CIRUGÍA. RADIOTERAPIA. QUIMIOTERAPIA

PRINCIPIOS GENERALES

1. INTRODUCCIÓN

El tratamiento más eficaz de los tumores malignos se basa en la combinación de las tres armas terapéuticas existentes para ello: la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, a las cuales podemos añadir la hormonoterapia y la inmunoterapia. Así pues, debe de hacerse una valoración inicial del tumor primario y de su capacidad de diseminación local o a distancia para determinar la secuencia mas apropiada de tratamiento, valorando las ventajas, limitaciones y complicaciones posibles en orden a conseguir el resultado mas optimo y proveer la mayor supervivencia al paciente con cáncer

2. CIRUGÍA ONCOLÓGICA

a. INTRODUCCIÓN

La cirugía es el tratamiento más antiguo para el cáncer y, hasta hace poco tiempo, era el único que podía curar a los pacientes. El tratamiento quirúrgico ha cambiado dramáticamente en las ultimas décadas con los avances en las ultimas técnicas quirúrgicas y una mejor comprensión de los patrones de diseminación de los distintos tumores. A pesar de ello, es un tratamiento limitado en la terapia del cáncer ya que es efectivo en el área de tumor primario y de los linfáticos regionales pero no sirve para el tratamiento de la neoplasia situada fuera del campo operatorio. El cirujano tiene un papel central en la prevención, diagnostico, tratamiento definitivo y rehabilitación del paciente con cáncer.

b. PAPEL DE LA CIRUGÍA

i. Prevención del cáncer

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Puede considerarse como cirugía profiláctica la dirigida a la extirpación de lesiones premalignas o potencialmente malignas. Su finalidad es anticiparse a la degeneración de una lesión preexistente. Ciertos rasgos congénitos o genéticos o estados subyacentes se asocian con una incidencia extremadamente alta de posteriores canceres.

ii. Diagnostico del cáncer

La biopsia es fundamental en el diagnostico de la enfermedad maligna ya que provee al patólogo de una muestra representativa del tumor. Existen distintas técnicas como la citología exfoliativa, biopsia incisional, biopsia excisional y biopsia con aspiración de aguja.

La cirugía exfoliativa, basada en el estudio de células descamadas de la superficie tumoral, puede ser útil para el diagnostico temprano de algunas neoplasias, como las bronquiales, gástricas o ginecológicas. El examen citológico del liquido ascítico, pleural o de la orina puede también contribuir al diagnostico

La biopsia por aspiración con aguja fina, nos permite obtener muestras citológicas de casi todos los órganos, incluido el cerebro, sin realizar intervenciones quirúrgicas. Es un método sencillo con algunos riesgos (hemorragias, lesión de estructuras) y el inconveniente de obtener material insuficiente. Debe realizarse por un patólogo experto.

La biopsia con aguja de mayor calibre (tru-cut), nos proporciona muestras de tejido en el que pueden reconocerse las estructuras y permite un alto numero de diagnósticos sin requerir biopsias abiertas. Esta contraindicado en lesiones cercanas a estructuras vasculares y en lesiones profundas del SNC

La biopsia incisional consiste en la sección de un fragmento de tumor que debe comprender partes profundas. Tiene el inconveniente de que pueden producirse siembras de células tumorales en el trayecto o en la obtención de material inadecuado o insuficiente. El lugar elegido debe incluirse dentro de la cirugía definitiva posterior. En este grupo se consideran las biopsias realizadas por endoscopias.

La biopsia excisional, consiste en la extirpación completa de la masa tumoral. Los limites deben dejarse marcados por si se requiere extirpaciones posteriores mas amplias. Esta indicada en lesiones de pequeño tamaño.

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iii. Tratamiento del cáncer

o Tumor primario

El papel primordial en la cirugía del cáncer es la extirpación completa del tumor local y regional. Es esencial el conocimiento de las vias de diseminación de los distintos tumores para el éxito de la cirugía ya que se necesitan márgenes adecuados de tejido normal alrededor de la neoplasia. La línea de incisión debe contener un margen amplio de tejido sano. Estos márgenes deben incluir cualquier área sospechosa, los limites de la escisión quirúrgica en profundidad y en anchura y los márgenes de los nervios adyacentes, en neoplasias con potencial invasión neurológica. Debe abordarse el tumor desde el punto de vista tridimensional.

La selección del tratamiento local mas adecuado depende del tipo de tumor y de la localización. En algunos casos un tratamiento quirúrgico con un margen suficiente es un tratamiento definitivo como puede ser en los melanomas. En otras ocasiones la cirugía sirve para obtener un diagnostico histológico pero el tratamiento debe hacerse con modalidades no quirúrgicas como la radioterapia o la quimioterapia como en el SARCOMA DE EWING. En otros tumores los tratamientos neoadyudantes disminuyen la amplitud de la cirugía, como los RABDOMIOSARCOMAS INFANTILES, permitiendo intervenciones quirúrgicas menos agresivas.

o Ganglios linfáticos regionales

La mayoría de los tumores tienen tendencia a la diseminación por los vasos linfáticos locales hacia los ganglios regionales, por lo que debe tenerse en consideración la extirpación en bloque de las diferentes áreas ganglionares junto con la extirpación del tumor primario, como puede ser la mastectomía con vaciamiento ganglionar axialar homolateral en el tratamiento del cáncer de mama.

o Metástasis a distancia

Se asume que los pacientes con enfermedad diseminada no son candidatos para procedimientos quirúrgicos aunque existe un pequeño porcentaje de ellos con metástasis únicas que pueden ser extirpadas totalmente, como pueden ser las localizadas a nivel cerebral, hepático o pulmonar. La extirpación de estas lesiones puede contribuir a un mayor control tumoral. Como ejemplos están las resecciones a nivel pulmonar o hepático de las metástasis de colon, o las METASTASIS PULMONARES DE LOS SARCOMAS, siempre que el tumor inicial este controlado.

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o Cirugía paliativa o de urgencias

En estos casos la cirugía se realiza para aliviar las manifestaciones clínicas molestas o peligrosas para la vida del paciente. Tal es el caso de la realizada en las hemorragias (por invasión tumoral de los vasos sanguíneos debido a trombopenias), en perforaciones viscerales (debidas a invasión directa del tumor o por lisis como resultado de un tratamiento sistémico efectivo, como puede ser en los tumores digestivos), en oclusiones intestinales (para solucionar una obstrucción de transito), en drenajes de abcesos o destrucción de órganos (amputación de una mama o MIEMBRO POR ULCERACIÓN). también pueden realizarse derivaciones urinarias o biliares, traqueotomías y gastrostomias para alimentación.

o Lugar de la cirugía en los tratamientos combinados

La cirugía es uno de los pilares básicos en el tratamiento del cáncer pero debe ir siempre incluida dentro de un tratamiento multidisciplinario junto con la radioterapia y la quimioterapia. Una vez hecho el diagnostico debe programarse en cada caso, la secuencia mas apropiada de estos tres tratamientos. En ciertos tumores, la cirugía se realizara en primer lugar como el cáncer de mama localizad, en otras ira en 2º lugarcomo el tratamiento de OSTEOSARCOMAS y en otros tendrá una función meramente paliativa.

3. TERAPIA ONCOLÓGICA

a. INTRODUCCIÓN

La radioterapia es una especialidad medica en la que se utilizan radiaciones ionizantes para tratar pacientes con cáncer. El objetivo es la erradicación del tumor con preservación de la estructura o función de los tejidos normales adyacentes. Es un tratamiento loco-regional y puede aplicarse con intención curativa en pacientes que no tienen evidencia de diseminación metastásica distancia. Puede utilizarse también como tratamiento paliativo de síntomas causados por el propio tumor o sus metástasis. No existen contraindicaciones en el paciente con enfermedades intercurrentes de tipo pulmonar o cardiaco.

El mecanismo de actuación de las radiaciones consiste en causar ionización de los átomos de los tejidos, lo que resulta en la formación de radicales que alteran la estructura del ADN impidiendo la proliferación celular. Es una terapia con limitada toxicidad sistémica y no tiene limitaciones anatómicas como la cirugía, lo que permite la destrucción de masas tumorales con preservación de la estructura, función y cosmética de los tejidos normales.

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b. RADIOSENSIBILIDAD, RADIORRESISTENCIA Y RADIOCURABILIDAD

La radiosensibilidad es la medida de susceptibilidad del daño celular por las radiaciones ionizantes. El daño puede ser letal por ininterrupción de la capacidad reproductora o por degeneración estructural independiente del ciclo reproductor (apoptosis). La medida convencional es la dosis requerida para reducir una población de células en replicación al 37% de su valor inicial en la porción exponencial de la curva de supervivencia celular.

La radiorresistencia es el concepto reciproco de la radiosensibilidad y por lo tanto es algo relativo. Ambos términos son frecuentemente mal utilizados en la clínica ya que la tasa de reducción de un tumor no es m muchas veces, la medida de la efectividad del tratamiento. La respuesta tumoral también se relaciona con otros factores como la tasa de aclaración de las células muertas, la proliferación tumoral celular y la proporción de material intercelular. El objetivo es administrar suficiente dosis para esterilizar cada célula maligna.

La radiocurabilidad esta mas bien relacionado con el tamaño y localización del tumor, su comportamiento biológico y una serie de factores relacionados con el huésped y la histología que con una tasa de regresión durante el tratamiento. En la actualidad los canceres mas radiocurables no son aquellos que desaparecen mas rápidamente, excepto en algunos casos como el disgerminoma y el seminoma.

c. MODIFICACIONES DE LA RESPUESTA A LA RADIACIÓN

Existen una serie de factores extrínsecos que pueden modificar el grado de radiosensibilidad tumoral:

i. El oxigeno

El oxigeno celular contribuye a la fijación de los radicales libres aumentando la posibilidad de que se una al DNA celular. La hipoxia reduce la radiosensibilidad. Se han diseñado métodos experimentales para aumentar la oxigenación tumoral como el oxigeno hiperbárico o transfusiones de glóbulos rojos.

ii. Radiosensibilizantes y radioprotectores

Los primeros incrementan el daño celular producido por las radiaciones al: a) estabilizar los radicales libres (2-nitroimidazol), b) sincronizar las células en fase G1, c) incorporando análogos de la timidina al DNA y d) depleccionando el suplemento de compuestos tilo intracelular. Los radioprotectores incrementan el nivel intracelular de tilo y disminuye el daño en el tejido normal

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iii. Quimioterapia citotóxica

El cisplatino y 5-fluoracilo pueden utilizarse concominantemente con la radioterapia para aumentar la esterilización tumoral celular.

d. TIPOS DE RADIACIONES

Las radiaciones ionizantes se caracterizan por el mecanismo de disipación de la energía, es decir, ionización de los átomos y moléculas en el material de absorción. Estas radiaciones pueden ser electromagnéticas (rayos x, rayos gamma) o corpusculares (electrones, protones, iones pesados, neutrones y partículas alfa). El mecanismo biofísico de todos ellos es similar.

Las dosis de radiaciones ionizantes pueden ser medidas con gran exactitud. Se cuantifican en unidades Gray que es la energía requerida para liberar 1 Joule de energía a 1 kg te tejido, equivale a 100 rads en la terminología antigua.

Existen varios métodos para la administración de radioterapia: teleterapia o radioterapia de haces externos, braquiterapia o radioterapia intracavitaria e intersticial, terapia dirigida y terapia de campos amplios.

i. Teleterapia

La radioterapia moderna ha sido posible gracias al desarrollo de equipos capaces de generar y liberar radiaciones de muy alta energía. Estas energías se expresan en MV para un potencial de un millón de electrón voltio. Las energías superiores a 1MV se

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denominan supervoltaje o megavoltaje y se usan exclusivamente como haces externos. El uso de la terapia de megavoltaje comienza con la introducción de unidades de Co-60 pero actualmente la mas común es la del acelerador lineal. La radioterapia convencional que se utiliza es la de rayos x de alta energía, electrones de alta energía, rayos gamma desde la maquina de cobalto y radiación beta de los radioisótopos. Otros tipos de radiaciones ionizantes como protones, iones pesados o neutrones tienen aplicaciones limitadas.

ii. Fuentes intersticiales o intracavitarias

Se utiliza para introducir la radiación en los tejidos (intersticial)o en las cavidades (intracavitaria). Se denomina braquiterapia . este procedimiento tiene la ventaja de concentrar en el tejido tumoral radiaciones relativamente altas cuando se comparan con las de los tejidos adyacentes. Dentro de los isótopos mas utilizados están Cs-137, Ir-192, I-125 y Au-198.

iii. Terapia dirigida

Se refiere a la administración dirigida de radioisótopos como el I131 en el paciente con cáncer de tiroides, que se fija específicamente en ese área o en sus localizaciones metastásicas. también se aplica por unión a Ac monoclonales que se fijan al Ag especifico.

iv. Radioterapia de amplios campos

El interés por la radiación corporal total ha resurgido en el tratamiento de los linfomas y leucemia como erradicación de la enfermedad medular previo al transplante de medula ósea.

v. Efectos secundarios de la radioterapia

Todo tratamiento efectivo genera una serie de reacciones adversas. La severidad depende de la dosis total, el volumen tratado y el tipo de energía utilizada.

Reacciones precoces o agudas

Ocurren durante o inmediatamente seguidas al tratamiento. Son de corta duración aunque a veces pueden durar semanas. Entre ellas están la anorexia, nauseas, astenia, esofagitis, diarrea, reacciones dérmicas (eritema o descamación), mucositis, alopecia y mielotoxicidad. El mecanismo es por lesión de las células proliferantes y liberación de productos catabólicos. El tratamiento es casi siempre sintomático hasta la reparación de las células dañadas. La intensidad de estas reacciones puede ser reducida por la administración de dosis pequeñas diarias de radioterapia

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Reacciones tardías

Aparecen meses o años después del tratamiento y no son proporcionales a las agudas. Suelen ser progresivas y locales. Incluyen mielopatias, NECROSIS DE HUESO, estenosis intestinal, fibrosis pulmonar, DESVASCULARIZACION DE LA PIEL, a veces con NECROSIS, daño renal y lesión miocárdica o pericárdica. Suelen ser infrecuentes. Se deben a la lesión de la población celular que crece lentamente. Suelen ser progresivas y el tratamiento es inefectivo.

Influencia de otros tratamientos

Los efectos secundarios de la radioterapia pueden influir en otros tratamientos de otras terapias y viceversa. Así las reacciones dérmicas agudas en piel y mucosas pueden acentuarse si se administra conjuntamente actinomicina o adriamicina. Los efectos secundarios sobre vejiga o intestino se acentúan si ha habido cirugía previa.

Hematosupresion

Es una toxicidad compartida con la quimioterapia. La recuperación es inversamente proporcional a la dosis y el volumen tratado y casi nunca es completa. Tras dosis superiores a 30 Gy la medula ósea se reemplaza por grasa y tejido fibroso. Por lo tanto la radioterapia y quimioterapia deben ser cuidadosamente combinadas.

4. QUIMIOTERAPIA

a. HISTORIA

El primero de los citostáticos, los agentes alquilantes, fue un producto utilizado en la guerra química de las Guerras Mundiales. Una explosión en Bari, durante la II Guerra Mundial, y la exposición casual de los marineros al gas mostaza condujo a la observación de que los agentes alquilantes causaban hipoplasia linfoide y de la médula ósea, lo que conllevo a su uso en neoplasias hematopoyéticas tales como la Enfermedad de Hodgkin y los linfomas linfocíticos. La remisión de las leucemias infantiles y de la Enfermedad de Hodgkin con quimioterapia combinada en 1960 demostró que los canceres humanos podrían ser curados por drogas, comenzando así la aplicación de la quimioterapia a los tumores sólidos

b. CLASIFICACION DE CITOSTATICOS EN BASE A SU ACTUACIÓN EN EL CICLO CELULAR

El ciclo celular consta de 4 fases: fase G1 o inicial que es variable en duración, fase S o de síntesis de DNA, fase G2 o de fabricación de proteínas y ARN y fase M o de división

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celular. Los distintos agentes quimioterápicos actúan en las diferentes fases. Según el lugar de actuación podemos clasificarlos en:

i. Agentes no específicos del ciclo celular

Eliminan las células que no están en división y son útiles en tumores con baja actividad proliferativa (hormona esteroidea y antibióticos antitumorales, excepto la Bleomicina)

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ii. Agentes específicos del ciclo celular

o Específicos de fase – son efectivos solo si se utilizan en una fase particular del ciclo

Fase G0 – las células están programadas en funciones especializadas. Son refractarias a quimioterapia.

Fase G1 – se sintetizan proteínas y ARN. La droga especifica es la L-asparraginasa.

Fase S – se sintetiza DNA y es muy corta. Las drogas que actúan son los antimetabolitos, Hidroxyurea, Procarbacina y Hexametilmelanina.

Fase G2 – continua la síntesis de RNA y proteínas y se producen los precursores del huso mitótico. actúan la Bleomicina y los Alcaloides de la Vinca.

Fase M – se produce la duplicación celular. La droga especifica son los Alcaloides de la Vinca.

o Agentes no específicos de la fase – tiene una curva dosis respuesta linear.

Drogas ciclo-especificas pero no fase especificas: son efectivas si las células se encuentran en el ciclo celular y pueden causar daño en cualquier momento independientemente de la fase (Agentes Alquilantes, Dacarbacina, Cisplatino)

c. CLASIFICACIONES DE LOS CITOSTATICOS POR FAMILIA

Es habitual clasificar los citostáticos en distintos grupos según el mecanismo de acción o la estructura bioquímica.

i. Antimetabolitos

Inhiben determinadas enzimas involucradas en la síntesis de DNA y actúan en la fase S del ciclo celular. Según el lugar de actuación podemos clasificarlos en:

Antifólicos – inhiben la dihidrofolato reductasa. Son fase S específicos. El mas importante es el metrotexate

Antipurinicos – inhiben la síntesis de purinas. Destacan la 6-mecaptopurina, 6-tioguanina y azatioprina.

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Antipirimidinicos – inhiben la timidalato sintetasa. Entre ellos están el 5-fluoracilo, el ftorafur, la floxuridina, la 5-azacitidina, la citarabina y la gencitabina.

Antiadenosinicos – inhiben la adenosin desaminasa, como la pentostatina o la ADN polimerasa como la fludarabina.

ii. Agentes Alquilantes

Constituyen un grupo diverso de compuestos químicos capaces de formar vínculos moleculares con los ácidos nucleicos y proteínas. Los grupos mas importantes son:

Clásicos – suelen formar puentes Inter. O intracatenarios que impiden la duplicación del DNA. Entre ellos se encuentran la mostaza nitrogenada, la ciclosfosfamida, la ifosfamida, el melfalan, el clorambucil, el busulfan y el tiotepa.

Las nitrosureas – con un mecanismo similar a los anteriores. Podemos citar la carmustina, lomustina, semustina, estreptozotoicna y clorozotocina.

iii. Alcaloides de las plantas

Se dividen en varios grupos:

Los Alcaloides de la Vinca, que actúan bloqueando la mitosis en la metafase celular impidiendo el ensamblaje de los microtúbulos. En este grupo se encuentran la vincristina, vinblatina, vindesina y vinorelbina

Las Epidofilotoxinas: inhiben la mitosis en la fase G2 y M. Destacan el Etoposido y el Teniposido.

Los Alcaloides del Tejo: inhiben la despolimerización de los microtúbulos. Los mas importantes son el paclitaxel y el docetaxel.

Los derivados de la Camptotecina que inhiben al complejo DNA-topoisomerasa I. Podemos citar la Epirrubicina y el Mitoxantrone.

iv. Antibióticos antitumorales

Podemos clasificarlos en dos grupos:

Las antraciclinas que actúan produciendo lesión en la membrana y se intercalan en el DNA. Las mas importantes con la adriamicina, la claunorrubicina, la idarrubicina, la epirrubicina y el mitoxantrone.

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Otros: la mitomicina C que inhibe el ADN y el ARN. La bleomicina con el mismo mecanismo de actuación. La actinomicina D que se intercala en el ADN.

v. Cistoplatino y derivados

Forman puentes intracatenarios en el ADN. Destacan el cisplatino y carboplatino.

vi. Miscelánea

La procarbacina que forma radicales fijos

La dacarbacina que actúa como alquilante o antimetabolito

La hexametilmelamina de mecanismo incierto

La hidroxiurea que inhibe la síntesis de ADN

La L-asparraginasa que inhibe la síntesis de proteínas, ADN y ARN.

d. PRINCIPIOS PARA EL USO DE LA QUIMIOTERAPIA COMBINADA

Salvo en algunas excepciones, como el coriocarcinoma, es necesario el uso de la combinación de varios fármacos para conseguir respuestas clínicas duradera. La combinación de la quimioterapia conlleva tres objetivos importantes que no son posibles con la monoterapia: 1) provee de máxima destuccion celular en el rango de una toxicidad tolerable para el huésped, 2) provee de un amplio rango de cobertura de lineas celulares resistentes en una población tumoral heterogenea y 3) previene o enlantece el desarrollo de nuevas lineas resistentes.

Para combinar distintos citostáticos debemos de tener en cuenta los siguientes principios: 1) se combinaran drogas que sean activas per se, 2) a igual efectividad, se seleccionaran las menos toxicas y sin superponerse la toxicidad entre ellas, 3) se utilizaran en una dosis y esquema optimos, 4) se administraran a intervalos en los que se haya recuperado la medula ósea y 5) las drogas deberan tener distinto mecanismo de acción para minimizar la posible resistencia tumoral a ellas.

e. QUIMIOTERAPIA COMO PARTE DEL TRATAMIENTO INICIAL DEL CANCER

Existen varias formas de utilizar la quimioterapia: a) como tratamiento en enfermedad avanzada o metastásica, b) como terapia adyuvante a los tratamientos loco-regionales,

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c) como tratamiento de inducción en pacientes con tumores localizados y d) como instilación directa en regiones especificas.

i. Quimioterapia como tratamiento

Es la utilizada como primer tratamiento en pacientes con cáncer en los que no existe una alternativa al tratamiento local. Para la valoración de la respuesta se utilizan los conceptos de Respuesta Completa (desaparición de toda la enfermedad), Respuesta Parcial (disminución de la tumoración en un 50%), estabilización (no modificación) y Progresión ( crecimiento).

Entre los tumores en los que se utiliza la quimioterapia como primera modalidad terapéutica se encuentran los linfomas de Burkitt y algunos estadios de linfoma de Hodgkin, RABDOMIOSARCOMAS, carcinoma de pulmón de células pequeñas y el tumor de Wilms y la mayoría de tumores sólidos en fase metastásica.

ii. Quimioterapia adyuvante

Se refiere al uso de la quimioterapia después de que el tumor ha sido controlado por un método alternativo loco-regional como es la cirugía o la radioterapia, con el fin de controlar la enfermedad micromestastásica y evitar metástasis. La filosofía de este tratamiento se basa en que el volumen tumoral es mínimo en ese momento pudiendo producirse una mayor tasa de curaciones. Se administra en el cáncer de mama y colon tras cirugía, entre otros tumores.

iii. Quimioterapia de inducción o neoadyuvante

Se refiere al uso de la quimioterapia como tratamiento inicial en tumores con extensión loco-regional para los que existe otra alternativa de tratamiento. Se utiliza como tratamiento previo a la cirugía y a la radioterapia.

Como ventajas destaca el hecho de: a)disminuir la probabilidad de metástasis a distancia, b) disminuir la agresividad de la cirugía utilizando técnicas mas conservadoras al decrecer el tamaño tumoral, c) permite conocer la sensibilidad del tumor a los fármacos utilizados, d) disminuye el riesgo de diseminación tumoral durante el posterior acto quirúrgico y e) aumenta la sensibilidad del tumor a la radioterapia al conseguir un menos volumen tumoral y como consecuencia una mejor oxigenación de la masa tumoral.

Como desventajas podemos citar: a) el retraso de la aplicación del tratamiento loco-regional con el riesgo de crecimiento si este no están sensible a los citostáticos usados, b) compromete las posibilidades posteriores de tratamiento sistémico cuando aparecen recaídas y c) puede producir rechazos al tratamiento posterior por parte de los pacientes al conseguirse buenas respuestas quedando incompleto el tratamiento.

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Entre las neoplasias en las que la quimioterapia neoadyudante puede conseguir una cirugía menos mutilante se encuentran el cáncer de laringe, mama, vejiga, OSTEOSARCOMA, SARCOMA DE PARTES BLANDAS y cáncer del canal anal.

iv. Usos especiales

La quimioterapia regional puede definirse como la administración selectiva de citostáticos en el tratamiento de tumores de determinadas regiones del organismo, exponiéndolos a mayores niveles de concentración de drogas con menos toxicidad sistémica. Dentro de esta modalidad destaca: a) la instilación de drogas en el liquido cefalorraquídeo a través de una punción lumbar en tumores con diseminación meníngea, b) la instilación de fármacos en las cavidades pleural, pericárdica y peritoneal para el control de derrames y ascitis, respectivamente, c) la infusión arterial hepática y esplénica, d) la infusión en la arteria carótida para tumores de cabeza y cuello y e) la infusión intraarterial en tumores localizados en las extremidades.

f. RESISTENCIA A DROGAS

Una de las causas mayores de fallo en el tratamiento quimioterápico es la resistencia adquirida o inherente a las drogas. El desarrollo de la resistencia a drogas es directamente proporcional al numero total de células tumorales presentes y a la tasa de mutaciones. Existen tres tipos básicos de resistencia:

i. Resistencia citotóxica a drogas

Las células tumorales que persisten en fase G0 o G1 del ciclo celular y que no entran en mitosis son resistentes a los agentes quimioterápicos

ii. Resistencia bioquímica a drogas

Existen múltiples mecanismos que impiden que las drogas activas funcionen en el lugar donde se encuentran las células tumorales (defectos en el transporte, activación, cambios químicos en la estructura). Para contrarrestar este efecto se utiliza la combinación de drogas sintéticas.

iii. Resistencia multridroga, también llamada resistencia pleitrópica

La p-glicoproteina o proteína de resistencia múltiple a drogas es el producto de la expresan del gen MDR1, localizado en el cromosoma 7 humano. Es una proteína de membrana que funciona como una bomba de reflujo en la eliminación de sustancias toxicas del interior de la célula y que ha demostrado ser la responsable de la resistencia

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celular frente a un amplio abanico de agentes quimioterapéuticos como los alcaloides de la vinca, antraciclinas, epipodofilotoxinas, taxol y algunos agentes alquilantes.

La MDR1 se comporta como una proteína transportadora dependiente de ATP. Las drogas que entran en la célula por difusión pasiva son expulsadas activamente a través del canal formado por doce dominios transmembrana de MDR1. Aunque en la actualidad el mecanismo de unión a drogas sigue sin conocerse con exactitud, existe evidencia de que podría intervenir el ATP.

Se ha comprobado la existencia de niveles elevados de MDR1 en tejidos normales como el intestino, hígado, riñón, placenta y algunos precursores hematopoyéticos CD34+ de la medula ósea. Los tumores que habitualmente expresan MDR1 son los que derivan de los tejidos que en condiciones normales expresan dicha proteína.

En la actualidad se conoce un amplio abanico de agentes que revierten la acción de la MDR1 como antagonistas del calcio y los inhibidores de la calmodulina.

g. TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA

Los efectos tóxicos de la quimioterapia son numerosos y en algunos casos puede comprometer la vida del paciente. Los regímenes de quimioterapia intensiva conllevan una mortalidad de 2-10% y morbilidad del 50-100%. Podemos sintetizar la toxicidad general en los siguientes puntos:

i. Local y dérmica

Alopecia que suele ser reversible, fotosensibilidad, flebitis, lesiones vesicantes por extravasación (alcaloides de la vinca)

ii. Mielosupresión

El patrón y duración son variables. Los efectos pueden ser acumulativos y en algunos casos irreversibles. Las drogas mas mielotóxicas son los agentes alquilantes. Hasta hace bien poco las complicaciones debidas a la leucopenia (infecciones) eran tratadas con medidas de soporte, en la actualidad, con la aparición de los factores estimulantes de colonias, la morbi-mortalidad ha disminuido considerablemente consiguiéndose la recuperación en un tiempo menor y pudiendo prevenirse las neutropenias febriles con su administración.

iii. Infecciones

están relacionadas con la duración y severidad de la neutropenia y con la alteración de la integridad de las barreras infecciosas, como las mucosas y la piel. Deben tratarse con

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antibióticos de amplio espectro hasta la recuperación de las cifras hematológicas y cese de la fiebre.

iv. Cardiotoxicidad

Las drogas mas cardiotóxicas son la adriamicina y sus derivados. Es dosis acumulativa y se presenta como una insuficiencia cardiaca congestiva. No existe un tratamiento específicamente efectivo y las medidas deben ser similares a las producida por otra etiología

v. Toxicidad pulmonar

Muchos agentes quimioterápicos producen toxicidad pulmonar en distintos grados. El daño es debido a una neumonitis crónica que conlleva a una fibrosis pulmonar aunque ocasionalmente puede ser debido a una reacción de hipersensibilidad. Las drogas mas características son la bleomicina, la mitomicina C y el metotrexate. No existe un tratamiento eficaz para su control aunque la utilización de corticoides alivia parcialmente los síntomas.

vi. Toxicidad hepática

Las disfunciones hepáticas transitorias se manifiestan por alteraciones enzimaticas. también pueden ocurrir colangitis, necrosis hepática y enfermedad veno-oclusiva hepática. Las drogas mas hepatotoxicas son el metotrexate, las nitrosueras y la 6-mercaptopurina. No existe un tratamiento especifico.

vii. Toxicidad gastrointestinal

Estomatitis y otras mucositis – suelen ser muy dolorosas y pueden sobreinfectarse. Aparecen frecuentemente con el uso de antimetabolitos. El tratamiento suele hacerse con anestésicos tópicos y antifúngicos

Nauseas y vómitos – la capacidad emetógena de los diferentes citostáticos varia ampliamente. Los mas emetizantes son el cisplatino, la dacarbacina, la actinomicina-D y la procarbacina. El tratamiento incluye drogas antieméticas como los agentes bloqueantes del receptor de la serotonina.

Diarrea- se asocia a la combinación de 5-fluoracilo con leucovorin y al uso de aras-C en altas dosis. No es de origen infeccioso. El tratamiento consiste en medias de soporte y antidiarreicos tipo loperamida.

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Estreñimiento – puede estar causado por los alcaloides de la vinca pudiendo ocasionar un íleo paralítico. El tratamiento se realizara con hidratación, laxante y enemas.

viii. Reacciones alérgicas

El metotrexate produce reacciones pulmonares agudas. La bleomicina puede causar anafilaxia, reacciones cutáneas, fiebre y fibrosis pulmonar. Los taxanos provocan reacciones de hipersensibilidad debiendo administrarse con premedicación.

ix. Neurotoxicidad

Puede ser periférica como la producida por los alcaloides de la vinca, o central con encefalopatía como la causada por la L-asparraginasa. El único tratamiento es la supresión de los citostásicos

x. Toxicidad renal

Suele ser debida a lesión de los túbulos renales. El fármaco mas nefrotóxico es el cisplatino por lo que debe administrarse con hidratación y diuresis forzada. Un derivado del anterior, el carbaplatino, es menos nefrotóxico y no precisa de las medidas anteriores. Otros fármacos, como las nitrosureas y los agentes biológicos producen daño renal intrínseco

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